TR2022001658T2 - Nükleik asitlerin uygulanması için geliştirilmiş lipid nano-tanecikleri. - Google Patents

Abstract

Geliştirilmiş özelliklere sahip olan lipid nano-tanecikleri sağlanmaktadır. Ayrıca, çeşitli endikasyonların tedavisi için primatlara bir terapötik maddenin uygulanması amacıyla lipid nano-taneciklerinin kullanımı açıklanmaktadır.

Description

TARIFNAME NÜKLEIK ASITLERIN UYGULANNLASI IÇIN GELISTIRILMIS LIPID NANO- TANECIKLERI Bulus Ile Ilgili Bilinen Hususlar Teknik Alan Mevcut bulusun düzenlemeleri genel olarak gelismis özelliklere sahip olan lipid nano-tanecikleri (LNPsler) ile ilgilidir. LNPsler, nükleik asitler (ör., oligonükleotidler, mesajci RNA) gibi terapötik maddelerin insanlar dahil primatlara hücre-içi olarak uygulanmasini kolaylastirmak için faydalidir.

Bulusa Iliskin Teknige Yönelik Açiklamalar Bir biyolojik sistemde arzu edilen bir cevap elde etmek için nükleik asitlerin uygulanmasina iliskin birçok zorluk mevcuttur. Nükleik asit esasli terapötik maddeler muazzam bir potansiyele sahiptir, ancak bu potansiyeli açiga çikarmak için hala bir hücre veya organizma içindeki uygun bölgelere nükleik asitlerin daha etkin bir sekilde uygulanmasina ihtiyaç vardir. Terapötik nükleik asitlere, örnegin mesajci RNA (mRNA), antisens oligonükleotidler, ribozimler, DNAzimler, plazmidler, bagisiklik uyarici nükleik asitler, antagomir, antimir, mimik, süpermir ve aptamerler dahildir. mRNA veya plazmidler gibi bazi nükleik asitler, örnegin, bir protein veya enzim eksikligi ile iliskili hastaliklarin tedavisinde faydali olacak sekilde belirli hücresel ürünlerin ekspresyonunu saglamak için kullanilabilir. Dönüstürülebilen nükleotid iletiminin terapötik uygulamalari son derece genistir, çünkü sisteme özgü olsun ya da olmasin, seçilen herhangi bir protein dizisini üretmek için yapilar sentezlenebilir. Nükleik asidin ekspresyon ürünleri bir hücre veya organizmada bir proteinin mevcut seviyelerini artirabilir, bir proteinin eksik veya fonksiyonel olmayan versiyonlarinin yerini alabilir veya yeni protein ve iliskili fonksiyonelligi saglayabilir.

Ancak, halihazirda karsilasilan problemler, oligonükleotidlerin terapötik baglamlarda kullanimidir. Birincisi, serbest RNAslar plazmada nükleaz sindirimine duyarlidir.

Ikincisi, serbest RNAslar ilgili translasyon makinesinin bulundugu hücre-içi bölmeye erisim saglama konusunda sinirli bir kabiliyete sahiptir. Nötr lipidler, kolesterol, PEG, PEGlenmis lipidler ve oligonükleotidler gibi baska lipid bilesenleriyle birlikte katyonik lipidlerden olusturulan lipid nano-tanecikleri, plazmada RNAslari korumak ve oligonükleotidlerin hücresel alimini kolaylastirmak için kullanilmaktadir.

Ek olarak, lipid nano-tanecigi formülasyonlari hem in vitro ve hem de in vi'vo hayvan modellerinde nükleik asit terapilerinin gelistirilmesi açisindan muazzam bir umut vaat etmesine ragmen, kemirgen modellerindeki performans, toksisite ve tolere edilebilirlik, farmakokinetik, doku hedefleme ve etkinlik dahil, hemen hemen her kriterde insan olmayan primat modellerinde gözlemlenen degerleri büyük ölçüde asmaktadir. Özellikle, primat modellerinde tolere edilebilir doz seviyelerinde terapötik olarak makul sonuçlar elde edilmesi hala önemli bir problemdir. Dolayisiyla, etkili ve tekrarlanabilir bir terapötik sonucun elde edilebilecegi sekilde, hala primatlarda oligonükleotidlerin uygulanmasina yönelik gelistirilmis lipid nano-taneciklerine ihtiyaç vardir. Mevcut tarifnamenin düzenlemeleri, bu ve ilgili avantajlari saglamaktadir.

Kisa Özet Mevcut tarifnamenin düzenlemeleri, örnegin, insan ve/Veya insan olmayan primatlara nükleik asit terapötik maddelerinin uygulanmasi için gelistirilmis lipid nano- tanecikleri (LNPsler) ve bunlarin kullanima yönelik usuller saglamaktadir. Bir örnek düzenlemede, ihtiyaci olan bir primata bir nükleik asidin uygulanmasina yönelik bir usul açiklanmaktadir, bu usul primata bir lipid nano-taneciginin (LNP) uygulanmasini içerir, LNP asagidakileri içerir: i) LNP içinde kapsüllenmis bir nükleik asit veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu; ii) bir katyonik lipid; iii) bir nötr lipid; iV) bir steroid; ve V) LNP içindeki lipidlerin toplam molüne göre mol bakimindan yüzde 2,0 ila 3,5 mol bir polimer-konjügeli lipid.

Bazi düzenlemelerde, mevcut tarifname, ihtiyaci olan bir primata bir nükleik asidin uygulanmasina yönelik, primata bir lipid nano-taneciginin (LNP) uygulanmasini içeren bir usul ile ilgilidir, LNP asagidakileri içerir: i) LNP içinde kapsüllenmis bir nükleik asit veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu; ii) bir katyonik lipid; iii) bir nötr lipid; iV) bir steroid; ve V) bir polimer-konjügeli lipid, burada birden fazla LNPSnin ortalama tanecik çapi 40 nm ila 70 nm arasinda degisir.

Yine bazi örnek düzenlemelerde, mevcut tarifname, ihtiyaci olan bir primata bir nükleik asidin uygulanmasina yönelik, primata bir lipid nano-taneciginin (LNP) uygulanmasini içeren bir usul saglanmaktadir, LNP asagidakileri içerir: i) LNP içinde kapsüllenmis bir nükleik asit veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu; ii) bir katyonik lipid; iii) bir nötr lipid; iV) bir steroid; ve V) asagidaki yapiya sahip olan bir polimer-konjügeli lipid: P bir polimerdir; L 1 ila 15 atom uzunlugunda üç degerlikli bir baglayicidir; ve R' ve R'”nin her biri bagimsiz olarak 8 ila 14 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir, söyle ki hem R' ve hem de R'”deki karbon atomlarinin toplam sayisi en fazla 27sdir.

Bazi düzenlemeler, lipid nano-tanecikleri için gelistirilmis bilesenlerin yani sira, bunlari içeren lipid nano-tanecikleri ve bunlarin kullanimi ile ilgilidir. Örnegin, bir düzenleme, asagidaki yapiya sahip olan bir bilesik: veya bunun bir tuzu ile ilgilidir, burada R', R", R'" ve n burada tanimlandigi gibidir.

Yukaridaki bilesigi içeren LNPsler ve bir primata bir terapötik nükleik asidin uygulanmasi dahil bunlarin çesitli usullerde kullanilmasina yönelik usuller de açiklanmaktadir. Çesitli düzenlemelerin bu ve diger yönleri, asagidaki detayli açiklamaya atifla daha iyi anlasilacaktir.

SEKILLERDEKI ÇESITLI GÖRÜNÜSLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekillerde, ayni referans numaralari benzer elemanlari tanimlamaktadir.

Sekillerdeki ögelerin boyutlari ve nispi konumlari ölçege göre çizilmemis olabilir ve bu elemanlarin bazilari seklin daha okunakli olmasini saglamak için rastgele bir sekilde büyütülmüs ve konumlandirilmistir. Ayrica, çizilen elemanlarin belirli sekillerinin, belirli elemanlarin asil sekline iliskin herhangi bir bilgi vermesi amaçlanmamistir ve sadece sekillerde taninmalarini kolaylastirmak için seçilmistir.

Sekil 1 ve 2, lipid nano-taneciklerinin farkli düzenlemeleri için fare karacigerinde eksprese edilen lusiferazin nispi konsantrasyonlarini göstermektedir.

Sekil 3 ve 4, LNPSdeki PEG lipidi miktarinin bir fonksiyonu olarak, lipid nano-taneciklerinin farkli düzenlemeleri için fare karacigerinde eksprese edilen lusiferazin nispi konsantrasyonlarini göstermektedir.

Sekil 5, lipid nano-taneciklerinin farkli düzenlemeleri için insan olmayan primat kan plazmasinda mevcut olan IgGl seviyelerini göstermektedir.

Sekil 6, lipid nano-taneciklerinin farkli düzenlemeleri için insan olmayan primat kan plazmasindaki amino lipidi konsantrasyonunun grafigidir.

Sekil 7, zamanin bir fonksiyonu olarak lipid nano-taneciklerinin farkli düzenlemeleri için insan olmayan primat karacigerindeki amino lipidlerinin konsantrasyonunun grafigidir.

Sekil 8-11, LNPSnin farkli düzenlemeleri için belirli karaciger dokusu bölgelerinde LNPslerin dagilimini gösteren in situ hibridizasyon görüntülerini göstermektedir.

Sekil 12, örnek 43teki LNPslerle tedavi edilen maymunlar için sitokin verilerini göstermektedir.

Sekil 13, LNPslerin iki farkli boyutu için plazma IgGl seviyelerini karsilastirmaktadir.

Sekil 14, LNPslerin iki farkli boyutu için farelerdeki igG ekspresyonunu göstermektedir.

Sekil 15, iki farkli LNP boyutu için sitokin verileridir.

Sekil 16, LNPslerin farkli boyutlari için belirli karaciger dokusu bölgelerinde LNPslerin dagilimini gösteren in situ hibridizasyon görüntülerini göstermektedir.

Sekil 17, iki farkli LNP için NHPslerdeki igG ekspresyonudur.

Sekil 18, iki farkli LNP için farelerdeki igG ekspresyonudur.

Sekil 19, LNP 10-1 ve 10-2 için igG ekspresyonu verilerini göstermektedir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Asagidaki açiklamada, bulusun çesitli düzenlemelerinin daha iyi anlasilmasini saglamak için belirli özel detaylar verilmektedir. Ancak, teknikte uzman kisilerce anlasilacagi gibi, bulus bu detaylar olmadan da uygulanabilir.

Belirli düzenlemelerde, mevcut bulus mRNA ve/veya baska oligonükleotidlerin in vitro ve in vi'vo olarak uygulanmasina yönelik için lipid nano- tanecikleri ve usuller saglamaktadir. Bazi düzenlemelerde, bu gelistirilmis lipid nano-tanecigi bilesimleri mRNA tarafindan kodlanan proteinin ekspresyonu için faydalidir. Bazi düzenlemelerde, bu gelistirilmis lipid nano-tanecikleri belirli bir miRNASyi hedef alan miRNA inhibitörlerinin veya bir hedef mRNA veya birkaç mRNASyi düzenleyen bir grup miRNASnin uygulanmasiyla endojen protein ekspresyonunun arttirilmasi için faydalidir. Bazi düzenlemelerde, bu gelistirilmis lipid nano-tanecikleri, bir gen destekleyicisi veya bir gen destekleyicisi grubunu hedef alan smaRNASnin uygulanmasiyla endojen protein ekspresyonunun arttirilmasi için faydalidir. Bazi düzenlemelerde, bu gelistirilmis lipid nano- tanecikleri, hedef genlerin protein seviyelerini ve/veya mRNA seviyelerini düsürmek (ör., susturmak) için faydalidir. Yine bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecikleri ayrica transgenlerin ekspresyonu için mRNA, kendi kendine çogalan RNA (saRNA) ve plazmidlerin uygulanmasi için de faydalidir. Yine bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecikleri bir proteinin ekspresyonundan kaynaklanan bir farmakolojik etkinin tetiklenmesi, örnegin, bir uygun eritropoetin mRNA uygulanmasi araciligiyla kirmizi kan hücrelerinin üretiminin arttirilmasi veya bir uygun antijen veya antikoru kodlayan mRNASnin uygulanmasi araciligiyla enfeksiyona karsi koruma tetiklenmesi için faydalidir. Yine bazi düzenlemelerde, lipid nano- tanecikleri gen düzenleme uygulamalarinda, örnegin, bir uygun tek kilavuz RNA (sgRNA) ile kombinasyon halinde Cas9 eksprese edebilen mRNA uygulanmasi araciligiyla, Kümelenmis Düzenli Olarak Aralikli Kisa Palindrom Tekrarlari (CRISPR) usulleri esasli olanlarda kullanilabilir. Gen düzenleme yaklasimlari, örnegin, uygun bir gen hedefinin, örnegin, hastalik için bir murin modelinde PCSK93un hedef alinmasiyla hiperkolesterolemiyi tedavi etmek için kullanilabilir. Mevcut bulusun düzenlemelerindeki lipid nano-tanecikleri, nükleik asitler gibi kapsüllenmis veya birlestirilmis (ör., kompleks haline getirilmis) terapötik maddelerin hem in vitro ve hem de in vivo olarak hücrelere uygulanmasi dahil, çesitli amaçlar için kullanilabilir. Buna paralel olarak, mevcut bulusun düzenlemeleri bir terapötik maddenin ihtiyaci olan bir hastaya, örnegin, bir primata uygulanmasina yönelik bir usul saglamaktadir, usul hastaya burada açiklanan bir lipid nano-taneciginin uygulanmasini içerir.

Burada açiklandigi gibi, mevcut bulusa göre olan lipid nano-taneciklerinin düzenlemeleri, örnegin, mRNA, kilavuz RNA, dairesel RNA, antisens oligonükleotid, plazmid DNA, kapali uçlu DNA (ceDNA), dairesel DNA, mikroRNA (miRNA), miRNA inhibitörleri (antagomirler/antimirler), mesajci-RNA-engelleyici tamamlayici RNA (micRNA), kendi kendine çogalan RNA (saRNA), küçük aktiflestirici RNA (smaRNA), DNA, çok degerlikli RNA, Dicer substrati RNA, tamamlayici DNA (cDNA), peptid nükleik asidi (PNA) vb. dahil, nükleik asitlerin uygulanmasi için özellikle faydalidir. Dolayisiyla, mevcut bulusun düzenlemelerindeki lipid nano-tanecikleri, bir lipid nano-taneciginin hücrelerle temas ettirilmesiyle hem in vitro ve hem de in vivo olarak bir arzu edilen proteinin ekspresyonunu tetiklemek için kullanilabilir. Eksprese edilen protein bir biyolojik etkiye sahip olabilir, örnegin bir bagisiklik tepkisi tetikleyebilir. Alternatif olarak, mevcut bulusun düzenlemelerindeki lipid nano-tanecikleri ve bilesimler, bir lipid nano-taneciginin hücrelerle temas ettirilmesiyle hem in vitro ve hem de in vivo olarak hedef genlerin ve proteinlerin ekspresyonunu azaltmak için kullanilabilir. Mevcut bulusun düzenlemelerindeki lipid nano- tanecikleri ve bilesimler ayrica, farkli nükleik asitleri (ör., mRNA ve plazmid DNA) ayri ayri veya kombinasyon halinde birlikte uygulamak için de kullanilabilir, örnegin, farkli nükleik asitlerin (ör., uygun oldugu takdirde, bir iliskili kilavuz RNA dizisi ile bir uygun gen modifiye edici enzim kodlayan mRNA ve istege bagli olarak, konak genoma eklenecek olan DNA parça(lar)i) bir arada yer almasini gerektiren bir etki saglamak için faydali olabilir.

Bu bulusun düzenlemeleriyle kullanima yönelik nükleik asitler burada açiklanan tekniklere göre hazirlanabilir. MRNA için, ana hazirlama usulü, sinirlayici olmaksizin, halihazirda uzun diziye özgü mRNA üretmek için en verimli usulü temsil eden enzimatik sentezdir (in vitro transkripsiyon olarak da adlandirilmaktadir). In vitro transkripsiyon, ilgili geni kodlayan bir akis-asagi yöndeki diziye birlesik bir akis-yukari yöndeki bakteriyofaj destekleyici dizisinden (ör., sinirlayici olmaksizin, T7, T3 ve SP6 kolifaji dahil) olusan bir tasarlanmis DNA sablonundan RNA moleküllerinin sablonla yönlendirilen senteze yönelik bir islemi tanimlamaktadir. Sablon DNA, sinirlayici olmaksizin, plazmid DNA ve polimeraz zincir tepkimesi amplifikasyonu dahil, teknikte iyi bilinen uygun tekniklerle çesitli kaynaklardan in vitro transkripsiyon için hazirlanabilir (bkz., Linpinsel, J .L ve Conn, G.L., General protocols for preparation of plasmid DNA template and Bowman, J.C., Azizi, B., Lenz, T.K., Ray, P. ve Williams, L.D., RNA in vitro transcription and RNA purification by denaturing PAGE in Recombinant and in vitro RNA syntheses Methods V. 941 Conn G.L. (ed), NeW York, N.Y. Humana Press, 2012).

RNASnin transkripsiyonu, elde edilen mRNA kopyalarinin potansiyel bozulmasini en aza indirirken polimeraz aktivitesini destekleyen kosullar altinda, karsilik gelen RNA polimerazi ve adenozin, guanozin, üridin ve sitidin ribonükleosid trifosfatlarin (rNTPsler) varliginda dogrusallastirilmis DNA sablonu kullanilarak in vitro olarak gerçeklestirilir. In vitro transkripsiyon, sinirlayici olmaksizin, RiboMaX Büyük Ölçekli RNA Üretim Sistemi (Promega), MegaScript Transkripsiyon kitleri (Life Technologies) dahil piyasadan temin edilebilen çesitli kitlerin yani sira RNA polimerazlari ve rNTPsler dahil piyasadan temin edilebilen tepkime maddeleri kullanilarak gerçeklestirilebilir. In vitro mRNA transkripsiyonu usulü teknikte iyi bilinmektedir. (bkz., ör., Losick, R., 1972, In vitro Masquida, B.,(2010) Synthesis of RNA by In Vitro Transcription in RNA in Methods in Molecular Biology V. , NeW York, N.Y. Humana Press, 2010; Brunelle, J .L. ve Green, R., 2013, Chapter Five - In vitro transcription from plasmid or PCR-amplified DNA, Methods in Enzymology V. 530, 101-114; bunlarin tümü burada referans olarak kapsanmaktadir).

Arzu edilen in vitro transkripsiyon ürünü mRNA daha sonra istenmeyen transkripsiyon veya iliskili tepkime bilesenlerinden (eklenmemil rNTPsler, protein enzimi, tuzlar, kisa RNA oligolari vb. dahil) saflastirilir. mRNA kopyalarinin izole edilmesine yönelik teknikler teknikte iyi bilinmektedir. Iyi bilinen prosedürlere fenol/kloroform ekstraksiyonu veya tek degerlikli katyonlar varliginda alkol (ör., etanol, izopropanol) veya lityum klorür ile çöktürme dahildir. Kullanilabilen ek, sinirlayici olmayan saIlastirma prosedürü örneklerine boyut ayirma kromatografisi (Lukavsky, P.J. ve Puglisi, J .D., 2004, Large-scale preparation and purification of polyacrylamide-free RNA oligonucleotides, RNA v.10, 889-893), silis esasli afinite kromatografisi ve poliakrilamid jel elektroforezi dahildir (Bowman, J .C., Azizi, B., Lenz, T.K., Ray, P. ve Williams, L.D. in RNA in vitro transcription and RNA purification by denaturing PAGE in Recombinant and in vitro RNA syntheses Methods V. 941 Conn G.L. (ed), NeW York, N.Y. Humana Press, 2012). Saflastirma, sinirlayici olmaksizin, SV Tamamen Izole Etme Sistemi (Promega) ve In Vitro Transkripsiyon Temizleme ve Yogunlastirma Kiti (Norgen Biotek) dahil, piyasadan temin edilebilen çesitli kitler kullanilarak gerçeklestirilebilir.

Ayrica, ters transkripsiyon yüksek miktarlarda mRNA saglayabilmesine ragmen, ürünler, tam uzunluktaki mRNA terkibinden uzaklastirilmasi gerekebilen, istenmeyen polimeraz aktivitesi ile iliskili çesitli anormal RNA safsizliklari içerebilir.

Bunlara, yarim kalan transkripsiyon baslangicindan kaynaklanan kisa RNAslarin yani sira RNASya bagimli RNA polimeraz aktivitesi, RNA sablonlarindan RNA ile hazirlanan transkripsiyon ve kendi kendini tamamlayan 3' uzantisi tarafindan olusturulan çift sarmalli RNA (dsRNA) dahildir. dsRNA yapilarina sahip bu kirleticilerin, belirli nükleik asit yapilarini ayirt etme ve kuvvetli bagisiklik tepkileri tetikleme görevi gören ökaryotik hücrelerdeki çesitli dogustan gelen bagisiklik sensörleri ile etkilesim araciligiyla istenmeyen bagisiklik uyarici aktiviteye yol açabildigi gösterilmistir. Bu da, dogustan gelen hücresel bagisiklik tepkisi sirasinda protein sentezi azaldiginda, mRNA translasyonunu önemli ölçüde azaltabilir.

Dolayisiyla, bu dsRNA kirleticilerinin uzaklastirilmasina yönelik ek teknikler gelistirilmistir ve, sinirlayici olmaksizin, ölçeklendirilebilen HPLC saflastirmasi dahil, teknikte bilinmektedir (bkz., ör., Kariko, K., Muramatsu, H., LudWig, J. ve Weissman, D., 2011, Generating the optimal mRNA for therapy: HPLC purification eliminates immune activation and improves translation of nucleoside-modified, protein-encoding mRNA, Nucl Acid Res, v. 39 e142; Weissman, D., Pardi, N., Muramatsu, H. ve Kariko, K., HPLC Purification of in vitro transcribed long RNA in Synthetic Messenger RNA and Cell Metabolism Modulation in Methods in Molecular Biology v.. Saflastirilmis mRNASda, özellikle birincil hücrelerde ve in vi'vo olarak, çok daha yüksek seviyelerde translasyon oldugu rapor edilmistir.

Teknikte, in vitro transkripsiyon uygulanmis mRNASnin belirli özelliklerini degistirmek ve kullanimini gelistirmek için kullanilan çok çesitli modifikasyonlar açiklanmaktadir. Bunlara, sinirlayici olmaksizin, mRNASnin 5' ve 3' uçlarinda modifikasyonlar dahildir. Endojen ökaryotik mRNA tipik olarak bir olgun molekülün 5'- ucunda, hücrede mRNA stabilitesinin ve mRNA translasyonu verimliliginin arttirilmasindan sorumlu olan mRNA Baslik Baglama Proteininin (CBP) baglanmasina aracilik etmede önemli bir rol oynayan bir baslik yapisi içerir. Dolayisiyla, en yüksek protein ekspresyonu seviyeleri baslikli mRNA kopyalari ile elde edilir. 5'-basligi, 5'-en uç nükleotidi ve guanin nükleotidi arasinda bir 5'-5'-trifosfat bagi içerir. Konjügeli guanin nükleotidi N7 konumunda metillenmistir. Ek modifikasyonlara, 2'-hidroksil grubu üzerindeki en uç 5'-nükleotidlerinden en sondaki ve sondan bir öncekinde metilleme dahildir.

In vitro transkripsiyonlu sentetik mRNASnin 5'-basligini olusturmak için birden fazla farkli baslik yapisi kullanilabilir. Sentetik mRNASnin 5'-basligi, kimyasal baslik analoglari ile birlikte transkripsiyonla olusturulabilir (yani, in vitro transkripsiyon sirasinda kapak olusturma). Örnegin, CleanCap® teknolojisi, ayri guanin bilesenleri üzerinde bir 2'-O- metil grubu ve N7 metil içeren bir dogal Baslik 1 yapisi saglamak için, bir AG baslaticisi içeren piyasadan temin edilebilen tepkime maddeleri kullanilan bir birlikte transkripsiyon tepkimesinde yüksek verimle baslik olusturulmasini (%90+) saglar. Bir baska örnek olarak, Anti-Ters Baslik Analogu (ARCA) basligi, bir guaninin bir N7 metil grubunun yani sira bir 3'-O-metil grubu içerdigi bir 5'-5'-trifosfat guanin-guanin bagi içerir. Ancak, kopyalarin baslik analogu bir otantik hücresel mRNASdaki 5' baslik yapisina özdes degildir, bu da potansiyel olarak translasyon kabiliyetini ve hücresel stabiliteyi azaltir. Alternatif olarak, sentetik mRNA moleküllerinin basligi ayrica transkripsiyondan sonra enzimatik olarak da olusturulabilir. Bunlar, yapisal olarak veya fonksiyonel olarak baslik baglama proteinlerinde daha iyi baglanma, daha yüksek yarilanma ömrü, 5' endonükleazlarina daha düsük duyarlilik ve/Veya daha az 5' basligi çikisi olan endojen 5'-basligina daha çok benzeyen daha otantik bir '-basligi yapisi olusturabilir. mRNA stabilitesi ve translasyon özelligini gelistirmek için çesitli sentetik 5'-basligi analoglari gelistirilmistir ve teknikte bilinmektedir (bkz., ör., Grudzien-Nogalska, E., Kowalska, J., Su, W., Kuhn, A.N., Slepenkov, S.V., DarynkieWicz, E., Sahin, U., Jemielity, J. ve Rhoads, R.E., Synthetic mRNAs With superior translation and stability properties in Synthetic Messenger RNA and Cell Metabolism Modulation in Methods in Molecular Biology V.. 3'-ucunda, RNA isleme sirasinda, mRNA moleküllerine normal olarak bir uzun adenin nükleotidleri zinciri (poli-A kuyrugu) eklenir. Transkripsiyondan hemen sonra, kopyanin 3' ucu koparilarak, poliadenilasyon olarak adlandirilan bir islemde poli-A polimerazin RNASya bir adenin nükleotidleri zinciri ekledigi bir 3' hidroksil serbest birakilir.

Poli-A kuyrugunun, kapsamli bir sekilde, mRNASnin hem translasyon verimliligini ve hem de stabilitesini arttirdigi gösterilmistir (bkz, Bernstein, P. and Ross, J., 1989, Poly (A), poly (A) binding protein and the regulation of mRNA stability, Trends Bio Sci V. 14 373-377; Guhaniyogi, J. ve Brewer, G., 2001, Regulation of mRNA stability in mammalian cells, Gene, eukaryotes, scavenger in bacteria, Cell, V.111, 611-613).

In vitro transkripsiyon uygulanan mRNASnin poli (A) kuyrugu, sinirlayici olmaksizin, bir poli (T) bölgesinin DNA sablonuna klonlanmasi veya Poli (A) polimerazi kullanilarak transkripsiyon sonrasi ekleme dahil, çesitli yaklasimlar kullanilarak elde edilebilir. Birinci durumda, poli (T) bölgesinin boyutuna bagli olarak, tanimlanmis uzunlukta poli (A) kuyruklari olan in vitro mRNA transkripsiyonu mümkündür, ancak sablonda ek manipülasyon gerektirir. Ikinci durum, DNA sablonunda ek manipülasyon gerektirmeden, RNASnin 3' ucuna adenin kalintilari eklenmesini katalize eden poli (A) polimerazi kullanilarak in vitro transkripsiyon uygulanan mRNASya bir poli (A) kuyrugunun enzimatik olarak eklenmesini içerir, ancak heterojen uzunlukta poli(A) kuyruklari olan mRNA saglar. 5'- basligi ve 3'-poli (A) kuyrugu, sinirlayici olmaksizin, Poli (A) Polimeraz Kuyruk Olusturma kiti (EpiCenter), mMESSAGE mMACHINE T7 Ultra kiti ve Poli (A) Kuyruk Olusturma kitinin (Life Technologies) yani sira piyasadan temin edilebilen tepkime maddeleri, çesitli ARCA basliklari, Poli (A) polimerazi Vb. dahil, piyasadan temin edilebilen çesitli kitler kullanilarak olusturulabilir. ' basligi ve 3' poli adenilasyonuna ek olarak, in vitro kopyalarda baska modifikasyonlarin translasyon verimliligi ve stabilite ile iliskili faydalar sagladigi rapor edilmistir. Teknikte iyi bilindigi gibi, patojenik DNA ve RNA ökaryotlardaki çesitli sensörler tarafindan ayirt edilebilir ve güçlü dogustan gelen bagisiklik tepkilerini tetikleyebilir.

Patojenik olani ve kendi DNA ve RNAssini birbirinden ayirt edebilme kabiliyetinin, en azindan kismen, yapi ve nükleosid modifikasyonlarina dayandigi gösterilmistir, çünkü dogal kaynaklardan elde edilen nükleik asitlerin çogu modifiye edilmis nükleosidler içerir. Buna karsilik, in vitro sentezlenmis RNA bu modifikasyonlari içermez, bu da, yukarida ana hatlari verilen etkin mRNA translasyonunu inhibe edebilecek sekilde bagisiklik uyarici hale gelmesine neden olur. RNA sensörlerinin ayirt edilmesini ve aktiIlestirilmesini önlemek, böylece bu istenmeyen bagisiklik uyarici aktiViteyi azaltmak ve translasyon kapasitesini arttirmak için, in vitro transkripsiyon uygulanmis mRNASya modifiye edilmis nükleosidlerin eklenebilir (bkz, ör., Kariko, K. ve Weissman, D. 2007, Naturally occurring nucleoside modifications suppress the immunostimulatory actiVity of RNA: implication for therapeutic RNA development, Curr Opin Drug Discov Devel, V.10 523-532; Pardi, N., Muramatsu, H., Weissman, D., Kariko, K., In vitro transcription of long RNA containing modified nucleosides in Synthetic Messenger RNA and Cell Metabolism Modulation in Methods in Molecular Biology v., 2013; Kariko, K., Muramatsu, H., Welsh, F.A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S., Weissman, D., 2008, Incorporation of Pseudouridine kullanilan modifiye edilmis nükleosidler ve nükleotidler, teknikte bilinen genel usuller ve prosedürler kullanilarak hazirlanabilir, izlenebilir ve kullanilabilir. In vitro transkripsiyon uygulanmis mRNASya bir dereceye kadar tek basina veya baska modifiye edilmis nükleosidlerle kombinasyon halinde eklenebilen çok çesitli nükleosid modifikasyonlari mRNA sentezinin, beraberinde bir gelismis translasyon kapasitesi olan bagisiklik sensörlerini aktiflestirme kabiliyetinin daha düsük oldugu rapor edilmistir.

Translasyon ve stabilite açisindan fayda saglamak için modifiye edilebilen diger mRNA bilesenlerine translasyonsuz 5' ve 3' bölgeleri (UTR) dahildir. UTRslerin (tercih edilen 5' ve 3' UTRsleri hücresel veya viral RNA'lardan elde edilebilir), her ikisinin veya ayri ayri olarak, optimizasyonunun in vitro transkripsiyon uygulanmis mRNASnin mRNA stabilitesini ve translasyon verimliligini arttirdigi gösterilmistir (bkz., ör., Pardi, N., Muramatsu, H., Weissman, D., Kariko, K., In vitro transcription of long RNA containing modified nucleosides in Synthetic Messenger RNA and Cell Metabolism Modulation in Methods in Molecular Biology v.. mRNASya ek olarak, bu bulus için baska faydali nükleik asit yükleri kullanilabilir. Oligonükleotidler için, hazirlama usullerine, sinirlayici olmaksizin, kimyasal sentez ve bir daha uzun öncünün enzimatik, kimyasal parçalanmasi, yukarida açiklanan in vitro transkripsiyon vb. dahildir. DNA ve RNA nükleotidleri sentezleme usulleri yaygin olarak kullanilmaktadir ve teknikte iyi bilinmektedir (bkz., ör., Gait, M. J. (ed.) Oligonucleotide synthesis: a practical approach, Oxford [Oxfordshire], Washington, D.C.: Methods in Molecular Biology, v. Totowa, N.J.: Humana Press, 2005; her ikisi de burada referans olarak kapsanmaktadir).

Plazmid DNA için, bu bulusun düzenlemelerinde kullanilmak üzere hazirlanmalarinda yaygin olarak, sinirlayici olmaksizin, ilgili plazmidi içeren bir sivi bakteri kültüründe in vitro olarak plazmid DNASnin çogaltilmasi ve izole edilmesi kullanilir. Ilgili plazmidde belirli bir antibiyotige (penisilin, kanamisin Vb.) yönelik direnç kodlayan bir genin mevcudiyeti ilgili plazmidi içeren bakterilerin antibiyotik içeren kültürlerde seçici bir sekilde büyümesine olanak saglar. Plazmid DNA izole etme usulleri yaygin olarak kullanilmaktadir ve teknikte iyi bilinmektedir (bkz., ör., Heilig, J., Elbing, K. L. ve Brent, R (2001) Large- Scale Preparation of Plasmid DNA. Current Protocols in Molecular Biology. 41:11:1.7:1.7.1- 1.7.16; Rozkov, A., Larsson, B., Gillström, S., Björnestedt, R. ve Schmidt, S. R. (2008), Large-scale production of endotoxin-free plasmids for transient expression in mammalian cell culture. Biotechnol. Bioeng., 99: . Plazmid izolasyonu, sinirlayici olmaksizin, Plasmid Plus (Qiagen), GenJET plazmid MaXiPrep (Thermo) ve PureYield MaXiPrep (Promega) kitlerinin yani sira piyasadan temin edilebilen tepkime ürünleri dahil, piyasadan temin edilebilen çesitli kitler kullanilarak gerç eklestirilebilir.

Burada kullanilan asagidaki terimler aksi belirtilmedikçe verilen anlamlara sahiptir.

Baglamda aksi gerekmedikçe, mevcut tarifname ve istemler boyunca, “içerir” kelimesi ve bunun “içeren” gibi degisik halleri açik ve kapsayici bir anlamda, yani “sinirlayici olmaksizin kapsayan” seklinde yorumlanmalidir.

Bu tarifname boyunca “bir düzenleme” ifadesi düzenlemeyle baglantili olarak açiklanan belirli bir özellik, yapi veya niteligin mevcut bulusun en az bir düzenlemesine dahil oldugu anlamina gelir. Dolayisiyla, bu tarifname boyunca çesitli yerlerde “bir düzenlemede” ifadesinin görülmesi tümünün ayni düzenlemeyi belirttigi anlamina gerektirmez. Ayrica, belirli özellikler, yapilar veya nitelikler bir veya daha fazla düzenlemede herhangi bir uygun sekilde birlestirilebilir.

Aksi tanimlanmadikça, burada kullanilan tüm teknik ve bilimsel terimler, bu bulusun dahil oldugu teknikte uzman kisilerce yaygin olarak anlasilan anlamla ayni anlama sahiptir. Tarifname ve istemlerde kullanilan tekil formlar, örnegin “bir”, baglamda aksi açik bir sekilde belirtilmedigi sürece çogul referanslari kapsar. arzu edilen proteinin ekspresyonunu arttirma kabiliyetini belirtmektedir. Protein ekspresyonu seViyesini incelemek için, bir test numunesi (ör., kültürdeki arzu edilen proteini eksprese eden hücrelerin bir numunesi) veya bir test memelisi (ör., bir insan gibi bir memeli veya bir kemirgen (ör, fare) gibi bir hayvan modeli veya bir insan olmayan primat (ör, maymun) modeli) bir nükleik asitle (ör, mevcut bulusa göre olan bir lipid ile kombinasyon halinde nükleik asit) temas ettirilir. Arzu edilen proteinin test numunesi veya test hayvanindaki ekspresyonu nükleik asidin temas ettirilmedigi veya uygulanmadigi bir kontrol numunesi (ör, kültürdeki arzu edilen proteini eksprese eden hücrelerin bir numunesi) veya bir kontrol memelisindeki (bir insan gibi bir memeli veya bir kemirgen (ör., fare) gibi bir hayvan modeli veya insan olmayan primat (ör, maymun) modeli) arzu edilen proteinin ekspresyonu ile karsilastirilir. Arzu edilen protein bir kontrol numunesinde veya bir kontrol memelisinde mevcut oldugunda, bir kontrol numunesi veya bir kontrol memelisindeki bir arzu edilen proteinin ekspresyonuna 1,0 degeri atanabilir. Belirli düzenlemelerde, bir arzu edilen proteinin test numunesi veya test memelisindeki ekspresyonunun arzu edilen proteinin kontrol numunesi veya kontrol memelisindeki ekspresyonu seviyesine orani lsden büyük, örnegin, tetiklenmesi saglanmis olur. Bir arzu edilen protein bir kontrol numunesi veya bir kontrol memelisinde mevcut olmadiginda, test numunesi veya test memelisinde arzu edilen proteinin herhangi bir ölçülebilir seviyesi tespit edildiginde, arzu edilen proteinin ekspresyonunun tetiklenmesi saglanmis olur. Teknikte uzman kisiler, bir numunedeki protein ekspresyonu seviyesini belirlemek için uygun analizleri, örnegin, dot blotlar, northern blotlar, in situ hibridizasyon, ELISA, immünoçöktürme, enzim fonksiyonu ve fenotipik analizler veya uygun kosullar altinda floresan veya lüminesan üretebilen raportör proteinler esasli analizleri anlayacaktir. hedef genin ekspresyonunu susturma, azaltma veya inhibe etme kabiliyetini belirtmektedir.

Gen susturma seviyesini incelemek için, bir test numunesi (ör., kültürdeki hedef geni eksprese eden hücrelerin bir numunesi) veya bir test memelisi (ör., bir insan gibi bir memeli veya bir kemirgen (ör, fare) gibi bir hayvan modeli veya bir insan olmayan primat (ör, maymun) modeli) hedef genin ekspresyonunu susturan, azaltan veya inhibe eden bir nükleik asitle temas ettirilir. Hedef genin test numunesi veya test hayvanindaki ekspresyonu nükleik asidin temas ettirilmedigi veya uygulanmadigi bir kontrol numunesi (ör., kültürdeki hedef geni eksprese eden hücrelerin bir numunesi) veya bir kontrol memelisindeki (bir insan gibi bir memeli veya bir kemirgen (ör., fare) gibi bir hayvan modeli veya insan olmayan primat (ör., maymun) modeli) hedef genin ekspresyonu ile karsilastirilir. Hedef genin bir kontrol numunesi veya bir kontrol memelisindeki ekspresyonuna %100 degeri atanabilir. Belirli düzenlemelerde, bir hedef genin test numunesi veya test memelisindeki ekspresyonunun seviyesi hedef genin kontrol numunesi veya kontrol memelisindeki ekspresyonunun seviyesine göre yaklasik %95, veya azaltilmasi saglanmis olur. Bir baska deyisle, nükleik asitler, bir hedef genin bir test numunesi veya bir test memelisindeki ekspresyonunu, hedef genin nükleik asit temas ettirilmemis veya uygulanmamis oldugu bir kontrol numunesi veya bir kontrol hayvanindaki veya inhibe edebilir. Hedef gen ekspresyonunun seviyesini belirlemek için uygun analizlere, sinirlama olmaksizin, ör., teknikte uzman kisilerce bilinen dot blotlar, northern blotlar, in situ hibridizasyon, ELISA, immünoçöktürme, enzim fonksiyonunun yani sira fenotipik analizler gibi teknikte uzman kisilerce bilinen teknikler kullanilarak protein veya mRNA seviyelerinin incelenmesi dahildir.

Bir terapötik nükleik asit gibi bir aktif madde veya terapötik maddenin “etkili miktari” veya “terapötik olarak etkili miktari”, istenen etkiyi, örnegin nükleik asidin olmadan tespit edilen normal ekspresyon seviyesine kiyasla bir hedef dizinin ekspresyonunda bir artis veya inhibisyon elde etmek için yeterli bir miktardir. Nükleik asit olmadan mevcut olmayan bir ekspresyon ürünü durumunda herhangi bir ölçülebilir seviye tespit edildiginde, bir hedef dizinin ekspresyonunda bir artis saglanmis olur. Ekspresyon ürününün nükleik asit ile temastan önce bir seviyede mevcut oldugu durumda, kontrole kiyasla mRNA gibi bir nükleik fazla oldugunda, ekspresyonda bir artis saglanmis olur. Kontrole göre antisens oligonükleotid veya hedef dizinin ekspresyonunda inhibisyon saglanmis olur. Bir hedef gen veya hedef dizi ekspresyonunu ölçmek için uygun analizlere, ör., teknikte uzman kisilerce bilinen dot blotlar, northern blotlar, in situ hibridizasyon, ELISA, immünoçöktürme, enzim fonksiyonu,uygun raportör proteinlerin floresan veya lüminesaninin yani sira fenotipik analizler gibi teknikte uzman kisilerce bilinen teknikler kullanilarak protein veya RNA seviyelerinin incelenmesi dahildir.

Burada kullanilan “nükleik asit” terimi, tek veya çift sarmalli formda en az iki deoksiribonükleotid veya ribonükleotid içeren bir polimeri belirtmektedir ve DNA, RNA ve bunlarin hibritlerini kapsar. DNA antisens moleküller, plazmid DNA, cDNA, PCR ürünleri veya vektörler formunda olabilir. RNA küçük firkete RNA (shRNA), mesajci RNA (mRNA), kendi kendine çogalan RNA (saRNA), küçük aktiflestirici RNA, antisens RNA, miRNA, micRNA, çok degerlikli RNA, dicer substrati RNA veya Viral RNA (VRNA) ve bunlarin kombinasyonlari formunda olabilir. Nükleik asitler sentetik, dogal olarak olusan ve dogal olarak olusmayan ve referans nükleik aside benzer baglama özelliklerine sahip olan bilinen nükleotid analoglarini veya modifiye edilmis omurga kalintilarini veya baglarini içeren nükleik asitleri kapsar. Bu tip analoglarin örneklerine, sinirlayici olmaksizin, fosforotioatlar, fosforamidatlar, metil fosfonatlar, kiral-metil fosfonatlar, 2'-O-metil ribonükleotidler ve peptid-nükleik asitler (PNA'lar) dahildir. Özel olarak sinirlanmadikça, bu terim, referans nükleik asit ile benzer baglama özelliklerine sahip olan bilinen dogal nükleotid analoglarini içeren nükleik asitleri kapsar. Aksi belirtilmedikçe, belirli bir nükleik asit dizisi ayrica dolayli olarak koruyucu bir sekilde modifiye edilmis varyantlari (ör., dejenere kodon sübstitüsyonlari), alelleri, ortologlari, tekli nükleotid polimorfizmleri ve tamamlayici dizilerinin yani sira açik bir sekilde belirtilen diziyi kapsar. Özellikle, dejenere kodon sübstitüsyonlari bir veya daha fazla seçilen (veya tüm) kodonun üçüncü konumunun karisik- baz ve/Veya deoksinosin kalintilari ile sübstitüe edilmis oldugu dizilerin olusturulmasiyla elde seker deoksiriboz (DNA) veya riboz (RNA), bir baz ve bir fosfat grubu içerir. Nükleotidler, fosfat gruplari araciligiyla birbirine baglanir. “Bazlar” pürinleri ve pirimidinleri kapsar, ki bunlar ayrica dogal bilesikler adenin, timin, guanin, sitozin, urasil, inosin ve dogal analoglari içeren ve pürin ve pirimidinlerin sentetik türeVlerini, ki bunlar da, sinirlayici olmaksizin, aminler, alkoller, tioller, karboksilatlar ve alkilhaloj enürler gibi yeni reaktif gruplar yerlestiren modifikasyonlari kapsar. kismi uzunlukta veya tam uzunluktaki kodlayici dizileri içeren veya gen ekspresyonu düzenlemesi saglayan bir nükleik asit (ör., DNA veya RNA) dizisini belirtmektedir. “Gen”, nükleik asitlerin hem kodlayici ve hem de kodlayici olmayan (bir protein dizisi kodlamayan) dizilerini belirtebilir. Örnegin, kodlayici olmayan bir “gen”, düzenleyici RNA, transfer RNA (tRNA), mikroRNA (miRNA) ve ribozomal RNA (rRNA) dahil, fonksiyonel RNA ürünleri halinde transkripsiyona tabi tutulabilir.

Burada kullanilan “gen ürünü” ifadesi, kodlayici ve kodlayici olmayan varyantlar dahil, bir RNA kopyasi gibi bir genin bir ürününü veya bir polipeptidi belirtmektedir. genel olarak suda az çözünür olmalari, ancak birçok organik çözücüde çözünmeleri ile karakterize edilen bir grup organik bilesigi belirtmektedir. Lipidler genellikle en az üç sinifa bölünür: (1) kati ve siVi yaglarin yani sira balmumunu kapsayan “basit lipidler”; (2) fosfolipidleri ve glikolipidleri kapsayan “bilesik lipidler”; ve (3) steroidler gibi “türetilmis lipidler”.

Bir “steroid”, asagidaki karbon iskeletini içeren bir bilesiktir: Steroidlerin sinirlayici olmayan örneklerine kolesterol ve benzerleri dahildir.

Bir “katyonik lipid”, pozitif yüklü olabilen bir lipidi belirtmektedir. Örnek katyonik lipidler, pozitif yük tasiyan bir veya daha fazla amin grubu içerir. Tercih edilen katyonik lipidler, pHSye bagli pozitif yüklü veya nötr bir formda var olabilecekleri sekilde iyonlasabilir. Katyonik lipidin iyonlasmasi, farkli pH kosullari altinda lipid nano-taneciginin yüzey yükünü etkiler. Bu yük durumu, plazma proteini absorpsiyonunu, kandan temizlenmeyi ve doku dagilimini (Semple, SC., Vd., AdV. Drug DeliV ReV 32:3-17 (1998)) ve ayrica nükleik asitlerin hücre içi uygulamasi için önemli çift katmanli olmayan yapilar olusturma kabiliyetini Bir “anyonik lipid”, negatif yüklü olabilen bir lipidi belirtmektedir. Örnek anyonik lipidler, örnegin fizyolojik pHslerde bir negatif yük tasiyan bir veya daha fazla fosfat grubu içerir. Bazi düzenlemelerde, anyonik lipid, fosfatidilserin lipidleri dahil, bir serin parçasi içermez. ester bagiyla baglanan bir gliserol 3-fosfat omurgasi içeren bir yapiya sahip bir lipidi belirtmektedir. Örnek fosfatidilgliserol lipidleri asagidaki yapiya sahiptir: RZIOJN burada R1 ve anin her biri bagimsiz olarak bir dallanmis veya düz, doymus veya doymamis karbon zinciridir (ör., alkil, alkenil, alkinil). bölümü içeren bir molekülü belirtmektedir. Bir polimer konjügeli lipidin bir örnegi bir peglenmis lipiddir. “Peglenmis lipid” terimi, hem bir lipid bölümü ve hem de bir polietilen glikol bölümü içeren bir molekülü belirtmektedir. Peglenmis lipidler teknikte bilinmektedir ve 1-(monometoksi-polietilenglikol)- ve benzerlerini kapsar. formda mevcut olan çesitli lipid türlerinden herhangi birini belirtmektedir. Fizyolojik pHSde, bu tip lipidlere, sinirlayici olmaksizin, sunlar dahildir: fosfotidilkolinler, örnegin 1,2- Distearoil-sn-glisero-3-fosfokolin (DSPC), , (POPC), , fofatidyietanolaminler, örnegin 1,2- Dioleoil-sn-glisero-3-fosfoetanolamin (DOPE), sfingomiyelinler (SM), seramidler, steroidler, örnegin steroller ve bunlarin türevleri dahildir. Nötr lipidler yapay veya dogal olarak türetilebilir. Nötr lipidlere, bazen "katyonik olmayan" lipidler olarak belirtilen lipidler dahildir. pHSden bagimsiz olarak pozitif yüklü veya negatif yüklü bir formda mevcut olan çesitli lipid türlerinden herhangi birini belirtmektedir. Yüklü lipidler yapay veya dogal olarak türetilebilir.

Yüklü lipidlerin örneklerine, fosfatidilserinler, fosfatidik asitler, fosfatidilgliseroller, fosfatidilinositoller, sterol hemisüksinatlar, dialkil trimetilamonyum-propanlar (ör., DOTAP, DOTMA), dialkil dimetilaminopropanlar, etil fosfokolinler, dimetilaminoetan karbamoil steroller (ör., DC-Chol) dahildir. bir boyuta sahip olan, belirtilen lipidlerin bir veya daha fazlasini içeren tanecikleri belirtmektedir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecikleri, bir aktif madde veya terapötik madde, örnegin bir nükleik asidin (ör., mRNA) bir ilgili hedef bölgeye (ör., hücre, doku, organ, tümör ve benzerleri) uygulamak için kullanilabilen bir formülasyona eklenir. Bazi düzenlemelerde, bulusa göre olan lipid nano-tanecikleri bir nükleik asit içerir. Bu tip lipid nano-tanecikleri tipik olarak bir katyonik lipid ve nötr lipidler, yüklü lipidler, steroidler ve polimer konjügeli lipidlerden seçilen bir veya daha fazla yardimci madde içerir. Bazi düzenlemelerde, bir nükleik asit gibi aktif madde veya terapötik madde, lipid nano-taneciginin lipid bölümü veya lipid nano-taneciginin lipid bölümünün bir kismi veya tamami tarafindan çevrelen bir sulu bosluk içinde kapsüllenebilir, böylece konak organizma veya hücrelerin mekanizmalari tarafindan tetiklenen enzimatik bozunma veya diger istenmeyen etkilere, örnegin bir olumsuz bagisiklik tepkisine karsi korunabilir. Çesitli düzenlemelerde, lipid nano-tanecikleri yaklasik 30 nm ila yaklasik ölçüde toksik degildir. Bazi düzenlemelerde, nükleik asitler, lipid nano-tanecikleri içindeyken, sulu çözelti içinde bir nükleaz ile bozunmaya karsi dirençlidir. Lipidler ve bunlari hazirlama usulleri örnegin asagidaki dokümanlarda açiklanmaktadir: ABD Patenti No. 8,569,256, 2001/07548, bunlarin tarifnamelerinin tamami burada tüm amaçlar için bütün olarak referans olarak kapsanmaktadir. LNPsler burada açiklanan usullere göre hazirlanir.

Diger örnek lipidler ve bunlarin üretimi teknikte, örnegin asagidaki her biri bütün olarak referans olarak kapsanmaktadir. Lipidler ve bunlarin üretimi, örnegin, bulunabilir.

Burada kullanilan “kapsüllenmis lipid” terimi, tam kapsülleme, kismi kapsülleme veya her ikisi ile bir nükleik asit (ör., mRNA) gibi bir aktif madde veya terapötik madde saglayan bir lipid nano-tanecigini belirtmektedir. Bir düzenlemede, nükleik asit (ör., mRNA) lipid nano-tanecigi içinde tamamen kapsüllenir.

Burada kullanilan “sulu çözelti” terimi, su içeren bir bilesimi belirtmektedir.

Nükleik asit-lipid nano-tanecikleri ile birlikte “serum-kararli” terimi, serbest DNA veya RNA'yi önemli ölçüde parçalayan bir serum veya nükleaz analizine maruz kaldiginda, nükleotidin önemli ölçüde bozulmadigi anlamina gelir. Uygun analizlere, örnegin, bir standart serum analizi, bir DNAse analizi veya bir RNAse analizi dahildir.

Burada kullanilan “sistemik uygulama” terimi, bir terapötik ürünün, bir aktif maddenin bir organizma içinde genis ölçüde etki göstermesini saglayabilen uygulamasini belirtmektedir. Bazi uygulama teknikleri, belirli maddelerin sistemik olarak uygulanmasini saglayabilirken, bazilarinin saglamaz. Sistemik uygulama, bir maddenin yararli, tercihen terapötik bir miktarinin Vücudun çogu kismina etki ettigi anlamina gelir. Lipid nano- taneciklerinin sistemik uygulamasi, örnegin intravenöz, intraarteriyel, subkutan ve intraperitoneal uygulama dahil, teknikte bilinen herhangi bir yolla olabilir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano-taneciklerinin sistemik uygulamasi intravenöz uygulamayladir.

Burada kullanilan “lokal uygulama” terimi, bir aktif maddenin dogrudan bir organizmanin bir hedef bölgesine uygulanmasini belirtmektedir. Örnegin bir ajan, bir tümör gibi bir hastalik bölgesine, bir enflamasyon bölgesi gibi bir baska hedef bölgeye veya karaciger, kalp, pankreas, böbrek ve benzerleri gibi bir hedef organa dogrudan enjeksiyon yoluyla lokal olarak uygulanabilir. Lokal uygulama ayrica topikal uygulamalari veya intramüsküler, subkutan veya intradermal enjeksiyon gibi lokal enjeksiyon tekniklerini de içerebilir. Lokal uygulama bir sistemik farmakoloj ik etki de içerebilir. belirtmektedir. Bir amino asit lipidi, genetik olarak kodlanan bir amino asit, dogal olarak olusan genetik olarak kodlanmayan bir amino asit veya bir sentetik amino asitten yapilabilir.

Amino asitlerin örneklerine Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr ve Val dahildir. Amino asitlerin örneklerine ayrica sunlar dahildir: azetidin, 2-aminooktadekanoik asit, 2-aminoadipik asit, 3-aminoadipik asit, 2,3- diaminopropionik asit, 2-aminobütirik asit, 4-aminobütirik asit, 2,3-diaminobütirik asit, 2,4- diaminobütirik asit, 2-aminoizobütirik asit, 4-aminoizobütirik asit, 2-aminopimelik asit, 2,2'- diaminopimelik asit, 6-aminoheksanoik asit, 6-aminokaproik asit, 2-aminoheptanoik asit, desmozin, omitin, sitrulin, N-metilizolösin, norlösin, tert-lösin, fenilglisin, t-bütilglisin, N- metilglisin, sakrosin, N-etilglisin, sikloheksilglisin, 4-okso-sikloheksilglisin, N-etilasparagin, sikloheksilalanin, t-bütilalanin, naftilalanin, piridilalanin, 3-kloroalanin, 3-benzotienilalanin, 4-halofenilalanin, 4-klorofenilalanin, 2-florofenilalanin, 3-florofenilalanin, 4-florofenilalanin, penisilamin, 2-tienilalanin, metionin, metionin sülfoksit, homoarginin, norarginin, nor- norarginin, N-asetillizin, 4-aminofenilalanin, N-metilvalin, homosistein, homoserin, hidroksilizin, allo-hidroksilizin, 3-hidroksiprolin, 4-hidroksiprolin, izodesmozin, allo-izolösin, 6-N-metillizin, norvalin, O-alil-serin, O-alil-treonin, alfa-aminoheksanoik asit, alfa- aminovalerik asit, piroglütamik asit ve bunlarin türevleri. “Amino asit” terimi alfa- ve beta- amino asitleri kapsar. Amino asit kalintilarinin örnekleri Fasman, CRC Practical Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, CRC Press, Inc. (1989),da bulunabilir. doymamis olan (yani, bir veya daha fazla ikili (alkenil) ve/Veya üçlü bag (alkinil) içeren), örnegin, bir ila yirmi dört karbon atomu (Ci-Cz4 alkil), dört ila yirmi karbon atomu (C4-C20 alkil), alti ila on alti karbon atomu (Cs-Cm alkil), alti ila dokuz karbon atomu (Cs-C9 alkil), bir10 ila on bes karbon atomu (Cl-Cis alkil), bir ila on iki karbon atomu (Cl-Ciz alkil), bir ila sekiz karbon atomu (Cl-C3 alkil) veya bir ila alti karbon atomuna (Cl-C6 alkil) sahip olan ve molekülün kalan kismina bir tekli bagla baglanan bir düz veya dallanmis hidrokarbon zinciri radikalini, örnegin, metil, etil, n propil, 1 metiletil (izo propil), n bütil, n pentil, 1,1-dimetiletil (t bütil), 3-metilheksil, 2-metilheksil, etenil, prop-1-enil, büt-l-enil, pent-l-enil, penta-1,4- dienil, etinil, propinil, bütinil, pentinil, heksinil ve benzerlerini belirtmektedir. Tarifnamede aksi özel olarak belirtilmedikçe, bir alkil grubu istege bagli olarak sübstitüe edilmistir. grubuna baglayan, sadece karbon ve hidrojenden olusan, doymus veya doymamis olan (yani, bir veya daha fazla ikili (alkenilen) ve/Veya üçlü bag (alkinilen) içeren) ve, örnegin, bir ila yirmi dört karbon atomu (Cl-C24 alkilen), bir ila on bes karbon atomu (C i-C 15 alkilen), bir ila on iki karbon atomu (Cl-Cu alkilen), bir ila sekiz karbon atomu (Cl-C3 alkilen), bir ila alti karbon atomu (Ci-C6 alkilen), iki ila dört karbon atomu (Cz-C4 alkilen), bir ila iki karbon atomuna (Ci-C2 alkilen) sahip olan bir düz veya dallanmis iki degerlikli hidrokarbon zincirini, örnegin, metilen, etilen, propilen, n-bütilen, etenilen, propenilen, n-bütenilen, propinilen, n-bütinilen ve benzerlerini belirtmektedir. Alkilen zinciri molekülün kalan kismina bir tekli veya ikili bag araciligiyla ve radikal grubuna bir tekli veya ikili bag araciligiyla baglanir.

Alkilen zincirinin molekülün kalan kismina ve radikal grubuna baglanma noktalari zincir içindeki bir karbon veya herhangi iki karbon araciligiyla olabilir. Tarifnamede aksi özel olarak belirtilmedikçe, bir alkilen zinciri istege bagli olarak sübstitüe edilmis olabilir. en az bir ikili bag içeren bir alkili belirtmektedir. Alkenillere, hem cis ve hem de trans izomerleri dahildir. Örnek düz zincirli ve dallanmis alkenillere, sinirlayici olmaksizin, etilenil, propilenil, l-bütenil, 2-bütenil, izobütilenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-metil-1-bütenil, 2-metil- 2-bütenil, 2,3-dimetil-2-bütenil ve benzerleri dahildir. sikloalkil, alkenil veya alkinil grubunu belirtmektedir. hidrojen veya alkildir ve R ve R”nin en az biri alkildir. Alkilamino, R ve R”nin bir halka olusturdugu piperidino gibi gruplari kapsar. “Alkilaminoalkil” terimi, -alkil-NRR'Syi belirtmektedir. arasinda en az bir üçlü bag içeren herhangi bir alkil veya alkenili kapsar. Örnek düz Zincirli ve dallanmis alkinillere, sinirlayici olmaksizin, asetilenil, propinil, l-bütinil, 2-bütinil, l-pentinil, 2-pentinil, 3-metil-1 bütinil ve benzerleri dahildir. noktasindaki karbonun bir okso grubu ile sübstitüe edilmis oldugu herhangi bir alkil, alkenil veya alkinili belirtmektedir. Açil, karbonil veya alkanoil gruplarinin sinirlayici olmayan örnekleri sunlardir: -C(=O)alkil, -C(=O)alkenil ve -C(=O)alkinil. olan herhangi bir stabil monosiklik, bisiklik veya polisiklik karbon halka sistemini belirtmektedir. Bir arilin bazi örneklerine fenil, naftil, tetrahidro-naftil, indanil ve bifenil dahildir. Bir aril sübstitüentinin bisiklik oldugu ve bir halkanin aromatik olmadigi durumda, baglanmanin aromatik halkaya oldugu anlasilmalidir. Bir aril sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis olabilir. belirtmektedir. atomlarindan olusan, birlesik veya köprülü halka sistemleri içerebilen, üç ila on bes karbon atomuna, tercihen üç ila on karbon atomuna sahip olan ve doymus veya doymamis olan ve molekülün kalanina bir tekli bagla baglanan bir stabil aromatik olmayan monosiklik veya polisiklik hidrokarbon radikalini belirtmektedir. Monosiklik radikallere, örnegin, siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil, sikloheptil ve siklooktil dahildir. Polisiklik radikallere, örnegin, adamantil, norbomil, dekalinil, 7,7-dimetil-bisiklo[2.2.1]heptanil ve benzerleri dahildir. Tarifnamede aksi özel olarak belirtilmedikçe, bir sikloalkil grubu istege bagli olarak sübstitüe edilmis olabilir. olarak belirtilmedikçe, bir sikloalkilen grubu istege bagli olarak sübstitüe edilmis olabilir. baglariyla gliserolün 1- ve 2-konumuna bagli 2 ila 30 arasinda karbona sahip olan, 2 yag açil zincirine sahip bir bilesigi kapsar. Açil gruplari doymus olabilir veya degisken derecelerde doymamisliga sahip olabilir. Uygun açil gruplarina, sinirlayici olmaksizin, lauroil (C12), miristoil (C14), palmitoil (C16), stearoil (C18), ve ikosoil (C20) dahildir. Tercih edilen düzenlemelerde, bir bilesigin yag asidi açil zincirleri aynidir, yani her ikisi de miristoil (yani, dimiristoil), her ikisi de stearoil (yani, distearoil) Vb. seklindedir. ve kükürtten seçilen heteroatomlar oldugu, bes ila yirmi iki atomlu bir aromatik veya aromatik olmayan halka sistemini belirtmektedir. Dolayisiyla bir heterosikle, bir heteroaril veya bunun bir dihidro veya tetrahidro versiyonu olabilir. Heterosiklelere, sinirlayici olmaksizin, pirolidin, tetryhidrofuran, tiolan, azetidin, oksetan, tietan, diazetidin, dioksetan, ditietan, piperidin, tetrahidrofuran, piran, tetrahidropiran, tiasikloheksan, tetrahidrotiofen, piridin, pirimidin ve benzerleri dahildir. kükürtten seçilen 1 ila 4 heteroatom içerdigi, her bir halkada 4 ila 12 atom olan herhangi bir stabil monosiklik, bisiklik veya polisiklik karbon halka sistemini belirtmektedir. Bir heteroarilin bazi örneklerine akridinil, kinoksalinil, pirazolil, indolil, benzotriazolil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, kinolinil, izokinolinil, oksazolil, izoksazolil, pirazinil, piridazinil, piridinil, pirimidinil, pirolil ve tetrahidrokinolinil dahildir. Bir heteroaril, bir azot içeren heteroarilin N-oksit türeVini kapsar. radikallerini belirtmektedir.

Q'”nin her biri bagimsiz olarak, 0, S, N(R)2, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil veya alkoksidir; ve R istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, (ya-aminoalkil veya w-(sübstitüe edilmis)aminoalkildir. alkilfosfati belirtmektedir. belirtmektedir. bir alkili belirtmektedir. edilmis)aminoalkil” terimi, N üzerindeki en az bir Hsnin alkil ile degistirildigi bir (0- aminoalkili belirtmektedir. ve Q'”nin her biri bagimsiz olarak 0 veya Sadir ve R istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkildir. belirtmektedir.

Burada kullanilan “sübstitüe edilmis” terimi, en az bir hidrojen atomunun, sinirlayici olmaksizin, asagidakiler gibi, bir hidrojen olmayan atoma bir bag ile sübstitüe edilmis oldugu, yukaridaki gruplarin (ör., alkil, alkilen, sikloalkil veya sikloalkilen) herhangi biri anlamina gelir: bir halojen atomu, örnegin F, Cl, Br veya 1; okso gruplari (=O); hidroksil gruplari (-OH); C i-Ciz alkil gruplari; sikloalkil gruplari; -(C=O)OR,; -O(C=O)R,; -C(=O)R,; -S(O)XNRSRS, burada: - R', her seferinde, bagimsiz olarak H, Ci-C 15 alkil veya sikloalkildir ve X 0, 1 veya 23dir. Bazi düzenlemelerde, sübstitüent bir Ci-Ciz alkil grubudur. Bazi düzenlemelerde, sübstitüent bir sikloalkil grubudur. Bazi düzenlemelerde, sübstitüent bir halo grubu, örnegin florodur. Bazi düzenlemelerde, sübstitüent bir okso grubudur. Bazi düzenlemelerde, sübstitüent bir hidroksil grubudur. Bazi düzenlemelerde, sübstitüent bir alkoksi grubudur (-OR'). Bazi düzenlemelerde, sübstitüent bir karboksil grubudur. Bazi düzenlemelerde, sübstitüent bir amin grubudur (- edilmis) ifadesi müteakiben verilen hususlarin gerçeklesebilecegi veya gerçeklesemeyecegi ve tarifnamenin bahsedilen olayin veya sartin gerçeklestigi gerçeklesmedigi durumlari kapsadigi anlamina gelir. Örnegin, "istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil" ifadesi alkil radikalinin sübstitüe edilmis olabildigi veya olmayabildigi ve tarifnamenin hem sübstitüe edilmis alkil radikallerini ve hem de sübstitüsyon içermeyen alkil radikallerini kapsadigi anlamina gelir. biyolojik olarak aktif bir bilesige dönüstürülebilen bir bilesigi, örnegin bir terapötik maddeyi belirtmektedir. Dolayisiyla, "ön-ilaç" terimi bulusa göre olan bir bilesigin farmasötik olarak10 uygun olan bir metabolik prekürsörünü belirtmektedir. Bir ön-ilaç ihtiyaci olan bir hastaya uygulandigindan pasif olabilir, ancak in vi'vo olarak bulusa göre olan bir aktif bilesige dönüstürülür. Ön-ilaçlar tipik olarak örnegin kanda hidrolizle in vi'vo olarak hizli bir sekilde dönüserek bulusa göre olan ana bilesigi olusturur. Ön-ilaç bilesigi genellikle bir memeli organizmada çözünürlük, doku uyumlulugu veya gecikmeli salinim avantajlari saglar (bkz., Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), sayfa 7-9, . Ön- ilaçlara iliskin bir açiklama Higuchi, T., Vd., A.C.S. Symposium Series, Cilt 14 ve Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 19873de yer almaktadir. bulusa göre olan aktif bilesigi serbest birakan her türlü kovalent olarak bagli tasiyiciyi da kapsar. Ön-ilaçlar (ör., b ir terapötik maddenin bir ön-ilaci) bulusa göre olan bilesikte mevcut olan fonksiyonel gruplarin rutin manipülasyon veya in vi'vo olarak modifikasyonlarin bulusa göre olan ana bilesik halinde parçalanacagi sekilde modifiye edilmesiyle hazirlanabilir. Ön- ilaçlara, bir hidroksi, amino veya merkapto grubunun, ön-ilaç bir memeli hastaya uygulandiginda, ayrilarak sirasiyla bir serbest hidroksi, serbest amino veya serbest merkapto grubu olusturacagi sekilde, herhangi bir gruba baglandigi bilesikler dahildir. Ön-ilaçlarin örneklerine, sinirlayici olmaksizin, bulusa göre olan terapötik maddelerdeki alkolün asetat, format ve benzoat türeVleri ve amin fonksiyonel gruplarin amid türeVleri dahildir.

Bulusun burada açiklanan düzenlemeleri ayrica, bir veya daha fazla atomun farkli bir atom kütlesi veya kütle numarasi olan bir atomla degistirilmesiyle izotopik olarak isaretlenmis farmasötik olarak uygun tüm lipid nano-taneciklerini ve bunlarin bilesenlerini (ör., katyonik lipid, terapötik madde Vb.) kapsamaktadir. Açiklanan bilesiklere eklenebilen izotoplarin örneklerine hidrojen, karbon, azot, oksijen, fosfor, flor, klor ve iyot izotoplari, 1251 dahildir. Bu radyoaktif isaretlenmis LNPsler, örnegin, etki bölgesi veya seklini veya farmakoloj ik olarak önemli etki bölgesine baglanma afinitesini karakterize ederek, bilesiklerin etkinliginin belirlenmesi veya ölçülmesine yardimci olabilir. Bazi izotopik olarak isaretlenmis LNPsler, örnegin, bir radyoaktif izotop içerenler, ilaç ve/Veya substrat doku dagilimi çalismalarinda yararlidir. Trityum, yani 3H ve karbon-14, yani 14C, radyoaktif izotoplari kolay eklenebilmeleri ve hazir tespit etme araçlari bakimindan bu amaç için özellikle uygundur.

Döteryum, yani 2H, gibi daha agir izotoplarla sübstitüsyon daha yüksek metabolik stabilize, örnegin, artan in vi'vo yarilanma ömrü veya düsük dozaj gereksinimleri10 saglayan bazi terapötik avantajlar kazandirabilir ve dolayisiyla bazi durumlarda tercih edilebilir. 11C, 18F, 150 ve 13N gibi pozitron yayan izotoplarla sübstitüsyon substrat reseptör kullanimini incelemek için Pozitron Emisyonu Topografisi (PET) çalismalarinda yararli olabilir. Mevcut tarifnamede kullanilan izotopik olarak isaretlenmis bilesikler teknikte uzman kisilerce bilinen geleneksel tekniklerle veya önceden kullanilmis olan isaretlenmemis tepkime maddesi yerine uygun bir izotopik olarak isaretlenmis tepkime maddesi kullanilarak asagida verilen Ömeklerde açiklananlara benzer islemlerle hazirlanabilir. izolasyona ve etkili bir terapötik maddeye formülasyona dayanacak kadar kuvvetli olan bir bilesigi belirtmektedir. köpekler, domuzlar, büyükbas hayvanlar, küçükbas hayvanlar, keçiler, atlar, tavsanlar) gibi evcil hayvanlari ve vahsi hayvanlar gibi evcil olmayan hayvanlari ve benzerlerini kapsar. olmaksizin, ABD Gida ve Ilaç Idaresi tarafindan insanlarda veya evcil hayvanlarda kullanim için uygun oldugu onaylanmis her türlü ek madde, tasiyici, yardimci madde, glidan, tatlandirici madde, seyreltici, koruyucu, boya/renklendirici, aroma arttirici, yüzey aktif madde, islatici madde, dagitici madde, süspansiyon haline getirici madde, stabilizatör, izotonik madde, çözücü veya emülsiyonlastiriciyi kapsar. etkinligini ve özelliklerini barindiran, biyolojik olarak veya bir baska sekilde sakincali olmayan ve müteakiben verilenler gibi inorganik asitler veya organik asitlerle olusturulan tuzlari belirtmektedir: inorganik asitler, örnegin, sinirlayici olmaksizin, hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, nitrik asit, fosforik asit ve benzerleri; ve organik asitler, örnegin, sinirlayici olmaksizin, asetik asit, 2,2-dikloroasetik asit, adipik asit, alginik asit, askorbik asit, aspartik asit, benzensülfonik asit, benzoik asit, 4-asetamidobenzoik asit, kamforik asit, kamfor-lO-sülfonik asit, kaprik asit, kaproik asit, kaprilik asit, karbonik asit, sinamik asit, sitrik asit, siklamik asit, dodesilsülfürik asit, etan-1,2-disülfonik asit, etansülfonik asit, 2-hidroksietansülfonik asit, formik asit, fumarik asit, galaktarik asit, gentisik10 asit, glukoheptonik asit, glukonik asit, glukuronik asit, glutamik asit, glutarik asit, 2-okso- glutarik asit, gliserofosforik asit, glikolik asit, hipurik asit, izobütirik asit, laktik asit, laktobiyonik asit, laurik asit, maleik asit, malik asit, malonik asit, mandelik asit, metansülfonik asit, musik asit, naftalen-1,5-disülfonik asit, naftalen-2-sülfonik asit, 1- hidroksi-2-naftoik asit, nikotinik asit, oleik asit, orotik asit, oksalik asit, palmitik asit, pamoik asit, propionik asit, piroglutamik asit, piruVik asit, salisilik asit, 4-aminosalisilik asit, sebasik asit, stearik asit, süksinik asit, tartarik asit, tiosiyanik asit, p-tolüensülfonik asit, trifloroasetik asit, undesilenik asit ve benzerleri. etkinligini ve özelliklerini barindiran ve biyolojik olarak veya bir baska sekilde sakincali olmayan tuzlari belirtmektedir. Bu tuzlar serbest aside bir organik baz veya bir organik asidin eklenmesiyle hazirlanir. Inorganik bazlardan türetilen tuzlara, sinirlayici olmaksizin, sodyum, potasyum, lityum, amonyum, kalsiyum, magnezyum, demir, çinko, bakir, mangan, alüminyum tuzlari ve benzerleri dahildir. Tercih edilen inorganik tuzlar amonyum, sodyum, potasyum, kalsiyum ve magnezyum tuzlaridir. Organik bazlardan türetilen tuzlara, sinirlayici olmaksizin, birincil, ikincil ve üçüncül aminler, dogal olarak olusan sübstitüe edilmis aminler dahil sübstitüe edilmis aminler, siklik aminler ve bazik iyon degistirme reçineleri, örnegin, amonyak, izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, dietanolamin, etanolamin, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, disikloheksilamin, lisin, arginin, histidin, kafein, prokain, hidrabamin, kolin, betain, benetamin, benzatin, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, trietanolamin, trometamin, purinler, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, poliamin reçineleri ve benzerlerinin tuzlari dahildir. Özellikle tercih edilen organik bazlar izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trimetilamin, disikloheksilamin, kolin ve kafeindir.

Bir "farmasötik bilesim" bulusa göre olan bir LNP ve biyolojik olarak aktif bilesigin memelilere, örnegin insanlara iletimi için teknikte genel olarak kabul edilmis bir ortamin bir formülasyonunu belirtmektedir. Bu tip bir ortam tüm farmasötik olarak uygun tasiyicilari, seyrelticileri veya yardimci maddeleri kapsar. bir bilesigin, bir memeliye, tercihen bir insana uygulandiginda, memelide, tercihen bir insanda tedaVi için yeterli olan miktarini belirtmektedir. Bulusa göre olan bir lipid nano-taneciginin uygulama sekline ve tedaVi edilen memelinin yasina göre degisecektir, ancak kendi bilgileri10 ve bu tarifname isiginda teknikte uzman kisilerce rutin bir sekilde belirlenebilir.

Burada kullanilan “tedavi etme” veya “tedavi” hastaligi veya rahatsizligi olan bir memelide, tercihen bir insanda ilgili hastalik veya rahatsizligin tedavi edilmesini kapsar ve asagidakileri içerir: (i) özellikle memeli rahatsizliga yatkin oldugunda, ancak henüz teshisi konmamis oldugunda, bir memelide bu hastalik veya rahatsizligin gerçeklesmesinin önlenmesi; (ii) hastalik veya rahatsizligin inhibe edilmesi, yani, ilerlemesinin durdurulmasi; (iii) hastalik veya rahatsizligin iyilestirilmesi, yani hastalik veya rahatsizligin gerilemesinin saglanmasi; veya (iv) hastalik veya rahatsizliktan kaynaklanan semptomlarin iyilestirilmesi, yani temelde yatan hastalik veya rahatsizliktan bagimsiz olarak agrinin hafifletilmesi. Burada kullanilan “hastalik” ve “rahatsizlik” terimleri esanlamli olarak kullanilabilir veya belirli bir hastalik veya rahatsizligin bilinen bir neden olan maddeye sahip olmamasi (dolayisiyla etiyoloji henüz çözülmemistir) ve dolayisiyla henüz bir hastalik olarak degil klinisyenler tarafindan az çok belirli bir semptom grubunun belirlenmis oldugu sadece rahatsiz edici bir rahatsizlik veya sendrom olarak tespit edilmis olmasi bakimindan farkli olabilir.

Lipid Nano-tanecikleri ve Bunlarin Kullanim Usulleri Burada açiklanan düzenlemeler, LNPslerin bir nükleik asit gibi bir terapötik maddenin bir insan gibi bir primata, nükleik asitle tedavi edilebilen çesitli hastaliklarin tedavisi için uygulanmasina iliskin kullanim usullerine yöneliktir. Mevcut Basvuru Sahibi, açiklanan usullerin, ayni terapötik maddelerin bir fare gibi bir primat olmayana uygulanmasina kiyasla, terapötik maddelerin primatlara uygulanmasi için sürpriz bir sekilde daha etkili oldugunu kesfetmistir. Örnegin, bazi usuller, tipik LNPslerden daha küçük bir çapa, örnegin, yaklasik 40-70 nm arasinda degisen bir ortalama tanecik çapina veya, örnegin, yaklasik 50-70 nm arasinda degisen bir ortalama tanecik çapina sahip olan LNPslerin kullanimini içerir ve bu tip LNPsler kemirgenlere kiyasla primatlarda beklenmedik bir sekilde iyilestirilmis uygulama saglar. Bazi yöntemler, daha yüksek konsantrasyonlarda PEGlenmis lipid (ör., yaklasik %2,0 ila 3,5) içeren LNPslerin kullanimini içerir. Bazi örnek usuller, LNPslerin primatlara uygulanmasini içerir, burada LNPsler bagimsiz olarak 8 ila 14 karbon atomu içeren ve açil zincirlerindeki karbon atomlarinin sayisinin en fazla 27 oldugu iki açil zincirine sahip olan bir PEGlenmis lipid içerir. LNPsler intravenöz olarak veya teknikte bilinen baska uygulama yollari araciligiyla uygulanabilir. Bu örnek düzenlemelerin ve digerlerinin diger ayrintilari, burada açiklanan ayrintilar isiginda anlasilacaktir.

Buna paralel olarak, bir düzenlemede, ihtiyaci olan bir primata bir nükleik asidin uygulanmasina yönelik, primata bir lipid nano-taneciginin (LNP) uygulanmasini içeren bir usul saglanmaktadir, LNP asagidakileri içerir: i) LNP içinde kapsüllenmis bir nükleik asit veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu; ii) bir katyonik lipid; iii) bir nötr lipid; iV) bir steroid; ve V) LNP içindeki lipidlerin toplam molüne göre mol bakimindan yüzde 2,0 ila 3,5 mol bir polimer-konjügeli lipid.

Polimer-konjügeli lipidin mol yüzdesi, LNPSde mevcut olan lipidin toplam mol yüzdesine göre belirlenir. Bu hesaplama için, örnegin katyonik lipid, nötr lipid, steroid ve anyonik veya diger lipidler gibi her türlü diger lipidler dahil, tüm lipid bilesenleri hesaplamaya dahil edilir.

Bazi düzenlemelerde, LNP, 2,0 ila 3,4 mol polimer konjügeli lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP, 2,1 ila 3,5 mol polimer konjügeli lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP, mol bakimindan yüzde 2,2 ila 3,3 polimer konjügeli lipid, örnegin mol bakimindan yüzde 2,3 ila 2,8 polimer-konjügeli lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP, mol bakimindan yüzde 2,1 ila 2,5 polimer konjügeli lipid içerir. Bazi farkli düzenlemelerde, LNP, mol bakimindan yüzde 2,5 ila 2,9 polimer konjügeli lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP, mol bakimindan yüzde 2,4 ila 2,6 polimer konjügeli lipid, mol bakimindan yüzde 2,6 ila 2,8 polimer konjügeli lipid, mol bakimindan yüzde 2,4 ila 2,5 polimer konjügeli lipid veya mol bakimindan yüzde 2,5 ila 2,7 polimer konjügeli lipid içerir. Yine farkli düzenlemelerde, LNP, polimer-konjügeli lipid içerir.

Bir baska düzenleme, ihtiyaci olan bir primata bir nükleik asidin uygulanmasina yönelik, primata bir lipid nano-taneciginin (LNP) uygulanmasini içeren bir usule yöneliktir, LNP asagidakileri içerir: i) LNP içinde kapsüllenmis bir nükleik asit veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu; ii) bir katyonik lipid; iii) bir nötr lipid; iV) bir steroid; ve V) bir polimer-konjügeli lipid, burada birden fazla LNPSnin ortalama tanecik çapi 40 nm ila 70 nm arasinda degisir.

Bazi düzenlemelerde, ortalama tanecik çapi 45 nm ila 70 nm, 50 nm ila 70 nm, 60 nm ila 65 nm veya 65 nm ila 70 nm arasinda degisir. Yine bazi düzenlemelerde, ortalama yaklasik 69 nm veya yaklasik 70 nmsdir.

Yukaridaki düzenlemelerin herhangi birinde, polimer-konjügeli lipid asagidaki yapiya sahiptir: P bir polimerdir; L 1 ila 15 atom uzunlugunda üç degerlikli bir baglayicidir; ve R' ve R'”nin her biri bagimsiz olarak 8 ila 14 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir.

Bazi düzenlemelerde, P bir polietilen glikol polimeri, örnegin bir hidroksil veya alkoksil sonlu (PEG-OR) polietilen glikol polimeri içerir. Bir hidroksil sonlu polietilen glikol polimeri (PEG-OH), bir hidroksil grubu ile son bulan bir polietilen glikol polimerdir ve bir alkoksil sonlu polietilen glikol polimeri (PEG-OR) ise metoksi gibi bir alkoksil grubu ile son bulan bir polietilen glikol polimeridir.

L için herhangi bir uygun baglayici kullanilabilir. Bazi örnek düzenlemelerde, L amid, ester ve/Veya karbamat fonksiyonel gruplari içerir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, polimer konjügeli lipid asagidaki yapilardan birine sahiptir: R"'\O burada n 30 ila 60 arasinda degisen bir tamsayidir, R' ve R'”nin her biri bagimsiz olarak 8 ila 14 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir ve R"' ise H veya C1-C6 alkildir.

Bazi özel düzenlemelerde, polimer-konjügeli lipid asagidaki yapiya sahiptir: karbon atomuna veya 8 karbon atomuna veya 10 karbon atomuna veya 12 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir. Bazi düzenlemelerde, her bir R 8,dir, her bir R 93dur, her bir R olmadigi, bir Ranin 12 ve bir Ranin 13 oldugu veya bir Ranin 13 ve bir Ranin 14 oldugu veya bir Ranin 11 ve bir Ranin 12 oldugu veya bir Rsnin 10 ve bir Ranin 11 oldugu ve benzeri düzenlemeler de öngörülmektedir.

Bazi farkli düzenlemelerde, polimer-konjügeli lipid asagidaki yapiya sahiptir: R3 -OROSdurg RO hidrojen veya alkildir; r 30 ila 60 arasinda bir tamsayidir; R5 C10-20 alkildir. Örnegin, belirli düzenlemelerde: R3 OH veya OCH33tür; R5 C18,C19 veya C20Sdir; ve moleküler agirliga sahip olacagi sekilde seçilir. nin 1.800 Da ila 2.200 Da arasinda degisen bir ortalama Yine bazi düzenlemelerde, ihtiyaci olan bir primata bir nükleik asidin uygulanmasina yönelik, primata bir lipid nano-taneciginin (LNP) uygulanmasini içeren bir usul saglanmaktadir, LNP asagidakileri içerir: i) LNP içinde kapsüllenmis bir nükleik asit veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu; ii) bir katyonik lipid; iii) bir nötr lipid; iV) bir steroid; ve V) asagidaki yapiya sahip olan bir polimer-konjügeli lipid: P bir polimerdir; L 1 ila 15 atom uzunlugunda üç degerlikli bir baglayicidir; ve R' ve R'”nin her biri bagimsiz olarak 8 ila 14 karbon atomuna sahip olan birdoymus alkildir, söyle ki hem R' ve hem de R'”deki karbon atomlarinin toplam sayisi en fazla 27 , dir.

Yukaridaki bazi düzenlemelerde, P bir polietilen glikol polimeri, örnegin bir hidroksil veya alkoksil sonlu polietilen glikol polimeri içerir.

Bazi düzenlemelerde, L amid, ester ve/Veya karbamat fonksiyonel gruplari içerir, örnegin, bazi düzenlemelerde, polimer konjügeli lipid asagidaki yapilardan birine sahiptir: burada R'" H veya C1-C6 alkildir ve n 30 ile 60 arasinda degisen bir tamsayidir.

Bazi özel düzenlemelerde, polimer-konjügeli lipid asagidaki yapiya sahiptir: burada n 40 ila 50 arasinda degisen bir tamsayidir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, R' ve R'”deki toplam karbon atomu düzenlemelerde: a) R' ve R'”nin her biri 8 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir; b) R' ve R'”nin her biri 9 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir; c) R' ve R'”nin her biri 10 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir; d) R' ve R'”nin her biri 11 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir; e) R' ve R'”nin her biri 12 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir; veya I) R' ve R'”nin her biri 13 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir.

R' ve R'”nin farkli oldugu, örnegin R'Snin 12 ve R'”nin 13 oldugu veya R'Snin ve benzeri asimetrik polimer konjügeli lipidler de çesitli düzenlemelerde kapsanmaktadir Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi bir katyonik lipid, bir PEGlenmis lipid, bir sterol ve bir nötr lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi mol PEGlenmis lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, katyonik lipid bir iyonlastirilabilen katyonik lipiddir. Bazi düzenlemelerde, nötr lipid bir fosfolipiddir. Bazi düzenlemelerde, sterol bir kolesteroldür. Bazi düzenlemelerde, katyonik lipid sunlardan seçilir: 2,2-dilinoleil-4- dimetilaminoetil-[l,3]-dioksolan (DLin-KC2-DMA), dilinoleil-metil-4-dimetilaminobütirat (DLin-MC3-DMA) ve di((Z)-non-2-en-1-il) 9-((4- (dimetilamino)bütanoil)oksi)heptadekandioat (L319). Bazi düzenlemelerde, lipid nano- tanecigi 0,4,ten düsük bir polidispersite degerine sahiptir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano- tanecigi nötr bir pHSde bir net nötr yüke sahiptir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi 40- Lipid nano-tanecikleri, sinirlayici olmaksizin, katyonik/iyonlastirilabilen lipidler, nötr lipidler, yapisal lipidler, fosfolipidler ve yardimci lipidler dahil, bir veya daha fazla lipid türü içerebilir. Bu lipidlerin herhangi biri polietilen glikole (PEG) konjüge edilebilir ve dolayisiyla PEGlenmis lipidler veya PEG ile modifiye edilmis lipidler olarak belirtilebilirler.

Lipid nano-tanecigi (LNP) teknikte bilinen ve/Veya bütün olarak burada Bir lipid nano-tanecigi formülasyonu, sinirlayici olmaksizin, katyonik lipid bileseninin seçimi, katyonik lipid doygunlugu derecesi, nötr lipid bileseninin seçimi, nötr lipid doygunlugu derecesi, yapisal lipid bileseni seçimi, PEGleme türü, tüm bilesenlerin orani ve boyut gibi biyofiziksel parametrelerden etkilenebilir. Bazi sinirlayici olmayan örneklerde, bir LNP dört temel bilesen içerir: (1) bir katyonik lipid; (2) bir nötr lipid (ör., DSPC gibi bir fosfolipid); (3) bir yapisal lipid (ör., kolesterol gibi bir sterol); ve (4) bir PEGlenmis lipid. kapsanmaktadir) ait bir örnekte, lipid nano-tanecigi formülasyonu asagidaki mol oranlarindan10 c-DMA. Bir baska örnek olarak, katyonik lipidin bilesiminin degistirilmesi, siRNASyi çesitli 2200; bütün olarak burada referans olarak kapsanmaktadir).

Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi bir katyonik lipid ve bir nötr lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir katyonik lipid ve a DSPC ikamesi içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir katyonik lipid ve bir yag asidi içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir katyonik lipid ve oleik asit içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir katyonik lipid ve bir oleik asit analogu içerir.

Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi formülasyonu bir katyonik lipid, bir nötr lipid ve bir yapisal lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir katyonik lipid, bir yag asidi ve bir yapisal lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir katyonik lipid, oleik asit ve bir yapisal lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir katyonik lipid, bir oleik asit analogu ve bir yapisal lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir katyonik lipid, bir yag asidi ve bir sterol içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir katyonik lipid, oleik asit ve bir sterol içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir katyonik lipid, oleik asit ve kolesterol içerir.

Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi bir katyonik lipid, bir nötr lipid ve bir PEGlenmis lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP formülasyonu bir katyonik lipid, bir nötr lipid ve bir PEG-OH lipidi içerir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi bir katyonik lipid, bir yag asidi ve bir PEG-OH lipidi içerir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi bir katyonik lipid, oleik asit ve bir PEG-OH lipidi içerir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano- tanecigi bir katyonik lipid, bir oleik asit analogu ve bir PEG-OH lipidi içerir.

Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi bir katyonik lipid, bir nötr lipid (ör., bir fosfolipid veya yag asidi), bir yapisal lipid ve bir PEG lipidi içerir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi formülasyonu bir katyonik lipid, bir nötr lipid (ör., fosfolipid veya yag asidi), bir yapisal lipid ve bir PEG-OH lipidi içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir katyonik lipid, bir nötr lipid (ör., fosfolipid veya yag asidi) ve bir yapisal lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir katyonik lipid, bir yag asidi (ör., oleik asit veya bunun bir analogu), bir yapisal lipid ve bir PEG lipidi içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir katyonik lipid, bir yag asidi (ör., oleik asit veya bunun bir analogu), bir yapisal lipid ve bir PEG-OH lipidi içerir.

Bazi düzenlemelerde, LNP bir katyonik lipid, oleik asit, bir yapisal lipid (ör., bir sterol) ve bir PEG-OH lipidi içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir katyonik lipid, oleik asit ve bir yapisal lipid (ör., kolesterol) içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir veya daha fazla katyonik veya nötr lipid, bir yag asidi (ör., oleik asit) ve bir PEG lipidi içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir veya daha fazla katyonik veya nötr lipid, bir yag asidi (ör., oleik asit) ve bir PEG-OH lipidi içerir.

Bazi düzenlemelerde, LNP bir yag asidi içerir. Bazi düzenlemelerde, yag asidi bir mono-doymamis yag asididir. Bazi düzenlemelerde, yag asidi bir poli-doymamis yag asididir. Bazi düzenlemelerde, LNP oleik asit içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir veya daha fazla katyonik veya nötr lipid ve bir yag asidi (ör., oleik asit) içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP bir veya daha fazla katyonik veya nötr lipid ve oleik asit içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP oleik asit içerdiginde, LNP bir fosfolipid içermez. Bazi düzenlemelerde, LNP oleik asit içerdiginde, LNP DSPC içermez. Bazi düzenlemelerde, LNP bir yag asidi içerdiginde, LNP bir fosfolipid içermez. Bazi düzenlemelerde, LNP bir yag asidi içerdiginde, LNP DSPC içermez.

Bazi düzenlemelerde, LNPsler, mol yüzdesi cinsinden, %35 ila %45 katyonik ve/Veya %55 ila %65 katyonik lipid içerebilir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano-taneciklerinde Bazi düzenlemelerde, LNPslerin farmakokinetigini ve/Veya biyolojik dagilimi degistirmek için, LNPslerdeki PEG oran1 artirilabilir veya azaltilabilir ve/Veya PEG lipidinin alkil bölümünün karbon zinciri uzunlugu C8 ila C18 (sekiz ila on sekiz karbon) arasinda degistirilebilir. Bazi düzenlemelerde, LNPsler diger bilesenlere göre %0,1 ila %3,0, %1,0 ila PEGlenmis lipid içerebilir. Sinirlayici olmayan bir örnek olarak, katyonik lipid, DSPC ve poli(etilenglikol)2000)karbamoil)]-1,2-dimiristiloksipropil-3-amin) (burada PEG-DOMG olarak da belirtmektedir) içerebilir. Bazi düzenlemelerde, PEG-c-DOMG, s1n1rlay1c1 olmaks, DMG-PEG (1,2- dimiristoil-sn-gliserol) ve/Veya PEG-DPG (1,2-dipalmitoil-sn-gliserol, metoksipolietilen glikol) gibi bir PEG lipidi ile degistirilebilir. Katyonik lipid, s1n1rlay1c1 olmaks1z1n, DLin- MC3-DMA, DLin-DMA, C12-200 ve DLin-KCZ-DMA gibi teknikte bilinen her türlü lipidden seçilebilir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi bir PEG lipidi içermez. Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi bir PEG-OH lipidi gibi bir PEG lipidi içerir. Nano-10 tanecik formülasyonuna PEG-OH lipidlerinin eklenmesi, LNPslerin farmakokinetigini ve/Veya biyolojik dagilimini iyilestirebilir. Örnegin, nano-tanecik formülasyonuna PEG-OH lipidlerinin eklenmesi ABC etkisini azaltabilir. Bazi düzenlemelerde, LNPsler diger oraninda PEG-OH lipidi içerebilir. Her bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Bazi düzenlemelerde, bir LNP en az bir lipid içerir. Bazi düzenlemede, lipidler katyonik/iyonlastirilabilen lipidler, nötr lipidler (ör., yag asitleri ve fosfolipidler), PEG lipidleri (ör., PEG-OH lipidleri, metil PEG (mPEG) lipidleri, etil PEG lipidleri ve diger türetilmis PEG lipidi konjügeleri) ve yapisal lipidlerden (ör., steroller) seçilir. Lipid, DLin-KC2-DMA, DODMA, PLGA, PEG, PEG-DMG, PEGlenmis lipidler ve amino alkol lipidlerinden seçilebilir. Bazi düzenlemelerde, lipid, sinirlayici olmaksizin, DLin-DMA, DLin-D-DMA, DLin-MC3-DMA, DLin-KC2-DMA, DODMA ve amino alkol lipidleri gibi bir katyonik lipid olabilir. Amino alkol katyonik lipidi, bütün olarak burada referans olarak usullerle yapilan lipidler olabilir. Sinirlayici olmayan bir örnek olarak, katyonik lipid sunlar Bilesik 4); veya bunlarin farmasötik olarak uygun herhangi bir tuzu veya stereoizomeri. Her bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Lipid nano-tanecigi formülasyonlari bir lipid, özellikle iyonlastirilabilen bir katyonik lipid, örnegin, , dilinoleil-metil-4-dimetilaminobütirat (DLin-MC3-DMA) veya di((Z)-non-2-en-1-il) 9-((4- (dimetilamino)bütanoil)oksi)heptadekandioat (L319) içerebilir ve ayrica bir nötr lipid (ör., fosfolipid veya yag asidi), bir yapisal lipid (ör., kolesterol gibi bir sterol) ve tanecik topaklasmasini azaltabilen bir molekül, örnegin bir PEG veya PEGlenmis lipid (ör., mPEG lipidi veya PEG-OH lipidi) içerir. Bazi düzenlemelerde, formülasyon PEG lipidi içermez.

Bazi düzenlemelerde, LNP formülasyonu temel olarak mol orani cinsinden olusur. Bazi düzenlemelerde, LNP formülasyonu temel olarak mol orani cinsinden yaklasik Bazi düzenlemelerde, LNP formülasyonu temel olarak mol orani cinsinden yaklasik %20-60 katyonik lipid, %5-25 nötr lipid ve %25-55 sterolden olusur. Bazi düzenlemelerde, nötr lipid bir yag asididir. Bazi düzenlemelerde, nötr lipid oleik asit veya bunun bir analogudur. Bazi düzenlemelerde, PEG lipidi bir mPEG lipidi veya bir PEG-OH lipididir.

Bazi düzenlemelerde, bir LNP temel olarak %20-60 katyonik lipid; %5-25 nötr lipid; % 2,2-dilinoleil-4- dimetilaminoetil-[l,3]-dioksolan (DLin-KC2-DMA), dilinoleil-metil-4-dimetilaminobütirat (DLin-MC3-DMA) ve di((Z)-non-2-en-1-il) 9-((4- (dimetilamino)bütanoil)oksi)heptadekandioattan (L319) olusan gruptan seçilen en az bir lipid; (ii) DSPC, DPPC, POPC, DOPE ve SMSden seçilen bir nötr lipid; (iii) bir sterol, örnegin kolesterol; ve (iv) bir PEG-lipidi, örnegin PEG-DMG veya PEG-cDMA. Her bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Bazi düzenlemelerde, bir LNP temel olarak %20-60 katyonik lipid; % dimetilaminobütirat (DLin-MC3-DMA) ve di((Z)-non-2-en-1-il) 9-((4- (dimetilamino)bütanoil)oksi)heptadekandioattan (L319) olusan gruptan seçilen en az bir lipid; (ii) bir DSCP ikamesi olarak bir nötr lipid (ör., bir farkli fosfolipid veya bir yag asidi); (iii) bir yapisal lipid (ör., kolesterol gibi bir sterol); ve (iv) bir PEG-lipidi veya bir PEG-OH lipidi (ör., PEG-DMG veya PEG-cDMA). Her bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Bazi düzenlemelerde, bir LNP mol bazinda %25 ila %75 bir katyonik lipid dilinoleil-metil-4-dimetilaminobütirat (DLin-MC3-DMA) ve di((Z)-non-2-en-1-il) 9-((4- (dimetilamino)bütanoil)oksi)heptadekandioattan (L319) seçilebilir. Her bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Bazi düzenlemelerde, bir LNP mol bazinda %0,5 ila %15, örnegin mol bazinda düzenlemelerde, nötr lipid bir fosfolipiddir. Bazi düzenlemelerde, nötr lipid bir DSPC ikamesidir (ör., DSPCSden farkli bir fosfolipid veya bir yag asidi). Bazi düzenlemelerde, nötr lipid bir yag asididir (ör., oleik asit veya bunun bir analogu). Nötr lipidlerin diger örneklerine, sinirlayici olmaksizin, POPC, DPPC, DOPE ve SM dahildir. Bazi düzenlemelerde, bir LNP veya %7,5 oraninda bir yag asidi içerir. Bazi düzenlemelerde, bir LNP mol bazinda %0,5 ila asit içerir. Bazi düzenlemelerde, bir LNP mol bazinda %0,5 ila %15, örnegin mol bazinda %3 Bazi düzenlemelerde, formülasyon mol bazinda %5 ila %50, örnegin mol Bazi düzenlemelerde, formülasyon mol bazinda %5 ila %50, örnegin mol bazinda %15 ila düzenlemelerde, formülasyon mol bazinda yaklasik %35, yaklasik %36, yaklasik %37, yaklasik %44 veya yaklasik %45 içerir. Bir sterolün sinirlayici olmayan bir örnegi kolesteroldür.

Bazi düzenlemelerde, bir LNP mol bazinda %0,5 ila %20, örnegin mol bazinda PEG veya PEGlenmis lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, bir PEG veya PEGillenmis lipid ortalama moleküler agirligi 2.000 Da olan bir PEG molekülü içerir. Bazi düzenlemelerde, bir PEG veya PEGlenmis lipid ortalama moleküler agirligi 2.0003den düsük, örnegin yaklasik lipidlerin sinirlayici olmayan örneklerine, PEG-distearoil gliserol (PEG-DMG) (burada Cmpd422 olarak da belirtilmektedir), PEG-CDMA (ayrica içerigi bütün olarak burada referans dahildir. Burada açiklandigi gibi, herhangi bir PEG lipidi veya PEGlenmis lipid PEG-OH lipidleri olabilir. Bazi düzenlemelerde, bir LNP mol bazinda %0,5 ila %20, örnegin mol lipidi içerir.

Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda %25-75 bir katyonik lipid, %0,5- yapisal lipid ve %0,5-20 bir PEG-OH lipidi içerir. Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda düzenlemelerde, LNPsler %25-75 oraninda 2,2-dilinoleil-4-dimetilaminoetil-[1,3]-dioksolan (DLin-KCZ-DMA), dilinoleil-metil-4-dimetilaminobütirat (DLin-MC3-DMA) ve di((Z)-non- 2-en-1-il) 9-((4-(dimetilamino)bütanoil)oksi)heptadekandioattan (L319) seçilen bir katyonik lipid içerir.

Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda %35-65 bir katyonik lipid, %3-12 nötr lipid, %15-45 yapisal lipid ve %0,5-10 PEG veya PEGlenmis lipid içerir. Bazi yapisal lipid ve %0,5-10 PEG-OH lipidi içerir. Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda düzenlemelerde, LNPsler %35-65 oraninda 2,2-dilinoleil-4-dimetilaminoetil-[1,3]-dioksolan (DLin-KCZ-DMA), dilinoleil-metil-4-dimetilaminobütirat (DLin-MC3-DMA) ve di((Z)-non- 2-en-1-il) 9-((4-(dimetilamino)bütanoil)oksi)heptadekandioattan (L319) seçilen bir katyonik lipid içerir. Her bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda %45-65 bir katyonik lipid, %5-10 nötr lipid, %25-40 yapisal lipid ve %0,5-10 PEG veya PEGlenmis lipid içerir. Bazi yapisal lipid ve %0,5-10 bir PEG-OH lipidi içerir. Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda düzenlemelerde, LNPsler %45-65 oraninda 2,2-dilinoleil-4-dimetilaminoetil-[1,3]-dioksolan (DLin-KCZ-DMA), dilinoleil-metil-4-dimetilaminobütirat (DLin-MC3-DMA) ve di((Z)-non- 2-en-1-il) 9-((4-(dimetilamino)bütanoil)oksi)heptadekandioattan (L319) seçilen bir katyonik lipid içerir. Her bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda %60 bir katyonik lipid, %7,5 nötr lipid, %31 bir yapisal lipid ve %1,5 PEG veya PEGlenmis lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda %60 bir katyonik lipid, %7,5 nötr lipid, %31 bir yapisal lipid ve %1,5 bir PEG-OH lipidi içerir. Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda %60 bir katyonik lipid, dimetilaminobütirat (DLin-MC3-DMA) ve di((Z)-non-2-en-1-il) 9-((4- (dimetilamino)bütanoil)oksi)heptadekandioattan (L319) seçilen bir katyonik lipid içerir. Her10 bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda %50 bir katyonik lipid, %10 nötr lipid, %38,5 yapisal lipid ve %1,5 PEG veya PEGlenmis lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda %50 bir katyonik lipid, %10 nötr lipid, %38,5 bir yapisal lipid ve %1,5 bir PEG-OH lipidi içerir. Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda %50 bir katyonik lipid, dimetilaminobütirat (DLin-MC3-DMA) ve di((Z)-non-2-en-1-il) 9-((4- (dimetilamino)bütanoil)oksi)heptadekandioattan (L319) seçilen bir katyonik lipid içerir. Her bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda %40 bir katyonik lipid, %15 nötr lipid, %40 yapisal lipid ve %5 PEG veya PEGlenmis lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda %40 bir katyonik lipid, %15 nötr lipid, %40 yapisal lipid ve %5 bir PEG-OH lipidi içerir. Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda %40 bir katyonik lipid, dimetilaminobütirat (DLin-MC3-DMA) ve di((Z)-non-2-en-1-il) 9-((4- (dimetilamino)bütanoil)oksi)heptadekandioattan (L319) seçilen bir katyonik lipid içerir. Her bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda %57,2 bir katyonik lipid, %7,1 nötr lipid, %34,3 sterol ve %1,4 PEG veya PEGlenmis lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, PEG-OH lipidi içerir. Bazi düzenlemelerde, LNPsler mol bazinda %57,2 bir katyonik lipid, dimetilaminobütirat (DLin-MC3-DMA) ve di((Z)-non-2-en-1-il) 9-((4- (dimetilamino)bütanoil)oksi)heptadekandioattan (L319) seçilen bir katyonik lipid içerir. Her bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Bazi düzenlemelerde, LNPsler temel olarak mol orani cinsinden %20-70 lipid karisimindan olusur. Bazi düzenlemelerde, LNPsler temel olarak mol orani cinsinden ve %0,1-15 PEG-OH lipidi içeren bir lipid karisimindan olusur. Bazi düzenlemelerde, LNPsler temel olarak mol orani cinsinden %20-70 katyonik lipid, %5-45 nötr lipid (ör., fosfolipid veya yag asidi), %20-55 yapisal lipid (ör., steroller) ve %0,1-15 PEG-OH lipidi içeren bir lipid karisimindan olusur. Bazi düzenlemelerde, LNPsler temel olarak mol orani yapisal lipid (ör., steroller) içeren bir lipid karisimindan olusur. Bazi düzenlemelerde, LNPsler temel olarak mol orani cinsinden %20-70 katyonik lipid, %5-45 yag asidi (ör., oleik asit veya bunun analogu), %20-55 yapisal lipid (ör., steroller) ve %0,1-15 PEG-OH lipidi içeren bir lipid karisimindan olusur. Bazi düzenlemelerde, LNPsler temel olarak mol orani cinsinden lipid (ör., steroller) içeren bir lipid karisimindan olusur. Bazi düzenlemelerde, LNPsler temel steroller) ve %0,1-15 PEG-OH lipidi içeren bir lipid karisimindan olusur. Bazi düzenlemelerde, LNPsler temel olarak mol orani cinsinden %20-70 katyonik lipid, %5-45 oleik asit ve %20-55 yapisal lipid (ör., steroller) içeren bir lipid karisimindan olusur.

Lipid nano-tanecigi bilesimlerinin sinirlayici olmayan örnekleri ve bunlari 1570-15783de (her birinin içerigi bütün olarak burada referans olarak kapsanmaktadir) açiklanmaktadir.

Bazi düzenlemelerde, LNPsler bir katyonik lipid, bir PEG lipidi (ör., PEG-OH lipidi) içerebilir ve istege bagli olarak bir nötr lipid (ör., fosfolipid veya yag asidi) içerebilir.

Bazi düzenlemelerde, LNPsler bir katyonik lipid, bir PEG lipidi (ör., PEG-OH lipidi) ve bir yapisal lipid (ör., bir sterol) içerebilir ve istege bagli olarak bir nötr lipid (ör., fosfolipid veya yag asidi) içerebilir.

Burada açiklanan lipid nano-tanecikleri, faydali yük hariç, 2 veya daha fazla bilesen (ör., lipid) içerebilir. Bazi düzenlemelerde, LNP, faydali yük hariç, iki bilesen (ör., lipidler) içerir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi, faydali yük hariç, 5 bilesen (ör., lipidler) içerir. Bazi düzenlemelerde, LNP, faydali yük hariç, 6 bilesen (ör., lipidler) içerir.

Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan LNPsler dört bilesenli lipid nano- tanecikleri olabilir. Bir 4 bilesenli LNP, burada açiklananlarin tümünden seçilen dört farkli lipid içerebilir. Dört bilesene faydali yük dahil degildir. Lipid nano-tanecigi bir katyonik lipid, bir nötr lipid, bir PEG lipidi ve bir yapisal lipid içerebilir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano- tanecigi bir katyonik lipid, bir yag asidi, bir PEG lipidi ve bir yapisal lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi bir katyonik lipid, bir yag asidi, bir PEG-OH lipidi ve bir yapisal lipid içerir. Her bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan LNPsler üç bilesenli lipid nano- tanecikleri olabilir. Bir üç bilesenli LNP, burada açiklananlardan üç farkli lipid içerebilir.

Lipid nano-tanecigi bir katyonik lipid, bir nötr lipid (ör., fosfolipid veya yag asidi) ve bir yapisal lipid içerebilir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi bir katyonik lipid, bir yag asidi ve bir yapisal lipid içerir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi bir katyonik lipid, bir fosfolipid ve bir yapisal lipid içerir.

Bir düzenlemede, LNP formülasyonu, her birinin içerigi bütün olarak burada açiklanan usullerle formüle edilebilir. Sinirlayici olmayan bir örnek olarak, her biri bütün Bir düzenlemede, lipid nano-tanecigi, her biri bütün olarak burada referans Burada açiklanan lipid nano-tanecikleri, bütün olarak burada referans olarak steril bir ortamda yapilabilir.

Bir düzenlemede, LNP formülasyonu, içerigi bütün olarak burada referans olarak kapsanan ABD Pat. No. 8,492,3593da açiklanan bir nükleik asit-lipid nano-tanecigi gibi bir nano-tanecik içinde formüle edilebilir.

Sinirlayici olmayan bir örnek olarak, lipid nano-tanecigi sunlari içerebilir: bir veya daha fazla aktif madde veya terapötik madde (ör., RNA); tanecikte mevcut toplam lipidin mol bakimindan yaklasik %50 ila yaklasik %853ini teskil eden bir veya daha fazla katyonik lipid; tanecikte mevcut toplam lipidin mol bakimindan yaklasik %13 mol ila yaklasik %49,5,ini teskil eden bir veya daha fazla nötr lipid; ve tanecikte mevcut toplam lipidin mol bakimindan yaklasik %0,5 mol ila yaklasik % 23sini teskil eden taneciklerin topaklasmasini engelleyen bir veya daha fazla yapisal lipid.

Bir düzenlemede, LNP formülasyonu, her birinin içerigi bütün olarak burada açiklanan usullerle formüle edilebilir. Sinirlayici olmayan bir örnek olarak, her birinin içerigi açiklanan LNP formülasyonlari. Bir düzenlemede, burada açiklanan LNP formülasyonlari bir polikatyonik bilesim içerebilir. Sinirlayici olmayan bir örnek olarak, polikatyonik bilesim, içerigi bütün olarak burada referans olarak kapsanan ABD Patent Yayini No.

Bazi düzenlemelerde, LNPsler lipid KL523yi içerir (bütün olarak burada lipidi). LNP uygulamasinin aktivitesi ve/veya güvenligi (ALT/AST, beyaz kan hücresi sayimi ve sitokin tetiklenmesinden bir veya daha fazlasinin incelenmesiyle ölçülür) bu tip lipidlerin eklenmesiyle arttirilabilir. KL52 içeren LNPsler intravenöz olarak ve/veya bir veya daha fazla doz halinde uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde KL52 içeren LNPslerin uygulanmasi, MC3 içeren LNPslere kiyasla, esit veya daha iyi mRNA ve/veya protein ekspresyonu saglar.

Sinirlayici olmayan bir örnek olarak, LNP, sinirlayici olmaksizin, polilizin, poliomitin ve/veya poliarginin ve her biri bütün olarak burada referans olarak kapsanan açiklanan katyonik peptidler gibi bir katyonik peptid veya bir polipeptid içerebilir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecigi, sinirlayici olmaksizin, kolesterol veya dioleoil fosfatidiletanolamin (DOPE) gibi bir nötr lipid içerir.

Bir nano-tanecik bilesimi nispeten homojen olabilir. Bir nano-tanecik bilesiminin homojenligini, örnegin nano-tanecik bilesimlerinin tanecik boyutu dagilimini belirtmek için bir polidispersite indeksi kullanilabilir. Bir küçük (ör., 0,3,ten küçük) polidispersite indeksi genel olarak dar bir tanecik boyutu dagilimini gösterir. Bir nano-tanecik 0,25 olan bir polidispersite indeksine sahip olabilir. Bazi düzenlemelerde, bir nano-tanecik bilesiminin polidispersite indeksi yaklasik 0,10 ila yaklasik 0,20 veya yaklasik 0,05 ila yaklasik 0,15 veya yaklasik 0,1,den küçük veya yaklasik 0,153ten küçük olabilir. Her bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Bilesimin elektrokinetik potansiyelini belirtmek için, bir nano-tanecik bilesiminin zeta potansiyeli kullanilabilir. Örnegin, zeta potansiyeli bir nano-tanecik bilesiminin yüzey yükünü tanimlayabilir. Fizyolojik pHSde, pozitif veya negatif nispeten düsük yüklere sahip nano-tanecik bilesimleri genel olarak tercih edilir, çünkü daha yüksek yüklü türler vücuttaki hücreler, dokular ve diger elemanlarla istenmeyen sekilde etkilesime girebilir. Bazi düzenlemelerde, bir nano-tanecik bilesiminin zeta potansiyeli yaklasik -10 mV yaklasik +5 mV ila yaklasik +20 mV, yaklasik +5 mV ila yaklasik +15 mV veya yaklasik +5 mV ila yaklasik +10 mV olabilir. Her bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Bir terapötik maddenin kapsüllenmesinin verimliligi, baslangiçta saglanan miktara göre, hazirlandiktan sonra bir nano-tanecikler bilesimi ile kapsüllenen veya bir baska sekilde birlestirilen terapötik madde miktarini tanimlar. Kapsülleme verimliligi tercihen yüksektir (ör., %100,e yakin). Kapsülleme verimliligi, örnegin, nano-tanecik bilesimini içeren bir çözeltideki terapötik maddenin miktarinin, nano-tanecik bilesiminin bir veya daha fazla organik çözücü veya deterjanla parçalanmasindan önce ve sonra karsilastirilmasiyla ölçülebilir. Bir çözeltideki serbest terapötik madde (ör., nükleik asitler) miktarini ölçmek için floresan kullanilabilir. Burada açiklanan nano-tanecik bilesimleri için, bir terapötik maddenin düzenlemelerde, kapsülleme verimliligi en az %80 olabilir. Bazi düzenlemelerde, kapsülleme verimliligi en az %90 olabilir. Bazi düzenlemelerde, kapsülleme verimliligi en az %95 olabilir. Her bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Bir nano-tanecik bilesimi istege bagli olarak bir veya daha fazla kaplama içerebilir. Örnegin, bir nano-tanecik bilesimi, bir kapsül, ince tabaka veya bir kaplamaya sahip tablet halinde formüle edilebilir. Burada açiklanan bir bilesimi içeren bir kapsül, ince tabaka veya tablet, herhangi bir faydali boyut, gerilme mukavemeti, sertlik veya yogunluga sahip olabilir.

Bazi düzenlemelerde, bu tip LNPsler, mikro-akiskan karistiricilar içeren10 usuller kullanilarak sentezlenir. Örnek mikro-akiskan karistiricilar, sinirlayici olmaksizin, Microinnova tarafindan üretilenler (Allerheiligen bei Wildon, Avusturya) ve/veya bir kademeli baliksirti mikro-karistirici (SHM) dahil, bir yarik parmak-arasi mikro-karistiri içerebilir (Zhigaltsev, I.V. vd., Bottom-up design and synthesis of limit size lipid nanoparticle systems With aqueous and triglyceride cores using millisecond microfluidic miXing have been highly potent limit-size lipid nanoparticles for in vivo delivery of siRNA. Molecular Therapy- Nucleic Acids. 2012. 1:e37; Chen, D. vd., Rapid discovery of potent siRNA-containing lipid nanoparticles enabled by controlled microfluidic formulation. J Am Chem Soc. 2012.

Bazi düzenlemelerde, SHM içeren LNP olusturma usulleri ayrica en az iki giris akisinin karistirilmasini içerir, burada karistirma mikro yapi kaynakli kaotik adveksiyon (MICA) ile gerçeklestirilir. Bu usule göre, sivi akislari, dairesel bir akisa neden olan ve sivilari birbiri etrafinda katlayan bir baliksirti deseni olusturan kanallar boyunca akar. Bu usul, sivi karistirma için, sivi döngüsü sirasinda yüzeyin yön degistirdigi bir yüzey de içerebilir. SHM kullanarak LNP üretme usullerine, her biri bütün olarak burada referans dahildir.

Bir düzenlemede, lipid nano-tanecikleri, sinirlayici olmaksizin, Institut für Mikrotechnik Mainz GmbH, Mainz Almanyasdan, bir Yarik Parmak-Arasi Mikroyapili Karistirici (SIMM-V2) veya bir Standart Yarik Parmak-Arasi Mikro Karistirici (SSIMM) veya Tirtil (CPMM) veya Çarpan jet (IJMM) gibi bir mikro karistirici kullanilarak formüle edilebilir).

Bir düzenlemede, lipid nano-tanecikleri, mikro-akiskan teknolojisi kullanilarak olusturulur (bkz., Whitesides, George M. The Origins and the Future of Microfluidics. Nature, 647-651; her biri bütün olarak burada referans olarak kapsanmaktadir). Sinirlayici olmayan bir örnek olarak, kontrollü mikro-akiskan formülasyonu, bir düsük Reynolds sayisinda mikro kanallarda duragan basinç-tahrikli akislarin akimlarinin karistirilmasi için bir pasif usul içerir olarak burada referans olarak kapsanmaktadir).

Bir düzenlemede, bir terapötik nükleik asit (ör., mRNA), sinirlayici olmaksizin, Harvard Apparatus (Holliston, Mass.) veya Dolomit Microfluidicssten (Royston, BK) temin edilenler gibi, bir mikro-karistirici çipi kullanilarak olusturulan lipid nano- tanecikleri içinde formüle edilebilir. Iki veya daha fazla siVi akisinin bir ayirma ve yeniden birlestirme mekanizmasiyla hizli bir sekilde karistirilmasi için bir mikro-karistirici çipi kullanilabilir.

Kagonik Lipidler Mevcut bulusun düzenlemelerinde faydali olan katyonik lipidler, dolasimdayken nötrdür, ancak endozom asitlestiginde pozitif yüklü hale gelir. LNP üzerindeki bir pozitif yük, negatif yüklü hücre zari ile birlesmeyi destekleyerek hücresel alimi arttirabilir.

Katyonik lipidler ayrica negatif yüklü lipidlerle birleserek, hücre-içine iletimi kolaylastiran çift katmanli olmayan yapilari tetikleyebilir. Burada açiklanan LNPslerin yapiminda kullanim için uygun katyonik lipidler burada açiklandigi gibi iyonlastirilabilen katyonik lipidler olabilir. Katyonik lipidler, Örneklerde verilen prosedürlere göre veya teknikte uzman kisilerce bilinen veya türetilebilen usullere göre hazirlanabilir.

Bazi düzenlemelerde, LNPsler, mol yüzdesi cinsinden, %35 ila %45 katyonik ve/Veya %55 ila %65 katyonik lipid içerebilir. Bazi düzenlemelerde, lipid nano-taneciklerinde Bu tip lipdlere, sinirlayici olmaksizin, sunlar dahildir: N,N-dioleil-N,N- dimetilamonyum klorür (DODAC); N-(Z,3-dioleiloksi)propil)-N,N,N-trimetilamonyum klorür (DOTMA); N,N-distearil-N,N-dimetilamonyum bromür (DDAB); N-(Z,3dioleoiloksi)propil)- N,N,N-trimetilamonyum klorür (DOTAP); 3-(N---(N',N'dimetilaminoetan)- karbamoil)kolesterol (DC-Kol), N-(1-(2,3-dioleoiloksi)propil)N-2- (sperminkarboksamido)etil)-N,N-dimetilamonyum triflorasetat (DOSPA), dioktadesilamidoglisil karboksispermin (DOGS), 1,2-dioleoil-3-dimetilamonyum propan (DODAP), N,N-dimetil- ve N-(l,2-dimiristiloksiprop- 3-il)-N,N-dimetil-N-hidroksietil amonyum bromür (DMRIE).

Ek olarak, açiklanan düzenlemelerin herhangi birinde piyasadan temin edilebilen çesitli katyonik lipid terkipleri kullanilabilir. Bunlara, örnegin, LIPOFECTIN® (piyasadan GIBCO/BRL, Grand Island, N.Y.,den temin edilebilen DOTMA ve 1,2-dioleoil- sn-3fosfoetanolamin (DOPE) içeren katyonik lipozomlar); LIPOFECTAMIN® (piyasadan GIBCO/BRL, den temin edilebilen N-(l -(2 ,3 dioleiloksi)propil)-N-(2- (sperminkarboksamido)etil)-N,N-dimetilamonyum trifloroasetat (DOSPA) ve (DOPE) içeren katyonik lipozomlar): ve TRANSFECTAM® (piyasadan Promega Corp., Madison, Wisften temin edilebilen etanol içinde dioktadesilamidoglisil karboksispermin (DOGS) içeren katyonik lipidler) dahildir. Asagidaki lipidler katyoniktir ve fizyolojik pHSnin altinda bir pozitif yüke sahiptir: DODAP, DODMA, DMDMA, 1,2-dilinoleiloksi-N,N- dimetilaminopropan (DLinDMA), .

Bir özel düzenlemede, açiklanan düzenlemelerin herhangi birinde kullanilan katyonik lipid bagimsiz olarak bir amino lipididir. Uygun amino lipidlerine, bütün olarak dahildir. Örnek amino lipidlerine, sinirlayici olmaksizin, sunlar dahildir: 1,2-dilinoleioksi-3- (dimetilamino)asetoksipropan (DLin-DAC), 1,2-dilinoleioksi-3morfolinopropan (DLin-MA), (DLin-S-DMA), 1-linoleoil-2-linoleiloksi-3dimetilaminopropan (DLin-Z-DMAP), 1,2- dilinoleiloksi-3-trimetilaminopropan klorür tuz (DLin-TMACl), 1,2-dilinoleoil-3- trimetilaminopropan klorür tuz (DLin-TAP. Cl), 1,2-dilinoleiloksi-3-(N- metilpiperazino)propan (DLin-MPZ), 3-(N,Ndilinoleilamino)-1,2-propandiol (DLinAP), 3- (N,N-dioleilamino)-, 1,2-dilinoleylokso-3-(2-N,N- dimetilamino)etoksipropan (DLin-EG-DMA), ve 2,2-dilinoleil-4-dimetilaminometil-[1,3]- dioksolan (DLin-K-DMA).Açiklanan düzenlemelerin bazilarinda, katyonik lipid asagidaki formüle sahiptir: burada R1 ve R2 ayni veya farklidir ve bagimsiz olarak istege bagli olarak sübstitüe edilmis C 10-C24 alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis Cio-C24 alkenil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C 10-C24 alkinil veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis C 10-C24 açildir; R3 ve R4 ayni veya farklidir ve bagimsiz olarak istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-C6 alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C2-C6 alkenil veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis C2-C6 alkinildir veya R3 ve R4 birlikte 4 ila 6 karbon atom ve 1 veya 2 azot ve oksijenden seçilen heteroatom içeren bir istege bagli olarak sübstitüe edilmis heterosiklik halka olusturabilir; R5 yoktur veya mevcuttur ve mevcut oldugunda, hidrojen veya C1-C6 alkildir; m, n ve p ayni veya farklidir ve bagimsiz olarak 0 veya ladir, söyle ki m, n ve p ayni anda 0 degildir; q 0, 1, 2, 3 veya 43tür; ve Y ve Z ayni veya farklidir ve bagimsiz olarak 0, S veya NHSdir. Bir düzenlemede, R1 ve Rgsnin her biri linoleildir ve amino lipidi bir dilinoleil amino lipididir. Bir düzenlemede, amino lipidi bir dilinoleil amino lipididir. Çesitli baska düzenlemelerde, katyonik lipid asagidaki yapiya sahiptir: R2/ N &0 R4 veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri, ön-ilaci veya steroizomeri, burada: R1 ve R2 bagimsiz olarak H ve C1-C3 alkillerden olusan gruptan seçilir; R3 ve R4 bagimsiz olarak yaklasik 10 ila yaklasik 20 karbon atomuna sahip olan alkil gruplarindan olusan gruptan seçilir, burada R3 ve R4,ün en az biri en az iki doymamislik bölgesi içerir. (ör., R3 ve R4, örnegin, dodekadienil, tetradekadienil, heksadekadienil, linoleil ve ikosadienil olabilir. Tercih edilen bir düzenlemede, R3 ve R43ün ikisi de linoleildir. R3 ve R4 en az üç doymamislik bölgesi içerebilir (ör., R3 ve R4, örnegin, dodekatrienil, tetradektrienil, heksadekatrienil, linolenil ve ikosatrienil olabilir).

Bazi düzenlemelerde, katyonik lipid asagidaki yapiya sahiptir: veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri, ön-ilaci veya steroizomeri, burada: R1 ve R2 bagimsiz olarak H veya C1-C3 alkillerden seçilir. R3 ve R4 bagimsiz olarak yaklasik 10 ila yaklasik 20 karbon atomuna sahip olan alkil gruplarindan seçilir, burada R4 ve R4,ün en az biri en az iki doymamislik bölgesi içerir. Bir düzenlemede, R3 ve R4,ün ikisi de aynidir, örnegin, bazi düzenlemelerde, R3 ve R4,ün her ikisi de linoleil (yani, C18) vbfdir. Bir baska düzenlemede, R3 ve R4 farklidir, örnegin, bazi düzenlemelerde, R3 tetradektrienildir (C14) ve R4 linoleildir (C18). Tercih edilen bir düzenlemede, mevcut bulusa göre olan katyonik lipid(ler) simetriktir, yani R3 ve R4 aynidir. Tercih edilen bir baska düzenlemede, hem R3 ve hem de R4 en az iki doymamislik bölgesi içerir. Bazi10 düzenlemelerde, R3 ve R4 bagimsiz olarak dodekadienil, tetradekadienil, heksadekadienil, linoleil ve ikosadienilden seçilir. Tercih edilen bir düzenlemede, R3 ve R4,ün ikisi de linoleildir. Bazi düzenlemelerde, R4 ve R4 en az üç doymamislik bölgesi içerir ve bagimsiz olarak, örnegin, dodekatrienil, tetradektrienil, heksadekatrienil, linolenil ve ikosatrienilden seçilir. Çesitli düzenlemelerde, katyonik lipid asagidaki formüle sahiptir: Rxiana-z-Ry veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri, ön-ilaci veya steroizomeri, burada: Xaa -NRN-CRlRz-C(C=O)- formülüne sahip olan bir D- veya L-amino asit kalintisi veya --- {NRN---CR1R2---(C=O)}n--- formülüne sahip bir peptid veya bir amino asit kalintisi peptididir, burada n 2 ila 203dir; Rl bagimsiz olarak, her durumda, bir hidrojen olmayan, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis amino asit yan zinciridir; R2 ve RN bagimsiz olarak, her durumda, hidrojen, karbon, oksijen, azot, kükürt ve hidrojen atomlari veya bunlarin herhangi bir kombinasyonundan olusan ve 1 ila 20 karbon atomuna sahip olan bir organik grup, C(1-5)alkil, sikloalkil, sikloalkilalkil, C(3-5)alkenil, C(3- siyano-C(1.5)alkil, aril-C(1-5)alkil, 4-bifenil-C(1-5)alkil, karboksil veya hidroksildir; Z NH, 0, S, -CHzS-, -CHzS(O)- veya hidrojen, karbon, oksijen, azot ve kükürt atomlarindan seçilen 1-40 atomdan olusan bir organik baglayicidir (tercihen, Z NH veya RX ve Ry bagimsiz olarak sunlardir: (i) bir lipid (dogal olarak olusabilen veya sentetik olabilen), fosfolipid, glikolipid, triaçilgliserol, gliserofosfolipid, sfingolipid, seramid, sfingomiyelin, serebrosid veya gangliosidden türetilen bir lipofilik kuyruk, burada kuyruk istege bagli olarak bir steroid içerir; (ii) hidrojen, hidroksil, amino ve bir organik koruyucu gruptan seçilen bir amino asit uç grubu; veya (iii) bir sübstitüe edilmis veya sübstitüe C(3.22)alkoksi veya C(6-12)-alkoksi-C(3.22)alkil; RX ve Rysden biri yukarida tanimlandigi gibi bir lipofilik kuyruktur ve digeri bir amino asit uç grubudur veya hem RX ve hem de Ry lipofilik kuyruktur; RX ve Rysden en az biri, bir veya daha fazla biyolojik olarak parçalanabilen grup tarafindan kesilir (ör., -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S-, -OC(S)-, -C(S)O-, -S-S-, - burada R11 bir Cz-Cg alkil veya alkenildir ve her bir R5, bagimsiz olarak, H veya alkildir; ve her bir R3 ve R4, bagimsiz olarak, H, halojen, OH, alkil, alkoksi, --NH2, alkilamino veya dialkilaminodur; veya R3 ve R4, dogrudan bagli olduklari karbon atomuyla birlikte, bir sikloalkil grubu olusturur (tercih edilen bir düzenlemede, her bir R3 ve R4, bagimsiz olarak, H veya C1-C4 alkildir)); ve her bir RX ve Ry, bagimsiz olarak, istege bagli olarak bir veya daha fazla karbon-karbon ikili bagina sahiptir.

Bazi düzenlemelerde, katyonik lipid asagidakilerden biridir: veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri, ön-ilaci veya steroizomeri, burada: R1 ve R2, bagimsiz olarak, alkil, alkenil veya alkinildir ve her biri istege bagli olarak sübstitüe edilmis olabilir; R3 ve R4, bagimsiz olarak, bir C1-C6 alkildir veya R3 ve R4 birlikte istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heterosiklik halka olusturabilir.

Bir örnek faydali dilinoleil amino lipidi asagidaki formüle sahiptir: DLiii›l{›DMA burada n 0, 1, 2, 3 veya 43tür.

Bir düzenlemede, katyonik lipid DLin-K-DMASdir. Bir düzenlemede, bir katyonik lipid DLin-KC2-DMASdir (nsnin 2 oldugu yukaridaki DLin-K-DMA).

Bir düzenlemede, katyonik lipid asagidaki yapiya sahiptir: R3-E4< veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri, ön-ilaci veya steroizomeri, burada: R1 ve anin her biri bagimsiz olarak, her durumda, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C10-C30 alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C10-C30 alkenil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C10-C30 alkinil veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis C10-C30 R3 sunlardir: H, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-C10 alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C2-C10 alkenil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis Cz-Cio alkinil, alkilhetrosikle, alkilfosfat, alkilfosforotioat, alkilfosforoditioat, alkilfosfonat, alkilamin, hidroksialkil, oo-aminoalkil, (ya-(sübstitüe edilmis)amin0alkil, w-fosfoalkil, w-tiofosfoalkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis polietilen glikol (PEG, ma 100-40K), istege bagli olarak sübstitüe edilmis mPEG (ma 120-40K), heteroaril veya heterosikle veya baglayici-ligand, örnegin bazi düzenlemelerde R3, (CH3)2N(CH2)n-,dir, burada n 1, 2, 3 veya 43tür; E sunlardlrî 0, S, N(Q), C(O), OC(O), C(O)O, N(Q)C(O), C(O)N(Q), (Q)N(CO)O, O(CO)N(Q), S(O), NS(O)2N(Q), S(O)2, N(Q)S(O)2, SS, O=N, aril, heteroaril, siklik veya heterosikle, örnegin -C(O)O, burada - isareti R3,e bir baglanti noktasidir; ve Q sunlardir: H, alkil, oo-aminoalkil, (ya-(sübstitüe edilmis)amin0alkil, (0- fosfoalkil veya w-tiofosfoalkil.

Bir özel düzenlemede, katyonik asagidaki yapiya sahiptir: veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri, ön-ilaci veya steroizomeri, burada: E sunlardir: 0, S, N(Q), C(O), N(Q)C(O), C(O)N(Q), (Q)N(CO)O, O(CO)N(Q), S(O), NS(O)2N(Q), S(O)2, N(Q)S(O)2, SS, O=N, aril, heteroaril, siklik veya10 heterosikle; Q sunlardir: H, alkil, w-amninoalkil, (ya-(sübstitüe edilmis)amnin0alkil, (0- fosfoalkil veya oo-tiofosfoalkil; R1 ve R2 ve Rxsin her biri bagimsiz olarak her durumda H, istege bagli olarak sübstitüe edilmis Ci-Cio alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C10-C30 alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C10-C30 alkenil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C10-C30 alkinil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C10-C30 açil veya baglayici-liganddir, söyle ki R1, R2 ve Rxsin en az biri H degildir; R3 sunlardir: H, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-C10 alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis Cz-Cio alkenil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis Cz-Cio alkinil, alkilhetrosikle, alkilfosfat, alkilfosforotioat, alkilfosforoditioat, alkilfosfonat, alkilamin, hidroksialkil, oo-aminoalkil, (ya-(sübstitüe edilmis)amin0alkil, w-fosfoalkil, w-tiofosfoalkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis polietilen glikol (PEG, ma 100-40K), istege bagli olarak sübstitüe edilmis mPEG (ma 120-40K), heteroaril veya heterosikle veya baglayici-ligand; ve n 0, 1,2 veya 33tür.

Bir baska düzenlemede, katyonik lipid asagidaki yapilarin birine sahiptir: x'mçsccêzz Bazi düzenlemelerde, katyonik lipid DLin-M-C3-DMA, MC3 veya M-C33tür Farkli düzenlemelerde, katyonik lipid asagidaki yapilarin birine sahiptir: 11:06 11:076 Q NH, NMewiir Q NH, NMe”dir QNH,NMe,dir QNH,NMe”dir QNH,NMe”dir Q NH, NMe”dir Q NH, NMe`dir Q NH, NMe”dir Q NH, NMe,dir Q NH, NMe”dir Q NH, NMe`dir Q NH, NMeniir Q NH, NMe”dir Q NH, NMe”dir Q NH, NMe`dir Q NH, NMe”dir Q NH, NMe”dir Q NH, NMe”dir Q NH, NMe”dir Q NH, NMe”dir Q NH, NMydir Q NH, NMe”dir veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri, ön-ilaci veya steroizomeri, burada: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ve R8, bagimsiz olarak, hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C7-C30 alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C7-C30 alkenil ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis C7-C30 alkinilden olusan gruptan seçilir: R4, R5, R6, R7 ve Rgsin hidrojen olmayan en az ikisi birbirine göre 1,3 düzeninde, bir 1,4 düzeninde veya bir 1,5 düzeninde mevcuttur; X sunlardan olusan gruptan seçilir: C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil ve C2-C6 alkinil; R9, R10 ve R11 bagimsiz olarak hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis Ci-C7 alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C2-C7 alkenil ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis C2- C7 alkinilden olusan gruptan seçilir, söyle ki, R9, R10 ve Rusin biri mevcut olmayabilir; ve n ve msnin her biri bagimsiz olarak 0 veya ladir.

Bir özel düzenlemede, katyonik lipid asagidaki yapiya sahiptir: Bir düzenlemede, katyonik lipid asagidaki yapiya sahip olan bir siklik lipiddir: veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri, ön-ilaci veya steroizomeri, burada: degildir; m 0 veya ladir.

Daha özel bir düzenlemede, katyonik lipid asagidakilerden seçilen bir yapiya sahiptir: KAAAAA ..Kür-*%/Nx veya bunun bir tuzu; burada R' mevcut degildir veya hidrojen veya alkildir; Rl ve R2 açisindan, (i) R1 ve Rzsnin her biri, bagimsiz olarak, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, sikloalkilalkil veya heterosikledir; (ii) Rl ve R2, bagli olduklari azot atomu ile birlikte, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heterosiklik halka olusturur; veya (iii) Rl ve Rzsnin biri istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, sikloalkilalkil veya heterosikledir ve digeri (a) bitisik azot atomu ve (b) azot atomuna bitisik (R)a grubu ile bir 4-10 elemanli heterosiklik halka veya heteroaril olusturur; her bir R, bagimsiz olarak, -(CR3R4)-,dir her bir R3 ve R4, bagimsiz olarak H, OH, alkil, alkoksi, -NH2, alkilamino veya dialkilaminodur; veya R3 ve R4, dogrudan bagli olduklari karbon atomuyla birlikte, bir sikloalkil grubu olusturur, burada C* karbonuna bagli her bir zincirde en fazla üç R grubu sikloalkildir; Qsdaki kesikli çizgi mevcut degildir veya bir bagdir; Qsdaki kesikli çizgi mevcut olmadiginda, Q mevcut degildir veya -O-, -NH-, - C(R5)=N-O-C(O)-,dir; veya Qsdaki kesikli çizgisi bir bag oldugunda, (i) b Oadir ve (ii) Q ve kendisine bitisik üçüncül karbon (C*) 5 ila 10 halka atomuna sahip olan bir sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis, mono- veya bi-siklik heterosiklik grup olusturur; Q1 ve Qzsnin her biri, bagimsiz olarak, mevcut degildir veya -O-, -S-, -OC(O)-, C(S)(NR5)-, -N(R5)C(O)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, veya -OC(O)O-,dir; Q3 ve Q43ün her biri, bagimsiz olarak, H, -(CR3R4)-, aril veya bir kolesterol parçasidir; A1, A2, A3 ve A43ün her biri, bagimsiz olarak, -(CR5R5-CR5=CR5)-,dir; her bir R5, bagimsiz olarak, H veya alkildir; M1 ve Mzsnin her biri, bagimsiz olarak, bir biyolojik olarak parçalanabilen gruptur; burada biyolojik olarak parçalanabilen grup sunlardan seçilir: -OC(O)-, -C(O)O-, - Z mevcut degildir veya alkilen veya -O-P(O)(OH)-O-,dir; Zsye bagli her bir ------ bir istege bagli bagdir, öyle ki Z mevcut olmadiginda, Q3 ve Q4 birbirine dogrudan kovalent olarak bagli degildir; veya 103dur; lsdir; ve a 1,2, 3, 4, 5 veya 63dir; b 0, 1,2 veya 33tür; g ve hsnin her biri, bagimsiz olarak, 0, 1 veya 23dir; k ve lsnin her biri, bagimsiz olarak, 0 veya ladir, burada k ve lsnin en az biri 0 ve psnin her biri, bagimsiz olarak, 0, 1 veya 23dir, (i) bilesik asagidaki parçayi içermez: burada ---- isareti bir istege bagli bagdir; ve Q3 ve Q43ün her biri, bagimsiz olarak, bir yildiz (*) ile isaretlenmis üçüncül karbon atomundan 8 veya daha fazla atomlu bir zincirle ayrilir.

Daha özel bir düzenlemede, katyonik lipid asagidaki bilesiklerden seçilir: ve bunlarin tuzlari (ör., bunlarin farmasötik olarak uygun tuzlari), m, n, 0 ve psnin her biri, ayri ayri olarak, 1-253tir, söyle ki: (i) yapi (II), (IV), (VI) ve (VII),de, m ve psnin ikisi de 4 veya daha büyüktür; (ii) yapi (VIII), (X), (XII), (XIV), (XVI), (XVIII), (XXI) ve (XXIII),te, m 4 veya daha büyüktür; ve (iii) yapi (VIII), (IX), (XII) ve (XIII),te, p 8 veya daha büyüktür (ör., 12 veya 14 veya daha büyük).

Yine bir baska daha özel düzenlemede, katyonik lipid asagidaki yapiya sahiptir: / 71 0 O/\:/\/\/\ n : 1-3 11:09 OJIE/VW n : 1.1-2 11 = (SLZ 11 * 05 11 : 072 / :1 O _ M / ,1 o _ om 11-02 11 (Il-”7 11 (Il-”7 11 (Il-”7 11 (Il-”7 11 : 0-2 (1:02 (1:02 (1:02 / ;1 O 7 W / ;2 O 0 / 11 O 0 1 m 1-6 11 * 0-5 m 1-6_; 11 * 0-5 m :1-6:n : (3-3 (11 : 1` ALNYGZÜ (300" Bu R : Me, Et, Pr, Bn, t-Bu, Ph, alkil, aril (3( )()I I (3001111 R : Me, Et, Pr, Bn, t-Bu, Ph, alkil, aril Wtgggnâç”k n-1-12 m 2-12 m:2-12 m*1-12 11:02 m:1712 R1 : R2 : R& : Me` EL 1131' / 21 O 0/ \()W 11 : 0-2 R1 : R2 : Ma Et. iPr / 21 O 0/ MM R1 : R2 : Ma Et. iPr R1 : R2 : Ma Et. iPr / 11 O O/\:/\/\/\COOR R : Me, Et, Pr, Bn, t-Bu, Ph, alkil, aril R : Me. Et` Pr. Bu` t-Bu. Ph. aIkiL aril 1720 0 O 1-5 0 ) Bir düzenlemede, katyonik lipid asagidaki yapiya sahiptir: R4\ /R1 /R5\i\ veya bunlarin bir tuzu veya izomeri, burada: R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R"M'R”den olusan gruptan seçilir; R2 ve R3 bagimsiz olarak H, C1-14 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; R4 bir C2 ve sübstitüe edilmemis C1-6 alkilden oluisan gruptan seçilir, burada Q sunlardan seçilir: karbosikle, heterosikle, -OR, -O(CH2)nN(R)2, -C(O)OR, -OC(O)R, -CX3, -CXzH, -CXHz, - C(=NR9)R, -C(O)N(R)OR ve -C(R)N(R)2C(O)OR ve her bir n bagimsiz olarak 1, 2, 3, 4 ve 53ten seçilir; her bir R5 bagimsiz olarak Ci.3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak Ci.3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M' bagimsiz olarak -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)-, -C(O)- heteroaril grubundan seçilir; R7 Ci-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; Rg C3-6 karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; her bir R bagimsiz olarak C1.3 alkil, C2.3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R' bagimsiz olarak C1.18 alkil, Cms alkenil, -R*YR", -YR" ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-14 alkil ve C3-14 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak Ci-12 alkil ve C2-iz alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her bir X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; ve Yine bir baska düzenlemede, katyonik lipid asagidaki bilesiklerden seçilir: PIONÄVWi /C HO WîiO/C WCLOJÇ Bir düzenlemede, katyonik lipid asagidaki yapiya sahiptir: veya bunun bir tuzu, burada R' mevcut degildir veya hidrojen veya C1-C4 alkildir; Rl ve R2 açisindan, (i) R1 ve Rzsnin her biri, bagimsiz olarak, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, alkenil, alkinil, sikloalkilalkil, heterosikle veya Rlosdur; (ii) R1 ve R2, bagli olduklari azot atomu ile birlikte, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heterosiklik halka olusturur; veya (iii) R1 ve Rzsnin biri istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, sikloalkilalkil veya heterosikledir ve digeri (a) bitisik azot atomu ve (b) azot atomuna bitisik (R)a grubu ile bir 4-10 elemanli heterosiklik halka veya heteroaril olusturur; her bir R, bagimsiz olarak, -(CR3R4)-,dir her bir R3 ve R4, bagimsiz olarak H, halojen, OH, alkil, alkoksi, -NHz, RIO, alkilamino veya dialkilaminodur; her bir RIO, bagimsiz olarak, PEG ve poli(oksazolin), poli(etilen oksit), poli(vinil alkol), poli(gliserol), poli(N-vinilpirolidon), poli[N-(Z-hidroksipropil)metakrilamid] ve poli(amino asit) esasli polimerlerden seçilir, burada (i) PEG veya polimer dogrusal veya dallanmistir, (ii) PEG veya polimer n alt-birim ile polimerlestirilmistir, (iii) n 10 ila 200 birim sayi ortalama polimerizasyon derecesidir ve (iv) bahsedilen formüle iliskin bilesik en fazla two R10 grubuna sahiptir; Qsdaki kesikli çizgi mevcut degildir veya bir bagdir; Qsdaki kesikli çizgi mevcut olmadiginda, Q mevcut degildir veya-O-, -NH-, - C(R5)=N-O-C(O)-,dir; veya Qsdaki kesikli çizgisi bir bag oldugunda, (i) b Oadir ve (ii) Q ve kendisine bitisik üçüncül karbon (C*) 5 ila 10 halka atomuna sahip olan bir sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis, mono- veya bi-siklik heterosiklik grup olusturur; her bir R5, bagimsiz olarak, H veya C1-C4 alkildir; M1 ve Mzsnin her biri, bagimsiz olarak, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S-, - C(O)(CR3R4)C(O)O- ve -OC(O)(CR3R4)C(O)-,den seçilen bir biyolojik olarak parçalanabilen grup veya 0-? ,dir, burada R11 bir Cz-Cg alkil veya alkenildir; her bir RZ, bagimsiz olarak, C i-Cs alkildir; a 1,2, 3, 4, 5 veya 63dir; b 0,1,2 veya 33tür; L1 ve Lzsnin her biri, bagimsiz olarak, C1-C5 alkilen veya C2-C5 alkenilendir; X ve Ysnin her biri, bagimsiz olarak, alkilen veya alkenilendir; ve Z1 ve Zzsnin her biri, bagimsiz olarak, Cg-C14 alkil veya Cg-C14 alkenildir, burada alkenil grubu istege bagli olarak, ikili bag ve Z1 veya Zzsnin ucu arasinda olan bir ikili baga göre alfa konumunda bir veya iki flor atomu ile sübstitüe edilmis olabilir ve söyle ki, Z1 ve Zzsden en az birinin ucu M1 veya M2 grubundan en az 8 karbon atomu uzaktadir.

Yine bir baska düzenlemede, katyonik lipid asagidaki bilesiklerden seçilir: owfûwwqi OWQMMCÃ w N10 “C5 NAG ° VYZ/V 1;: V will îß: MCGA Bir düzenlemede, katyonik lipid, asagidaki bilesikler ve bunlarin tuzlarindan birinin yapisina sahiptir: I\ 1:30 Yine bir baska düzenlemede, katyonik lipid, asagidaki bilesikler ve bunlarin tuzlarindan birinin yapisina sahiptir: /NÄU/û/wjmw /N\/\/[ko &XS/”WW\ l ,3 O CF; / N\/\/L Vm/VQL W\ /N\/\/L \/\/\jl: wma/x /NWAO MÄO/W/K Bir düzenlemede, katyonik lipid, asagidaki bilesikler ve bunlarin tuzlarindan birinin yapisina sahiptir: /N\/\Ji\o OWW Ek örnek katyonik lipidlere, sinirlayici olmaksizin, asagidakiler dahildir: / ,1 0 M“ `o n-fi-S q-Ü-Zî p : 173 1› *13 ri , 05 / \/\\/\.ÃLO /N/IV; /VQLOAJM /Lwjko \/\ÄOW /NWÄU- fMNÄkAßV/bv /NVAJLÜ WX Aßîç/ /lx/Qk MNMÄ. 7 A /NLMO x/VM)/\:)V\^ / !TMO W\)\O/E/û^/ r:0,lveyaZ /iußio &IÜ/%A/Ä/JVVÄ »LM J: /VKAJVVkA/k X , 0. 5. NE, C-Ha r:0, 1 veyaZ r:0,lveyaZ r:0,lveyaZ X* O` S: NI-L CH2 r:0, 1 veyaZ KI Q 5: IÇI-L CH2 r:0,lveyaZ X* O. 5, Nil, CIL X - Q S: NIL CH,_ X * CL S, I\'H` CH2 x : 0. s. NH, Ci-i2 r:0.lveyaZ M/W/O\Nx/V X * (L S` NI-L CH: r:0, lveyaZ r:0,lveyaZ r:0,lveya2 X:O.S.N'R.CH3 r:0,lveyaZ r:0.lveyaZ r:0,lveyaZ r:0,lveyaZ m:0-5,n:0,lvey32 m:0-5,n:0. 1 veyaZ n:0,lveya2 11 : 0. 1 veya 2 n:0,lveyaZ n:0,lveya2 dk 1.. F n:0,lveyaZ n:0,lveyaZ n:0,lveya2 n:0,lveya2 n:0. lveyaZ n:0,lveya2 n:0,lveya2 n:0,lveya2 n:0,lveya2 n:0,lveya2 n:0, lveyaZ n:0, lveyaZ n:0,lveyaZ n:0,lveya2 n:0,lveyaZ n:0,lveya2 R, R' : CHs, Siklopentil, Vb4 X : Ü, 5` `TFL CHZ. CÜO. VHCÜO. OFONH n:0,lveya2 /Nka \/\\/\m)l\o/\:/\/\/\ /N\/\/H\Oz /\/\/\/LJ\:/\/\/\ /NMU W.j/J&ßv/\/`\ l (7) 0 /NMO N/EJW n:0. lvevaZ 11-15 / 1) O WD R : alkil sübstit'üe edilmis alkil, aril Bir baska düzenlemede, katyonik lipid asagidaki yapiya sahiptir: 132 `L veya bunun bir tuzu, burada R' mevcut degildir veya hidrojen veya C i-C4 alkildir; Rl ve R2 açisindan, R' mevcut degildir veya hidrojen veya alkildir; Rl ve R2 açisindan, (i) R1 ve RZSnin her biri, bagimsiz olarak, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, sikloalkilalkil, heterosikle veya R“”durg (ii) R1 ve R2, bagli olduklari azot atomu ile birlikte, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heterosiklik halka olusturur; veya (iii) R1 ve Rzsnin biri istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, sikloalkilalkil veya heterosikledir ve digeri (a) bitisik azot atomu ve (b) azot atomuna bitisik (R)a grubu ile bir 4-10 elemanli heterosiklik halka veya heteroaril olusturur; her bir R, bagimsiz olarak, -(CR3R4)-,dir her bir R3 ve R4, bagimsiz olarak hidrojen, OH, alkil, alkoksi, -NH2, RIO, alkilamino veya dialkilaminodur; her bir RIO, bagimsiz olarak, PEG ve poli(oksazolin), poli(etilen oksit), poli(vinil alkol), poli(gliserol), poli(N-vinilpirolidon), poli[N-(2-hidroksipropil)metakrilamid] ve poli(amino asit) esasli polimerlerden seçilir, burada (i) PEG veya polimer dogrusal veya dallanmistir, (ii) PEG veya polimer n alt-birim ile polimerlestirilmistir, (iii) n 10 ila 200 birim sayi ortalama polimerizasyon derecesidir ve (iv) burada bahsedilen formüle iliskin bilesik en fazla two Rlo grubuna sahiptir; Qsdaki kesikli çizgi mevcut degildir veya bir bagdir; Qsdaki kesikli çizgi mevcut olmadiginda, Q mevcut degildir veya-O-, -NH-, - C(R5)=N-O-C(O)-,dir; veya Qsdaki kesikli çizgisi bir bag oldugunda, (i) b Oadir ve (ii) Q ve kendisine bitisik üçüncül karbon (C*) 5 ila 10 halka atomuna sahip olan bir sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis, mono- veya bi-siklik heterosiklik grup olusturur; her bir R5, bagimsiz olarak, hidrojen veya alkildir; X ve Ysnin her biri, bagimsiz olarak, -(CR6R7)c-,dir; her bir R6 ve R7, bagimsiz olarak, hidrojen, OH, alkil, alkoksi, -NH2, alkilamino veya dialkilaminodur; M1 ve Mzsnin her biri, bagimsiz olarak, bir biyolojik olarak parçalanabilen gmptur; a 1, 2, 3, 4, 5 veya 63dir; b 0, 1, 2 veya 33tür; her bir c, bagimsiz olarak, 2-103dur; ve Z1 ve Zzsnin her biri, bagimsiz olarak, sunlardir: (i) C3-C10 sikloalkil, (ii) C3- burada R8 ve Rgsun her biri Cz-Cs alkildir.

Yine bir baska düzenlemede, katyonik lipid asagidaki bilesiklerden seçilir: Bir düzenlemede, katyonik lipid Formül Pe iliskin yapiya sahiptir: R13 R23 R33 R1 b RZARîibR 8R4b R7 erîi veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri veya steroizomeri, burada: L ve Lzsden biri -=O(C O)-, -(C= O)O-, -C(= O)-, -0 - ,,-S(O)x- -S-S-, -C(=O)S- ve L1 ve Lzsden digeri -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -o-, -S(0)x-, -S-S-, -C(=O)S-, veya bir dogrudan bagdir; Ra H veya C1-C12 alkildir; R”l ve Rlb, her seferinde, bagimsiz olarak, (a) H veya C1-C12 alkildir veya (b) Rla H veya C1-C12 alkildir ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte Rlb, bitisik bir Rlb ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R2&l ve R”, her seferinde, bagimsiz olarak, (a) H veya C1-C12 alkildir veya (b) Rza H veya C1-C12 alkildir ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte RZb, bitisik bir R2b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R3&l ve R3b, her seferinde, bagimsiz olarak, (a) H veya C1-C12 alkildir veya (b) RSa H veya C1-C12 alkildir ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R3b, bitisik bir R3b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R4&l ve R4b, her seferinde, bagimsiz olarak, (a) H veya C i-Ciz alkildir veya (b) R4a H veya Ci-C12 alkildir ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R4b, bitisik bir R4b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R5 ve Rösnin her biri bagimsiz olarak metil veya sikloalkildir; R7 her seferinde, bagimsiz olarak, H veya Ci-Ciz alkildir; R8 ve R93un her biri bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis C 1-C12 alkildir; veya R8 ve R9, bagli olduklari azot atomuyla birlikte, bir azot atomu içeren 5, 6 veya 7 elemanli bir heterosiklik halka olusturur; a ve dsnin her biri, bagimsiz olarak, 0 ila 24 arasinda bir tamsayidir; b ve csnin her biri, bagimsiz olarak, 1 ila 24 arasinda bir tamsayidir; e 1 veya 23dir; ve X 0, 1 veya 23dir.

Formül (I),in bazi düzenlemelerinde, L1 ve L2 bagimsiz olarak -O(C=O)- veya Formül (I),in bazi düzenlemelerinde, Rla, Rza, R3a veya R4asnin en az biri C1- Ciz alkildir veya Ll veya Lzsnin en az biri -O(C=O)- veya -(C=O)O-,dur. Bazi düzenlemelerde, Rla ve Rlb, a 6 oldugunda izopropil veya a 8 oldugunda n-bütil degildir.

Formül (I),in yine bazi düzenlemelerinde, Rla, Rza, RSa veya R4asnin en az biri C i-C12 alkildir veya Ll veya Lzsnin en az biri -O(C=O)- veya -(C=O)O-,dir; ve R”1 ve Rlb, a 6 oldugunda izopropil veya a 8 oldugunda n-bütil degildir.

Formül (I),in bazi düzenlemelerinde, R8 ve Rgsun her biri bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis C1-C12 alkildir; veya R8 ve R9, bagli olduklari azot atomuyla birlikte, bir azot atomu içeren 5, 6 veya 7 elemanli bir heterosiklik halka olusturur; Formül (I),in bazi düzenlemelerinde, L1 ve Lzsnin herhangi biri -O(C=O)- veya bir karbon-karbon ikili bagi olabilir. L1 ve Lzsnin her biri -O(C=O)- olabilir veya her biri bir karbon-karbon ikili bagi olabilir.

Formül (I),in bazi düzenlemelerinde, L1 ve Lzsden biri -O(C=O)-,dir. Bazi düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin ikisi de -O(C=O)-,dir.

Formül (I),in bazi düzenlemelerinde, Ll veya L2 -(C=O)O-,dir. Bazi düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin ikisi de -(C=O)O-,dir.

Formül (I),in bazi düzenlemelerinde, L1 ve Lzsden biri bir karbon-karbon ikili bagidir. Bazi düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin ikisi de bir karbon-karbon ikili bagidir.

Formül (I),in yine bazi düzenlemelerinde, L1 ve Lzsnin biri -O(C=O)- ve L1 ve Lbnin digeri -(C=O)O-,dir. Bazi düzenlemelerde, L1 ve L2,nin biri -O(C=O)- ve L1 ve Lzsnin digeri bir karbon-karbon ikili bagidir. Yine bazi düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin biri -(C=O)O- ve L1 ve Lzsnin digeri bir karbon-karbon ikili bagidir.

Anlasilacagi gibi, tarifname boyunca kullanilan “karbon-karbon” ikili bagi terimi, asagidaki yapilarin birini belirtmektedir: 7541:& Haç” burada Ra ve Rb, her durumda, bagimsiz olarak, H veya bir sübstitüenttir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R*1 ve Rh, her seferinde, bagimsiz olarak H, C1-C12 alkil veya sikloalkil, örnegin H veya C1-C12 alkildir.

Bazi düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin lipid bilesikleri asagidaki Formül (Ia)3ya sahiptir: R13 R23 R33 R43 R53 8_ bN c _ dRöa R7 e N/ Bazi düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin lipid bilesikleri asagidaki Formül (Ib),ya sahiptir: ARîib d (119) Yine bazi düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin lipid bilesikleri asagidaki Formül (Ic),ya sahiptir: (IC) Formül (I),e iliskin lipid bilesiginin bazi düzenlemelerinde, a, b, c ve dsnin her biri bagimsiz olarak 2 ila 12 arasinda bir tamsayi veya 4 ila 12 arasinda bir tamsayidir. Bazi düzenlemelerde, a, b, c ve dsnin her biri, bagimsiz olarak, 8 ila 12 veya 5 ila 9 arasinda bir tamsayidir. Bazi düzenlemelerde, a Osdir. Bazi düzenlemelerde, a ladir. Bazi düzenlemelerde, a 2,dir. Bazi düzenlemelerde, a 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, a 43tür. Bazi düzenlemelerde, a 53tir. Bazi düzenlemelerde, a 63dir. Bazi düzenlemelerde, a 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, a 83dir. Bazi düzenlemelerde, a 93dur. Bazi düzenlemelerde, a 103dur. Bazi düzenlemelerde, a 11,dir. Yine bazi düzenlemelerde, a 12,dir. Bazi düzenlemelerde, a 133tür.

Bazi düzenlemelerde, a 143tür. Bazi düzenlemelerde, a 153tir. Yine bazi düzenlemelerde, a 163dir.

Formül (I),in bazi düzenlemelerinde, b ladir. Bazi düzenlemelerde, b 23dir.

Bazi düzenlemelerde, b 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, b 4,tür. Bazi düzenlemelerde, b 53tir. Bazi düzenlemelerde, b 63dir. Bazi düzenlemelerde, b 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, b 83dir. Bazi düzenlemelerde, b 93dur. Bazi düzenlemelerde, b 103dur. Bazi düzenlemelerde, b llsdir. Yine bazi düzenlemelerde, b 123dir. Bazi düzenlemelerde, b 133tür. Bazi düzenlemelerde, b 143tür. Bazi düzenlemelerde, b 153tir. Yine bazi düzenlemelerde, b 163dir.

Formül (I),in bazi düzenlemelerinde, c ladir. Bazi düzenlemelerde, c 23dir.

Bazi düzenlemelerde, c 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, c 43tür. Bazi düzenlemelerde, c 53tir.

Bazi düzenlemelerde, c 63dir. Bazi düzenlemelerde, c 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, c 83dir. Bazi düzenlemelerde, c 93dur. Bazi düzenlemelerde, c 103dur. Bazi düzenlemelerde, c llsdir. Yine bazi düzenlemelerde, c 123dir. Bazi düzenlemelerde, c 133tür. Bazi düzenlemelerde, c 143tür. Bazi düzenlemelerde, c 153tir. Yine bazi düzenlemelerde, c 163dir.

Formül (I),in bazi düzenlemelerinde, d Osdir. Bazi düzenlemelerde, d ladir.

Bazi düzenlemelerde, d 23dir. Bazi düzenlemelerde, d 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, d 4,tür. Bazi düzenlemelerde, d 53tir. Bazi düzenlemelerde, d 63dir. Bazi düzenlemelerde, d 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, d 83dir. Bazi düzenlemelerde, d 93dur. Bazi düzenlemelerde, d 103dur. Bazi düzenlemelerde, d llsdir. Yine bazi düzenlemelerde, d 123dir. Bazi düzenlemelerde, d 133tür. Bazi düzenlemelerde, d 143tür. Bazi düzenlemelerde, d 153tir. Yine Formül (I),in çesitli bazi düzenlemelerinde, a ve d aynidir. Bazi düzenlemelerde, b ve c aynidir. Bazi özel düzenlemelerde, a ve d aynidir ve b ve c aynidir.

Formül (I),deki a ve bsnin toplami ve c ve dsnin toplami, Formül (I),e iliskin arzu edilen özelliklere sahip olan bir lipidin elde edilmesi için degistirilebilen faktörlerdir. Bir düzenlemede, a ve b, toplamlari 14 ila 24 arasinda degisen bir tamsayi olacak sekilde seçilir.

Bazi düzenlemelerde, c ve d, toplamlari 14 ila 24 arasinda degisen bir tamsayi olacak sekilde seçilir. Bir baska düzenlemede, a ve bsnin toplami ve c ve dsnin toplami aynidir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, a ve bsnin toplami ve c ve dsnin toplaminin her ikisi de, 14 ile 24 arasinda degisebilen ayni tamsayidir. Yine bazi düzenlemelerde, a, b, c ve d, a ve bsnin toplami ve c ve dsnin toplaminin 12 veya daha büyük olacagi sekilde seçilir.

Formül (I),in bazi düzenlemelerinde, e ladir. Bazi düzenlemelerde, e 23dir.

Formül (I),de R13, R23, RSa ve R4asdaki sübstitüentler özel olarak sinirli degildir. Bazi düzenlemelerde, Rla, Rza, R3*1 ve R“, her seferinde, Hsdir. Bazi düzenlemelerde, R4asdan en az biri Ci-Cg alkildir. Bazi düzenlemelerde, Rla, Rza, R3a ve R4asdan en az biri C1- C6 alkildir. Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, Ci-Cg alkil metil, etil, n-propil, izo-propil, n-bütil, izo-bütil, tert-bütil, n-heksil veya n-oktildir.

Formül (I),in bazi düzenlemelerinde, Rla, Rlb, R4*1 ve R4b, her seferinde, C 1-C 12 alkildir.

Formül (I),in bazi düzenlemelerinde, Rlb, RZb, R3b ve R4b3nin her biri Hadir veya Rlb, RZb, R3b ve R4b her seferinde Hsdir.

Formül (I),in bazi düzenlemelerinde, bagli oldugu karbon atomu ile birlikte Rlb, bitisik bir Rlb ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur. Yukaridaki bazi düzenlemelerde, bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R4b, bitisik bir R4b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur.

Formül (I),de R5 ve Résdaki sübstitüentler yukaridaki düzenlemelerde özel olarak sinirli degildir. Bazi düzenlemelerde, R5 veya R63nin biri veya her ikisi de metildir.

Bazi düzenlemelerde, R5 veya Rösnin biri veya her ikisi de sikloalkil, örnegin sikloheksildir.

Bu düzenlemelerde, sikloalkil sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis olabilir. Bazi düzenlemelerde, sikloalkil C1-C12 alkil, örnegin tert-bütil ile sübstitüe edilmistir.

R7Sdeki sübstitüentler, Formül Pin yukaridaki düzenlemelerinde özel olarak sinirli degildir. Bazi düzenlemelerde, en az bir R7 Hsdir. Bazi düzenlemelerde, R7, her seferinde, Hsdir. Bazi düzenlemelerde, R7 C1-C12 alkildir.

Formül (I),in yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, R8 ve R93un biri metildir. Bazi düzenlemelerde, R8 ve R93un ikisi de metildir.

Formül (I),in bazi farkli düzenlemelerinde, R8 ve R9, bagli olduklari azot atomuyla birlikte, 5, 6 veya 7 elemanli bir heterosiklik halka olusturur. Yukaridaki bazi düzenlemelerde, R8 ve R9, bagli olduklari azot atomuyla birlikte, bir 5 elemanli bir heterosiklik halka, örnegin bir pirolidinil halkasi olusturur. Çesitli farkli düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin lipid asagida Tablo lsde verilen yapilardan birine sahiptir.

Tablo 1: Formül (I),e Iliskin Örnek Lipidler No. Yapi pKa 1-1 /N\/\N O - /NWNM/WOVYVYVYVY 1-2 0 5,64 1-3 / \/`N 7,15 1-5 /NwN 0 6,28 No. Yapi pKa 1-12 /N\/\N - 1-13 / ka/V\/\/\H/ 6,51 1-14 / \/\N - 1-15 / WWO 6,30 1-16 / WM 6,63 1-17 - No. Yapi pKa 1-19 / `/\N 6,72 1-20 /N\/\N 6,44 1-21 /N\/\N 6,28 1-22 0 6,53 1-23 /N\/\N 6,24 No. Yapi pKa 1-24 / WWO 6,28 1-25 /N\/\N 6,20 /NwNWOW/E/EAA/ 1-26 0 6,89 1-27 0 6,30 1-28 /N\/\N 6,20 1-29 6,22 No. Yapi pKa 1-30 /N\/\N - 1-31 0 6,33 1-32 0 6,47 1-33 0 6,27 1-34 W 0 - No. Yapi pKa /NwNA/WWVOM 1-35 i/WW 0 6,21 1-36 - 1-37 - 1-38 6,24 1-39 5,82 No. Yapi pKa /NwNMWOm 1-40 6,38 1-41 5›91 Bazi düzenlemelerde, katyonik lipid Formül Hsye iliskin bir yapiya sahiptir: R33 R43 Agu 0 L:/îîci\R6 veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri veya steroizomeri, burada: L ve L2,den biri -=O(C O)-, -(C= O)O-, -C(= O)-, -0 - ,-S(O)X-, -S-S-, -C(=O)S- ve L1 ve Lzsden digeri -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -o-, -S(O)X-, -s-s-, -C(=O)S-, veya bir dogrudan bagdir; Gl sunlardir: C1-C2 alkilen, -(C=O)-, -O(C=O)-, -SC(=O)-, -NRaC(=O)- veya bir dogrudan bag; G2 sunlardir: -C(=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)S-, -C(=O)NRa- veya bir dogrudan G3 C1-C6 alkilendir; Ra H veya C1-C12 alkildir; Rla ve Rlb, her durumda, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) Rla H veya C1-C12 alkil ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte Rlb, bitisik bir Rlb ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R2&l ve R”, her durumda, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) Rza H veya C1-C12 alkil ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte RZb, bitisik bir R2b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R3&l ve R3b, her durumda, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) RSa H veya C1-C12 alkil ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R3b, bitisik bir R3b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R4&l ve R4b, her durumda, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) R4a H veya C1-C12 alkil ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R4b, bitisik bir R4b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R5 ve Rösnin her biri bagimsiz olarak H veya metildir; R7 C4-C20 alkildir; R8 ve R93un her biri bagimsiz olarak Ci-Ciz alkildir; veya R8 ve R9, bagli olduklari azot atomuyla birlikte, 5, 6 veya 7 elemanli bir heterosiklik halka olusturur; a, b, c ve dsnin her biri, bagimsiz olarak, 1 ila 24 arasinda bir tamsayidir; ve X 0, 1 veya 23dir.

Formül (H),nin bazi düzenlemelerinde, L1 ve Lzsnin her biri bagimsiz olarak - O(C=O)-, -(C=O)O- veya bir dogrudan bagdir.

Bazi düzenlemelerde, G1 ve Gzsnin her biri bagimsiz olarak -(C=O)- veya bir dogrudan bagdir. Bazi farkli düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin her biri bagimsiz olarak -O(C=O)-, -(C=O)O- veya bir dogrudan bagdir; ve G1 ve Gzsnin her biri bagimsiz olarak -(C=O)- veya bir dogrudan bagdir.

Formül (H),nin bazi farkli düzenlemelerinde, L1 ve Lzsnin her biri bagimsiz olarak -C(=O)-, -o-, -S(0)x-, ss-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -NRa-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, -S(O)XNRa-,dir.

Formül (H),nin yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, lipid bilesigi asagidaki Formül (HA) veya (IIB),den birine sahiptir: R1 a R2a R3a R4a R3a R4a R5 a Ll b C L2 dR6 0 L2 R6 R1bL R2bbN RsbR 7R4b o N/R7 R9/ \R8 veya R8 Formül (H),nin bazi düzenlemelerinde, lipid bilesigi, Formül (HA),ya sahiptir.

Bazi düzenlemelerde, lipid bilesigi, Formül (IIB),ye sahiptir.

Formül (H),nin yukaridaki düzenlemelerinin herhangi birinde, L1 ve Lzsden biri -O(C=O)-,dur. Örnegin, bazi düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin her biri -O(C=O)-,dir.

Formül (H),nin bazi farkli düzenlemelerinde, L1 ve Lzsnin biri -(C=O)O-,dir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin her biri -(C=O)O-,dur.

Formül (H),nin farkli düzenlemelerinde, L1 ve Lzsnin biri bir dogrudan bagdir.

Burada kullanilan bir "dogrudan bag" terimi, grubun (ör., Ll veya LZ) mevcut olmadigi anlamina gelir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin her biri bir dogrudan bagdir.

Formül (H),nin bazi farkli düzenlemelerinde, Rla ve Rlbsnin en az biri için, Rla H veya C1-C12 alkildir ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte Rlb, bitisik bir Rlb ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur.

Formül (H),nin yine bazi farkli düzenlemelerinde, R4&l ve R4b3nin en az biri için, R4&l H veya C1-C12 alkildir ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R4b, bitisik bir R4b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur.

Formül (H),nin bazi düzenlemelerinde, R2&l ve RZbSnin en az biri için, R23 H veya C1-C12 alkildir ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte RZb, bitisik bir R2b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur.

Formül (II),nin bazi farkli düzenlemelerinde, R3a ve R3b3nin en az biri için, R3a H veya C1-C12 alkildir ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R3b, bitisik bir R3b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur.

Formül (II),nin çesitli bazi düzenlemelerinde, lipid bilesigi asagidaki Formül (HC) veya (IID),den birine sahiptir: R1a R23 R33 R43 R8 veya (111)) burada e, f, g ve hsnin her biri, bagimsiz olarak, 1 ila 12 arasinda bir tamsayidir.

Formül (II),nin bazi düzenlemelerinde, lipid bilesigi, Formül (HC),ya sahiptir.

Bazi düzenlemelerde, lipid bilesigi, Formül (IID),ye sahiptir.

Formül (HC) veya (IID),nin çesitli düzenlemelerinde, e, f, g ve hsnin her biri, bagimsiz olarak, 4 ila 10 arasinda bir tamsayidir.

Formül (II),nin bazi düzenlemelerinde, a, b, c ve dsnin her biri bagimsiz olarak 2 ila 12 arasinda bir tamsayi veya 4 ila 12 arasinda bir tamsayidir. Bazi düzenlemelerde, a, b, c ve dsnin her biri, bagimsiz olarak, 8 ila 12 veya 5 ila 9 arasinda bir tamsayidir. Bazi düzenlemelerde, a Osdir. Bazi düzenlemelerde, a ladir. Bazi düzenlemelerde, a 2,dir. Bazi düzenlemelerde, a 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, a 43tür. Bazi düzenlemelerde, a 53tir. Bazi düzenlemelerde, a 63dir. Bazi düzenlemelerde, a 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, a 83dir.

Bazi düzenlemelerde, a 93dur. Bazi düzenlemelerde, a 103dur. Bazi düzenlemelerde, a llsdir.

Yine bazi düzenlemelerde, a 123dir. Bazi düzenlemelerde, a 133tür. Bazi düzenlemelerde, a Formül (II),nin bazi düzenlemelerinde, b ladir. Bazi düzenlemelerde, b 23dir.

Bazi düzenlemelerde, b 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, b 43tür. Bazi düzenlemelerde, b 53tir. Bazi düzenlemelerde, b 63d1r. Bazi düzenlemelerde, b 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, b 83dir. Bazi düzenlemelerde, b 93dur. Bazi düzenlemelerde, b 103dur. Bazi düzenlemelerde, b llsdir. Yine bazi düzenlemelerde, b 123dir. Bazi düzenlemelerde, b 133tür. Bazi Formül (II),nin bazi düzenlemelerinde, c ladir. Bazi düzenlemelerde, c 23dir.

Bazi düzenlemelerde, c 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, c 43tür. Bazi düzenlemelerde, c 53tir.

Bazi düzenlemelerde, c 63d1r. Bazi düzenlemelerde, c 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, c 83dir. Bazi düzenlemelerde, c 93dur. Bazi düzenlemelerde, c 103dur. Bazi düzenlemelerde, c llsdir. Yine bazi düzenlemelerde, c 123dir. Bazi düzenlemelerde, c 133tür. Bazi Formül (II),nin bazi düzenlemelerinde, d Osdir. Bazi düzenlemelerde, d ladir.

Bazi düzenlemelerde, d 23dir. Bazi düzenlemelerde, d 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, d 43tür. Bazi düzenlemelerde, d 53tir. Bazi düzenlemelerde, d 63d1r. Bazi düzenlemelerde, d 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, d 83dir. Bazi düzenlemelerde, d 93dur. Bazi düzenlemelerde, d 103dur. Bazi düzenlemelerde, d llsdir. Yine bazi düzenlemelerde, d 123dir. Bazi düzenlemelerde, d 133tür. Bazi düzenlemelerde, d 143tür. Bazi düzenlemelerde, d 153tir. Yine Formül (II),nin bazi düzenlemelerinde, e ladir. Bazi düzenlemelerde, e 23dir.

Bazi düzenlemelerde, e 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, e 43tür. Bazi düzenlemelerde, e 53tir.

Bazi düzenlemelerde, e 63d1r. Bazi düzenlemelerde, e 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, e 83dir. Bazi düzenlemelerde, e 93dur. Bazi düzenlemelerde, e 103dur. Bazi düzenlemelerde, e llsdir. Yine bazi düzenlemelerde, e 123dir.

Formül (II),nin bazi düzenlemelerinde, f ladir. Bazi düzenlemelerde, f 23dir.

Bazi düzenlemelerde, f 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, f 43tür. Bazi düzenlemelerde, f 53tir.

Bazi düzenlemelerde, f 63d1r. Bazi düzenlemelerde, f 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, f 83dir.

Bazi düzenlemelerde, f 93dur. Bazi düzenlemelerde, f 103dur. Bazi düzenlemelerde, f llsdir.

Yine bazi düzenlemelerde, f 123dir.

Formül (II),nin bazi düzenlemelerinde, g ladir. Bazi düzenlemelerde, g 23dir.

Bazi düzenlemelerde, g 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, g 4,tür. Bazi düzenlemelerde, g 53tir. Bazi düzenlemelerde, g 63dir. Bazi düzenlemelerde, g 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, g 83dir. Bazi düzenlemelerde, g 93dur. Bazi düzenlemelerde, g 103dur. Bazi düzenlemelerde, g llsdir. Yine bazi düzenlemelerde, g 123dir.

Formül (II),nin bazi düzenlemelerinde, h ladir. Bazi düzenlemelerde, e 23dir.

Bazi düzenlemelerde, h 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, h 43tür. Bazi düzenlemelerde, e 53tir. Bazi düzenlemelerde, h 63dir. Bazi düzenlemelerde, h 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, h 83dir. Bazi düzenlemelerde, h 93dur. Bazi düzenlemelerde, h 103dur. Bazi düzenlemelerde, h llsdir. Yine bazi düzenlemelerde, h 123dir.

Formül (II),nin çesitli bazi düzenlemelerinde, a ve d aynidir. Bazi düzenlemelerde, b ve c aynidir. Bazi özel düzenlemelerde, a ve d aynidir ve b ve c aynidir.

Formül (II),deki a ve bsnin toplami ve c ve dsnin toplami, arzu edilen özelliklere sahip olan bir lipidin elde edilmesi için degistirilebilen faktörlerdir. Bir düzenlemede, a ve b, toplamlari 14 ila 24 arasinda degisen bir tamsayi olacak sekilde seçilir.

Bazi düzenlemelerde, c ve d, toplamlari 14 ila 24 arasinda degisen bir tamsayi olacak sekilde seçilir. Bir baska düzenlemede, a ve bsnin toplami ve c ve dsnin toplami aynidir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, a ve bsnin toplami ve c ve dsnin toplaminin her ikisi de, 14 ile 24 arasinda degisebilen ayni tamsayidir. Yine bazi düzenlemelerde, a, b, c ve d, a ve bsnin toplami ve c ve dsnin toplaminin 12 veya daha büyük olacagi sekilde seçilir.

Formül (II),de Rla, Rza, R3*1 ve R4asdaki sübstitüentler özel olarak sinirli degildir. Bazi düzenlemelerde, R13, R23, RSa ve R4asdan en az biri Hsdir. Bazi düzenlemelerde, biri C1-C12 alkildir. Bazi düzenlemelerde, Rla, Rza, R3&l ve R4asdan en az biri Ci-Cs alkildir.

Bazi düzenlemelerde, R13, R23, R3a ve R4a3dan en az biri C1-C6 alkildir. Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, Ci-Cg alkil metil, etil, n-propil, izo-propil, n-bütil, izo-bütil, tert- bütil, n-heksil veya n-oktildir.

Formül (II),nin bazi düzenlemelerinde, Rla, Rlb, R4a ve R4b, her seferinde, C1- C12 alkildir.

Formül (II),nin bazi düzenlemelerinde, Rlb, RZb, R3b ve R4b3nin her biri Hadir veya Rlb, RZb, R3b ve R4b her seferinde Hsdir.

Formül (II),nin bazi düzenlemelerinde, bagli oldugu karbon atomu ile birlikte Rlb, bitisik bir Rlb ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur. Yukaridaki bazi düzenlemelerde, bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R4b, bitisik bir R4b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur.

Formül (II),de R5 ve Résdaki sübstitüentler yukaridaki düzenlemelerde özel olarak sinirli degildir. Bazi düzenlemelerde, R5 veya R63nin biri metildir. Bazi düzenlemelerde, R5 veya R63nin her biri metildir.

Formül (II),de R73deki sübstitüentler yukaridaki düzenlemelerde özel olarak sinirli degildir. Bazi düzenlemelerde, R7 C6-C16 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R7 C6-C9 alkildir. Bu düzenlemelerin bazilarinda, R7 sunlarla sübstitüe edilmistir: -(C=O)ORb, - -NRaS(O)XNRaRb, -NRaS(O)XRb veya -S(O)XNRaRb, burada: - R3l H veya Ci-Ciz alkildir; Rb Ci-Cis alkildir; ve X 0, 1 veya 23dir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R7 -(C=O)ORb veya -O(C=O)Rb ile sübstitüe edilmistir.

Formül (II),nin yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, Rb dallanmis C1-C16 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Rb asagidaki yapilardan birine sahiptir: 577. ile Formül (II),nin yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, R8 ve R93un biri metildir. Bazi düzenlemelerde, R8 ve R93un ikisi de metildir.

Formül (II),nin bazi farkli düzenlemelerinde, R8 ve R9, bagli olduklari azot atomuyla birlikte, 5, 6 veya 7 elemanli bir heterosiklik halka olusturur. Yukaridaki bazi düzenlemelerde, R8 ve R9, bagli olduklari azot atomuyla birlikte, bir 5 elemanli bir heterosiklik halka, örnegin bir pirolidinil halkasi olusturur. Yukaridaki bazi farkli düzenlemelerde, R8 ve R9, bagli olduklari azot atomuyla birlikte, bir 6 elemanli bir heterosiklik halka, örnegin bir piperazinil halkasi olusturur.

Formül (II),ye iliskin yukaridaki lipidlerin yine bazi düzenlemelerinde, G3 C2- C4 alkilen, örnegin C3 alkilendir. Çesitli farkli düzenlemelerde, lipid bilesigi asagida Tablo 23de verilen yapilardan birine sahiptir.

Tablo 2: Formül (II),ye Iliskin Örnek Lipidler No. Yapi pKa 11-2 /N \/\/N _ _ - 11-3 i &XM 114 O 0 - No. Yapi pKa 11-7 /n'iWN _ _ 5,93 11-10 6,16 | CW O /CAVZ/ 11-11 6,13 11-12 6,21 No. Yapi pKa 11-13 6,22 11-14 6,33 11-15 6,32 11-16 l 0 - - 6,37 11-17 / \/\/ 0 6,27 11-18 / N \/\/ N O _ 11-19 11-20 11-21 11-22 11-23 No. Yapi pKa ° (37% 11-24 /NWN 0 6,14 NWNVVI/C: O 11-26 - 11-27 - 11-28 - No. Yapi pKa 11-29 l 0 O - 11-30 I 0 O - 11-31 0 O - 11-32 0 O - 11-33 | om O - 11-34 | - No. Yapi pKa 11-35 w 5,97 11-37 | 5,61 /IL\/\/N Ova/V 11-38 0 6,45 11-39 0 6,45 11-40 / W 6,57 11-41 0 - 11-42 / W - 11-44 / N \/\/ N om - GWN Ova/V 11-45 - No. Yapi pKa 11-46 0 - Bazi düzenlemelerde, katyonik lipid Formül (HI),e iliskin bir yapiya sahiptir: 1/L\G1/N\G2/L\R2 (111) veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu veya steroizomeri, burada: L1 ve Lzsden biri -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -0-, -S(0)x-, -s-s-, -C(=O)S- ve L1 ve Lzsden digeri -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -0-, -S(0)x-, -s-s-, -C(=O)S-, veya bir dogrudan bagdir; G1 ve Gzsnin her biri, bagimsiz olarak, sübstitüe edilmemis C1-C12 alkilen veya C1-C12 alkenilendir; G3 C1-C24 alkilen, C1-C24 alkenilen, C3-Cg sikloalkilen, C3-Cg sikloalkenilendir; Ra H veya C1-C12 alkildir; Rl ve Rzsnin her biri, bagimsiz olarak, C6-C24 alkil veya C6-C24 alkenildir; R3 H, OR5, CN, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4 veya -NR5C(=O)R4,tür; R4 C1-C12 alkildir; R5 H veya C1-C6 alkildir; ve X 0, 1 veya 23dir.

Formül (HI),ün yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, lipid asagidaki Formül (IHA) veya (HIB),den birine sahiptir: 1/N L2 L1 G2 R2 veya R R1/L\G A bir 3 ila 8 elemanli sikloalkil veya sikloalkilen halkasidir; R6, her seferinde, bagimsiz olarak, H, OH veya C1-C24 alkildir; n 1 ila 15 arasinda degisen bir tamsayidir.

Formül (III),ün yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, lipid Formül (IIIA),ya sahiptir ve bazi düzenlemelerde, lipid Formül (IIIB),ye sahiptir.

Formül (III),ün bazi düzenlemelerinde, lipid asagidaki Formül (HIC) veya burada y ve zsnin her biri, bagimsiz olarak, 1 ila 12 arasinda bir tamsayidir; Formül (III),ün yukaridaki düzenlemelerinin herhangi birinde, L1 ve Lzsden biri -O(C=O)-,dur. Örnegin, bazi düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin her biri -O(C=O)-,dur.

Yukaridakilerin herhangi birinin bazi farkli düzenlemelerinde, L1 ve Lzsnin her biri bagimsiz olarak -(C=O)O- veya -O(C=O)-,dur. Örnegin, bazi düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin her biri Formül (III),ün bazi farkli düzenlemelerinde, lipid asagidaki Formül (IIIE) veya (IIIF),den birine sahiptir: R1 0 N O R2 O G 0 T R1\ /N\ /R2 0 0 veya o G1 G2 0 _ Formül (III),ün yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, lipid asagidaki Formül (HIG), (IHH), (,den birine sahiptir: R1 0 N 0 R2 0 W 0 R1 0 N 0 R2 0 0 T W W T R1\ %NVk /R2 Formül (III),ün yukaridaki bazi düzenlemelerinde, n 2 ila 12, örnegin 2 ila 8 veya 2 ila 4 arasinda degisen bir tamsayidir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, n 3, 4, 5 veya 63dir. Bazi düzenlemelerde, n 33tür. Bazi düzenlemelerde, n 43tür. Bazi düzenlemelerde, n 53tir. Bazi düzenlemelerde, n 63dir.

Formül (III),ün yukaridaki bazi düzenlemelerinde, y ve zsnin her biri bagimsiz olarak 2 ila 10 arasinda bir tamsayidir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, y ve zsnin her biri bagimsiz olarak 4 ila 9 veya 4 ila 6 arasinda bir tamsayidir.

Formül (III),ün yukaridaki bazi düzenlemelerinde, R6 Hsdir. Yukaridaki bazi düzenlemelerde, R6 C1-C24 alkildir. Baska düzenlemelerde, R6 OHSdir.

Formül (III),ün bazi düzenlemelerinde, G3 sübstitüe edilmemistir. Bazi düzenlemelerde, G3 sübstitüe edilmistir. Çesitli farkli düzenlemelerde, G3 dogrusal C1-C24 alkilen veya dogrusal C1-C24 alkenilendir.

Formül (III),ün yukaridaki bazi düzenlemelerinde, Rl veya R2 veya her ikisi de, C6-C24 alkenildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R1 ve Rzsnin her biri bagimsiz olarak asagidaki yapiya sahiptir: burada: R7&l ve R”, her seferinde, bagimsiz olarak, H veya C i-Ciz alkildir; ve a 2 ila 12 arasinda bir tamsayidir, burada R7a, R7b ve asnin her biri, R1 ve Rzsnin her birinin bagimsiz olarak 6 ila karbon atomu içerecegi sekilde seçilir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, a 5 ila 9 veya 8 ila Formül (III),ün yukaridaki bazi düzenlemelerinde, R7a en az bir seferinde Hadir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R7a, her seferinde, Hsdir. Yukaridaki bazi farkli düzenlemelerde, R7b en az bir seferinde Ci-Cs alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Ci-Cs alkil metil, etil, n-propil, izo-propil, n-bütil, izo-bütil, tert-bütil, n-heksil veya n-oktildir.

Formül (III),ün farkli düzenlemelerinde, Rl veya R2 veya her ikisi de, asagidaki yapilardan birine sahiptir: Formül (III),ün yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, R3 OH, CN, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4 veya -NHC(=O)R4,tür. Bazi düzenlemleerde, R4 metil veya etildir. Çesitli farkli düzenlemelerde, bir katyonik lipid asagida Tablo 33te verilen yapilardan birine sahiptir.

Tablo 3: Formül (III),e Iliskin Örnek Bilesikler No. Yapi pKa HOWNWOm/V HoMNmoîm/V No. Yapi pKa HowNWOm HOWNMA/Om HOwNwOVCÇg/V No. Yapi pKa No. Yapi pKa HOWN/WYOm/V 111-19 m ' HONNWOVCZZA/ HOWN/VWVYOm HONNWWOJIW No. Yapi pKa HOMNWOjfû/V HOWNWOjg/V HOMN/VWO NWNWoîm/V H 0 N N /\/\/\/ O #Kg/V H 0 '^~»/`* NL/“ßV/”w/'“~/“--0 ÄI/“u/“x No. Yapi pKa Bir düzenlemede, katyonik lipid Formül (IV),e iliskin bir yapiya sahiptir: veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu veya steroizomeri, burada: G1 ve Gzsden biri, her seferinde, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)y-, - veya -N(Ra)C(=O)O-,dur ve G1 ve Gzsnin digeri, her seferinde, -O(C=O)-, -(C=O)O-, - -N(Ra)C(=O)N(Ra)-, -OC(=O)N(R3)- veya -N(Ra)C(=O)O- veya bir dogrudan bagdir; L, her seferinde NO(C=O)-,dir, burada N, Xse bir kovalent bagi temsil etmektedir; X CRaSdir; Z, n 1 oldugunda, alkil, sikloalkil veya en az bir polar fonksiyonel grup içeren tek degerlikli bir parçadir; veya Z, n lsden büyük oldugunda, alkilen, sikloalkilen veya en az bir polar fonksiyonel grup içeren çok degerlikli bir parçadir; Ra, her seferinde, bagimsiz olarak H, C1-C12 alkil, C1-C12 hidroksilalkil, Ci-Ciz alkilkarboniloksi, C1-C12 alkilkarboniloksialkil veya C1-C12 alkilkarbonildir; R, her seferinde, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R, bitisik bir R ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; Rl ve R2, her seferinde, sirasiyla asagidaki yapiya sahiptir: al ve az, her seferinde, bagimsiz olarak, 3 ila 12 arasinda bir tamsayidir; b1 ve b2, her seferinde, bagimsiz olarak, 0 veya ladir; c1 ve CZ, her seferinde, bagimsiz olarak, 5 ila 10 arasinda bir tamsayidir; dl ve (12, her seferinde, bagimsiz olarak, 5 ila 10 arasinda bir tamsayidir; y, her seferinde, bagimsiz olarak, 0 ila 2 arasinda bir tamsayidir; n 1 ila 6 arasinda bir tamsayidir, burada her alkil, alkilen, hidroksilalkil, aminoalkil, alkilaminilalkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarboniloksialkil ve alkilkarbonil istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmistir.

Formül (IV),ün bazi düzenlemelerinde, G1 ve Gzsnin her biri bagimsiz olarak - O(C=O)- veya -(C=O)O-,dur.

Formül (IV),ün bazi düzenlemelerinde, X CHSdir.

Formül (IV),ün farkli düzenlemelerinde, a1 + b1 + C1 toplami veya a2 + b2 + c2 toplami 12 ila 26 arasinda bir tamsayidir.

Formül (IV),ün yine bazi düzenlemelerinde, al ve a2 bagimsiz olarak 3 ila 10 arasinda bir tamsayidir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, al ve a2 bagimsiz olarak 4 ila 9 arasinda bir tamsayidir.

Formül (IV),ün çesitli düzenlemelerinde, b1 ve b2 Osdir. Farkli düzenlemelerde, b1 ve b2 ladir.

Formül (IV),ün bazi düzenlemelerinde, cl, CZ, dl ve d2 bagimsiz olarak 6 ila 8 arasinda bir tamsayidir.

Formül (IV),ün bazi düzenlemelerinde, c1 ve cz, her seferinde, bagimsiz olarak 6 ila 10 arasinda bir tamsayidir ve d1 ve (12, her seferinde, bagimsiz olarak 6 ila 10 arasinda bir tamsayidir.

Formül (IV),ün bazi düzenlemelerinde, c1 ve cz, her seferinde, bagimsiz olarak ila 9 arasinda bir tamsayidir ve d1 ve (12, her seferinde, bagimsiz olarak 5 ila 9 arasinda bir tamsayidir.

Formül (IV),ün bazi düzenlemelerinde, n 1 oldugunda, Z alkil, sikloalkil veya en az bir polar fonksiyonel grup içeren tek degerlikli bir parçadir. Bazi düzenlemelerde, Z alkildir.

Yukaridaki Formül (IV),ün çesitli düzenlemelerinde, R, her durumda, bagimsiz olarak asagidakilerdir: (a) H veya metil veya (b) bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R, bitisik bir R ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon- karbon ikili bagi olusturur. Bazi düzenlemelerde, her bir R Hsdir. Bazi düzenlemelerde, bagli oldugu karbon atomu ile birlikte en az bir R, bitisik bir R ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur.

Formül (IV),e iliskin bilesigin bazi düzenlemelerinde, Rl ve R2 bagimsiz olarak asagidaki yapilardan birine sahiptir: Formül (IV),ün bazi düzenlemelerinde, bilesik asagidaki yapilarin birine sahiptir: Yine farkli düzenlemelerde, katyonik lipid Formül (V),e iliskin yapiya sahiptir: veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu veya steroizomeri, burada: G1 ve Gzsden biri, her seferinde, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)y-, - veya -N(Ra)C(=O)O-,dur ve G1 ve Gzsnin digeri, her seferinde, -O(C=O)-, -(C=O)O-, - -N(Ra)C(=O)N(Ra)-, -OC(=O)N(R3)- veya -N(Ra)C(=O)O- veya bir dogrudan bagdir; L, her seferinde NO(C=O)-,dir, burada N, Xse bir kovalent bagi temsil etmektedir; X CRaSdir; Z, n 1 oldugunda, alkil, sikloalkil veya en az bir polar fonksiyonel grup içeren tek degerlikli bir parçadir; veya Z, n lsden büyük oldugunda, alkilen, sikloalkilen veya en az bir polar fonksiyonel grup içeren çok degerlikli bir parçadir; Ra, her seferinde, bagimsiz olarak H, C1-C12 alkil, C1-C12 hidroksilalkil, Ci-Ciz alkilkarboniloksi, C i-C12 alkilkarboniloksialkil veya Ci-Ciz alkilkarbonildir; R, her seferinde, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R, bitisik bir R ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; Rl ve R2, her seferinde, sirasiyla asagidaki yapiya sahiptir: R', her seferinde, bagimsiz olarak, H veya C i-Ciz alkildir; al ve az, her seferinde, bagimsiz olarak, 3 ila 12 arasinda bir tamsayidir; b1 ve b2, her seferinde, bagimsiz olarak, 0 veya ladir; c1 ve CZ, her seferinde, bagimsiz olarak, 2 ila 12 arasinda bir tamsayidir; dl ve (12, her seferinde, bagimsiz olarak, 2 ila 12 arasinda bir tamsayidir; y, her seferinde, bagimsiz olarak, 0 ila 2 arasinda bir tamsayidir; n, 1 ila 6 arasinda bir tamsayidir, burada al, az, cl, cz, d1 ve (12, a1+cl+d1 toplaminin 18 ila 30 arasinda bir tamsayi ve a2+cz+d2 toplaminin 18 ila 30 arasinda bir tamsayi olacagi sekilde seçilir ve burada her alkil, alkilen, hidroksilalkil, aminoalkil, alkilaminilalkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarboniloksialkil ve alkilkarbonil istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmistir.

Formül (V),in bazi düzenlemelerinde, G1 ve Gzsnin her biri bagimsiz olarak - O(C=O)- veya -(C=O)O-,dur.

Formül (V),in bazi düzenlemelerinde, X CHSdir.

Formül (V),in bazi düzenlemelerinde, a1 + c1 + dl toplami 20 ila 30 arasinda bir tamsayidir ve a2 + c2 + d2 toplami 18 ila 30 arasinda bir tamsayidir. Bazi düzenlemelerde, bir tamsayidir. Formül (V),in bazi düzenlemelerinde, a1 + b1 + c1 toplami veya a2 + b2 + c2 toplami 12 ila 26 arasinda bir tamsayidir. Bazi düzenlemelerde, al, az, cl, C2, dl ve (12, bir tamsayi olacagi sekilde seçilir, Formül (V),in yine bazi düzenlemelerinde, al ve a2 bagimsiz olarak 3 ila 10 arasinda bir tamsayi, örnegin 4 ila 9 arasinda bir tamsayidir.

Formül (V),in yine bazi düzenlemelerinde, b1 ve b2 0,dir. Farkli düzenlemelerde, b1 ve b2 ladir.

Formül (V),in bazi düzenlemelerinde, cl, C2, dl ve d2 bagimsiz olarak 6 ila 8 arasinda bir tamsayidir.

Formül (V),in bazi farkli düzenlemelerinde, Z, n 1 oldugunda, alkil veya en az bir polar fonksiyonel grup içeren tek degerlikli bir parçadir; veya Z, n lsden büyük oldugunda, alkilen veya en az bir polar fonksiyonel grup içeren çok degerlikli bir parçadir.

Formül (V),in bazi düzenlemelerinde, n 1 oldugunda, Z alkil, sikloalkil veya en az bir polar fonksiyonel grup içeren tek degerlikli bir parçadir. Bazi düzenlemelerde, Z alkildir.

Formül (V),in bazi farkli düzenlemelerinde, R, her durumda, bagimsiz olarak asagidakilerdir: (a) H veya metil veya (b) bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R, bitisik bir R ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur. Örnegin, bazi düzenlemelerde, her bir R Hsdir. Bazi düzenlemelerde, bagli oldugu karbon atomu ile birlikte en az bir R, bitisik bir R ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur.

Bazi düzenlemelerde, her bir R' Hsdir.

Formül (V),in bazi düzenlemelerinde, a1 + c1 + dl toplami 20 ila 25 arasinda bir tamsayidir ve a2 + c2 + d2 toplami 20 ila 25 arasinda bir tamsayidir.

Formül (V),in bazi düzenlemelerinde, R1 ve R2 bagimsiz olarak asagidaki yapilardan birine sahiptir: ogwwigsm; iûwggywgimi&g imaripimim :51 Formül (V),in bazi düzenlemelerinde, bilesik asagidaki yapilarin birine sahiptir: Formül (IV) veya (V),in yukaridaki düzenlemelerinin herhangi birinde, n ladir.

Formül (IV) veya (V),in yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, n lsden büyüktür.

Formül (IV) veya (V),in yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, Z, en az bir polar fonksiyonel grup içeren tek veya çok degerlikli bir parçadir. Bazi düzenlemelerde, Z en az bir polar fonksiyonel grup içeren tek degerlikli bir parçadir. Bazi düzenlemelerde, Z en az bir polar fonksiyonel grup içeren çok degerlikli bir parçadir.

Formül (IV) veya (V),in yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, polar fonksiyonel grup bir hidroksil, alkoksi, ester, siyano, amid, amino, alkilaminil, heterosiklil veya heteroaril fonksiyonel gruptur.

Formül (IV) veya (V),in yukaridaki düzenlemelerinin herhangi birinde, Z hidroksil, hidroksilalkil, alkoksialkil, amino, aminoalkil, alkilaminil, alkilaminilalkil, heterosiklil veya heterosiklilalkildir.

Formül (IV) veya (V),in bazi düzenlemelerinde, Z asagidaki yapiya sahiptir: R5 ve R6 bagimsiz olarak H veya C i-Cs alkildir; R7 ve R8 bagimsiz olarak H veya C l-C6 alkildir veya R7 ve R8, bagli olduklari azot atomuyla birlikte, 3-7 elemanli bir heterosiklik halka olusturur; ve X 0 ila 6 arasinda bir tamsayidir.

Formül (IV) veya (V),in bazi farkli düzenlemelerinde, Z asagidaki yapiya sahiptir: R5 ve R6 bagimsiz olarak H veya C1-C6 alkildir; R7 ve R8 bagimsiz olarak H veya C1-C6 alkildir veya R7 ve R8, bagli olduklari azot atomuyla birlikte, 3-7 elemanli bir heterosiklik halka olusturur; ve X 0 ila 6 arasinda bir tamsayidir.

Formül (IV) veya (V),in yine farkli düzenlemelerinde, Z asagidaki yapiya sahiptir: R7\ W;\ burada: R5 ve R6 bagimsiz olarak H veya C1-C6 alkildir; R7 ve R8 bagimsiz olarak H veya C1-C6 alkildir veya R7 ve R8, bagli olduklari azot atomuyla birlikte, 3-7 elemanli bir heterosiklik halka olusturur; ve X 0 ila 6 arasinda bir tamsayidir.

Formül (IV) veya (V),in bazi düzenlemelerinde, Z hidroksilalkil, siyanoalkil veya bir veya daha fazla ester veya amid grubu ile sübstitüe edilmis bir alkildir. Örnegin, Formül (IV) veya (V),in yukaridaki düzenlemelerinin herhangi birinde, Z asagidaki yapilarin birine sahiptir: ;/\/N\/`lî'; WNVÄQI; /O\/\}{; HOME; WX; î; HO ;é ; NME: Formül (IV) veya (V),in bazi düzenlemelerinde, Z asagidaki yapilardan birine sahiptir: /NMI/Oyî WWOS& /NWOQÄ /Nvoyî O; ;0; ; Nm; KWOEYWngâ Waw# ;u &WM &Mi NiH\NH 00% HNIHM: #kösk ûîçof &o; (Ejio-g-g . i . W=O,S,NH,NMe . .

YNMOEÃ; VHMOLÂ; /HMOÄ /ÂNMOE /NMOEÄ 0 0 H 0 W \N/\/O\)J\O}{ ßNWkOî-L: YNMOE 0 GYO WC** www **Mx/%032_ H 0 _W=H,Me,Et,iPr_W=H,Me,Et,iPr_ ÄNH VLNH VW f` W/\V/\/iWrOg w/\v/\/iwrog W/\rßjr  `m/ W\/\O/\[ro~sf` \/ l CN ÄO 0 M of` ”CW WWQÄ ; 0 veya i .

Bazi düzenlemelerde, Z-L asagidaki yapilardan birine sahiptir: Yine bazi düzenlemelerde, X CHSdir ve Z-L asagidaki yapilardan birine sahiptir: Çesitli farkli düzenlemelerde, bir katyonik lipid asagida Tablo 4'te verilen yapilardan birine sahiptir.

Tablo 4: Formül (IV) veya (V ),e Iliskin Örnek Bilesikler No. Yapi veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri veya steroizomeri, burada: L1 ve Lzsnin her biri, bagimsiz olarak, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, OC(=O)NRa-, -NRaC(=O)O- veya bir dogrudan bagdir; Gl C1-C2 alkilen, -(C=O)-, -O(C=O)-, -SC(=O)-, -NRaC(=O)- veya bir dogrudan bagdir; G2 sunlardir: -C(=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)S-, -C(=O)NRa- veya bir dogrudan G3 C1-C6 alkilendir; Ra H veya C1-C12 alkildir; R”l ve Rlb, her durumda, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) Rla H veya C1-C12 alkil ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte Rlb, bitisik bir Rlb ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R2&l ve R”, her durumda, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) Rza H veya C1-C12 alkil ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte RZb, bitisik bir R2b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R3&l ve R3b, her durumda, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) RSa H veya C1-C12 alkil ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R3b, bitisik bir R3b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R4&l ve R4b, her durumda, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) R4a H veya C i-C12 alkil ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R4b, bitisik bir R4b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R5 ve Rösnin her biri bagimsiz olarak H veya metildir; R7 H veya C1-C20 alkildir; R8 sunlardir: OH, -N(R9)(C=O)R1°, -(C=O)NR9R1°, .NR9R1°, -(C=O)OR” veya -O(C=O)R”, söyle ki, R8 -NR9R10 oldugunda, G3 C4-C6 alkilen degildir, R9 ve Rlosun her biri bagimsiz olarak H veya Ci-C12 alkildir; Rll aralkildir; a, b, c ve dsnin her biri, bagimsiz olarak, 1 ila 24 arasinda bir tamsayidir; ve X 0, 1 veya 23dir, burada her alkil, alkilen ve aralkil istege bagli olarak sübstitüe edilmistir.

Bazi düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin her biri bagimsiz olarak -O(C=O)-, (C=O)O- veya bir dogrudan bagdir.

Bazi düzenlemelerde, G1 ve Gzsnin her biri bagimsiz olarak -(C=O)- veya bir dogrudan bagdir. Bazi farkli düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin her biri bagimsiz olarak -O(C=O)-, -(C=O)O- veya bir dogrudan bagdir; ve G1 ve Gzsnin her biri bagimsiz olarak -(C=O)- veya bir dogrudan bagdir.

Bazi farkli düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin her biri bagimsiz olarak -C(=O)-, -O-, -OC(=O)NRa-, -NRaC(=O)O-, -NRaS(O)XNRa-, NRaS(O)X- veya -S(O)XNRa-,dir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, bilesik asagidaki Formül (VIA) veya (VIB),den birine sahiptir: R1a RSa R4a R1a Rsa R4a R5/$\L1R: c LZ/çigoTRe R8 0 veya 8/ Bazi düzenlemelerde, bilesik Formül (VIA),ya sahiptir. Bazi düzenlemelerde, bilesik Formül (VIB),ye sahiptir.

Yukaridaki düzenlemelerin herhangi birinde, L1 ve Lzsden biri -O(C=O)-,dir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin her biri -O(C=O)-,dir.

Yukaridaki bazi farkli düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin biri -(C=O)O-,dir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin her biri -(C=O)O-,dir.

Farkli düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin biri bir dogrudan bagdir. Burada kullanilan bir "dogrudan bag" terimi, grubun (ör, Ll veya LZ) mevcut olmadigi anlamina gelir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, L1 ve Lzsnin her biri bir dogrudan bagdir.

Yukaridaki bazi farkli düzenlemelerde, Rla ve Rlbsnin en az biri için, Rla H veya Ci-C12 alkildir ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte Rlb, bitisik bir Rlb ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur.

Yine bazi farkli düzenlemelerde, R4&l ve R“”nin en az biri için, R4&l H veya C1- C12 alkildir ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R4b, bitisik bir R4b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur.

Bazi düzenlemelerde, R23 ve RZbSnin en az biri için, R2&l H veya C1-C12 alkildir ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte RZb, bitisik bir R2b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur.

Yukaridaki bazi farkli düzenlemelerde, R3a ve R3b3nin en az biri için, R3a H veya C1-C12 alkildir ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R3b, bitisik bir R3b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur.

Anlasilacagi gibi, "karbon-karbon ikili bagi terimi, asagidaki yapilarin birini belirtmektedir: veya RC burada RC ve Rd, her durumda, bagimsiz olarak, H veya bir sübstitüenttir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, RC ve Rd, her seferinde, bagimsiz olarak, H, Ci-Ciz alkil veya sikloalkil, örnegin H veya C i-Ciz alkildir. Çesitli bazi düzenlemelerde, bilesik asagidaki Formül (VIC) veya (VID),den birine sahiptir: R1 a R23 R33 R43 R8 0 veya burada e, f, g ve hsnin her biri, bagimsiz olarak, 1 ila 12 arasinda bir tamsayidir.

Bazi düzenlemelerde, bilesik Formül (VIC),ye sahiptir. Bazi düzenlemelerde, bilesik Formül (VID),ye sahiptir.

Formül (VIC) veya (VID),ye iliskin bilesiklerin çesitli düzenlemelerinde, e, f, g ve hsnin her biri, bagimsiz olarak, 4 ila 10 arasinda bir tamsayidir.

R13 R43 Bazi farkli düzenlemelerde, Rlb veya R4b veya her ikisi de, bagimsiz olarak, asagidaki yapilardan birine sahiptir: sûwg im“ tam, ;vi/v, ÄWVÄW veya Yukaridaki bazi düzenlemelerde, a, b, c ve dsnin her biri bagimsiz olarak 2 ila 12 arasinda bir tamsayi veya 4 ila 12 arasinda bir tamsayidir. Bazi düzenlemelerde, a, b, c ve dsnin her biri, bagimsiz olarak, 8 ila 12 veya 5 ila 9 arasinda bir tamsayidir. Bazi düzenlemelerde, a Osdir. Bazi düzenlemelerde, a ladir. Bazi düzenlemelerde, a 23dir. Bazi düzenlemelerde, a 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, a 43tür. Bazi düzenlemelerde, a 53tir. Bazi düzenlemelerde, a 63dir. Bazi düzenlemelerde, a 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, a 83dir.

Bazi düzenlemelerde, a 93dur. Bazi düzenlemelerde, a 103dur. Bazi düzenlemelerde, a llsdir.

Yine bazi düzenlemelerde, a 123dir. Bazi düzenlemelerde, a 133tür. Bazi düzenlemelerde, a 143tür. Bazi düzenlemelerde, a 153tir. Yine bazi düzenlemelerde, a 163dir.

Bazi düzenlemelerde, b ladir. Bazi düzenlemelerde, b 23dir. Bazi düzenlemelerde, b 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, b 43tür. Bazi düzenlemelerde, b 53tir.

Bazi düzenlemelerde, b 63dir. Bazi düzenlemelerde, b 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, b 83dir. Bazi düzenlemelerde, b 93dur. Bazi düzenlemelerde, b 103dur. Bazi düzenlemelerde, b llsdir. Yine bazi düzenlemelerde, b 123dir. Bazi düzenlemelerde, b 133tür. Bazi düzenlemelerde, b 143tür. Bazi düzenlemelerde, b 153tir. Yine bazi düzenlemelerde, b 163dir.

Bazi düzenlemelerde, c ladir. Bazi düzenlemelerde, c 23dir. Bazi düzenlemelerde, c 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, c 43tür. Bazi düzenlemelerde, c 53tir. Bazi düzenlemelerde, c 63d1r. Bazi düzenlemelerde, c 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, c 83dir.

Bazi düzenlemelerde, c 93dur. Bazi düzenlemelerde, c 103dur. Bazi düzenlemelerde, c llsdir.

Yine bazi düzenlemelerde, c 123dir. Bazi düzenlemelerde, c 133tür. Bazi düzenlemelerde, c Bazi düzenlemelerde, d Osdir. Bazi düzenlemelerde, d ladir. Bazi düzenlemelerde, d 23dir. Bazi düzenlemelerde, d 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, d 43tür.

Bazi düzenlemelerde, d 53tir. Bazi düzenlemelerde, d 63d1r. Bazi düzenlemelerde, d 73dir.

Yine bazi düzenlemelerde, d 83dir. Bazi düzenlemelerde, d 93dur. Bazi düzenlemelerde, d 103dur. Bazi düzenlemelerde, d llsdir. Yine bazi düzenlemelerde, d 123dir. Bazi düzenlemelerde, d 133tür. Bazi düzenlemelerde, d 143tür. Bazi düzenlemelerde, d 153tir. Yine Bazi düzenlemelerde, e ladir. Bazi düzenlemelerde, e 23dir. Bazi düzenlemelerde, e 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, e 43tür. Bazi düzenlemelerde, e 53tir. Bazi düzenlemelerde, e 63dir. Bazi düzenlemelerde, e 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, e 83dir.

Bazi düzenlemelerde, e 93dur. Bazi düzenlemelerde, e 103dur. Bazi düzenlemelerde, e llsdir.

Yine bazi düzenlemelerde, e 123dir.

Bazi düzenlemelerde, f ladir. Bazi düzenlemelerde, f 23dir. Bazi düzenlemelerde, f 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, f 43tür. Bazi düzenlemelerde, f 53tir. Bazi düzenlemelerde, f 63d1r. Bazi düzenlemelerde, f 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, f 83dir. Bazi düzenlemelerde, f 93dur. Bazi düzenlemelerde, f 103dur. Bazi düzenlemelerde, f llsdir. Yine Bazi düzenlemelerde, g ladir. Bazi düzenlemelerde, g 23dir. Bazi düzenlemelerde, g 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, g 43tür. Bazi düzenlemelerde, g 53tir.

Bazi düzenlemelerde, g 63d1r. Bazi düzenlemelerde, g 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, g 83dir. Bazi düzenlemelerde, g 93dur. Bazi düzenlemelerde, g 103dur. Bazi düzenlemelerde, g llsdir. Yine bazi düzenlemelerde, g 123dir.

Bazi düzenlemelerde, h ladir. Bazi düzenlemelerde, e 23dir. Bazi düzenlemelerde, h 33tür. Yine bazi düzenlemelerde, h 43tür. Bazi düzenlemelerde, e 53tir.

Bazi düzenlemelerde, h 63d1r. Bazi düzenlemelerde, h 73dir. Yine bazi düzenlemelerde, h 83dir. Bazi düzenlemelerde, h 93dur. Bazi düzenlemelerde, h 103dur. Bazi düzenlemelerde, h llsdir. Yine bazi düzenlemelerde, h 123dir. Çesitli bazi düzenlemelerde, a ve d aynidir. Bazi düzenlemelerde, b ve c aynidir. Bazi özel düzenlemelerde, a ve d aynidir ve b ve c aynidir. a ve bsnin toplami ve c ve dsnin toplami, arzu edilen özelliklere sahip olan bir lipidin elde edilmesi için degistirilebilen faktörlerdir. Bir düzenlemede, a ve b, toplamlari 14 ila 24 arasinda degisen bir tamsayi olacak sekilde seçilir. Bazi düzenlemelerde, c ve d, toplamlari 14 ila 24 arasinda degisen bir tamsayi olacak sekilde seçilir. Bir baska düzenlemede, a ve bsnin toplami ve c ve dsnin toplami aynidir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, a ve bsnin toplami ve c ve dsnin toplaminin her ikisi de, 14 ile 24 arasinda degisebilen ayni tamsayidir. Yine bazi düzenlemelerde, a, b, c ve d, a ve bsnin toplami ve c ve dsnin toplaminin 12 veya daha büyük olacagi sekilde seçilir.

Rla, Rza, R3a ve R4a3daki sübstitüentler özel olarak sinirli degildir. Bazi düzenlemelerde, R13, R23, R3&l ve R4a3dan en az biri Hsdir. Bazi düzenlemelerde, Rla, Rza, RSa ve R“, her seferinde, Hsdir. Bazi düzenlemelerde, Rla, Rza, R3a ve R4asdan en az biri C1-C12 alkildir. Bazi düzenlemelerde, Rla, Rza, R3*1 ve R4a3dan en az biri Ci-Cg alkildir. Bazi düzenlemelerde, Rla, Rza, R3a ve R4a3dan en az biri C i-Cs alkildir. Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, Ci-Cs alkil metil, etil, n-propil, izo-propil, n-bütil, izo-bütil, tert-bütil, n-heksil veya n-oktildir.

Yukaridaki bazi düzenlemelerde, Rla, Rlb, R4a ve R4b, her seferinde, Ci-Ciz alkildir.

Yukaridaki bazi düzenlemelerde, Rlb, RZb, R3b ve R4b3nin her biri Hadir veya Rlb, RZb, R3b ve R413 her seferinde Hsdir.

Yukaridaki bazi düzenlemelerde, bagli oldugu karbon atomu ile birlikte Rlb, bitisik bir Rlb ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur. Yukaridaki bazi düzenlemelerde, bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R4b, bitisik bir R4b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur.

R5 ve Rösdaki sübstitüentler yukaridaki düzenlemelerde özel olarak sinirli degildir. Bazi düzenlemelerde, R5 veya R63nin biri metildir. Bazi düzenlemelerde, R5 veya Résnin her biri metildir.

R7Sdeki sübstitüentler yukaridaki düzenlemelerde özel olarak sinirli degildir.

Bazi düzenlemelerde, R7 C6-C16 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R7 C6-C9 alkildir. Bu düzenlemelerin bazilarinda, R7 sunlarla sübstitüe edilmistir: -(C=O)OR'°, O(C=O)Rb, -NRaS(O)XRb veya -S(O)XNRaRb, burada: Ra H veya Ci-Ciz alkildir; Rb C1-C15 alkildir; ve X 0, 1 veya 23dir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R7 -(C=O)ORb veya -O(C=O)Rb ile sübstitüe edilmistir.

Yukaridaki çesitli düzenlemelerde, Rb dallanmis C3-C15 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Rb asagidaki yapilardan birine sahiptir: 2%, ;1, Bazi düzenlemelerde, R8 OHSdir.

Bazi düzenlemelerde, R8 -N(R9)(C=O)Rl°,dur. Bazi düzenlemelerde, R8 - (C=O)NR9Rl°,dur. Yine bazi düzenlemelerde, R8 -NRQRIOSdur Yukaridaki bazi düzenlemelerde, R9 ve Rlosun her biri bagimsiz olarak H veya Ci-Cs alkil, örnegin H veya C 1- C3 alkildir. Bu düzenlemelerin bazilarinda, Ci-Cs alkil veya Ci-C3 alkil sübstitüe edilmemis veya hidroksil ile sübstitüe edilmistir. Bu düzenlemelerin bazilarinda, R9 ve Rlosun her biri metildir.

Yine bazi düzenlemelerde, R8 -(C=O)OR”,dir. Bu düzenlemelerin bazilarinda, R11 benzildir.

Yine bazi özel düzenlemelerde, R8 asagidaki yapilardan birine sahiptir: OH, YE \ ,21 i, Aûýk& Yukaridaki bilesiklerin yine bazi düzenlemelerinde, G3 C2-C5 alkilen, örnegin C2-C4 alkilen, C3 alkilen veya C4 alkilendir. Bu düzenlemelerin bazilarinda, R8 OHSdir. Bazi düzenlemelerde, G2 mevcut degildir ve R7 metil gibi C1-C2 alkilendir. Çesitli farkli düzenlemelerde, bilesik asagida Tablo 5'te verilen yapilardan birine sahiptir.

Tablo 5: Formül (VI),ya Iliskin Örnek Bilesikler No. Yapi No. Yapi ”DWN @CAM HOWN (Dw No. Yapi HOWNKVW O No. Yapi v1-35 ' W @A Bir düzenlemede, katyonik lipid asagidaki Formül (VII),ya sahiptir: L1-G1 Gl'-L1' L2_G2 GZ'_L2' veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu veya steroizomeri, burada: X ve X”nin her biri bagimsiz olarak N veya CRSdir; Y ve Y”nin her biri, bagimsiz olarak, mevcut degildir veya -O(C=O)-, - a) X N oldugunda, Y mevcut degildir; a) X' N oldugunda, Y' mevcut degildir; c) X CR oldugunda, Y -O(C=O)-, -(C=O)O- veya NRSdir; ve d) X' CR oldugunda, Y' -O(C=O)-, -(C=O)O- veya NRSdir, L1 ve Ll'sin her biri bagimsiz olarak -O(C=O)Rl, -(C=O)OR1, -C(=O)Rl, -ORI, OC(=O)NRbRC veya -NR'“1C(=O)OR1 3 dir; L2 ve LZ'Snin her biri bagimsiz olarak -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, - NRdC(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf;-NRdC(=O)OR2 veya Rzsye dogrudan bagdir; G, G', G2 ve GZ'Snin her biri, bagimsiz olarak, Cz-Ciz alkilen veya Cz-Ciz alkenilendir; G3 C2-C24 heteroalkilen veya C2-C24 heteroalkenilendir; Ra, Rb, Rd ve Re, her seferinde, bagimsiz olarak, H, C1-C12 alkil veya C2-C12 alkenildir; RC ve Rf, her seferinde, bagimsiz olarak, C1-C12 alkil veya C2-C12 alkenildir; R, her seferinde, bagimsiz olarak, H veya C1-C12 alkildir; Rl ve R2, her seferinde, bagimsiz olarak, dallanmis C6-C24 alkil veya dallanmis C6-C24 alkenildir; z 0, 1 veya 23dir; ve burada her alkil, alkenil, alkilen, alkenilen, heteroalkilen ve heteroalkenilen, aksi belirtilmedikçe, bagimsiz olarak, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemistir.

Formül (VII),nin bazi farkli düzenlemelerinde: X ve X”nin her biri bagimsiz olarak N veya CRSdir; Y ve Y”nin her biri, bagimsiz olarak, mevcut degildir veya NRSdir, söyle ki: a) X N oldugunda, Y mevcut degildir; a) X' N oldugunda, Y' mevcut degildir; c) X CR oldugunda, Y NRSdir; ve L1 ve Ll'sin her biri, bagimsiz olarak -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)Rl, NRaC(=O)NRbRC, -OC(=O)NR'°RC veya -NRaC(=O)OR1,dir; L2 ve LZ'Snin her biri bagimsiz olarak -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, NRdC(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf;-NRdC(=O)OR2 veya Rzsye dogrudan bagdir; G, G', G2 ve GZ'Snin her biri, bagimsiz olarak, Cz-Ciz alkilen veya Cz-Ciz alkenilendir; G3 C2-C24 alkilenoksit veya C2-C24 alkenilenoksittir; Ra, Rb, Rd ve Re, her seferinde, bagimsiz olarak, H, C1-C12 alkil veya C2-C12 alkenildir; RC ve Rf, her seferinde, bagimsiz olarak, C1-C12 alkil veya C2-C12 alkenildir; R, her seferinde, bagimsiz olarak, H veya C1-C12 alkildir; Rl ve R2, her seferinde, bagimsiz olarak, dallanmis C6-C24 alkil veya dallanmis C6-C24 alkenildir; z 0, 1 veya 23dir; ve burada her alkil, alkenil, alkilen, alkenilen, alkilenoksit ve alkenilenoksit, aksi belirtilmedikçe, bagimsiz olarak, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemistir.

Bazi düzenlemelerde, G3 C2-C24 alkilenoksit veya C2-C24 alkenilenoksittir.

Bazi düzenlemelerde, G3 sübstitüe edilmemistir. Bazi düzenlemelerde, G3 sübstitüe edilmistir, örnegin hidroksil ile sübstitüe edilmistir. Bazi özel düzenlemelerde, G3 C2-C12 alkilenoksittir, örnegin, bazi düzenlemelerde G3 C3-C7 alkilenoksittir veya bazi düzenlemelerde G3 C3-C12 alkilenoksittir.

Bazi düzenlemelerde, G3 C2-C24 alkilenaminil veya C2-C24 alkenilenaminil, örnegin C6-C12 alkilenaminildir. Bu düzenlemelerin bazilarinda, G3 sübstitüe edilmemistir. Bu düzenlemelerin bazilarinda, G3 C i-Cs alkil ile sübstitüe edilmistir.

Bazi düzenlemelerde, X ve X”nin her biri Nsdir ve Y ve Y”nin her biri mevcut degildir. Bazi düzenlemelerde, X ve X”nin her biri CRSdir ve Y ve Y”nin her biri NRSdir. Bu düzenlemelerin bazilarinda, R Hsdir.

Bazi düzenlemelerde, X ve X”nin her biri CRSdir ve Y ve Y”nin her biri bagimsiz olarak -O(C=O)- veya -(C=O)O-,dir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, bilesik asagidaki Formül (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID), (VIIE), (VIIF), (VIIG) veya (VIIH),den birine sahiptir: L1/G1\ /V\/ OH OH \GZ/L2i L1 (VHA) ; L1\ (VHB) ; G2'\ 2' 1 (VIID) L L1/GYOW Ã /G2 4 T 4 N o GT i_2 O Rd l 4 Y \ 1' 1/ \ /\/\ L2/ Ilqd [î] L1 1/G O Ã Ã O G\ 1, L Y 2 T 3 T 3 'I' 2 Y L 2 d d d 2' burada Rd, her seferinde, bagimsiz olarak, H veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-C6 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Rd Hsdir. Bazi düzenlemelerde, Rd C1-C6 alkil, örnegin metildir. Bazi düzenlemelerde, Rd sübstitüe edilmis C1-C6 alkil, örnegin -O(C=O)R, - (C=O)OR, -NRC(=O)R veya -C(=O)N(R)2 ile sübstitüe edilmis C1-C6 alkildir, burada R, her seferinde, bagimsiz olarak, H veya C1-C12 alkildir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, L1 ve Ll'sin her biri bagimsiz olarak - O(C=O)R1, -(C=O)OR1 veya -C(=O)NRbR°,dir ve L2 ve LZ'Snin her biri bagimsiz olarak - O(C=O)R2, -(C=O)OR2 veya -C(=O)NReRf,dir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, L1 ve Ll'sin her biri -(C=O)OR1,dir ve L2 ve LZ'Snin her biri -(C=O)OR2,dir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, L1 ve LI'Sin her biri -(C=O)ORl,dir ve L2 ve LZ'Snin her biri - C(=O)NReRf,dir.

Bazi düzenlemelerde, L1 ve Ll'sin her biri -C(=O)NRbR°,dir ve L2 ve LZ'Snin her biri - C(=O)NReRf,dir.

Yukaridaki bazi düzenlemelerde, Gl, G', G2 ve GZ'Snin her biri, bagimsiz olarak, Cz-Cs alkilen, örnegin C4-C8 alkilendir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, R1 ve Rzsnin her biri, her seferinde, bagimsiz olarak dallanmis C6-C24 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R1 ve R2 her seferinde, bagimsiz olarak, asagidaki yapiya sahiptir: R7&l ve R”, her seferinde, bagimsiz olarak, H veya C 1-C12 alkildir; ve a 2 ila 12 arasinda bir tamsayidir, burada R7a, R7b ve asnin her biri, R1 ve Rzsnin her birinin bagimsiz olarak 6 ila 20 karbon atomu içerecegi sekilde seçilir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, a 5 ila 9 veya 8 ila 12 arasinda bir tamsayidir.

Yukaridaki bazi düzenlemelerde, R7a en az bir seferinde Hadir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R7a, her seferinde, Hsdir. Yukaridaki bazi farkli düzenlemelerde, R7b en az bir seferinde Ci-Cg alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Ci-Cg alkil metil, etil, n-propil, izo-propil, n-bütil, izo-bütil, tert-bütil, n-heksil veya n-oktildir.

Farkli düzenlemelerde, R1 veya R2 veya her ikisi de, her seferinde, bagimsiz olarak, asagidaki yapilardan birine sahiptir: Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, mevcut olduklarinda Rb, RC, Re ve Rfsnin her biri bagimsiz olarak C3-C12 alkildir. Örnegin bazi düzenlemelerde, mevcut olduklarinda, Rh, RC, Re ve Rf n-heksildir ve bazi düzenlemelerde, mevcut olduklarinda, Rb, RC, Re ve Rf n-oktildir. Çesitli farkli düzenlemelerde, bilesik asagida Tablo @da verilen yapilardan birine sahiptir.

Tablo 6: Formül (VII),ye Iliskin Örnek Bilesikler No. Yapi wow OH V\^/O:L No. Yapi VII-7 &W WAR f” mo WE& No. Yapi VII-9 mowNwNwNM/IOVQA/ VII- 10 MyopwowowowNVûO/W Bir düzenlemede, katyonik lipid asagidaki Formül (VIII),e sahiptir: G2_L2 G1-L1 veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu veya steroizomeri, burada: X Nsdir ve Y mevcut degildir; veya X CRSdir ve Y NRSdir; Ll sunlardir: -0(C=0)R1, -(C=O) ORl, -C(=O)R1, -ORI, -S(O)XR1, -S-SRI, - veya -NRaC(=O)OR1; L2 sunlardir: -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -ORZ, -S(O)XR2, -S-SRZ, - NRdC(=O)OR2 veya Rzsye bir dogrudan bag; L3 -0(C=0)R3 veya -(C=O)OR3,tür; G1 ve Gzsnin her biri, bagimsiz olarak, C2-C12 alkilen veya C2-C12 alkenilendir; heteroalkenilendir; Ra, Rb, Rd ve Resnin her biri, bagimsiz olarak H veya C1-C12 alkil veya C1-C12 alkenildir; RC ve Rfsnin her biri, bagimsiz olarak, Ci-C 12 alkil veya C2-C12 alkenildir; her bir R bagimsiz olarak H veya C1-C12 alkildir; X 0, 1 veya 23dir ve burada her alkil, alkenil, alkilen, alkenilen, heteroalkilen ve heteroalkenilen, aksi belirtilmedikçe, bagimsiz olarak, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemistir.

Formül (VIII),in bazi düzenlemelerinde: X Nsdir ve Y mevcut degildir; veya X CRSdir ve Y NRSdir; Ll sunlardir: -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)R1, -ORI, -S(O)XR1, -S-SRI, - veya -NRaC(=O)OR1; L2 sunlardir: -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -ORZ, -S(O)XR2, -S-SRZ, - NRdC(=O)OR2 veya Rzsye bir dogrudan bag; L3 -0(C=0)R3 veya -(C=O)OR3,tür; G1 ve Gzsnin her biri, bagimsiz olarak, C2-C12 alkilen veya C2-C12 alkenilendir; heteroalkilen veya C2-C24 heteroalkenilendir; ve X N oldugunda ve Y mevcut olmadiginda, G3 C1-C24 heteroalkilen veya C2-C24 heteroalkenilendir; Ra, Rb, Rd ve Resnin her biri, bagimsiz olarak H veya C1-C12 alkil veya C1-C12 alkenildir; RC ve Rfsnin her biri, bagimsiz olarak, Ci-C 12 alkil veya C2-C12 alkenildir; her bir R bagimsiz olarak H veya C1-C12 alkildir; X 0, 1 veya 23dir ve burada her alkil, alkenil, alkilen, alkenilen, heteroalkilen ve heteroalkenilen, aksi belirtilmedikçe, bagimsiz olarak, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemistir.

Formül (VIII),in bazi düzenlemelerinde: X Nsdir ve Y mevcut degildir veya X CRSdir ve Y NRSdir; Ll sunlardir: -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)R1, -ORI, -S(O)XR1, -S-SRI, - veya -NRaC(=O)OR1; L2 sunlardir: -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -ORZ, -S(O)XR2, -S-SRZ, - NRdC(=O)OR2 veya Rzsye bir dogrudan bag; L3 -0(C=0)R3 veya -(C=O)OR3,tür; G1 ve Gzsnin her biri, bagimsiz olarak, C2-C12 alkilen veya C2-C12 alkenilendir; heteroalkenilendir; Ra, Rb, Rd ve Resnin her biri, bagimsiz olarak H veya C1-C12 alkil veya C1-C12 alkenildir; RC ve Rfsnin her biri, bagimsiz olarak, Ci-C 12 alkil veya C2-C12 alkenildir; her bir R bagimsiz olarak H veya C1-C12 alkildir; R1, R2 ve R33ün her biri bagimsiz olarak dallanmis C6-C24 alkil veya dallanmis C6-C24 alkenildir; ve X 0, 1 veya 23dir ve burada her alkil, alkenil, alkilen, alkenilen, heteroalkilen ve heteroalkenilen, aksi belirtilmedikçe, bagimsiz olarak, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemistir.

Bazi düzenlemelerde, G3 sübstitüe edilmemistir. Bazi özel düzenlemelerde, G3 C2-C12 alkilendir, örnegin, bazi düzenlemelerde, G3 C3-C7 alkilendir veya bazi düzenlemelerde, G3 C3-C12 alkilendir. Bazi düzenlemelerde, G3 C2 veya C3 alkilendir.

Bazi düzenlemelerdede, G3 Ci-Ciz heteroalkilen, örnegin Ci-Ciz aminilalkilendir.

Bazi düzenlemelerde X Nsdir ve Y mevcut degildir. Bazi düzenlemelerde, X CRSdir ve Y NRSdir, örnegin bu düzenlemelerin bazilarinda, R Hsdir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, bilesik asagidaki Formül (VIIIA), (VIIIB), (VIIIC) veya (VIIID),den birine sahiptir: G2_L2 L3 - L3 G2_L2 4/_/ G1_L1 L3 veya L3 .

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, Ll -O(C=O)R1, -(C=O)ORl veya - C(=O)NRbR“dir ve L2 -O(C=O)R2, .(C=0)0R2 veya -C(=O)NReRf, dir.

Bazi özel düzenlemelerde, L1 -(C=O)OR1,dir ve L2 -(C=O)OR2,dir. Yukaridaki düzenlemelerin herhangi birinde, L3 -(C=O)OR3,tür.

Yukaridaki bazi düzenlemelerde, G1 ve Gzsnin her biri, bagimsiz olarak, C2- C12 alkilen, örnegin C4-C10 alkilendir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, R1, R2 ve R33ün her biri, bagimsiz olarak dallanmis C6-C24 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R1, R2 ve R33ün her biri bagimsiz olarak asagidaki yapiya sahiptir: R7&l ve R”, her seferinde, bagimsiz olarak, H veya C i-Ciz alkildir; ve a 2 ila 12 arasinda bir tamsayidir, burada R7a, R7b ve asnin her biri, R1 ve Rzsnin her birinin bagimsiz olarak 6 ila 20 karbon atomu içerecegi sekilde seçilir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, a 5 ila 9 veya 8 ila 12 arasinda bir tamsayidir.

Yukaridaki bazi düzenlemelerde, R7a en az bir seferinde Hadir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R7a, her seferinde, Hsdir. Yukaridaki bazi farkli düzenlemelerde, R7b en az bir seferinde Ci-Cg alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Ci-Cg alkil metil, etil, n-propil, izo-propil, n-bütil, izo-bütil, tert-bütil, n-heksil veya n-oktildir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, X CRSdir, Y NRSdir ve R3 C1-C12 alkil, örnegin etil, propil veya bütildir. Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, R1 ve Rzsnin her biri, bagimsiz olarak dallanmis C6-C24 alkildir.

Farkli düzenlemelerde, R1, R2 ve R33ün her biri, bagimsiz olarak, asagidaki yapilardan birine sahiptir: Blm; 29:12; kw; RW.

Bazi düzenlemelerde, Rl ve R2 ve R33ün her biri, bagimsiz olarak, dallanmis Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, Rh, RC, Re ve Rfsnin her biri bagimsiz olarak C3-C12 alkildir. Örnegin, baz1 düzenlemelerde, Rb, RC, Re ve Rf n-heksildir ve bazi düzenlemelerde, Rb, RC, Re ve Rf n-oktildir. Çesitli farkli düzenlemelerde, bilesik asagida Tablo 73de verilen yapilardan birine sahiptir.

Tablo 7: Formül (VIII),e Iliskin Örnek Bilesikler No. Yapi A/:ûAOÄ/VVN O /WWOM/V H \/\ N /\/\/\n/O Bir düzenlemede, katyonik lipid asagidaki Formül (IX),a sahiptir: veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu veya steroizomeri, burada: L1 sunlardir: -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)R1, -ORI, -S(O)XR1, -S-SRI, - veya -NRaC(=O)OR1; L2 sunlardir: -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -ORZ, -S(O)XR2, -S-SRZ, - NRdC(=O)OR2 veya Rzsye bir dogrudan bag; G1 ve Gzsnin her biri, bagimsiz olarak, C2-C12 alkilen veya C2-C12 alkenilendir; G3 C1-C24 alkilen, C2-C24 alkenilen, C3-Cg sikloalkilen veya C3-Cg sikloalkenilendir; Ra, Rb, Rd ve Resnin her biri, bagimsiz olarak H veya C1-C12 alkil veya C1-C12 alkenildir; RC ve Rfsnin her biri, bagimsiz olarak, Ci-C 12 alkil veya C2-C12 alkenildir; Rl ve Rzsnin her biri, bagimsiz olarak, dallanmis C6-C24 alkil veya dallanmis C6-C24 alkenildir; R3 -N(R4)R5,tir; R4 C1-C12 alkildir; R5 sübstitüe edilmis C1-C12 alkildir; ve X 0, 1 veya 23dir ve burada her alkil, alkenil, alkilen, alkenilen, sikloalkilen, sikloalkenilen, aril ve aralkil aksi belirtilmedikçe, bagimsiz olarak, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemistir.

Bazi düzenlemelerde, G3 sübstitüe edilmemistir. Bazi özel düzenlemelerde, G3 C2-C12 alkilendir, örnegin, bazi düzenlemelerde, G3 C3-C7 alkilendir veya bazi düzenlemelerde, G3 C3-C12 alkilendir. Bazi düzenlemelerde, G3 C2 veya C3 alkilendir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, bilesik asagidaki Formül (IXA),ya sahiptir: L1 N L2 burada y ve zsnin her biri, bagimsiz olarak, 2 ila 12 arasinda degisen bir tamsayi, örnegin, 2 ila 6, 4 ila 10 arasinda bir tamsayidir veya örnegin, 4 veya 53tir. Bazi düzenlemelerde, y ve zsnin her biri aynidir ve 4, 5, 6, 7, 8 ve 9 arasindan seçilir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, Ll -O(C=O)R1, -(C=O)ORl veya - C(=O)NRbR“dir ve L2 -O(C=O)R2, .(C=0)0R2 veya -C(=O)NReRf, dir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, L1 ve L2 sirasiyla -(C=O)ORl ve -(C=O)OR2,dir. Bazi düzenlemelerde, Ll -(C=O)OR1,dir ve L2 -C(=O)NReRf,dir. Bazi düzenlemelerde, L1 - C(=O)NRbR“dir ve L2 -C(=O)NReRf, dir.

Yukaridaki bazi düzenlemelerde, bilesik asagidaki Formül (IXB), (IXC), (IXD) veya (IXE),den birine sahiptir: R1 Ä ,N i Re Rb Ä N k Re Rf veya RC Rf Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, bilesik Formül (IXB),ye sahiptir, bazi düzenlemelerde, bilesik Formül (IXC),ye sahiptir ve yine bazi düzenlemelerde, bilesik Formül (IXD),ye sahiptir. Bazi düzenlemelerde, bilesik Formül (IXE),ye sahiptir.

Yukaridaki bazi farkli düzenlemelerde, bilesik asagidaki Formül (IXF), (IXG), (IXH) veya (IXJ),den birine sahiptir: R1 0 N 0 R2 0 Cl; 0 T `W %32/ T R, &WINX R2 R\OMNWJJ\N/Re R\NMNVJ\N/Re y Z 1 1 y Z 1 burada y ve zsnin her biri, bagimsiz olarak, 2 ila 12 arasinda degisen bir tamsayi, örnegin, 2 ila 6 arasinda bir tamsayidir, örnegin, 43tür.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, y ve zsnin her biri, bagimsiz olarak, 2 ila 10, 2 ila 8, 4 ila 10 veya 4 ila 7 arasinda degisen bir tamsayidir. Örnegin, bazi , 11 veya 123dir. Bazi düzenlemelerde, y ve z aynidir ve bazi düzenlemelerde, y ve z farklidir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, R1 veya R2 veya her ikisi de dallanmis C6-C24 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Rl ve Rzsnin her biri bagimsiz olarak asagidaki yapiya sahiptir: H4S`7Lg- R7*l ve R”, her seferinde, bagimsiz olarak, H veya C 1-C12 alkildir; ve a 2 ila 12 arasinda bir tamsayidir, burada R7a, R7b ve asnin her biri, R1 ve Rzsnin her birinin bagimsiz olarak 6 ila 20 karbon atomu içerecegi sekilde seçilir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, a 5 ila 9 veya 8 ila 12 arasinda bir tamsayidir.

Yukaridaki bazi düzenlemelerde, R7a en az bir seferinde Hadir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R7a, her seferinde, Hsdir. Yukaridaki bazi farkli düzenlemelerde, R7b en az bir seferinde Ci-Cg alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Ci-Cg alkil metil, etil, n-propil, izo-propil, n-bütil, izo-bütil, tert-bütil, n-heksil veya n-oktildir.

Farkli düzenlemelerde, Rl veya R2 veya her ikisi de, asagidaki yapilardan birine sahiptir: Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, Rb, RC, Re ve Rfsnin her biri bagimsiz olarak C3-C12 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Rh, RC, Re ve Rf n-heksildir ve bazi düzenlemelerde, Rb, RC, Re ve Rf n-oktildir.

Yukaridaki düzenlemelerin herhangi birinde, R4 sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis metil, etil, propil, n-bütil, n-heksil, n-oktil veya n-nonildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R4 sübstitüe edilmemistir. Bazi düzenlemelerde, R4 -ORg, -NRgC(=O)Rh, - C(=O)NRth, -C(=O)Rh, -OC(=O)Rh, -C(=O)ORh ve -ORiOHSden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmistir, burada: Rg, her seferinde, bagimsiz olarak H veya C1-C6 alkildir; Rh, her seferinde, bagimsiz olarak, C1-C6 alkildir; ve R, her seferinde, bagimsiz olarak, C1-C6 alkilendir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, R5 sübstitüe edilmis metil, etil, propil, n-bütil, n-heksil, n-oktil veya n-nonildir. Bazi düzenlemleerde, R5 sübstitüe edilmis etil veya sübstitüe edilmis propildir. Bazi farkli düzenlemelerde, R5 hidroksil ile sübstitüe edilmistir.

Yine bazi düzenlemelerde, R5 -ORg, -NRgC(=O)Rh, -C(=O)NRth, -C(=O)Rh, -OC(=O)Rh, - C(=O)ORh ve -ORiOHSden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmistir, burada: Rg, her seferinde, bagimsiz olarak H veya C1-C6 alkildir; Rh, her seferinde, bagimsiz olarak, C1-C6 alkildir; ve R, her seferinde, bagimsiz olarak, C1-C6 alkilendir.

Bazi düzenlemelerde, R4 sübstitüe edilmemis metildir ve R5 sübstitüe edilmis metil, etil, propil, n-bütil, n-heksil, n-oktil veya n-nonildir. Bu düzenlemelerin bazilarinda, R5 hidroksil ile sübstitüe edilmistir.

Bazi özel düzenlemelerde, R3 asagidaki yapilardan birine sahiptir: k/OWOH g k/OH veya VOH . Çesitli farkli düzenlemelerde, bilesik asagida Tablo 83de verilen yapilardan birine sahiptir.

Tablo 8: Formül (IX)'a Iliskin Örnek Bilesikler No. Yapi No. Yapi HO/VWNwN/VVYO HOWNwN/MOVKAVZA/ No. Yapi D914 mo m HO/WVNwNM/VVÃOW Bir düzenlemede, katyonik lipid asagidaki Formül (X)'a sahiptir: veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri veya steroizomeri, burada: GI -OH, -NR3R4, .(C=0)NR5 veya -NR3(C=O)R5,tir; G2 -CH2- veya -(C=O)-,dir; R her seferinde, bagimsiz olarak, H veya OHSdir.

Rl ve Rzsnin her biri, bagimsiz olarak dallanmis, doymus veya doymamis C12- C36 alkildir; R3 ve R43ün her biri, bagimsiz olarak, H veya düz veya dallanmis, doymus veya doymamis C1-C6 alkildir; R5 düz veya dallanmis, doymus veya doymamis C1-C6 alkildir; ve n 2 ila 6 arasinda bir tamsayidir.

Bazi düzenlemelerde, R1 ve Rzsnin her biri bagimsiz olarak dallanmis, doymus R1 ve Rzsnin her biri doymustur. Bazi düzenlemelerde, Rl veya Rzsnin en az biri doymamistir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, R1 ve R2 asagidaki yapiya sahiptir: Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, bilesik asagidaki Formül (XA),ya sahiptir: R6 ve R7, her seferinde, bagimsiz olarak, H veya düz veya dallanmis, doymus a ve bsnin her biri, bagimsiz olarak, 1 ila 15 arasinda degisen bir tamsayidir, söyle ki, R6 ve a ve R7 ve bsnin her biri bagimsiz olarak, sirasiyla R1 ve Rzsnin her birinin bagimsiz olarak dallanmis, doymus veya doymamis C 12-C36 alkil olacagi sekilde seçilir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, bilesik asagidaki Formül (XB),ya sahiptir: R8 G Y R R10 R9 )\/ N \G2J\ R R8, R9, R10 ve Rusin her biri, bagimsiz olarak, düz veya dallanmis, doymus veya doymamis C4-C12 alkildir, söyle ki, R8 ve R9 ve R10 ve Rlbin her biri, bagimsiz olarak, sirasiyla Rl ve Rzsnin her birinin, bagimsiz olarak, dallanmis, doymus veya doymamis C12-C36 alkil olacagi sekilde seçilir. (XB),nin bazi düzenlemelerinde, R8, R9, Rlo ve Rlbin her biri bagimsiz olarak düz veya dallanmis, doymus veya doymamis Cö-Cio alkildir. (XB),nin bazi düzenlemelerinde, R8, R9, R10 ve Rlbin en az biri doymamistir. (XB),nin bazi özel düzenlemelerinde, R8, R9, R10 ve Rlbin her biri doymustur.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, bilesik Formül (XA),ya sahiptir ve bazi düzenlemelerde, bilesik Formül (XB),ye sahiptir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, Gl -OHSdir ve bazi düzenlemelerde Gl -NR2,dir. Bazi düzenlemelerde, G1 -(C=O)NR5,tir. Bazi düzenlemelerde, Gl -NR3(C=O)R5,tir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Gl -NH(C=O)CH3 veya -NH(C=O)CH2CH2CH3,tür.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, G2 -CHg-,dir Bazi farkli düzenlemelerde, G2 -(C=O)-,dir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, n 2 ila 6 arasinda degisen bir tamsayidir, örnegin, bazi düzenlemelerde, n 2, 3, 4, 5 veya 63dir. Bazi düzenlemelerde, n 23dir. Bazi düzenlemelerde, n 33tür. Bazi düzenlemelerde, n 43tür.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, R1, R2, R3, R4 ve R53in en az biri sübstitüe edilmemistir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R1, R2, R3, R4 ve R53in her biri sübstitüe edilmemistir. Bazi düzenlemelerde, R3 sübstitüe edilmistir. Bazi düzenlemelerde, R4 sübstitüe edilmistir. Yine bazi düzenlemelerde, R5 sübstitüe edilmistir. Bazi özel düzenlemelerde, R3 ve R43ün her biri sübstitüe edilmistir. Bazi düzenlemelerde, R3, R4 veya R53teki bir sübstitüent hidroksildir. Bazi düzenlemelerde, R3 ve R43ün her biri hidroksil ile sübstitüe edilmistir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, en az bir R OHSdir. Bazi düzenlemelerde, her bir R Hsdir. Çesitli farkli düzenlemelerde, bilesik asagida Tablo 93da verilen yapilardan birine sahiptir.

Tablo 9: Formül (X)'a Iliskin Örnek Bilesikler No. Yapi x_2 \N/\/N X-3 /N\/\/N X-4 \N/\/\/N No. Yapi Bir düzenlemede, katyonik lipid asagidaki Formül (XI),e sahiptir: veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri veya steroizomeri, burada: Ll sunlardir: -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)Rl, -ORI, -S(O)XR1, -S-SRI, - veya -NRaC(=O)OR1; L2 sunlardir: -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -ORZ, -S(O)XR2, -S-SRZ, - NRdC(=O)OR2 veya Rzsye bir dogrudan bag; G”1 ve Gzasnin her biri, bagimsiz olarak, Cz-Ciz alkilen veya C2-C12 alkenilendir; G3 C1-C24 alkilen, C2-C24 alkenilen, C3-Cg sikloalkilen veya C3-Cg sikloalkenilendir; Ra, Rb, Rd ve Resnin her biri, bagimsiz olarak H veya C1-C12 alkil veya C2-C12 alkenildir; RC ve Rfsnin her biri, bagimsiz olarak, Ci-C 12 alkil veya C2-C12 alkenildir; Rl ve Rzsnin her biri, bagimsiz olarak, dallanmis C6-C24 alkil veya dallanmis C6-C24 alkenildir; R3& -C(=0)N(R4a)R5a veya -C(=O)OR6,dir; R4&l C 1-C12 alkildir; R5&l H veya C 1-Cg alkil veya Cz-Cg alkenildir; X 0, 1 veya 2,dir ve burada her alkil, alkenil, alkilen, alkenilen, sikloalkilen, sikloalkenilen, aril ve aralkil, bagimsiz olarak, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemistir.

Formül (XI),in bazi düzenlemelerinde, G3 sübstitüe edilmemistir. Formül (XI),in bazi özel düzenlemelerinde, G3 C3-C12 alkilendir. Formül (XI),in bazi düzenlemelerinde, G3 C2 veya C3 alkilendir.

Formül (XI),in yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, bilesik asagidaki yapi (IA)Wa sahiptir: L1 N L2 burada yl ve zlsin her biri, bagimsiz olarak, 2 ila 12 arasinda degisen bir tamsayi, örnegin, 2 ila 6 arasinda bir tamsayidir, örnegin, 43tür.

Formül (XI),in yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, L1 -O(C=O)R1, - NReRf,dir. Örnegin, Formül (XI),in bazi düzenlemelerinde, L1 ve L2 sirasiyla -(C=O)ORl ve - (C=O)OR2,dir. Formül (XI),in bazi düzenlemelerinde, L1 -(C=O)OR1,dir ve L2 - C(=O)NReRf,dir. Formül (XI),in bazi düzenlemelerinde, Ll -C(=O)NRbRC,dir ve L2 - C(=O)NReRf,dir.

Yukaridaki bazi düzenlemelerde, bilesik asagidaki Formül (IB), (IC), (ID) R1 0 [il 0 R2 R33\ 1 dk lk 2 O 0 _ R\o cam/NY;2a 0/R R1 Ä IL ik Re Rb Ä til lk Re R veya RC Rf Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, bilesik Formül (XIB),ye sahiptir, bazi düzenlemelerde, bilesik Formül (XIC),ye sahiptir ve yine bazi düzenlemelerde, bilesik Formül (XID),ye sahiptir. Bazi düzenlemelerde, bilesik Formül (XIE),ye sahiptir.

Yukaridaki bazi farkli düzenlemelerde, bilesik asagidaki Formül (XIF), (XIG), (XIH) veya (XIJ),den birine sahiptir: R1 0 fi] 0 R2 0 ('53 0 R33 R38 burada yl ve zlsin her biri, bagimsiz olarak, 2 ila 12 arasinda degisen bir tamsayi, örnegin, 2 ila 6 arasinda bir tamsayidir, örnegin, 43tür.

Formül (XI),in yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, yl ve zlsin her biri, düzenlemelerinde, yl ve zl aynidir ve Formül (XI),in bazi düzenlemelerinde, yl ve zl farklidir.

Formül (XI),in yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, Rl veya R2 veya her ikisi de dallanmis C6-C24 alkildir. Örnegin, Formül (XI),in bazi düzenlemelerinde, R1 ve Rzsnin her biri bagimsiz olarak asagidaki yapiya sahiptir: R7*l ve R”, her seferinde, bagimsiz olarak, H veya C 1-C12 alkildir; ve a 2 ila 12 arasinda bir tamsayidir, burada R7a, R7b ve asnin her biri, R1 ve Rzsnin her birinin bagimsiz olarak 6 ila 20 karbon atomu içerecegi sekilde seçilir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, a 5 ila 9 veya 8 ila 12 arasinda bir tamsayidir.

Formül (XI),in yukaridaki bazi düzenlemelerinde, R7a en az bir seferinde Hadir. Örnegin, Formül (XI),in bazi düzenlemelerinde, R7a, her seferinde, Hsdir. Yukaridaki bazi farkli düzenlemelerde, R7b en az bir seferinde Ci-Cg alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Ci-Cg alkil metil, etil, n-propil, izo-propil, n-bütil, izo-bütil, tert-bütil, n- heksil veya n-oktildir.

Formül (XI),in farkli düzenlemelerinde, Rl veya R2 veya her ikisi de, asagidaki yapilardan birine sahiptir: ,m, 743%; ax_ Formül (XI),in yukarida düzenlemelerinin bazilarinda, Rh, RC, Re ve Rfsnin her biri bagimsiz olarak C3-C12 alkildir. Örnegin, Formül (XI),in bazi düzenlemelerinde, Rb, RC, Re ve Rf n-heksildir ve Formül (XI),in bazi düzenlemelerinde, Rh, RC, Re ve Rf n-oktildir.

Formül (XI),in yukaridaki bazi düzenlemelerinde, R3*l -C(=O)N(R4a)R5a,dir.

Formül (XI),in bazi özel düzenlemelerinde, R4*l etil, propil, n-bütil, n-heksil, n-oktil veya n- nonildir. Formül (XI),in bazi düzenlemelerinde, R5*1 H, metil, etil, propil, n-bütil, n-heksil veya n-oktildir. Formül (XI),in bu düzenlemelerinin bazilarinda, R4a ve/Veya Rsa istege bagli olarak bir sübstitüent, örnegin hidroksil ile sübstitüe edilmistir.

Formül (XI),in bazi düzenlemelerinde, R3a -C(=O)OR6,dir. Formül (XI),in bazi düzenlemelerinde, R6 benzildir ve bazi düzenlemelerde, R6 Hsdir.

Formül (XI),in yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, R4a, Rsa ve R6 bagimsiz olarak, istege bagli olarak, -ORg, -NRgC(=O)Rh, -C(=O)NRth, -C(=O)Rh, - OC(=O)Rh, -C(=O)ORh ve -ORIOHSden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmistir, burada: Rg, her seferinde, bagimsiz olarak H veya C1-C6 alkildir; Rh, her seferinde, bagimsiz olarak, C1-C6 alkildir; ve R, her seferinde, bagimsiz olarak, C1-C6 alkilendir.

Formül (XI),in bazi özel düzenlemelerinde, R3&l asagidaki yapilarin birine sahiptir: H ; l ; ; ; Çesitli farkli düzenlemelerde, bilesik asagida Tablo 103da verilen yapilardan birine sahiptir.

Tablo 10: Formül (XI),e Iliskin Örnek Bilesikler No. Yapi XI-1 @wow NOW XI-Z HO\n/\/\/ NOW XI-3 OYW NOW No. Yapi ”10%” X1 8 NKV wvgovm/ XI-17 WNÂMNWÜOm/V XI-18 Hoka/Jîçj/VVJ XI-19 HO\/\/\NJ\/\/\N/\/\/\j/ veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri veya steroizomeri, burada: Ll sunlardir: -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)Rl, -ORI, -S(O)XR1, -S-SRI, - veya -NRaC(=O)OR1; L2 sunlardir: -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -ORZ, -S(O)XR2, -S-SRZ, - NRdC(=O)OR2 veya bir dogrudan bag; Glb ve GZbSnin her biri, bagimsiz olarak, Ci-Ciz alkilen veya C2-C12 alkenilendir; G3 C1-C24 alkilen, C2-C24 alkenilen, C3-Cg sikloalkilen, C3-Cg sikloalkenilendir; Ra, Rb, Rd ve Resnin her biri, bagimsiz olarak H veya C1-C12 alkil veya C2-C12 alkenildir; RC ve Rfsnin her biri, bagimsiz olarak, Ci-C 12 alkil veya C2-C12 alkenildir; Rl ve Rzsnin her biri, bagimsiz olarak, dallanmis C6-C24 alkil veya dallanmis C6-C24 alkenildir; R3b -NR4bC(=O)R5'”dir; R4b H, C1-C12 alkil veya C2-C12 alkenildir; X 0, 1 veya 23dir ve burada her alkil, alkenil, alkilen, alkenilen, sikloalkilen ve sikloalkenilen, bagimsiz olarak, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemistir.

Formül (XII),nin bazi düzenlemelerinde, G3 sübstitüe edilmemistir. Formül (XII),nin bazi özel düzenlemelerinde, G3 C1-C12 alkilendir, örnegin, G3 is C3-C5 alkilendir veya G3 C3-C12 alkilendir.

Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, katyonik lipid asagidaki Formül (XIIAYya sahiptir: L1 N L2 veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri veya steroizomeri, burada y2 ve z23nin her biri, bagimsiz olarak, 1 ila 12 arasinda degisen bir tamsayidir.

Formül (XIIA),nin yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, L1 ve Lzsnin her biri, bagimsiz olarak -O(C=O)R1 veya -(C=O)ORl,dir.

Yukaridaki bazi düzenlemelerde, bilesik asagidaki Formül (XIIB) veya (XIIC),den birine sahiptir: 1 | 2 R3& RTO\G1b'N\G2b/OTR O ('53 O R1 dk ,N lk R2 O 0 veya \0 G1b \G2b 0/ Yukaridaki düzenlemelerin bazilarinda, bilesik Formül (XIIBYye sahiptir, bazi düzenlemelerde, bilesik Formül (XIICYye sahiptir.

Bazi düzenlemelerde, bilesik asagidaki Formül (XIID) veya (XIIE),den birine sahiptir: R1 0 N 0 R2 0 î* 0 T % \Mz/2 \H/ R1\ MN& /R2 burada y2 ve z23nin her biri, bagimsiz olarak, 1 ila 12 arasinda degisen bir tamsayidir; Formül (XII),nin yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, y2 ve z23nin her (XII),nin bazi düzenlemelerinde, y2 ve z2 aynidir ve Formül (XII),nin bazi düzenlemelerinde, y2 ve z2 farklidir.

Formül (XII),nin yukaridaki düzenlemelerinin bazilarinda, Rl veya R2 veya her ikisi de dallanmis C6-C24 alkildir. Örnegin, Formül (XH),nin bazi düzenlemelerinde, Rl ve Rzsnin her biri bagimsiz olarak asagidaki yapiya sahiptir: burada: R7*l ve R”, her seferinde, bagimsiz olarak, H veya C 1-C12 alkildir; ve a 2 ila 12 arasinda bir tamsayidir, burada R7a, R7b ve asnin her biri, R1 ve Rzsnin her birinin bagimsiz olarak 6 ila 20 karbon atomu içerecegi sekilde seçilir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, a 5 ila 9 veya 8 ila 12 arasinda bir tamsayidir.

Formül (XII),nin yukaridaki bazi düzenlemelerinde, R7a en az bir seferinde Hadir. Örnegin, Formül (XII),nin bazi düzenlemelerinde, R7a, her seferinde, Hsdir. Yukaridaki bazi farkli düzenlemelerde, R7b en az bir seferinde Ci-Cg alkildir. Örnegin, Formül (XII),nin bazi düzenlemelerinde, C 1-C3 alkil metil, etil, n-propil, izo-propil, n-bütil, izo-bütil, tert-bütil, n-heksil veya n-oktildir.

Formül (XII),nin farkli düzenlemelerinde, Rl veya R2 veya her ikisi de, asagidaki yapilardan birine sahiptir: iûwgiûîwgimgi&g Formül (XII),nin yukaridaki bazi düzenlemelerinde, R4b H, metil, etil, propil veya oktildir. Formül (XII),nin bazi düzenlemelerinde, R5b metil, etil, propil, heptil veya oktil, örnegin n-heptil veya n-oktildir.

Formül (XII),nin bazi ilgili düzenlemelerinde, R4b ve R5b bagimsiz olarak, istege bagli olarak, -ORg, -NRgC(=O)Rh, -C(=O)NRth, -C(=O)Rh, -OC(=O)Rh, -C(=0)0Rh ve -ORhOHSden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmistir, Rg, her seferinde, bagimsiz olarak H veya C1-C6 alkildir; Rh, her seferinde, bagimsiz olarak, C1-C6 alkildir; ve R, her seferinde, bagimsiz olarak, C1-C6 alkilendir.

Formül (XII),in bazi özel düzenlemelerinde, R3b asagidaki yapilarin birine sahiptir: Çesitli farkli düzenlemelerde, Formül (II),ye iliskin bilesik asagida Tablo llsde verilen yapilardan birine sahiptir.

Tablo 11: Formül (XII),ye Iliskin Örnek Bilesikler No. Yapi XH-Z I/\/î O XH-4 OüNM/Iom XH-5 CIN/N &om/V OmNWCK/(Z/V No. Yapi XII-ll HO o 071/ Com XH_16 OýîNV/VIIWIOVCg/V XH_17 OmNWOva/V XH_18 CINNWIOvûX/V XH 19 CINNN/Wîomv - 01 mom Bir düzenlemede, katyonik lipidler asagidaki yapiya sahiptir: T4 O L2 \R2 R5 L1 T L3 R3 veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri veya steroizomeri, burada: Rl istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-C24 alkil veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis C2-C24 alkenildir; R2 ve R33ün her biri bagimsiz olarak istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1- C36 alkildir; R4 ve R53in her biri, bagimsiz olarak, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1- C6 alkildir veya R4 ve R5, bagli olduklari N ile birlikte bir heterosiklil veya heteroaril olusturur; L1, L2 ve L33ün her biri, bagimsiz olarak, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C 1-C13 alkilendir; Gl bir dogrudan bag, -(CH2)nO(C=O)-, -(CH2)n(C=O)O- veya -(C=O)-,dir; G2 ve G33ün her biri bagimsiz olarak -(C=O)O- veya -O(C=O)-,dir; ve n Osdan büyük bir tamsayidir.

Bazi düzenlemelerde, bilesik asagidaki yapiya sahiptir: R5/ \L1 N L3 Bazi düzenlemelerde, bilesik asagidaki yapiya sahiptir: R5/ \L1 T "-3 o R1/G1 CTR?) Bazi düzenlemelerde, R1 istege bagli olarak sübstitüe edilmis C6-C13 alkil veya veya C16 alkildir. Bazi özel düzenlemelerde, R1 C16 alkenildir. Bazi özel düzenlemelerde, Rl dallanmamistir. Bazi düzenlemelerde, Rl dallanmistir. Bazi düzenlemelerde, R1 sübstitüe edilmemistir.

Bazi düzenlemelerde, G1 bir dogrudan bag, -(CH2)nO(C=O)- veya - (CH2)n(C=O)O-,dir. Bazi düzenlemelerde, Gl bir dogrudan bagdir. Bazi özel düzenlemelerde, G1 -(CH2)n(C=O)O-,dir ve n lsden büyüktür. Bazi düzenlemelerde, n 1-203dir. Bazi düzenlemelerde, n 1-103dur. Bazi düzenlemelerde, n 5-113dir. Bazi düzenlemelerde, n 6- Bazi düzenlemelerde, n 63dir. Bazi düzenlemelerde, n 73dir. Bazi düzenlemelerde, n 83dir.

Bazi düzenlemelerde, n 93dur. Bazi düzenlemelerde, n 103dur.

Bazi düzenlemelerde, L1 C1-C6 alkilendir. Bazi düzenlemelerde, Ll C2 alkilen, C3 alkilen veya C4 alkilendir. Bazi özel düzenlemelerde, Ll dallanmamistir. Bazi özel düzenlemelerde, Ll sübstitüe edilmemistir.

Bazi düzenlemelerde, R2 C8-C24 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R3 C8-C24 alkildir. Bazi özel düzenlemelerde, R2 ve R33ün her ikisi de Cg-C24 alkildir. Bazi Cis alkil, Clö alkil, Cis alkil veya C20 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R2 dallanmistir. Bazi özel düzenlemelerde, R3 dallanmistir. Bazi özel düzenlemelerde, R2 ve R33ün her biri, bagimsiz olarak, asagidaki yapilardan birine sahiptir: R6 ve R73nin her biri bagimsiz olarak C2-C12 alkildir.

Bazi düzenlemelerde, R2 ve R33ün her biri, bagimsiz olarak, asagidaki yapilardan birine sahiptir: Bazi düzenlemelerde, L2 ve L33ün her biri bagimsiz olarak C4-C10 alkilendir.

Bazi düzenlemelerde, L2 ve L33ün her ikisi de C5 alkilendir. Bazi özel düzenlemelerde, L2 ve L33ün her ikisi de C6 alkilendir. Bazi düzenlemelerde, L2 ve L33ün her ikisi de C3 alkilendir.

Bazi özel düzenlemelerde, L2 ve L33ün her ikisi de C9 alkilendir. Bazi düzenlemelerde, L2 dallanmamistir. Bazi düzenlemelerde, L3 dallanmamistir. Bazi özel düzenlemelerde, L2 sübstitüe edilmemistir. Bazi düzenlemelerde, L2 sübstitüe edilmemistir.

Bazi düzenlemelerde, R4 ve R53in her biri, bagimsiz olarak C1-C6 alkildir. Bazi özel düzenlemelerde, R4 ve R53in her ikisi de metildir. Bazi düzenlemelerde, R4 ve R53in her ikisi de etildir. Bazi düzenlemelerde, R4 metildir ve R5 n-bütildir. Bazi düzenlemelerde, R4 ve R53in her ikisi de n-bütildir. Farkli düzenlemelerde, R4 metildir ve R5 n-heksildir.

Bazi düzenlemelerde, R4 ve R5, bagli olduklari N ile birlikte, bir heterosiklil olusturur. Bazi düzenlemelerde, heterosiklil bir 5-elemanli bir heterosiklildir. Bazi düzenlemelerde, heterosiklil asagidaki yapiya sahiptir: Çesitli farkli düzenlemelerde, bilesik asagida Tablo 123de verilen yapilardan birine sahiptir.

Tablo 12. Örnek Lipid Bilesikleri No. Yapi pKa XHI- / N M( N O 3 \/\/\[01/ /\C:\/\ _ 4 \/\/\g/ /\(:/\\/\ _ XIH- 'L "II/\/\/\j/ O \/\/\g/ w No. Yapi pKa 6 Ova/V 0 0W XHI- /N\/\/\n/N o/\C:\/\ _ No. Yapi pKa 13 O OÄC:::\/\ XHI- / \/\/\n/N o XHI- TÄ/Üof 0 (VjkO/g/w 17 | VE( 0 No. Yapi XHL WWN OACGA 6,84 21 O om XHI- \iîi/\/\n/ o _ XHI- VE( O _ 23 0%/ No. Yapi pKa 0 6,20O DW No. Yapi pKa XHI- CNW 0 0 6,81 29 Ova/V XHI- M CW 0 5,05o ww XHI- \ N /U\E:/\\/\ 32 iwîî ÄCZW 0 6,19 No. Yapi pKa 34 0 O/\(::\/\ XHI- MN O& 36 A/gß o No. Yapi pKa XIH- O kklýo 40 WOW!“ om - veya bunun tuzlari veya izomerleri, burada: R2 ve R3 bagimsiz olarak H, C1-14 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR" ve YR'”den olusan gruptan seçilir; R4 C3-6 karbosikle, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -CHQR, -CQR2 ve sübstitüe edilmemis Ci-6 alkilden olusan gruptan seçilir, burada Q bir karbosikle, heterosikle, -OR, - N(R)Rg,den seçilir ve her bir n bagimsiz olarak 1, 2, 3, 4 ve 53ten seçilir; R8 C3-6 karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; Her bir R bagimsiz olarak Ci-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; Her bir R' bagimsiz olarak Ci-is alkil, Cz-is alkenil, -R*YR", -YR" ve Hsden olusan gruptan seçilir; Her bir R" bagimsiz olarak C3-i4 alkil ve C3-14 alkenilden olusan gruptan seçilir; Her bir R* bagimsiz olarak Ci-iz alkil ve C2-12 alkenilden olusan gruptan seçilir; Her bir Y bagimsiz olarak bir C3'6 karbosikledir; M1 bir M' bagidir; ve M ve M' bagimsiz olarak -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R,)-, -P(O)(OR,)O-, -S- 8-, bir aril grubu ve bir heteroaril grubundan seçilir.

Bir özel düzenlemelerde, lipid bilesigi asagidaki yapiya sahiptir: Bir özel düzenlemelerde, lipid bilesigi asagidaki formüle sahiptir: Bir düzenlemelerde, lipid bilesigi asagidaki formüle sahiptir: Bir baska düzenlemelerde, lipid bilesigi asagidaki formüle sahiptir: Bir özel düzenlemelerde, lipid bilesigi asagidaki formüle sahiptir: Bir özel düzenlemede, lipid bilesigi, R4Sün -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -CHQR ve -CQ(R)2,den olusan gruptan seçildigi, Q'nun -N(R)Rg oldugu formüle sahiptir.

Bazi düzenlemelerde, M ve M' bagimsiz olarak -C(O)O- veya -OC(O)-,dir.

Bazi düzenlemelerde, R4 asagidaki gruplarin herhangi birinden seçilir: Bazi düzenlemelerde, R4 asagidaki gruplarin herhangi birinden seçilir: Bazi düzenlemelerde, katyonik lipid bütün olarak burada referans olarak burada açiklanan katyonik lipidler asagidaki Formüle sahiptir: (1): veya bunlarin N-oksitleri, tuzlari veya izomerleri, burada: R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R'M'R'Sden olusan gruptan seçilir; R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; R4 hidrojen, bir C3-6 karbosikle, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, - (CH2)oC(RNQR ve sübstitüe edilmemis Ci-e alkilden olusan gruptan seçilir, burada Q bir karbosikle, heterosikle, -OR, -0(CH2)nN(R)2, - C(0)N(R)OR, -(CH2)nN(R)2 ve -C(R)N(R)2C(O)OR,den seçilir, her bir 0 bagimsiz olarak 1, her bir R5 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M, bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R , - N(R,)C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R,)0-, -S(0)2-, -S-S-, bir aril grubu ve heteroaril grubundan seçilir, burada M” bir bag, C1-13 alkil veya C2-13 alkenildir; R7 C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; R8 C3-6 karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; R10 H, OH, C1-3 alkil ve C2-3 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R bagimsiz olarak C1-6 alkil, C1-3 alkil-aril, C2-3 alkenil, (CH2)qOR* ve Hsden olusan gruptan seçilir, ve her bir q bagimsiz olarak 1, 2 ve 33ten seçilir; her bir R' bagimsiz olarak C1-18 alkil, C2-18 alkenil, -R*YR", -YR" ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak C1-12 alkil ve C2-12 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; ve m 5, 6, 7, 8, CQ(R)2 oldugunda, (i) n 1, 2, 3, 4 veya 5 oldugunda Q -N(R)2 degildir veya (ii) n 1 veya 2 oldugunda Q 5, 6 veya 7-elemanli heterosikloalkil degildir.

Diger katyonik lipidler, Formül (III),e iliskin bir bilesik ile ilgilidir: RÄÄBLKRI ( ?37% kg? veya bunun N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri, burada veya bunun bir tuzu veya izomeri, burada R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R'M'R'Sden olusan gruptan seçilir; R2 ve R3 bagimsiz olarak H, Ci-i4 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; R4 hidrojen, bir C3-6 karbosikle, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, (CH2)oC(RNQR ve sübstitüe edilmemis Ci-e alkilden olusan gruptan seçilir, burada Q bir karbosikle, heterosikle, -OR, -0(CH2)nN(R)2, C(0)N(R)0R, -(CH2)nN(R)2 ve -C(R)N(R)2C(0)OR,den seçilir, her bir 0 bagimsiz olarak 1, 2, 3 ve 4,ten seçilir ve her bir n bagimsiz olarak 1, 2, 3, 4, ve 53ten seçilir; RX C2,den olusan gruptan seçilir, burada V 1, 2, 3, 4, 5 ve 63dan seçilir; her bir R5 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M, bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R,)-, - N(R,)C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R,)0-, -S(0)2-, -S-S-, bir aril grubu ve heteroaril grubundan seçilir, burada M” bir bag, C1-13 alkil veya C2-i3 alkenildir; R7 C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; R8 C3-6 karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; R10 H, OH, C1-3 alkil ve C2-3 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R bagimsiz olarak C1-6 alkil, C1-3 alkil-aril, C2-3 alkenil, (CH2)qOR* ve Hsden olusan gruptan seçilir, ve her bir q bagimsiz olarak 1, 2 ve 33ten seçilir; her bir R' bagimsiz olarak C1-18 alkil, C2-i8 alkenil, -R*YR", -YR" ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak C1-12 alkil ve C2-12 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her bir X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; ve m 5, 6, Tarifnamenin bazi yönleri, R43ün -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, - (CH2)oC(RNQR,den olusan gruptan seçildigi ve Qsnun -(CH2)nN(R)2 oldugu Formül (I),e iliskin bir bilesik ile ilgilidir.

Tarifnamenin bazi yönleri, R43ün -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, - (CH2)oC(RNQR,den olusan gruptan seçildigi ve Qsnun -(CH2)nN(R)2 oldugu Formül (HI),e iliskin bir bilesik ile ilgilidir.

Bazi düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin bilesiklerin bir alt grubu, R4 - (CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -CHQR veya -CQ(R)2 oldugunda, (i) n 1, 2, 3, 4 veya 5 oldugunda Q -N(R)2 degildir veya (ii) n 1 veya 2 oldugunda Q 5, 6 veya 7-elemanli heterosikloalkil degildir. Örnegin, R4 -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ, -CHQR veya -CQ(R)2 oldugunda, (i) n 1, 2, 3, 4 veya 5 oldugunda Q -N(R)2 degildir veya (ii) n 1 veya 2 oldugunda Q 5, 6 veya 7-elemanli heterosikloalkil degildir.

Bir baska düzenlemede, Formül (I),e iliskin bilesiklerin bir baska alt grubuna dahil olan bilesiklerde: R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R'M'R'Sden olusan gruptan seçilir; R2 ve R3 bagimsiz olarak H, C1-14 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; R4 hidrojen, bir C3-6 karbosikle, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, - (CH2)oC(RNQR ve sübstitüe edilmemis Ci-e alkilden olusan gruptan seçilir, burada Q bir C3-6 karbosikle, 5- ila l4-elemanli, N, O ve Saden seçilen bir veya daha fazla heteroatoma sahip olan bir heteroaril, -OR, -0(CH2)nN(R)2, C(0)N(R)OR, -(CH2)nN(R)2 ve 5- ila l4-elemanli, N, O ve Saden seçilen bir veya daha fazla heteroatoma sahip olan, okso (:0), OH, amino, mono- veya di-alkilaminodan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmis heterosikloalkil ve Ci-3 alkilden seçilir, her bir o her bir R5 bagimsiz olarak OH, Ci-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M, bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R,)-, - N(R,)C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R,)0-, -S(0)2-, -S-S-, bir aril grubu ve heteroaril grubundan seçilir, burada M” bir bag, C1-13 alkil veya C2-13 alkenildir; R7 C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; R8 C3-6 karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; R10 H, OH, C1-3 alkil ve C2-3 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R bagimsiz olarak C1-6 alkil, C1-3 alkil-aril, C2-3 alkenil, (CH2)qOR* ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R' bagimsiz olarak Ci-ib alkil, C2-18 alkenil, -R*YR", -YR" ve Hsden olusan gruptan seçilir, ve her bir q bagimsiz olarak 1, 2 ve 33ten seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak C1-12 alkil ve C2-12 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her bir X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; ve m 5, 6, veya bunlarin N-oksitleri veya tuzlari veya izomerleri.

Yine bazi düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin bilesiklerin bir baska alt grubuna dahil olan bilesiklerde: R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R'M'R'Sden olusan gruptan seçilir; R2 ve R3 bagimsiz olarak H, Ci-i4 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; R4 hidrojen, bir C3-6 karbosikle, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, - (CH2)oC(RNQR ve sübstitüe edilmemis Ci-e alkilden olusan gruptan seçilir, burada Q bir C3-6 karbosikle, 5- ila l4-elemanli, N, O ve Saden seçilen bir veya daha fazla heteroatoma sahip olan bir heterosikle, -OR, - elemanli heterosikle oldugunda ve (i) R4 nsnin 1 veya 2 oldugu -(CH2)nQ veya (ii) R4 nsnin 1 oldugu -(CH2)nCHQR veya (iii) R4 -CHQR ve -CQ(R)2 oldugunda, Q ya bir 5- ila 14- elemanli heteroaril veya 8- ila l4-elemanli heterosikloalkildir; her bir R5 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M, bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R,)-, - N(R,)C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R,)0-, -S(0)2-, -S-S-, bir aril grubu ve heteroaril grubundan seçilir, burada M” bir bag, C1-13 alkil veya C2-i3 alkenildir; R7 C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; R8 C3-6 karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; R10 H, OH, C1-3 alkil ve C2-3 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R bagimsiz olarak C1-6 alkil, C1-3 alkil-aril, C2-3 alkenil, (CH2)qOR* ve Hsden olusan gruptan seçilir, ve her bir q bagimsiz olarak 1, 2 ve 33ten seçilir; her bir R' bagimsiz olarak C1-18 alkil, C2-i8 alkenil, -R*YR", -YR" ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak C1-12 alkil ve C2-12 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her bir X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; ve m 5, 6, veya bunlarin N-oksitleri veya tuzlari veya izomerleri.

Yine bazi düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin bilesiklerin bir baska alt grubuna dahil olan bilesiklerde: R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R'M'R'Sden olusan gruptan seçilir; R2 ve R3 bagimsiz olarak H, C1-14 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; R4 hidrojen, bir C3-6 karbosikle, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, - (CH2)oC(RNQR ve sübstitüe edilmemis Ci-e alkilden olusan gruptan seçilir, burada Q bir C3-6 karbosikle, 5- ila l4-elemanli, N, O ve Saden seçilen bir veya daha fazla heteroatoma sahip olan bir heteroaril, -OR, -0(CH2)nN(R)2, ve -C(=NR9)N(R)2,den seçilir, her bir 0 bagimsiz olarak 1, 2, 3 ve 43ten seçilir ve her bir n bagimsiz olarak 1, 2, 3, 4 ve 53ten seçilir; her bir R5 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M, bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R,)-, - N(R,)C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R,)0-, -S(0)2-, -S-S-, bir aril grubu ve heteroaril grubundan seçilir, burada M” bir bag, C1-13 alkil veya C2-13 alkenildir; R7 C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; R8 C3-6 karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; R10, H, OH, C1-3 alkil ve C2-3 alkenilden olusan gruptan seçilir, her R bagimsiz olarak C1-6 alkil, C1-3 alkil-aril, C2-3 alkenil, (CH2)qOR* ve Hsden olusan gruptan seçilir, ve her bir q bagimsiz olarak 1, 2 ve 33ten seçilir; her bir R' bagimsiz olarak C1-18 alkil, C2-18 alkenil, -R*YR", -YR" ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak C1-12 alkil ve C2-12 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her bir X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; ve m 5, 6, veya bunlarin N-oksitleri veya tuzlari veya izomerleri.

Yine bazi düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin bilesiklerin bir baska alt grubuna dahil olan bilesiklerde: R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R"M'R”den olusan gruptan seçilir; R2 ve R3 bagimsiz olarak H, C1-14 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; R4 hidrojen, bir C3-6 karbosikle, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, - (CH2)oC(RNQR ve sübstitüe edilmemis Ci-e alkilden olusan gruptan seçilir, burada Q bir karbosikle, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, C(0)N(R)OR, -(CH2)nN(R)2 ve -C(R)N(R)2C(O)OR,den seçilir, her bir 0 bagimsiz olarak 1, her bir R5 bagimsiz olarak OH, CI-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak OH, CI-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M, bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R,)-, - N(R,)C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R,)0-, -S(0)2-, -S-S-, bir aril grubu ve heteroaril grubundan seçilir, burada M” bir bag, C1-13 alkil veya C2-13 alkenildir; R7 C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; R8 C3-6 karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; R10 H, OH, C1-3 alkil ve C2-3 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R bagimsiz olarak C1-6 alkil, C1-3 alkil-aril, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R' bagimsiz olarak C1-18 alkil, C2-18 alkenil, -R*YR", -YR", (CH2)qOR* ve Hsden olusan gruptan seçilir; ve her bir q bagimsiz olarak 1, 2 ve 33ten seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak C1-12 alkil ve C2-12 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her bir X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; ve m 5, 6, Yine bazi düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin bilesiklerin bir baska alt grubuna dahil olan bilesiklerde: R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R"M'R”den olusan gruptan seçilir; R2 ve R3 bagimsiz olarak H, C2-14 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; R4 -(CH2)nQ veya -(CH2)nCHQR,dir, burada Q -N(R)2,dir ve n 3, 4 ve 53ten seçilir; her bir R5 bagimsiz olarak C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M, bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R,)-, - N(R,)C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R,)0-, -S(0)2-, -S-S-, bir aril grubu ve heteroaril grubundan seçilir, burada M” bir bag, C1-13 alkil veya C2-13 alkenildir; R7 C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R bagimsiz olarak C1-6 alkil, C1-3 alkil-aril, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R' bagimsiz olarak C1-18 alkil, C2-18 alkenil, -R*YR", -YR" ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak C1-12 alkil ve C1-12 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her bir X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; ve m 5, 6, veya bunlarin N-oksitleri veya tuzlari veya izomerleri.

Yine bir baska düzenlemede, Formül (I),e iliskin bilesiklerin bir baska alt grubuna dahil olan bilesiklerde: R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R"M'R”den olusan gruptan seçilir; R2 ve R3 bagimsiz olarak C1-14 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; R4 -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -CHQR ve -CQ(R)2,den olusan gruptan seçilir, burada Q -N(R)2,dir ve n 1, 2, 3, 4 ve 53ten seçilir; her bir R5 bagimsiz olarak C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M, bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R,)-, - N(R,)C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R,)0-, -S(0)2-, -S-S-, bir aril grubu ve heteroaril grubundan seçilir, burada M” bir bag, C1-13 alkil veya C2-13 alkenildir; R7 C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R bagimsiz olarak C1-6 alkil, C1-3 alkil-aril, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R' bagimsiz olarak C1-18 alkil, C2-18 alkenil, -R*YR", -YR" ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak C1-12 alkil ve C1-12 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her bir X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; ve m 5, 6, veya bunlarin N-oksitleri veya tuzlari veya izomerleri.

Yine bir baska düzenlemede, Formül (I),e iliskin bilesiklerin bir baska alt grubuna dahil olan bilesiklerde: R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R"M'R”den olusan gruptan seçilir; R2 ve R3 bagimsiz olarak H, C1-14 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; R4 -C(0)NQR,dir, burada Q bir karbosikle, heterosikle, -C(0)OR, -OC(0)R, - C(0)N(R)OR ve -C(R)N(R)2C(O)OR,den seçilir ve her bir bagimsiz olarak 1, 2, 3, 4 ve 53ten seçilir; her bir R5 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M, bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R,)-, - N(R,)C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R,)0-, -S(0)2-, -S-S-, bir aril grubu ve heteroaril grubundan seçilir, burada M” bir bag, C1-13 alkil veya C2-13 alkenildir; R7 C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; her bir R bagimsiz olarak C1-6 alkil, C1-3 alkil-aril, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R' bagimsiz olarak C1-18 alkil, C2-18 alkenil, -R*YR", -YR", (CH2)qOR* ve Hsden olusan gruptan seçilir ve her bir q bagimsiz olarak 1, 2 ve 33ten seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak C1-12 alkil ve C2-12 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her bir X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; ve m 5, 6, Bazi düzenlemelerde, Formül (HI),e iliskin bilesiklerin bir alt grubu, R4 - (CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -CHQR veya -CQ(R)2 oldugunda, (i) n 1, 2, 3, 4 veya 5 oldugunda Q -N(R)2 degildir veya (ii) n 1 veya 2 oldugunda Q 5, 6 veya 7-elemanli heterosikloalkil degildir.

Bir baska düzenlemede, Formül (HI),e iliskin bilesiklerin bir baska alt grubuna dahil olan bilesiklerde: R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R"M'R”den olusan gruptan seçilir; R2 ve R3 bagimsiz olarak H, C1-14 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; R4 hidrojen, bir C3-6 karbosikle, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, - (CH2)oC(RNQR ve sübstitüe edilmemis Ci-e alkilden olusan gruptan seçilir, burada Q bir C3-6 karbosikle, 5- ila l4-elemanli, N, O ve Saden seçilen bir veya daha fazla heteroatoma sahip olan bir heteroaril, -OR, -0(CH2)nN(R)2, C(0)N(R)OR, -(CH2)nN(R)2 ve 5- ila l4-elemanli, N, O ve Saden seçilen bir veya daha fazla heteroatoma sahip olan, okso (:0), OH, amino, mono- veya di-alkilaminodan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmis heterosikloalkil ve C1-3 alkilden seçilir, her bir 0 RX C2,den olusan gruptan seçilir, burada V 1, 2, 3, 4, 5 ve 6,dan seçilir; her bir R5 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M, bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R,)-, - N(R,)C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R,)0-, -S(0)2-, -S-S-, bir aril grubu ve heteroaril grubundan seçilir, burada M” bir bag, C1-13 alkil veya C2-13 alkenildir; R7 C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; R8 C3-6 karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; R10 H, OH, C1-3 alkil ve C2-3 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R bagimsiz olarak C1-6 alkil, C1-3 alkil-aril, C2-3 alkenil, (CH2)qOR* ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R' bagimsiz olarak C1-18 alkil, C2-18 alkenil, -R*YR", -YR" ve Hsden olusan gruptan seçilir; ve her bir q bagimsiz olarak 1, 2 ve 33ten seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak C1-12 alkil ve C2-12 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her bir X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; ve m 5, 6, veya bunlarin N-oksitleri veya tuzlari veya izomerleri.

Yine bazi düzenlemelerde, Formül (HI),e iliskin bilesiklerin bir baska alt grubuna dahil olan bilesiklerde: R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R'M'R'Sden olusan gruptan seçilir; R2 ve R3 bagimsiz olarak H, Ci-i4 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; R4 hidrojen, bir C3-6 karbosikle, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, - (CH2)oC(RNQR ve sübstitüe edilmemis Ci-e alkilden olusan gruptan seçilir, burada Q bir C3-6 karbosikle, 5- ila l4-elemanli, N, O ve Saden seçilen bir veya daha fazla heteroatoma sahip olan bir heterosikle, -OR, - elemanli heterosikle oldugunda ve (i) R4 nsnin 1 veya 2 oldugu -(CH2)nQ veya (ii) R4 nsnin 1 oldugu -(CH2)nCHQR veya (iii) R4 -CHQR ve -CQ(R)2 oldugunda, Q ya bir 5- ila 14- elemanli heteroaril veya 8- ila l4-elemanli heterosikloalkildir; RX C2,den olusan gruptan seçilir, burada V 1, 2, 3, 4, 5 ve 63dan seçilir; her bir R5 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M, bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R,)-, - N(R,)C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R,)0-, -S(0)2-, -S-S-, bir aril grubu ve heteroaril grubundan seçilir, burada M” bir bag, C1-13 alkil veya C2-i3 alkenildir; R7 C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; R8 C3-6 karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; R12 H, OH, C1-3 alkil ve C2-3 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R bagimsiz olarak C1-6 alkil, C1-3 alkil-aril, C2-3 alkenil, (CH2)qOR* ve Hsden olusan gruptan seçilir, ve her bir q bagimsiz olarak 1, 2 ve 33ten seçilir; her bir R' bagimsiz olarak Ci-ib alkil, C2-18 alkenil, -R*YR", -YR" ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak C1-12 alkil ve C2-12 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her bir X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; ve m 5, 6, veya bunlarin N-oksitleri veya tuzlari veya izomerleri.

Yine bazi düzenlemelerde, Formül (III),e iliskin bilesiklerin bir baska alt grubuna dahil olan bilesiklerde: R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R"M'R”den olusan gruptan seçilir; R2 ve R3 bagimsiz olarak H, C1-14 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; R4 hidrojen, bir C3-6 karbosikle, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, - (CH2)oC(RNQR ve sübstitüe edilmemis Ci-e alkilden olusan gruptan seçilir, burada Q bir C3-6 karbosikle, 5- ila l4-elemanli, N, O ve Saden seçilen bir veya daha fazla heteroatoma sahip olan bir heteroaril, -OR, -0(CH2)nN(R)2, ve -C(=NR9)N(R)2,den seçilir, her bir 0 bagimsiz olarak 1, 2, 3 ve 43ten seçilir, her bir 0 RX C2,den olusan gruptan seçilir, burada V 1, 2, 3, 4, 5 ve 63dan seçilir; her bir R5 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M, bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R,)-, - N(R,)C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R,)0-, -S(0)2-, -S-S-, bir aril grubu ve heteroaril grubundan seçilir, burada M” bir bag, C1-13 alkil veya C2-13 alkenildir; R7 C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; R8 C3-6 karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; R12 H, OH, C1-3 alkil ve C2-3 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R bagimsiz olarak C1-6 alkil, C1-3 alkil-aril, C2-3 alkenil, (CH2)qOR* ve Hsden olusan gruptan seçilir, ve her bir q bagimsiz olarak 1, 2 ve 33ten seçilir; her bir R' bagimsiz olarak Ci-is alkil, C2-18 alkenil, -R*YR", -YR" ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak C1-12 alkil ve C2-12 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her bir X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; ve m 5, 6, veya bunlarin N-oksitleri veya tuzlari veya izomerleri.

Yine bazi düzenlemelerde, Formül (HI),e iliskin bilesiklerin bir baska alt grubuna dahil olan bilesiklerde: R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R"M'R”den olusan gruptan seçilir; R2 ve R3 bagimsiz olarak H, C1-14 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; R4 hidrojen, bir C3-6 karbosikle, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, - (CH2)oC(RNQR ve sübstitüe edilmemis Ci-e alkilden olusan gruptan seçilir, burada Q bir karbosikle, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, C(0)N(R)0R, -(CH2)nN(R)2 ve -C(R)N(R)2C(0)OR,den seçilir, her bir o bagimsiz olarak 1, 2, 3 ve 43ten seçilir ve her bir n bagimsiz olarak 1, 2, 3, 4, ve 53ten seçilir; RX C2,den olusan gruptan seçilir, burada V 1, 2, 3, 4, 5 ve 63dan seçilir; her bir R5 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M, bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R,)-, - N(R,)C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R,)0-, -S(0)2-, -S-S-, bir aril grubu ve heteroaril grubundan seçilir, burada M” bir bag, C1-13 alkil veya C2-i3 alkenildir; R7 C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; R8 C3-6 karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; karbosikle ve heterosikleden olusan gruptan seçilir; R12 H, OH, C1-3 alkil ve C2-3 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R bagimsiz olarak C1-6 alkil, C1-3 alkil-aril, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R' bagimsiz olarak Ci-ib alkil, C2-ie alkenil, -R*YR", -YR", (CH2)qOR* ve Hsden olusan gruptan seçilir; ve her bir q bagimsiz olarak 1, 2 ve 33ten seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak Ci-i2 alkil ve C2-i2 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her bir X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; ve m 5, 6, Yine bazi düzenlemelerde, Formül (HI),e iliskin bilesiklerin bir baska alt grubuna dahil olan bilesiklerde: R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R"M'R”den olusan gruptan seçilir; R2 ve R3 bagimsiz olarak H, C2-14 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; R4 -(CH2)nQ veya -(CH2)nCHQR,dir, burada Q -N(R)2,dir ve n 3, 4 ve 53ten seçilir; RX Ci-6 alkil, C2,den olusan gruptan seçilir; burada V 1, 2, 3, 4, 5 ve 63dan seçilir; her bir R5 bagimsiz olarak C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M, bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R,)-, - N(R,)C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R,)0-, -S(0)2-, -S-S-, bir aril grubu ve heteroaril grubundan seçilir, burada M” bir bag, C1-13 alkil veya C2-i3 alkenildir; R7 C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R bagimsiz olarak C1-6 alkil, C1-3 alkil-aril, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R' bagimsiz olarak Ci- alkil, C2-i8 alkenil, -R*YR", -YR" ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak Ci-i2 alkil ve C2-i2 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her bir X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; ve m 5, 6, veya bunlarin N-oksitleri veya tuzlari veya izomerleri.

Yine bazi düzenlemelerde, Formül (III),e iliskin bilesiklerin bir baska alt grubuna dahil olan bilesiklerde: R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R"M'R”den olusan gruptan seçilir; R2 ve R3 bagimsiz olarak C1-14 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; R4 -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -CHQR ve -CQ(R)2,den olusan gruptan seçilir, burada Q -N(R)2,dir ve n 1, 2, 3, 4 ve 53ten seçilir; RX C2,den olusan gruptan seçilir, burada V 1, 2, 3, 4, 5 ve 63dan seçilir; her bir R5 bagimsiz olarak C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M, bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R,)-, - N(R,)C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R,)0-, -S(0)2-, -S-S-, bir aril grubu ve heteroaril grubundan seçilir, burada M” bir bag, C1-13 alkil veya C2-13 alkenildir; R7 C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R bagimsiz olarak C1-6 alkil, C1-3 alkil-aril, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R' bagimsiz olarak C1-18 alkil, C2-18 alkenil, -R*YR", -YR" ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak C1-12 alkil ve C1-12 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her bir X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; ve m 5, 6, veya bunlarin N-oksitleri veya tuzlari veya izomerleri.Bazi düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (IA)Wa iliskin olanlar dahildir: R4” x`i-**1% M1--1Ri veya bunun N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri, burada 1 1, 2, 3, 4 ve 53ten seçilir; m 5, 6, 7, 8 ve 93dan seçilir; Mi bir bag veya M'Sdir; R4 hidrojen, sübstitüe edilmemis CnQ,dur, burada Q OH, - NHC(=CHR9)N(R)2, -0C(0)N(R)2, -N(R)C(O)0R, -(CH2)nN(R)2, heteroaril veya heterosikloalkildir; M ve M' bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R Örnegin, Q OH, -NHC(S)N(R)2 veya -NHC(0)N(R)2,dir. Örnegin, Q -N(R)C(0)R veya - N(R)S(0)2R,dir.

Bazi düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (IB),ye iliskin olanlar dahildir: veya N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri, burada tüm degiskenler burada tanimlandigi gibidir. Örnegin, m 5, 6, 7, 8 ve 93dan seçilir; M ve M' bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R , -P(0)(0R')0-, -S-S-, bir aril grubu ve bir heteroaril grubundan seçilir; ve R2 ve R3 bagimsiz olarak H, Ci-i4 alkil ve C2-14 alkenilden olusan gruptan seçilir. Örnegin, m 5, 7 veya 93dur. Bazi düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (II),ye iliskin olanlar dahildir: R3 Illli. veya N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri, burada 1 1, 2, 3, 4, ve 53ten seçilir; Mi bir bag M'Sdir; R4 hidrojen, sübstitüe edilmemis C1-3 alkil, - (CH2)0C(R12)2(CH2)n-oQ, -C(0)NQR veya -(CH2)nQ,dur, burada n 2, 3 veya 43tür ve Q OH, - NHC(S)N(R)2, - NHC(=CHR9)N(R)2, -0C(0)N(R)2, -N(R)C(0)0R, -(CH2)nN(R)2, heteroaril veya heterosikloalkildir; M ve M' bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R')-, - P(0)(0R')0-, -S-S-, bir aril grubu ve bir heteroaril grubundan seçilir; ve R2 ve R3 bagimsiz olarak H, CI-M alkil ve C2-M alkenilden olusan gruptan seçilir.

Bazi düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (Ha), (Hb), (HC), or (He),ye iliskin olanlar dahildir: veya bunun N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri, burada R4 burada açiklandigi Bazi düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (Hd),ye iliskin olanlar dahildir: R2 i[llr:]}. veya N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri, burada n 2, 3 veya 43tür; ve m, R', R” ve R2 ila R6 burada açiklandigi gibidir. Örnegin, R2 ve R3,ün her biri bagimsiz olarak C5-14 alkil ve C5-14 alkenilden olusan gruptan seçilir.

Bir baska düzenlemede, Formül (Dae iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (IIDSye iliskin olanlar dahildir: (R575\M _<: veya N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri, burada n 2, 3 veya 43tür; ve m, M, M”, R', R” ve R2 ila R6 burada açiklandigi gibidir. Örnegin, R2 ve R3,ün her biri bagimsiz Bir baska düzenlemelerde, Formül (Dae iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (HDSye iliskin olanlar dahildir: veya N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri, burada 1, m, M, Mi, R,, R2 ve R3 burada açiklandigi gibidir. Örnegin, R2 ve R33ün her biri bagimsiz olarak C5-14 alkil ve C5- Tarifnamenin bazi yönleri Formüle (VI),ya iliskin bilesiklerle ilgilidir: nm Wink/R1 R.: :-- m M R [VHoi veya bunun N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri, burada R1 C5-30 alkil, C5-20 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R'M'R'Sden olusan gruptan seçilir; R2 ve R3 bagimsiz olarak H, C1-14 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur; her bir R5 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R6 bagimsiz olarak OH, C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; M ve M' bagimsiz olarak -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M”-C(0)0-, -C(0)N(R')-, - N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, bir aril grubu ve heteroaril grubundan seçilir, burada M” bir bag, C1-13 alkil veya C2-13 alkenildir; R7 C1-3 alkil, C2-3 alkenil ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R bagimsiz olarak H, C1-3 alkil ve C2-3 alkenilden olusan gruptan seçilir; RN H veya Ci-3 alkildir; her bir R' bagimsiz olarak C1-18 alkil, C2-18 alkenil, -R*YR", -YR" ve Hsden olusan gruptan seçilir; her bir R" bagimsiz olarak C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir R* bagimsiz olarak C1-12 alkil ve C2-12 alkenilden olusan gruptan seçilir; her bir Y bagimsiz olarak bir C3-6 karbosikledir; her bir X bagimsiz olarak F, Cl, Br ve Isdan olusan gruptan seçilir; Xa ve Xbsnin her biri bagimsiz olarak 0 veya Ssdir; NH(CH2)PiO(CH2)qiN(R)2, -NH(CH2)SIOR, -N((CH2)SIOR)2, -N(R)-karbosikle, -N(R)- heterosikle, -N(R)-aril, -N(R)-heteroaril, -N(R)(CH2)ti-karbosikle, -N(R)(CH2)ti-heterosikle, -N(R)(CH2)ti-aril, -N(R)(CH2)u-heteroaril, bir karbosikle, bir heterosikle, aril ve heteroarilden olusan gruptan seçilir; r 0 veya ladir; pl 1, 2, 3, 4 ve 53ten seçilir; ql 1, 2, 3, 4 ve 53ten seçilir; ve Bazi düzenlemelerde, Formül (VI),e iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (Vl-a),ya iliskin olanlar dahildir: ( R575\ R? R5 1-. I'd-L veya bunun N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri, burada R1a ve R1b bagimsiz olarak C1-14 alkil ve C2-14 alkenilden olusan gruptan seçilir; ve R2 ve R3 bagimsiz olarak C1-14 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur.

Bazi düzenlemelerde, Formül (VI),ya iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (VII),ye iliskin olanlar dahildir: veya bunun N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri, burada Mi bir bag veya M'Sdir; ve R3 ve R4 bagimsiz olarak H, Ci-i4 alkil ve C2-14 alkenilden olusan gruptan seçilir.

Bazi düzenlemelerde, Formül (VI),ya iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (VIII),e iliskin olanlar dahildir: M1 RL" 3** X“ R3 h-'iiii veya bunun N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri, burada Mi bir bag veya M'Sdir; ve Ra ve Rb bagimsiz olarak C1-14 alkil ve C2-14 alkenilden olusan gruptan seçilir; ve R3 ve R4 bagimsiz olarak C1-14 alkil ve C2-14 alkenilden olusan gruptan seçilir.

Formül (1), (1A), (VI), (Vl-a), (VII) veya (VIII),den herhangi birine iliskin bilesikler, uygun oldugunda, asagidaki özelliklerin bir veya daha fazlasini içerir.

Bazi düzenlemelerde, M ve M' bagimsiz olarak -C(0)0- veya -OC(O)-,dir.

Bazi düzenlemelerde, M ve M”den en az biri -C(0)0- veya -OC(O)-,dir.

Bazi düzenlemelerde, M ve M”den en az biri -OC(O)-,dir.

Bazi düzenlemelerde, M -OC(O)-,dir ve M' -C(0)0-,dir. Bazi düzenlemelerde, M -C(0)0-,dir ve M' -OC(O)-,dir. Bazi düzenlemelerde, M ve M”nin her biri -OC(O)-,dir.

Bazi düzenlemelerde, M ve M”nin her biri -C(0)0-,dir.

Bazi düzenlemelerde, M ve M”den en az biri -0C(0)-M”-C(0)0-,dir.

Bazi düzenlemelerde, M ve M' bagimsiz olarak -S-S-,dir Bazi düzenlemelerde, M ve M”den en az biri -S-Ssdir.

Bazi düzenlemelerde, M ve M”den biri -C(0)0- veya -OC(O)-,dir ve digeri -S- S-,dir Örnegin, M -C(0)0- veya -OC(O)-,dur ve M' -S-S-,dir veya M' -C(0)0- veya -OC(O)- Bazi düzenlemelerde, M ve M”nin biri -0C(0)-M”-C(0)0-,dur, burada M” bir bag, Ci-i3 alkil veya C2-13 alkenildir. Bazi düzenlemelerde, M” C1-6 alkil veya C2-6 alkenildir. Bazi düzenlemelerde, M” C1-4 alkil veya C2-4 alkenildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, M” C1 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, M” C2 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, M” C3 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, M” C4 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, M” C2 alkenildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, M” C3 alkenildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, M” C4 alkenildir.

Bazi düzenlemelerde, l 1, 3 veya 53tir.

Bazi düzenlemelerde, R4 hidrojendir.

Bazi düzenlemelerde, R4 hidrojen degildir.

Bazi, R4 sübstitüe edilmemis metil veya -(CH2)nQ,dur, burada Q OH, - NHC(S)N(R)2, -NHC(0)N(R)2, -N(R)C(0)R, veya -N(R)S(0)2R,dir.

Bazi düzenlemelerde, Q -NHC(S)N(R)2,dir.

Bazi düzenlemelerde, Q -NHC(0)N(R)2,dir.

Bazi düzenlemelerde, Q -N(R)C(0)R,dir.

Bazi düzenlemelerde, Q -N(R)S(0)2R,dir.

Bazi düzenlemelerde, Q -0(CH2)nN(R)2,dir.

Bazi düzenlemelerde, Q -0(CH2)nOR,dir.

Bazi düzenlemelerde, Q -N(R)R8,dir.

Bazi düzenlemelerde, Q -NHC(=NR9)N(R)2,dir.

Bazi düzenlemelerde, Q -NHC(=CHR9)N(R)2,dir.

Bazi düzenlemelerde, Q -OC(0)N(R)2,dir.

Bazi düzenlemelerde, Q -N(R)C(0)OR,dir.

Bazi düzenlemelerde, n 23dir.

Bazi düzenlemelerde, n 33tür.

Bazi düzenlemelerde, n 43tür.

Bazi düzenlemelerde, Mi mevcut degildir.

Bazi düzenlemelerde, en az bir R5 hidroksildir. Örnegin, bir R5 hidroksildir.

Bazi düzenlemelerde, en az bir R6 hidroksildir. Örnegin, bir R6 hidroksildir.

Bazi düzenlemelerde, R5 ve R63dan biri hidroksildir. Örnegin, bir R5 hidroksildir ve her bir R6 hidrojendir. Örnegin, bir R6 hidroksildir ve her bir R5 hidrojendir.

Bazi düzenlemelerde, RX C1-6 alkildir. Bazi düzenlemelerde, RX C1-3 alkildir. Örnegin, RX metildir. Örnegin, RX etildir. Örnegin, RX propildir.

Bazi düzenlemelerde, RX -(CFkXOFl,dir ve V 1, 2 veya 33tür. Örnegin, RX metanoildir. Örnegin, RX etanoildir. Örnegin, RX propanoildir.

Bazi düzenlemelerde, RX -(CH2)VN(R)2,dir, V 1, 2 veya 33tür ve her R H veya metildir. Örnegin, RX metanamino, metilmetanamino veya dimetilmetanaminodur. Örnegin, RX aminometanil, metilaminometanil veya dimetilaminometanildir. Örnegin, RX aminoetanil, metilaminoetanil veya dimetilaminoetanildir. Örnegin, RX aminopropanil, metilaminopropanil veya dimetilaminopropanildir.

Bazi düzenlemelerde, R' Ci-ib alkil, C2-18 alkenil, -R*YR” veya -YR'”dir.

Bazi düzenlemelerde, R2 ve R3 bagimsiz olarak C3-14 alkil veya C3-14 alkenildir.

Bazi düzenlemelerde, Rlb C1-14 alkildir. Bazi düzenlemelerde, Rlb C2-14 alkildir. Bazi düzenlemelerde, Rlb C3-14 alkildir. Bazi düzenlemelerde, Rlb C1-8 alkildir.

Bazi düzenlemelerde, Rlb C1-5 alkildir. Bazi düzenlemelerde, Rlb C1-3 alkildir. Bazi düzenlemelerde, Rlb C1 alkil, C2 alkil, C3 alkil, C4 alkil ve C5 alkilden seçilir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Rlb C1 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Rlb C2 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Rlb C3 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Rlb C4 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Rlb C5 alkildir.

Bazi düzenlemelerde, R1 -(CHR5R6)m-M-CR2R3R7,den farklidir.

Bazi düzenlemelerde, R-CHRlaRlb- -(CHR5R6)m-M-CR2R3R7,den farklidir.

Bazi düzenlemelerde, R7 Hsdir. Bazi düzenlemelerde, R7 C1-3 alkilden seçilir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R7 C1 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R7 C2 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R7 C3 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R7 C4 alkil, C4 alkenil, C11 alkenil, C17 alkil, C17 alkenil, Cie alkil ve Cie alkenilden seçilir.

Bazi düzenlemelerde, Rb C1-14 alkildir. Bazi düzenlemelerde, Rb C2-14 alkildir. Bazi düzenlemelerde, Rb C3-14 alkildir. Bazi düzenlemelerde, Rb C1-8 alkildir. Bazi düzenlemelerde, Rb C1-5 alkildir. Bazi düzenlemelerde, Rb C1-3 alkildir. Bazi düzenlemelerde, Rb C1 alkil, C2 alkil, C3 alkil, C4 alkil ve C5 alkilden seçilir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Rb C1 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Rb C2 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Rb C3 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, Rb C4 alkildir.

Bazi düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin bilesikler Formül (Ha),ya iliskindir: veya bunlarin N-oksitleri veya tuzlari veya izomerleri, burada R4 burada açiklandigi gibidir.

Bazi düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin bilesikler Formül (Hb),ye iliskindir: veya bunlarin N-oksitleri veya tuzlari veya izomerleri, burada R4 burada açiklandigi gibidir.

Bazi düzenlemelerde, Formül (Dae iliskin bilesikler Formül (HC) veya (Hd),ye iliskindir: (HC) (He) veya bunlarin N-oksitleri veya tuzlari veya izomerleri, burada R4 burada açiklandigi gibidir.

Bazi düzenlemelerde, Formül (I),e iliskin bilesikler Formül (IID'ye iliskindir: IHL` Ps-::iÄMhiG/'R- ( R5 . ”_< burada M -C(0)0- veya -OC(O)-,dir, M" C1-6 alkil veya C2-6 alkenildir, R2 ve (Hi) veya bunun N-oksitleri veya tuzlari veya izomerleri seçilir.

Bir baska düzenlemede, Formül (Dae iliskin bilesikler Formül (Hd),ye iliskindir: ( R5 .. Y veya bunlarin N-oksitleri veya tuzlari veya izomerleri, burada n 2, 3 veya 43tür; ve m, R', R” ve R2 ila R6 burada açiklandigi gibidir. Örnegin, R2 ve R3,ün her biri bagimsiz olarak C5-14 alkil ve C5-14 alkenilden olusan gruptan seçilir.

Bir baska düzenlemede, Formül (I),e iliskin bilesikler Formül (Ilg),ye iliskindir: R3 {Ilg]i. veya bunlarin N-oksitleri veya tuzlari veya izomerleri, burada 1 1, 2, 3, 4 veya 53ten seçilir; m 5, 6, 7, 8 ve 93dan seçilir; Mi bir bag veya M'Sdir; M ve M' bagimsiz olarak - heteroaril grubundan seçilir; ve R2 ve R3 bagimsiz olarak H, C1-14 alkil ve C2-14 alkenilden olusan gruptan seçilir. Örnegin, M" C1-6 alkil (ör., C1-4 alkil) veya C2-6 alkenildir (ör., C2-4 alkenil). Örnegin, R2 ve R3 bagimsiz olarak C5-14 alkil ve C5-14 alkenilden olusan gruptan seçilir.

Bazi düzenlemelerde, Formül (VI),e iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (VIIa),ya iliskin olanlar dahildir: Idil& Win::: (VIIa) veya N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri.

Bazi düzenlemelerde, Formül (VI),e iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (VIIIa),ya iliskin olanlar dahildir: x: x" (VIIIa) veya N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri.

Bazi düzenlemelerde, Formül (VI),e iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (VIIIbYye iliskin olanlar dahildir: (VIIIb) veya N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri.

Bazi düzenlemelerde, Formül (VI),ya iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (Vllb-l),e iliskin olanlar dahildir: Ka .KC (Vllb-l) veya N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri.

Bazi düzenlemelerde, Formül (VI),ya iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (VIIb-2)3ye iliskin olanlar dahildir: iVIIIJ-El. i veya bunun N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri.

Bazi düzenlemelerde, Formül (VI),ya iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (VHb-3),e iliskin olanlar dahildir: veya bunun N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri.

Bazi düzenlemelerde, Formül (VI),ya iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (VHb-4),e iliskin olanlar dahildir: R divx/V1 CCC; veya bunun N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri.

Bazi düzenlemelerde, Formül (VI),e iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (VIIc),ye iliskin olanlar dahildir: Bazi düzenlemelerde, Formül (VI),e iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (VIId),ye iliskin olanlar dahildir: (VIId) veya N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri.

Bazi düzenlemelerde, Formül (VI),ya iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (VIIIc),ye iliskin olanlar dahildir: R` MiÃl/ZI; 1* Wlllei.

Bazi düzenlemelerde, Formül (VI),ya iliskin bilesiklerin bir alt grubuna Formül (VIIId),ye iliskin olanlar dahildir: veya bunun N-oksidi veya bir tuzu veya izomeri.

Formül (I), (IA), (IB), (II), (Ila), (Hb), (IIc), (Hd), (IIe), (III), (IIg), (III), (VI), (VIIIc) veya (VIIId),den herhangi birine iliskin bilesikler, uygun oldugunda, asagidaki özelliklerin bir veya daha fazlasini içerir.

Bazi düzenlemelerde, R4 bir C3-6 karbosikle, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, - (CH2,den olusan gruptan seçilir, burada Q bir C3- 6 karbosikle, 5- ila 14- elemanli, aromatik veya aromatik olmayan, N, O, S ve Psden seçilen bir veya daha fazla heteroatoma sahip olan bir heterosikle, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, - N(R)S(0)2R, - N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2 ve -C(R)N(R)2C(O)OR,den seçilir, her bir 0 Bazi düzenlemelerde, R4 bir C3-6 karbosikle, -(CH2)nQ, -(CHQnCHQR, - (CH2,den olusan gruptan seçilir, burada Q bir C3- 6 karbosikle, 5- ila 14-elemanli, N, O ve Saden seçilen bir veya daha fazla heteroatoma sahip olan bir heteroaril, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, -OC(0)R, -CX3, -CXZH, -CXHZ, -CN, - C(R)N(R)2C(0)OR ve 5- ila 14-elemanli, N, O ve Saden seçilen bir veya daha fazla heteroatoma sahip olan, okso (:0), OH, amino ve C1-3 alkilden seçilen bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmis bir heterosikloalkilden seçilir, her bir 0 bagimsiz olarak 1, 2, 3 ve 43ten seçilir ve her bir n bagimsiz olarak 1, 2, 3, 4 ve 53ten seçilir.

Bazi düzenlemelerde, R4 bir C3-6 karbosikle, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, - (CH2,den olusan gruptan seçilir, burada Q bir C3- 6 karbosikle, 5- ila 14-elemanli, N, O ve Saden seçilen bir veya daha fazla heteroatoma sahip olan bir heterosikle, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, -OC(0)R, -CX3, -CXZH, -CXH2, -CN, - C(R)N(R)2C(0)OR,den seçilir, her bir 0 bagimsiz olarak 1, 2, 3 ve 43ten seçilir ve her bir n bagimsiz olarak 1, 2, 3, 4 ve 53ten seçilir; ve Q 5- ila 14-elemanli bir heterosikle oldugunda ve (i) R4, nsnin 1 veya 2 oldugu -(CH2)nQ oldugunda veya (ii) R4, nsnin 1 oldugu -(CH2)nCHQR oldugunda veya (iii) R4 -CHQR ve -CQ(R)2 oldugunda, Q 5- ila 14-elemanli bir heteroaril veya 8- ila 14-eleanli bir heterosikloalkildir.

Bazi düzenlemelerde, R4 bir C3-6 karbosikle, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, - (CH2)oC(R2,den olusan gruptan seçilir, burada Q bir C3- 6 karbosikle, 5- ila 14-elemanli, N, O ve Saden seçilen bir veya daha fazla heteroatoma sahip olan bir heteroaril, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, -OC(0)R, -CX3, -CXZH, -CXHZ, -CN, - C(R)N(R)2C(0)OR,den seçilir, her bir 0 bagimsiz olarak 1, 2, 3 ve 43ten seçilir ve her bir n bagimsiz olarak 1, 2, 3, 4 ve 53ten seçilir.

Bazi düzenlemelerde, R4 -(CH2)nQ,dur, burada Q, -N(R)S(0)2R8,dir ve n 1, 2, 3, 4 ve 53ten seçilir. Bir baska düzenlemede, R4 -(CH2)nQ,dur, burada Q, - 53ten seçilir. Örnegin, R4 -(CH2R8,dir ve R8 siklopropildir.

Bazi düzenlemelerde, R4 -(CH2)0C(R12)2(CH2)n-0Q,dur, burada Q, - 33tür ve 0 ladir.

Bazi düzenlemelerde, R12 H, OH, C1-3 alkil veya C2-3 alkenildir. Örnegin, R4 3-asetamid0-2,2-dimetilpr0pildir.

Bazi düzenlemelerde, R4 -C(0)NQR,dir, burada Q -(CH2)nN(R)2,dir. Bir C(0)NH(CH2)2N(CH3)2,dir.

Bazi düzenlemelerde, bir R12 Hadir ve bir R12 C1-3 alkil veya C2-3 alkenildir. Bazi düzenlemelerde, her bir R12 C1-3 alkil veya C2-3 alkenildir. Bazi düzenlemelerde, her bir R12 C1-3 alkildir (ör., metil, etil veya propil). Örnegin, bir R12 metildir ve bir R12 etil veya propildir. Örnegin, bir R12 etildir ve bir R12 metil veya propildir. Örnegin, bir R12 propildir ve bir R12 metil veya etildir. Örnegin, her bir R12 metildir. Örnegin, her bir R12 etildir. Örnegin, her bir R12 propildir.

Bazi düzenlemelerde, bir R12 Hadir ve bir R12 OHSdir. Bazi düzenlemelerde, her bir R12 OHSdir.

Bazi düzenlemelerde, R4 sübstitüe edilmemis C1-4 alkil, ör., sübstitüe edilmemis metildir.

Bazi düzenlemelerde, R4 hidrojendir.

Bazi düzenlemelerde, tarifname Formül (I),e sahip bir bilesik saglamaktadir, burada R4 -(CF JnQ veya -(CH2)nCHQR,dir, burada Q -N(R)2,dir ve n 3, 4 ve 53ten seçilir.

Bazi düzenlemelerde, tarifname Formül (I),e sahip bir bilesik saglamaktadir, burada R4 -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -CHQR ve -CQ(R)2,den olusan gruptan seçilir, burada Q -N(R)2,dir ve n 1, 2, 3, 4 ve 53ten seçilir.

Bazi düzenlemelerde, tarifname Formül (I),e sahip bir bilesik saglamaktadir, burada R2 ve R3 bagimsiz olarak C2-14 alkil, C2-14 alkenil, -R*YR", -YR" ve -R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur ve R4 -(CH2)nQ veya -(CH2)nCHQR,dir, burada Q -N(R)2,dir ve n 3, 4 ve 53ten seçilir.

Bazi düzenlemelerde, R2 ve R3 bagimsiz olarak C2-14 alkil, C2-14 alkenil, - R*YR", -YR" ve -R*OR'”den olusan gruptan seçilir veya R2 ve R3, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur. Bazi düzenlemelerde, R2 ve R3 bagimsiz olarak C2-14 alkil ve C2-14 alkenilden olusan gruptan seçilir.

Bazi düzenlemelerde, R2 ve R3 bagimsiz olarak -R*YR", -YR" ve - R*OR'”den olusan gruptan seçilir. Bazi düzenlemelerde, R2 ve R2, bagli olduklari atomla birlikte, bir heterosikle veya karbosikle olusturur.

Bazi düzenlemelerde, R1 C5-20 alkil ve C5-20 alkenilden olusan gruptan seçilir. Bazi düzenlemelerde, R1 hidroksil ile sübstitüe edilmis C5-20 alkildir.

Bazi düzenlemelerde, R1 -R*YR", -YR" ve -R"M'R\,den olusan gruptan seçilir.

Bazi düzenlemelerde, R1 -R*YR" ve -YR'”den seçilir. Bazi düzenlemelerde, Y bir siklopropil grubudur.

Bazi düzenlemelerde, R* CX alkil veya CX alkenildir. Bazi düzenlemelerde, R" C3-12 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R" C3 alkildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R" C4-8 alkildir (ör., C4, C5, C6, C7 veya C8 alkil).

Bazi düzenlemelerde, R (CH2)qOR*,dur, q 1, 2 ve 3,ten seçilir ve R* amino, Ci-Ce alkilamino ve C1-C6 dialkilaminodan seçilen bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmis C1-12 alkildir. Örnegin, R (CFh)qOR*,dur, q 1, 2 ve 3,ten seçilir ve R* C1-C6 dialkilamino ile sübstitüe edilmis C1-12 alkildir. Örnegin, R (CH2)qOR*,dur, q 1, 2 ve 3,ten seçilir ve R* C1-C6 dialkilamino ile sübstitüe edilmis C1-3 alkildir. Örnegin, R (CH2)qOR*,dur, q 1, 2 ve 3,ten seçilir ve R* dimetilamino ile sübstitüe edilmis C1-3 alkildir (ör., dimetilaminoetanil).

Bazi düzenlemelerde, R1 C5-20 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R1 G, alkildir.

Bazi düzenlemelerde, R1 Cs alkildir. Bazi düzenlemelerde, R1 C9 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R1 C14 alkildir.

Bazi düzenlemelerde, R1 Cie alkildir.

Bazi düzenlemelerde, R1 C21-30 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R1 C26 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R1 C28 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R1 asagidaki gruptur: Bazi düzenlemelerde, R1 C5-20 alkenildir. Bazi düzenlemelerde, R1 Cie alkenildir. Bazi düzenlemelerde, R1 linoleildir.

Bazi düzenlemelerde, R1 dallanmistir (ör., dekan-2 -il, undekan-3-il, dodekan- 4-il, tridekan-5-il, tetradekan-6-il, 2-metilundekan-3-il, 2-metildekan-2-il, 3-metilundekan-3- il, 4-metild0dekan-4-il veya heptadeka-9-il). Bazi düzenlemelerde, R1 asagidaki gruptur: Bazi düzenlemelerde, R1 sübstitüe edilmemis C5-20 alkil veya C5-20 alkenildir. Bazi düzenlemelerde, R' sübstitüe edilmis C5-20 alkil veya C5-20 alkenildir (ör., l- siklopropilnonil gibi bir C3-6 karbosikle ile sübstitüe edilmis veya OH veya alkoksi ile sübstitüe edilmis). Örnegin, R1 asagidaki gruptur Bazi düzenlemelerde, R1 R"M'R\,dir. Bazi düzenlemelerde, M' -OC(0)-M"- Örnegin, R15 (ör., 4, 5 ve 63dan seçilir). seçilir.

Bazi düzenlemelerde, R1 (CHR5R6)m-M-CR2R3R7,den farklidir.

Bazi düzenlemelerde, R1 -R*YR" ve -YR'”den seçilir. Bazi düzenlemelerde, Y C3-8 sikloalkildir.

Bazi düzenlemelerde, Y Ce-io arildir. Bazi düzenlemelerde, Y bir siklopropil Bazi düzenlemelerde, Y bir sikloheksil grubudur. Bazi düzenlemelerde, R* Ci alkildir.

Bazi düzenlemelerde, R" C3-12 alkil ve C3-12 alkenilden olusan gruptan seçilir. Bazi düzenlemelerde, R" Cs alkildir. Bazi düzenlemelerde, Yaye bitisik R" Ci alkildir.

Bazi düzenlemelerde, Ysye bitisik R" C4-9 alkildir (ör., C4, C5, Ce, Ci veya Cs veya C9 alkil).

Bazi düzenlemelerde, R" sübstitüe edilmemis C3-12 alkildir (ör., bir hidroksil ile sübstitüe edilmis C3-12 alkil). Örnegin, R" DH - Bazi düzenlemelerde, R' C4 alkil ve C4 alkenilden seçilir. Bazi düzenlemelerde, R' C5 alkil ve C5 alkenilden seçilir. Bazi düzenlemelerde, R' C6 alkil ve C6 alkenilden seçilir. Bazi düzenlemelerde, R' C7 alkil ve C7 alkenilden seçilir. Bazi düzenlemelerde, R' C9 alkil ve C9 alkenilden seçilir.

Bazi düzenlemelerde, R', her biri dogrusal veya dallanmis olan, C4 alkil, C4 C11 alkil, C 11 alkenil, C17 alkil, C17 alkenil, Cie alkil ve Cie alkenilden seçilir.

Bazi düzenlemelerde, R' C4 alkil veya C4 alkenildir. Bazi düzenlemelerde, R' C5 alkil veya C5 alkenildir. Bazi düzenlemelerde, R' G, alkil veya G, alkenildir. Bazi düzenlemelerde, R' C7 alkil veya C7 alkenildir. Bazi düzenlemelerde, R' Cs alkil veya Cs alkenildir. Bazi düzenlemelerde, R' C9 alkil veya C9 alkenildir. Bazi düzenlemelerde, R' C10 alkil veya C10 alkenildir. Bazi düzenlemelerde, R' C11 alkil veya C11 alkenildir.

Bazi düzenlemelerde, R' dogrusaldir. Bazi düzenlemelerde, R' dallanmistir.

. *IM oi' `W' ,dut Bazi düzenlemelerde, R' Bazi düzenlemelerde, R95: ,%_f`wxw`_. "Rs" :T :Fm- \.\w» N“.- \`_,..r x ve .gt ›-~~(}L5l`5)}=~.

Bazi düzenlemelerde, at: %5”'N-.w-*“"\.--*""“~ `î?"'x-“"`Äâf“"`*~i+“""`=-«°”`“ ve i ?sil , -niIIiqî-glîüîia Bazi düzenlemelerde, R' Cl 1 alkil ve Cl 1 alkenilden seçilir. Bazi seçilir. Bazi düzenlemelerde, R' dogrusal C4-18 alkil veya C4-18 alkenildir. Bazi düzenlemelerde, R' dallanmistir (ör, dekan-Z-il, undekan-3-il, dodekan-4-il, tridekan-5-il, 4-il veya heptadeka-9-il).

Bazi düzenlemelerde, R' JWVW ,dir, Bazi düzenlemelerde, R' sübstitüe edilmemis Ci-ie alkildir. Bazi düzenlemelerde, R' sübstitüe edilmis Ci-ie alkildir (ör, asagidakilerle sübstitüe edilmis C1-15 alkil: metoksi gibi bir alkoksi veya l-siklopropilnonil gibi C3-6 karbosikle veya C(O)O-alkil veya OC(O)-alkil, örnegin C(O)OCH3 veya ÜÜÜJÜH Örnegin, R, Ü - û - Bazi düzenlemelerde, R' dallanmis Ci-ib alkildir. Örnegin, R' (W CA/w Bazi düzenlemelerde, R" C3-15 alkil ve C3-15 alkenilden olusan gruptan seçilir. Bazi düzenlemelerde, R" C3 alkil, C4 alkil, C5 alkil, Ce alkil, C7 alkil veya Cs veya C15 alkildir.

Bazi düzenlemelerde, M' -C(0)0-,dir. Bazi düzenlemelerde, M' -OC(O)-,dir.

Bazi düzenlemelerde, M' -0C(0)-M"-C(0)0-,dir. Bazi düzenlemelerde, M' -S-S-,dir Bazi düzenlemelerde, M' -C(0)0-, -OC(O)- veya -0C(0)-M"-C(0)0-,dir. M”nin -0C(0)-M"-C(0)0- oldugu bazi düzenlemelerde, M" Ci-4 alkil veya C2-4 alkenildir.

Bazi düzenlemelerde, M' bir aril grubu veya heteroaril grubudur. Örnegin, bazi düzenlemelerde, M' fenil, oksazol ve tiazolden olusan gruptan seçilir.

Bazi düzenlemelerde, M -C(0)0-,dir. Bazi düzenlemelerde, M -OC(O)-,dir.

Bazi düzenlemelerde, M -C(0)N(R')-,dir. Bazi düzenlemelerde, M -P(0)(0R')0-,dir. Bazi düzenlemelerde, M -0C(0)-M"-C(0)0-,dir. Bazi düzenlemelerde, M -S-S-,dir Bazi düzenlemelerde, M -C(O)-,dir. Bazi düzenlemelerde, M -OC(O)-,dir ve M' -C(0)0-,dir. Bazi düzenlemelerde, M -C(0)0-,dir ve M' -OC(O)-,dir. Bazi düzenlemelerde, M ve M”nin her biri -OC(O)-,dir. Bazi düzenlemelerde, M ve M”nin her biri -C(0)0-,dir.

Bazi düzenlemelerde, M bir aril grubu veya heteroaril grubudur. Örnegin, bazi düzenlemelerde, M fenil, oksazol ve tiazolden olusan gruptan seçilir.

Bazi düzenlemelerde, M ve M' aynidir. Bazi düzenlemelerde, M ve M' farklidir.

Bazi düzenlemelerde, M" bir bagdir. Bazi düzenlemelerde, M" C1-13 alkil veya C2-13 alkenildir. Bazi düzenlemelerde, M" C1-6 alkil veya C2-6 alkenildir. Bazi düzenlemelerde, M" dogrusal alkil veya alkenildir. Bazi düzenlemelerde, M" dallanmistir, ör., Bazi düzenlemelerde, her bir R5 Hsdir. Bazi düzenlemelerde, her bir R6 Hsdir.

Bu tip bazi düzenlemelerde, her bir R5 ve her bir R6 Hsdir.

Bazi düzenlemelerde, R7 Hsdir. Bazi düzenlemelerde, R7 Ci-3 alkildir (ör., metil, etil, propil veya i-propil).

Bazi düzenlemelerde, R2 ve R3 bagimsiz olarak C5-14 alkil veya C5-14 alkenildir.

Bazi düzenlemelerde, R2 ve R3 aynidir. Bazi düzenlemelerde, R2 ve R3 C8 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R2 ve R3 C2 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R2 ve R3 C3 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R2 ve R3 C4 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R2 ve R3 C5 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R2 ve R3 Ce alkildir. Bazi düzenlemelerde, R2 ve R3 C7 alkildir.

Bazi düzenlemelerde, R2 ve R3 farklidir. Bazi düzenlemelerde, R2 G alkildir.

Bazi düzenlemelerde, R3 C1-7 (ör, Ci, C2, C3, C4, C5, Ce veya C7 alkil) veya C9 alkildir.

Bazi düzenlemelerde, R3 Ci alkildir. Bazi düzenlemelerde, R3 C2 alkildir.

Bazi düzenlemelerde, R3 C3 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R3 C4 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R3 C5 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R3 G, alkildir. Bazi düzenlemelerde, R3 C7 alkildir. Bazi düzenlemelerde, R3 C9 alkildir.

Bazi düzenlemelerde, R7 ve R3 Hsdir.

Bazi düzenlemelerde, m 5, 6, 7, 8 veya 93dur. Bazi düzenlemelerde, m 5, 7 veya 93dur. Örnegin, bazi düzenlemelerde, m 53tir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, m 7,dir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, m 93dur.

Bazi düzenlemelerde, R4 -(CH2)nQ ve -(CH2)nCHQR,den seçilir.

Bazi düzenlemelerde, Q asagidakilerden olusan gruptan seçilir: -OR, -OH, - -N(H)C(S)N(H)(R), -C(R)N(R)2C(0)0R, -N(R)S(0)2R8, bir karbosikle ve bir heterosikle.

Bazi düzenlemelerde, Q -N(R)R8, -N(R)S(0)2R8, -0(CH2)n0R, N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -0C(0)N(R)2 veya -N(R)C(0)0R,dir.

Bazi düzenlemelerde, Q -N(0R)C(0)R, -N(0R)S(0)2R, -N(0R)C(0)0R, N(OR)C(=CHR9)N(R)2,dir.

Bazi düzenlemelerde, Q tioüre veya bunun bir izosteri, örnegin, H veya NHC(=NR9)N(R)2,dir.

Bazi düzenlemelerde, Q -C(=NR9)N(R)2,dir. Örnegin, Q -C(=NR9)N(R)2 oldugunda, n 4 veya 53tir. Örnegin, R9 -S(0)2N(R)2,dir.

Bazi düzenlemelerde, Q -C(=NR9)R veya -C(0)N(R)OR, örnegin, -CH(=N- OCH3), -C(0)NH-OH, -C(0)NH-OCH3, -C(0)N(CH3)-OH veya -C(0)N(CH3)-OCH3,tür.

Bazi düzenlemelerde, Q bir sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 5- ila - elemanli heteroarildir, örnegin, Q bir triazol, bir imidazol, bir pirimidin, bir purin, 2- amino- 1 9-dihidr0-6//-purin-6-0n-9-il (veya guanin-9-il), adenin-9-il, sitosin-l-il veya urasil- l-ilsdir, bunlarin her biri istege bagli olarak, alkil, OH, alkoksi, -alkil-OH, -alkil-O-alkilden seçilen bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmistir ve sübstitüent ayrica sübstitüe edilmis olabilir. Bazi düzenlemelerde, Q, örnegin, okso (:0), OH, amino, mono- veya di- alkilamino ve Ci-3 alkilden seçilen bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmis bir sübstitüe edilmis 5- ila 14-elemanli heterosikloalkildir. Örnegin, Q 4-metilpiperazinil, 4-(4- metoksibenzil)piperazinil, izoindolin-2-il-l,3-di0n, pirolidin-l-il-2,5-di0n veya imidazolidin-3- il-2,4-di0n,dur.

Bazi düzenlemelerde, Q -NHR83dir, burada R8, istege bagli olarak okso (:0), amino (NH2), mono- veya di-alkilamino, Ci-3 alkil ve haloj enden seçilen bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmis bir C3-6 sikloalkildir. Örnegin, R8 siklobütenil, ör., 3- (dimetilamin0)-siklobüt-3-en-4-il-l,2-di0n,dur. Bazi düzenlemelerde, R8 istege bagli olarak okso (:0), tio (=S), amino (NH2), mono- veya di-alkilamino, Ci-3 alkil, heterosikloalkil ve halojenden seçilen bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmis bir C3-6 sikloalkildir, burada mono- veya di-alkilamino, Ci-3 alkil ve heterosikloalkil ayrica sübstitüe edilmistir. Örnegin, R8 okso, amino ve alkilaminonun bir veya daha fazlasiyla sübstitüe edilmis siklobütenildir, burada alkilamino ayrica, örnegin, Ci-3 alkoksi, amino, mono- veya di- alkilamino ve halojenin bir veya daha fazlasiyla sübstitüe edilmistir. Örnegin, R8 3- (((dimetilamin0)etil)amin0)siklobüt-3-enil-l,2-di0n,dur. Örnegin, R8 bir veya daha fazla okso ve alkilamino ile sübstitüe edilmis siklobütenildir. Örnegin, R8 3-(etilamin0)siklobüt-3-en-l,2-di0n,dur. Örnegin, R8 bir veya daha fazla okso, tio ve alkilamino ile sübstitüe edilmis siklobütenildir. Örnegin, R8 3- Örnegin, R8 bir veya daha fazla tio ve alkilamino ile sübstitüe edilmis siklobütenildir. Örnegin, R8 3-(etilamin0)siklobüt-3-en-l,2-diti0n,dur. Örnegin, R8 bir veya daha fazla okso ve dialkilamino ile sübstitüe edilmis siklobütenildir. Örnegin, R8 3-(dietilamin0)siklobüt-3- en-l,2-di0n,dur. Örnegin, R8 bir veya daha fazla okso, tio ve dialkilamino ile sübstitüe edilmis siklobütenildir. Örnegin, R8 2-(dietilamin0)-4-tioksosiklobüt-2-en-l-0n veya 3-(dietilamin0)-4- tioksosiklobüt-Z-en-l-on,dur. Örnegin, R8 bir veya daha fazla tio ve dialkilamino ile sübstitüe edilmis siklobütenildir. Örnegin, R8 3-(dietilamin0)siklobüut-3-en-l,2-dition,dur. Örnegin, R8 bir veya daha fazla okso ve alkilamino veya dialkilamino ile sübstitüe edilmis siklobütenildir, burada alkilamino veya dialkilamino ayrica örnegin, bir veya daha fazla alkoksi ile sübstitüe edilmistir. Örnegin, R8 3-(bis(2-metoksietil)amin0)siklobüt-3-en-l,2-di0n,dur. Örnegin, R8 bir veya daha fazla okso ve heterosikloalkil ile sübstitüe edilmis siklobütenildir. Örnegin, R8 bir veya daha fazla okso ve piperidinil, piperazinil veya morfolinille sübstitüe edilmis siklobütenildir. Örnegin, R8 bir veya daha fazla okso ve heterosikloalkille sübstitüe edilmis siklobütenildir, burada heterosikloalkil ayrica örnegin, bir veya daha fazla C1-3 alkil ile sübstitüe edilmistir. Örnegin, R8 bir veya daha fazla okso ve heterosikloalkil ile sübstitüe edilmis siklobütenil dir, burada heterosikloalkil (ör., piperidinil, piperazinil veya morfolinil) ayrica metil ile sübstitüe edilmistir.

Bazi düzenlemelerde, Q -NHR83dir, burada R8 istege bagli olarak amino (NH2), mono- veya di-alkilamino, C1-3 alkil ve halojenden seçilen bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmis bir heteroarildir. Örnegin, R8 tiazol veya imidazoldür.

Bazi düzenlemelerde, Q -NHR8 ve R8 purindir.

Bazi düzenlemelerde, Q -NHC(=NR9)N(R)2,dir, burada R9 CN, Ci-6 alkil, N02, -S(2, - NHC(=NR9)NHCH3, -NHC(=NR9)NH2 3 dir. Bazi düzenlemelerde, Q - NHC(=NR9)N(R)2,dir, burada R9 CNSdir ve R mono- veya di-alkilamino ile sübstitüe edilmis Ci-3 alkildir, örnegin, R ((dimetilamino)etil)amin0dur.

Bazi düzenlemelerde, Q -NHC(=NR9)N(R)2,dir, burada R9 Ci-6 alkil, N02, - S(0)2N(R)2, -OR, -S(0)2R veya Hadir ve R mono- veya di-alkilamino ile sübstitüe edilmis Ci- 3 alkildir, örnegin, R ((dimetilamino)etil)amin0dur.

Bazi düzenlemelerde, Q -NHC(=CHR9)N(R)2,dir, burada R9 N02, CN, Ci-6 NHC(=CHR9)NHCH3 veya -NHC(=CHR9)NH2 , dir.

Bazi düzenlemelerde, Q -OC(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -N(OR)C(O)OR, örnegin, -OC(0)NHCH3, -N(OH)C(O)OCH3, -N(OH)C(O)CH3, -N(0CH3)C(O)OCH3, - Bazi düzenlemelerde, Q -N(R)C(0)R,dir, burada R istege bagli olarak Ci-3 alkoksil veya S(0)zCi-3 alkil ile sübstitüe edilmis alkildir, burada z 0, 1 veya 23dir.

Bazi düzenlemelerde, Q sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis C6-10 aril (ör., fenil) veya C3-6 sikloalkildir.

Bazi düzenlemelerde, n ladir. Bazi düzenlemelerde, n 23dir. Bazi düzenlemelerde, n 33tür. Bazi düzenlemelerde, n 43tür. Bazi düzenlemelerde, n 53tir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R4 -(Cth^OH,dir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R4 -(CFh^OFl,dir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R4 -(CFh^OFl,dir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R4 -(CH2)50H,dir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R4 benzildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R4 4-met0ksibenzil olabilir.

Bazi düzenlemelerde, R4 bir C3-6 karbosikle olabilir. Bazi düzenlemelerde, R4 bir C3-6 sikloalkil olabilir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R4, istege bagli olarak, örnegin, OH, halojen, C1-6 alkil Vb. ile sübstitüe edilmis sikloheksildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R4 2-hidr0ksi sikloheksildir.

Bazi düzenlemelerde, R Hsdir.

Bazi düzenlemelerde, R mono- veya di-alkilamino ile sübstitüe edilmis C1-3 alkildir, örnegin R ((dimetilamin0)etil)amin0dur.

Bazi düzenlemelerde, R C1-3 alkoksil, amino ve C1-C3 dialkilaminodan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmis C1-6 alkildir.

Bazi düzenlemelerde, R sübstitüe edilmemis C1-3 alkil veya sübstitüe edilmemis C2-3 alkenildir. Örnegin, bazi düzenlemelerde R4 -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH20H veya -CH2CH(OH)CH2CH3 , tür.

Bazi düzenlemelerde, R sübstitüe edilmis C1-3 alkil, örnegin, CHZOHSdir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, R4 -CH2CH(OH)CH20H, -(CHCH20H, - (CH20H, -(CTH3NHCTBOCTB, - 2,dir.

Bazi düzenlemelerde, R4 asagidaki gruplarin herhangi birinden seçilir: WÃNW M /î ,w @IMF ßmw 0 MÜ'JL'SW Mao HNJHW DH E I Wii. Ü föhniw o G?” ° “alem WAHM? D ENUÃW D 0 N /J'LTW Ü Hüküm 2 1 G Ü Mix/"3; "H i H BHRÄNW .::km/is H NANW MN H 0 H 'x HIJ-`MW HDÂHW ,JL &rs çi' (J JÜJHW "' &Tanim/W Ham H 0 Hawaii: HZ” 35. H 0' ~<ç M 435W 0 "T Em HNAMW ...ETI MW HiN ”W i H 1 H 9 ` ü HM` :P E5:12!' HINÄNWH Own*- J, ”xx/*30) @ÜNWÄßMIg Hz Nwnwg Hz MAIN# :of MH I _N I I'll-HH I I ru) oglum ::IÃNMLN ÄHM g*m yârim` agi/MV* gNwgNmî" 23(de *Çim IwÄýTmJ-i DgzsnM Ã MMF“ ”pr/run WHM" ”PL/_IHR` sggîknmsýhlw Sggum ?Nm-i?` sigmw 1 \ ,FNH F x P s“"gîww 3%?“ ?TM &TM Sýnw LM 'L JMLNH LM _NB "M &S "M a 5% @1; J:: 5;: -N-I I _Nx I f-NH l rh` H? ÄHW :kW/Nwgwx Ä'Nwg %Nwîggnwi Q” Gün“ ::GIyIm "N/?î Ugtwgîg ,ra-di ;ýüw Bazi düzenlemelerde, 3" asagidaki gruplarin herhangi birinden seçilir: x 2 f› ? r& 4% üîguwÜýuwr ?Nm :gnwg :ýuw II; M HM ÄHM HM kum` ÃM jînwj kk*** N %”wjîtwîjîßw ÄM* ÄNwIgHw: .::î/”dm" &Tw'gý'fw (2: 0% mâ: #32: #1: Ã: Lt:) l H2H H H IM | o 5 o HgN I H-.iN I HT ;NIN _HMI 4 f /_.r %( D .

V” 4 Hayir ;NH- *til *Ü “Izi "ti 5%: *ii Nafi-f` ”V75- Nw-ig H **1 U D s 5 a s rw ' Hz” muaf-MH HMI `HIM-I "IHH jar-"H `IN-FI flv-HH JrN? H H 5% m H - n LNH n -N H LN H -riu NH I s 5 5 5 s MT :J i JK“H_ "w `L n 1 LÜ .r 1 ?î i I 3;” &N MT “IM thßp NT ' "J U: 1%" I 7151-_ Mugla: I E Bazi düzenlemelerde, R4 asagidaki gruplarin herhangi birinden seçilir: /JL'N m ÇA” W 0 i” :j: CH "IT "L-”W "h” !LE MN.:- xîx/JLNW ü hH NM-Ni- af; Bazi düzenlemelerde, 3" *“ grubu asagidaki gruplarin herhangi birinden 0 “3 0% tig:: Qîi( oJg-NH ..g Bazi düzenlemelerde, R4 asagidaki gruplarin herhangi birinden seçilir: seçilir: Bazi düzenlemelerde, 3" 1” grubu asagidaki gruplarin herhangi birinden seçilir: L" ÜTÂI o 0 u ü ui-i ›- “ ”m ww kw `gram Bazi düzenlemelerde, grubu H” lwl? asagidaki gruplarin herhangi birinden seçilir: iiu Lux n "IF Mil ..1 .r 1-“. ;- "î-&N E N_ 'Li U 1 'i f 1 r 1 7'i..

.. Hr`-\_O\- ”2% anîgi.

Bir özel düzenlemede, lipid bilesigi asagidaki yapiya sahiptir: N 45"' Bir düzenlemede, Rio hidroksil, amino, alkilamino, dialkilamino, NH- heterosiklil ve heterosiklilden olusan gruptan seçilir, burada alkilamino ve dialkilaminonun alkil bölümü istege bagli olarak hidroksil, alkoksi, amino, alkilamino ve/Veya dialkilamino ile sübstitüe edilmistir.Bir düzenlemede, katyonik lipid bilesigi asagidaki yapiya sahiptir: Bir baska düzenlemede, katyonik lipid bilesigi asagidaki yapiya sahiptir: Yine bir düzenlemede, katyonik lipid bilesigi asagidaki yapiya sahiptir: H” MOZLOJCCIZ/ Bir düzenlemede, katyonik lipid bilesigi asagidaki yapiya sahiptir: Bir baska düzenlemede, katyonik lipid bilesigi asagidaki yapiya sahiptir: Yine bir düzenlemede, katyonik lipid bilesigi asagidaki yapiya sahiptir: Bazi düzenlemelerde, katyonik lipid asagidaki yapilardan birine sahiptir: Hun-f" MÜW 13 'El 2 W _'53 ü 3 W 34 D 4 W 35 :i xM/;EM HUW mûw HOMNNQUm HÜNMÜW Nûûlcvw 6_ W 3? u 1 kizimi/"W 3“ W mm GüruWNW ÄWNVW'ÜiUm ,. 1: W `rw/;mm HDL MÇZLÜCÇCÇ H MW 42 ,. W'pfwînw xQQ Twmuîgi 14 Mj` 4:› h @W 56 NOW 26 WFÃOW 5? MM ii `xx/nam Hum m& 2? WIN/`Law 53 MUM H mm HW `xx/nü& 2 H Ü 59 ”° “maci/3:, H” Wîlûl, 311 0 .51 0 Bazi düzenlemelerde, katyonik lipid asagidaki yapilardan birine sahiptir: Üpiil Yapi de Yapi 52. D !'54 D Bazi düzenlemelerde, katyonik lipid asagidaki yapilardan birine sahiptir: Cpu Yapi Cpu Ya!“ : U "1. EL" :I Eûi HDwNMDÜWAEH alâ: Wküü &EJLHMNW G 1:::: ww m www/VIÜCM 214 I.

HDWNWÜT'VWÜ a 13:? o 7:::: 59 ”ÜMÜNWÜW '115 WNWW Hn"' WM:: mü' H W 21? Hüw WOW Bmw/**ME [LA/I( i:: 221 ::1563' TH- ”Üii-"HNWWU 225 F4' 71) ”nuray-'WM 32:; 32 ”own/WM` ;353 &WHM 97:33? WM G `cx WIÜW E? HÜmNMA/xnßîw 234 WHMGW EH ”“wuwüw 235 WHM/&WWW 39 236 HuwQÜC/m 23? mwNmRC/va 239 ,u ww 2.42 rh ”1 Hmhmlaükwm M” #'"ßw im 4%? 14:' ,r!i HH& ll: &gü-u“ MW 24) ?IL A...”- Mi: ma Ü ESU #'31 HwHMfN/“IGW HNA/Iüm 2” 21"-'4 128 m HÜwHW 129 "91 W :TE MI.

”WHM/THM i i:: m HWY ;VAHANMHW t34 Hüiv-x W 231 'XEN Waw :THM/“Im W , wnium HIJ-.mühim I H @W 142 0 :su '5; ..VE u 145 *MW M *Six : 't W *m 29& 9 (XL/`M GH :3 WHM gl.' i; im HHÄHMNWW Huwivhrxk/VMIEIBJJW Jül Hüwh Mum ”MHMVVIJW 305 1] SÜT M MTAKMHWW **Ü-...Jun W .J "www m lü? HUWWUW 314 îlhwh T w I H Lvl; U lü] %55` 315 !UJC'HHM n .i :www W `CZK 1" '1. :I ”tü ”MHW 323 :ÜVIHMHWELMNK m' yaww 324 Il i: MINE ?EN mhz* .2 .3% 329 ”Ok/L` 33'i' GHFWHW m`- "Mum Evrixxgnurx nt:::::::H EM "LNÄÜ 35-l &MNWW 2113 'i' 353 _'“H i.' .3 êi_.i-i`_n I::- 'uh- W 2138 355 Çin-"www FNMNWITW 21'?? :WM 3.5& W" 123:“ * ü 363 ::LU-î “HHWW 364 WWNWW 365 ÄÜÂNWNWW 36& ßûînmßWi-W 36? JNMNW 3“ HÜÂHMWW 369 JNMNWM 3?” G W W ß 5:? 31"-4 315 rh mwaîa m yaww 37"? uoiîfnmm 3273 MMWIIKÄ 'N 314.] 3113 3514 3:15 5 31:11 '3 Wnswkühga "W Mj :TJ'N 31!] Ü .3 .%2 .

WNMHRH WCWHM: m-i Bazi düzenlemelerde, katyonik lipid asagidaki yapiya sahiptir: HDW "mrb/KVM Çesitli düzenlemelerde, LNPaler bir nötr lipid içerir. Çesitli düzenlemelerde, katyonik lipidin nötr lipide mol orani, yaklasik 2:1 ila yaklasik &1 arasinda degisir. Bazi düzenlemelerde, nötr lipid yukaridaki LNP,lerin herhangi birinde mol bakimindan yüzde 5 ila mevcuttur. Bazi özel düzenlemelerde, nötr lipid mol bakimindan yaklasik yüzde 9,5, 10 veya ,5 konsantrasyonda mevcuttur. Bazi düzenlemelerde, katyonik lipidin nötr lipide mol orani, ila 4,8: 1,0 arasinda degisir. Bazi düzenlemelerde, toplam katyonik lipidin nötr lipide mol 4,7:1,0 ila 4,8: 1,0 arasinda degisir. Örnek nötr lipidlere, örnegin, sunlar dahildir: distearoilfosfatidilkolin (DSPC), dioleoilfosfatidilkolin (DOPC), dipalmitoilfosfatidilkolin (DPPC), dioleoilfosfatidilgliserol (DOPG), dipalmitoilfosfatidilgliserol (DPPG), dioleoil-fosfatidiletanolamin (DOPE), palmitoiloleoilfosfatidilkolin (POPC), palmitoiloleoil-fosfatidiletanolamin (POPE) ve dioleoil-fosfatidiletanolamin 4-(N-maleimidometil)-sikloheksan-1karb0ksilat (DOPE-mal), dipalmitoil fosfatidil etanolamin (DPPE), dimiristoilfosfoetanolamin (DMPE), distearoil- stearioil-2-oleoilfosfatidietanol amin (SOPE) ve 1,2-dielaidoil-sn-gliser0-3-fosfoetanolamin (transDOPE). Bir düzenlemede, nötr lipid .

Bazi düzenlemelerde, nötr lipid DSPC, DPPC, DMPC, DOPC, POPC, DOPE ve SMSden seçilir. Bazi düzenlemelerde, nötr lipid DSPCSdir.

Bazi düzenlemelerde, mevcut bulusta faydali nötr lipidler, fosfokolin parçasinin bir farkli zwitteriyonik grup ile degistirildigi DSPC analoglaridir. Bazi düzenlemelerde, farkli zwitteriyonik grup bir fosfokolin grubu degildir. Bazi düzenlemelerde, mevcut bulusta faydali bir nötr lipid, asagidaki formüle iliskin bir bilesik: Z bir zwitteriyonik parçadir, A müteakiben verilen formüllere iliskindir: #NE-R2 veya L2 her seferinde bagimsiz olarak bir bag veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-6 alkilendir, burada istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-6 alkilendeki bir metilen birimi istege bagli olarak -0-, -N(RN )-, -s-, -C(O)-, -C(O)N(RN)-, -NRNC(O)-, -C(O)O-, - OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R N)-, -NRC(O)O- veya -NRNC(O)N(R N)- ile degistirilmistir; R2, her seferinde, bagimsiz olarak, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-30 alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-30 alkenil veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-30 alkinildir; istege bagli olarak burada Rzsdeki bir veya daha fazla metilen birimi, bagimsiz olarak, asagidakilerle degistirilmistir: istege bagli olarak sübstitüe edilmis karbosiklilen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis heterosiklilen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis arilen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis heteroarilen, -N(RN)-, -O-, -S-, -C(O)-, - RN her seferinde, bagimsiz olarak, hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil veya bir azot koruyucu gruptur; Halka B istege bagli olarak sübstitüe edilmis karbosiklil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis heterosiklil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis aril veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis heteroarildir; ve p 1 veya 23dir.

Bazi düzenlemelerde, Z bir amino asit veya bunun bir türeVidir. Bazi düzenlemelerde, Z asagidaki formüllerden birine iliskindir: 3N® Firl” o 0':9 3 &N (RNJ3 N ..i/`N nin!. (:3. joaizc veya ...im @A JN\_II burada RO hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil veya bir oksijen koruyucu gruptur. Bazi düzenlemelerde, bahsedilen formüle iliskin bir bilesik asagidakilerden birine iliskin bir bilesik: 6c› 00 , @NtRNh , o ` 0 o o 1 UMRNla (9.0 A )\ Na. ..A ...mis/&Az veya bunun bir tuzudur.

Bazi düzenlemelerde, formüllerden birine iliskin bir bilesik: veya bunun bir tuzudur. Örnegin, bazi düzenlemelerde, asagidakilerden birine iliskin bir bilesik: VIVOVEOJiR, formülüne iliskin bir bilesik asagidaki formülüne iliskin bir bilesik veya bunun tuzlaridir.

Mevcut bulusta faydali olan diger nötr lipidlere oleik asit analoglari dahildir.

Burada açiklanan bir oleik asit analogu bir modifiye edilmis oleik asit kuyrugu, bir modifiye edilmis karboksilik asit parçasi veya her ikisini içerebilir. Bazi düzenlemelerde, bir oleik asit analogu asagidaki formüle iliskin bir bilesik: veya bunun bir tuzudur, burada: R4 istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-40 alkil; istege bagli olarak sübstitüe edilmis C2- alkenil; istege bagli olarak sübstitüe edilmis C2-40 alkinildir; burada R4Steki en az bir metilen grubu, bagimsiz olarak, asagidakilerle degistirilmistir: istege bagli olarak sübstitüe edilmis karbosiklilen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis heterosiklilen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis arilen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis heteroarilen, -N(RN)-, -O-, -S-, - R, her seferinde, bagimsiz olarak, hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil veya bir azot koruyucu gruptur.

Bazi düzenlemelerde, bahsedilen formüle iliskin bilesik asagidakilerden birine iliskin bir bilesik: H ÜYV"V“w"HD/HV“' veya bunun tuzlaridir.

Bazi düzenlemelerde, bir oleik asit analogu, oleik asidin karboksilik asit parçasinin bir farkli grupla degistirildigi bir bilesiktir. Bazi düzenlemelerde, mevcut bulusta faydali bir oleik asit analogu asagidakilerden biri: veya bunlarin tuzlaridir.

Burada tanimlanan fosfolipidler bir fosfat grubu içeren herhangi bir lipiddir.

Fosfolipidler nötr lipidlerin bir alt grubudur. Bir nano-tanecik bilesimindeki lipid bileseni bir veya daha fazla fosfolipid, örnegin bir veya daha fazla (poli)doymamis lipid içerebilir.

Fosfolipidler bir veya daha fazla lipid ikili-katmani halinde birlesebilir. Genel olarak, fosfolipidler bir fosfolipid parçasi ve bir veya daha fazla yag asidi parçasi içerebilir. Bir fosfolipid parçasi asagidakilerden olusan sinirlayici olmayan gruptan seçilebilir: fosfatidil kolin, fosfatidil etanolamin, fosfatidil gliserol, fosfatidil serin, fosfatidik asit, 2-lizofosfatidil kolin ve bir sfingomiyelin. Bir yag asidi parçasi asagidakilerden olusan sinirlayici olmayan gruptan seçilebilir: laurik asit, miristik asit, miristoleik asit, palmitik asit, palmitoleik asit, stearik asit, oleik asit, linoleik asit, alfa-linolenik asit, erusik asit, fitanoik asit, arasidik asit, arasidonik asit, eikosapentaenoik asit, behenik asit, dokosapentaenoik asit ve dokosaheksaenoik asit. Dallanma, oksitleme, sikliklestirme ve alkinler dahil modifikasyonlar ve sübstitüsyonlar içeren dogal türler dahil dogal olmayan türler de kapsanmaktadir. Örnegin, bir fosfolipid bir veya daha fazla alkinle (ör., bir veya daha fazla ikili bagin bir üçlü bag ile degistirildigi bir alkenil grubu) fonksiyonellestirilebilir veya çapraz baglanabilir. Uygun tepkime kosullari altinda, bir alkin grubu bir azide maruz kaldiginda bir bakir-katalizörlü siklo-eklemeye maruz kalabilir. Bu tip tepkimeler, membran geçirgenligini veya hücresel ayirt etmeyi kolaylastirmak için bir nano-tanecik bilesimindeki bir lipid ikili katmaninin fonksiyonellestirilmesinde veya bir nano-tanecik bilesiminin bir hedefleme veya görüntüleme parçasi (ör., bir boya) gibi yararli bir bilesene konjüge edilmesinde yararli olabilir. Her bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Bilesimlerde ve usullerde yararli fosfolipidler, asagidakilerden olusan sinirlayici olmayan gruptan seçilebilir: , 1,2- dioleoil-sn-glisero-3-fosfoetanolamin (DOPE);; (DUPC); 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glisero-3-fosfokolin (POPC); 1,2-di-O-oktadesenil-sn- glisero-3-fosfokolin (18:0 Dieter PC); l-oleoil-2-kolesterilhemisüksinoil-sn-glisero-3- fosfokolin (OChemsPC); 1-heksadesil-sn-glisero-3-fosfokolin (Cl 6 Lyso PC); 1,2- dilinolenoil-sn-glisero-3-fosfokolin; 1,2-diarasidonoil-sn-glisero-3-fosfokolin; 1,2- didokosaheksaenoil-sn-glisero-3-fosfokolin; 1,2-difitanoil-sn-glisero-3-fosfoetanolamin (ME fosfoetanolamin; 1,2-dilinolenoil-sn-glisero-3-fosfoetanolamin; 1,2-diarasidonoil-sn-glisero- 3-fosf0etanolamin; 1,2-didokosaheksaenoil-sn-gliser0-3-fosfoetanolamin; veya 1,2-diole0il- sn-gliser ve sfingomiyelin.

Bazi düzenlemelerde, bir nano-tanecik bilesimi DSPC içerir. Bazi düzenlemelerde, bir nano-tanecik bilesimi DOPE içerir. Bazi düzenlemelerde, bir nano- tanecik bilesimi hem DSPC ve hem de DOPE içerir.

Fosfolipidlerin örneklerine, sinirlayici olmaksizin, asagidakiler dahildir: X'L Ü OGÜJ veya bunlarin tuzlari.

Nötr/katyonik olmayan lipidlerin örneklerine, sinirlayici olmaksizin, asagidakiler dahildir: Steroidler Çesitli düzenlemelerde, açiklanan lipid nano-taneciklerin herhangi biri bir steroid veya steroid analogu içerir. Bazi düzenlemelerde, steroid veya steroid analogu kolesteroldür. Bazi düzenlemelerde, steroid mol bakimindan yüzde 35 ila 49, yüzde 37 ila 46, arasinda degisen bir konsantrasyonda mevcuttur. Bazi özel düzenlemelerde, steroid mol mevcuttur.

Bazi düzenlemelerde, katyonik lipidin steroide mol orani 1,0:0,9 ila 1,0:1,2 veya 1,0:1,0 ila 1,0:1,2 arasinda degisir. Bu düzenlemelerin bazilarinda, katyonik lipidin kolesterole mol orani yaklasik 5:1 ila 1:1 arasinda degisir. Bazi düzenlemelerde, steroid mol bakimindan yüzde 35 ila 45 arasinda degisen bir steroid konsantrasyonunda mevcuttur.

Bazi düzenlemelerde, toplam katyonik lipidin steroide mol orani 1,0:0,9 ila katyonik lipidin kolesterole mol orani yaklasik 5:1 ila 1:1 arasinda degisir. Bazi düzenlemelerde, steroid mol bakimindan yüzde 35 ila 45 arasinda degisen bir steroid konsantrasyonunda mevcuttur.

Polimer Koniügeli Lipidler Bazi düzenlemelerde, bir terapötik nükleik asidin bir primata uygulanmasi gibi, çesitli usullerde faydali olan polimer-konjügeli lipidler saglanmaktadir. Bu tip bir polimer- konjügeli lipid asagidaki yapiya sahip olan bir bilesik: veya bunun bir tuzudur, burada: R' ve R'”nin her biri bagimsiz olarak 8 ila 12 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir, söyle ki hem R' ve hem de R'”deki karbon atomlarinin toplam sayisi en fazla 233tür; n 30 ila 60 arasinda degisen bir tamsayidir.

Burada kullanilan R' ve R" parçalari hep birlikte bir polimer konjügeli lipidin di-açil zincirleri olarak belirtilmektedir. Örnegin, bir C12 di-açil zinciri polimer konjügeli lipid, iki C12 açil zincirine (ör., R' ve R" parçalari) sahip olan, yukaridaki yapi gibi bir polimer konjügeli lipidi belirtmektedir. Benzer sekilde, bir C12/14 di-açil zinciri polimer konjügeli lipid, bir C12 açil zincirine ve bir C14 açil zincirine (ör., R' ve R" parçalari) sahip olan, yukaridaki yapi gibi bir polimer konjügeli lipidi belirtmektedir. Diger polimer-konjügeli lipidler benzer sekilde tanimlanmaktadir.

Bazi düzenlemelerde, n 40 ila 50 arasinda bir tamsayidir.

Bazi düzenlemelerde, R'" H veya CH33tür. Çesitli farkli düzenlemelerde, hem R' ve hem de R'”deki toplam karbon atomu Yine bazi düzenlemelerde: a) R' ve R'”nin her biri 8 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir; b) R' ve R'”nin her biri 9 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir; c) R' ve R'”nin her biri 10 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir; veya d) R' ve R'”nin her biri 11 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir.

Yukaridaki polimer-konjügeli lipidi içeren LNPsler de saglanmaktadir.

Bazi düzenlemelerde, LNPsler bir polimer konjügeli lipid içerir. Çesitli bazi düzenlemelerde, polimer konjügeli lipid bir peglenmis lipiddir. Örnegin, bazi düzenlemeler asagidakileri içerir: bir peglenmis diaçilgliserol (PEG-DAG), örnegin 1-(monometoksi-polietilenglikol)-, bir peglenmis fosfatidiletanoloamin (PEG-PE), bir PEG süksinat diaçilgliserol (PEG-S-DAG), örnegin 4-0- (2' ,3'-di(tetradekanoiloksi)propil- 1 -O-(3-metoksi(polietoksi)etil)bütandioat (PEG-S-DMG), bir peglenmis seramid (PEG-ser) veya bir PEG dialkoksipropilkarbamat, örnegin 3- metoksi(polietoksi)etil-N-(2,3-di(tetradekanoksi)propil)karbamat veya 2,3- di(tetradekanoksi)propil-N-(3-metoksi(polietoksi)etil)karbamat.

Yine bazi düzenlemelerde, bir polimer konjügeli lipid asagidakilerden olusan sinirlayici olmayan gruptan seçilebilir: PEGlenmis fosfatidiletanolaminler, PEGmodifiye edilmis fosfatidik asitler, PEGlenmis seramidler, PEGlenmis dialkilaminler, PEGlenmis diaçilgliseroller, PEGlenmis dialkilgliseroller ve bunlarin karisimlari. Örnegin, bir PEG lipidi bir PEG-c-DOMG, PEG-DLPE, PEG-DMPE, PEG-DPPC veya bir PEG-DSPE lipidi olabilir.

Bazi düzenlemelerde, PEGlenmis lipidler PEG DMGSnin bir modifiye edilmis formudur. PEG-DMG asagidaki yapiya sahiptir: Bir düzenlemede, mevcut bulusta faydali PEG lipidleri, içerigi bütün olarak PEGlenmis lipidler olabilir. Burada açiklanan örnek PEG lipidlerinin herhangi biri, PEG zinciri üzerinde bir hidroksil grubu içerecek sekilde modifiye edilebilir. Bazi düzenlemelerde, PEG lipidi bir PEG-OH lipididir. Burada genel olarak tanimlanan bir "PEG-OH lipidi" (burada "hidroksi-PEGlenmis lipid" olarak da belirtilmektedir), lipid üzerinde bir veya daha fazla hidroksil (-OH) grubuna sahip olan bir PEGlenmis lipiddir. Bazi düzenlemelerde, PEG- OH lipidi PEG zinciri üzerinde bir veya daha fazla hidroksil grubu içerir. Bazi düzenlemelerde, bir PEG-OH veya hidroksi-PEGlenmis lipid PEG zincirinin ucunda bir -OH grubu içerir. Her bir olasilik mevcut bulusun ayri bir düzenlemesini temsil etmektedir.

Bazi düzenlemelerde, mevcut bulusta faydali bir PEG lipidi asagidaki formüle iliskin bir bilesik: RVOIF-DMmA R3 -OROSdurg RO hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil veya bir oksijen koruyucu gruptur; r 1 ila 150 arasinda bir tamsayidir; Ll istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-10alkilendir, burada istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-10alkilendeki en az bir metilen, bagimsiz olarak, asagidakilerle degistirilmistir: istege bagli olarak sübstitüe edilmis karbosikliklen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis heterosiklilen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis arilen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis heteroarilen, -O-, -N(RN)-, -S-, -C(O)-, - C(O)N(RN)-, -NRNC(O )-, - D klik kimyasi ile elde edilen bir parça veya fizyolojik kosullar altinda parçalanabilen bir parçadir; L1-R2 A müteakiben verilen formüllere iliskindir: '- _R veya L2 her seferinde, bagimsiz olarak, bir bag veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-6 alkilendir, burada istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-6 alkilendeki bir metilen birimi istege bagli olarak -O-, -N(RN )-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(RN)-, -NRNC(O)-, - C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R N)-, -NRC(O)O- veya -NRNC(O)N(R N)- ile degistirilmistir; R2, her seferinde, bagimsiz olarak, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-30 alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-30 alkenil veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-30 alkinildir; istege bagli olarak burada R23deki bir veya daha fazla metilen birimi, bagimsiz olarak, asagidakilerle degistirilmistir: istege bagli olarak sübstitüe edilmis karbosiklilen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis heterosiklilen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis arilen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis heteroarilen, -N(RN)-, -O-, -S-, -C(O)-, - RN her seferinde, bagimsiz olarak, hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil veya bir azot koruyucu gruptur; Halka B istege bagli olarak sübstitüe edilmis karbosiklil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis heterosiklil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis aril veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis heteroarildir; ve p 1 veya 23dir.

Bazi düzenlemelerde, PEGlenmis lipid asagidaki formüllerden birine iliskindir: N=IN11l VEÜ O Bazi düzenlemelerde, mevcut bulusun düzenlemelerinde faydali bir PEG lipidi bir PEGlenmis yag asididir. Bazi düzenlemelerde, mevcut bulusun düzenlemelerinde faydali bir PEG lipidi asagidaki formüle iliskin bir bilesik: R3 -OROSdurg R0 hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil veya bir oksijen koruyucu gruptur; r 1 ila 100 arasinda bir tamsayidir; R5 istege bagli olarak sübstitüe edilmis C10-40 alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C10-40 alkenil veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis C10.40 alkinildir; ve istege bagli olarak R53teki bir veya daha fazla metilen grubu asagidakilerle degistirilmistir: istege bagli olarak sübstitüe edilmis karbosiklilen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis heterosiklilen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis arilen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis heteroarilen, - RN her seferinde, bagimsiz olarak, hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil veya bir azot koruyucu gruptur.

Bazi düzenlemelerde, bahsedilen formüle iliskin bir bilesik asagidaki bilesiklerin biri: /OWOîJkM/M veya bunun bir tuzudur, Burada r 1 ila 100 arasinda bir tamsayidir.

Yine bazi düzenlemelerde, mevcut bulus asagidaki formüle iliskin bir bilesik: Fun. x a L_( veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu ile ilgilidir, Rl ve Rzsnin her biri, bagimsiz olarak, bir Cio ila C30 alifatik gruptur, burada alifatik grup istege bagli olarak, her biri bagimsiz olarak Rasdan seçilen bir veya daha fazla grupla sübstitüe edilmistir; ve burada alifatik grup istege bagli olarak sikloalkilen, -O-, -S-, - C(O)-, -OC(O)-,-C(O)O-, -N(R°)-, -C(O)N(RC)- veya -N(R°)C(O)- ile kesilmistir; X sunlardir: -(CRaRb )i-, -O-, -S-, -C(O)-, -N(RC )-, -OC(O)-, -C(O)O-, - Y sunlardir: -(CRaRb )i-, -O-, -S-, -C(O)-, -N(RC )-, -OC(O)-, -C(O)O-, - L -L'-Z'-(L2-ZZ) -L3-,dirg Ll bir bag, -(CRj- Zl sunlardir: -O-, -S-, -N(R°)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R°)-, - L2 -(CRaRb)p- veya -(CRaRb)j-(C(Ra)=C(Rb))k-(CEC)k-(CRaR )fdir; Z2 sunlardir: -O-, -S-, -N(R°)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R°)-, - L3 -(CRaRb)i-,dir; her bir A, bagimsiz olarak, -L4-, -NH-(L4)q -(CRaRb )r'C(O)- veya -C(O)- (CRaRb )r -(L4)q -NH-,dirg burada her bir q, bagimsiz olarak, 0, 1, 2, 3 veya 43tür; ve her bir r, bagimsiz olarak, 0, 1, 2, 3 veya 43tür; her bir L4, bagimsiz olarak, -(CRaRb)sO- veya -O(CRaRb)s-,dir; burada her bir s, bagimsiz olarak, 0, 1, 2, 3 veya 43tür; R3 -H, -R veya -ORSdirg R4 ve R4'Sün her biri, bagimsiz olarak, -H, halojen, siyano, hidroksi, nitro, alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, alkoksi veya sikloalkoksidir; her bir R5 ve her bir R5', bagimsiz olarak, -H, halojen, siyano, hidroksi, nitro, alkil, alkenil, alkinil veya sikloalkildir; veya R4 ve bir R5, birlikte, 5- ila 8-elemanli bir sikloalkil veya heterosiklik halka olusturabilir; her bir Ra, bagimsiz olarak, -H, halojen, siyano, hidroksi, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, alkoksi, sikloalkoksi, aril, heteroaril veya heterosiklildir; her bir Rh, bagimsiz olarak, -H, halojen, siyano, hidroksi, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, alkoksi, sikloalkoksi, aril, heteroaril veya heterosiklildir; her bir RC -H, alkil, açil, sikloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril veya heterosiklildir; a 0 veya ladir; b 1 ila 1.000 arasinda bir tamsayidir; c 0 veya ladir; i her seferinde, bagimsiz olarak, 1, 2, 3, 4, 5 veya 63dir; j her seferinde, bagimsiz olarak, 0, 1, 2 veya 33tür; k her seferinde, bagimsiz olarak, 0, 1, 2 veya 33tür; ve p 1 ila 10,dur; söyle ki (i) X ve Y ayni anda -CHz- degildir; ve (ii) a 1 oldugunda ve L1 -CHz- oldugunda, (a) X ve Y ayni anda -0- degildir; ve (b) X ve Y ayni anda -C(O)O- degildir.

Bir düzenlemede, polimer konjügeli lipid asagidakilerden seçilir: ..i-"h ..i-"Hu ..i-"'h. ..i-""'i.. ...i-"k ...i-"55 A n. ;iL-nü GUN GüN/V\üüumlûûnmrüûnmrü ve bunlarin farmasötik olarak uygun tuzlari; n 1 ila 1.000 arasinda bir tamsayidir; ve m 1,2, 3,4, 5 veya 63dir.

Bazi düzenlemelerde, LNPsler ayrica asagidaki formüle iliskin bir polimer konjügeli lipid içerir: R1 L-(r veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, burada Rl ve RZSnin her biri, bagimsiz olarak, bir Cio ila C30 alifatik gruptur, burada her bir alifatik grup istege bagli olarak, bagimsiz olarak, her biri Rasdan seçilen bir veya daha fazla grupla sübstitüe edilmistir; L -Ll-Zl-(Lz-ZZ)c-L3-,dir; Ll bir bag, -(CRj-:dir; Zl sunlardir: -O-, -S-, -N(R°)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -N(R°)C(O)O-, - N(R°)-; heteroaril veya heterosiklil; L2 -(CRaRb)p- veya -(CRT),--(C(Ra)=C(Rb))k-(CEC)k-(CRT),--:dir; Z2 sunlardir: -O-, -S-, -N(R°)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R°)-, - heteroaril veya heterosiklil; L3 -(CRaRb)i-,dir; her bir A, bagimsiz olarak, -L4-, -NH-(L4)q -(CRaRb )r-C(O)- veya -C(O)- (CRaRb )r -(L4)q -NH-,dirg burada her bir q, bagimsiz olarak, 0, 1, 2, 3 veya 43tür; ve her bir r, bagimsiz olarak, 0, 1, 2, 3 veya 43tür; her bir L4, bagimsiz olarak, -(CRaRb)SO- veya -O(CRaRb)s-,dir, burada her bir s, bagimsiz olarak, 0, 1, 2, 3 veya 43tür; R3 H, -RC veya -ORCSdirg R5 ve R5' her seferinde, bagimsiz olarak, H, halojen, siyano, hidroksi, nitro, alkil, alkenil, alkinil veya sikloalkildir; Ra ve Rb her seferinde, bagimsiz olarak, H, halojen, siyano, hidroksi, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, alkoksi, aril, heteroaril veya heterosiklildir; her bir RC, bagimsiz olarak, H, alkil, açil, sikloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril veya heterosiklildir; b 5 ila yaklasik 500 arasinda degisir; c 0 veya ladir; j ve k her seferinde, bagimsiz olarak 0, 1, 2 veya 33tür; ve p 1 ila 10 arasinda bir tamsayidir; Rl ve Rzsnin her biri, bagimsiz olarak C10 ila C30 alifatik gruptur; L -Ll-Zl-L3-,dir; Ll bir bag veya -(CR5R5')i-,dir; zl -N(RC)-, -N(R°)C(O)O-, -N(R°)C(O)N(R°)-, -N(R°)C(O)- veya -N=C(Ra)- (II),deki merkezi üçüncül karbon atomuna baglidir veya Zl bir azot-içeren heteroaril veya heterosiklildir, burada heteroaril veya heterosiklildeki azot atomu L“e baglidir veya Ll bir bag oldugu takdirde, formül (II),deki merkezi üçüncül karbon atomuna baglidir; L3 -(CRaRb)i-,dir; her bir A, bagimsiz olarak, -L4-,türg b yaklasik 5 ila yaklasik 500 arasinda degisir; her bir L4, bagimsiz olarak, -OCHzCH2-, -CHzCHzO-, -OCH(CH3)CH2- veya - OCHzCH(CH3)-,dir; R3 -ORCSdirg Ra, RC, R5 ve R5' her seferinde, bagimsiz olarak, H veya alkildir; ve i 2, 3, 4 veya 53tir; R1 ve RZSnin her biri, bagimsiz olarak, C12 ila C20 alkil veya Cu ila C20 alkenildir; L -Ll-Zl-LZ-ZZ-L3-,dirg Ll bir bag veya -(CR5R5')i-,dir; zl -N(RC)-, -N(R°)C(O)O-, -N(R°)C(O)N(R°)-, -N(R°)C(O)- veya -N=C(Ra)- (II),deki merkezi üçüncül karbon atomuna baglidir veya Zl bir azot-içeren heteroaril veya heterosiklildir, burada heteroaril veya heterosiklildeki azot atomu L“e baglidir veya Ll bir bag oldugu takdirde, formül (II),deki merkezi üçüncül karbon atomuna baglidir; L2 -(CRaRb)p,dir; Z2 -O-, -C(O)O-, -C(O)N(R°)- veya heteroarildir; L3 -(CRaRb)i-,dir; her bir A, bagimsiz olarak, -L4-,türg b yaklasik 5 ila yaklasik 500 arasinda degisir; her bir L4, bagimsiz olarak, -OCHzCH2-, -CHzCHzO-, -OCH(CH3)CH2- veya - OCHzCH(CH3)-,dir; R3 -ORCSdirg Ra, Rh, RC, R5 ve R5' her seferinde, bagimsiz olarak, H veya alkildir; i 2, 3, 4 veya 53tir; ve p 1 ila 103dur; Bazi düzenlemelerde, LNPsler asagidakilerden seçilen bir polimer konjügeli lipid bilesigi içerir: o 11% o 0 (PEG - C-DSMO) (PEG-C-DSl-LA) (PPC I S* 'DSNIÖj (PEG- C-DSEA) n 1 ila 1.000 arasinda bir tamsayidir; ve bunlarin farmasötik olarak uygun tuzlari.

Bazi düzenlemelerde, LNP,ler ayrica, sinirlayici olmaksizin, asagidakiler dahil örnek PEG lipidlerinden seçilen bir polimer konjügeli lipid içerir: N)\\0Ä}\I/\/\SO/\%o\. 6,dir.

Diger örnek PEG lipidlerine, sinirlayici olmaksizin, asagidakiler dahildir: aci/?VÜMHÄU #W p-1-i K=`E=CH2. ELS r-EÜ--lfi HIC: HH...” `H HH.! 'En __.-" `MV-"j HIJ-HWK:: "uff HH_ R : alkil, sübstitüe edilmis alkil, aril, benzil r : 20-45 Bazi düzenlemelerde, LNPslerdeki polimer konjügeli lipid orani, LNPslerin farmakokinetik özelliklerini ve/veya biyolojik dagilimini degistirmek için arttirilabilir veya azaltilabilir. Bazi düzenlemelerde, LNPsler, diger bilesenlere göre, mol bakimindan yüzde 0,1 konjügeli lipid içerebilir. Bazi düzenlemelerde, polimer konjügeli lipid mol bakimindan yüzde 1,0 ila 3,0 arasinda degisen bir konsantrasyonda mevcuttur. Bazi özel düzenlemelerde, LNP lipid içerir. Yine bazi özel düzenlemelerde, polimer konjügeli lipid mol bakimindan yaklasik yüzde 2,0311k bir konsantrasyonda mevcuttur. Bazi düzenlemelerde, polimer konjügeli lipid mol bakimindan yaklasik yüzde 2,3,1ük bir konsantrasyonda mevcuttur. Bazi düzenlemelerde, polimer konjügeli lipid mol bakimindan yaklasik yüzde 2,4,1ük bir konsantrasyonda mevcuttur. Bazi düzenlemelerde, polimer konjügeli lipid mol bakimindan yaklasik yüzde 2,5,l'ik bir konsantrasyonda mevcuttur. Bazi düzenlemelerde, polimer konjügeli lipid mol bakimindan yaklasik yüzde 2,6slik bir konsantrasyonda mevcuttur. Bazi düzenlemelerde, polimer konjügeli lipid mol bakimindan yaklasik yüzde 2,7,1ik bir konsantrasyonda mevcuttur. Bazi düzenlemelerde, polimer konjügeli lipid mol bakimindan yaklasik yüzde 2,8111( bir konsantrasyonda mevcuttur. Bazi düzenlemelerde, polimer konjügeli lipid mol bakimindan yaklasik yüzde 3,0311k bir konsantrasyonda mevcuttur.

Bazi düzenlemelerde, katyonik lipidin polimer konjügeli lipide mol orani yaklasik 35:1 ila yaklasik 15:1 arasinda degisir. Bazi düzenlemelerde, katyonik lipidin polimer konjügeli lipide mol orani yaklasik 100:1 ila yaklasik 10:1 arasinda degisir.

Bir düzenlemede, polimer konjügeli lipid asagidaki yapiya sahiptir: P bir polimerdir; L 1 ila 15 atom uzunlugunda üç degerlikli bir baglayicidir; ve R' ve R'”nin her biri bagimsiz olarak 8 ila 14 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir.

Daha özel bir düzenlemede, polimer-konjügeli lipid asagidaki yapilardan birine sahiptir: wolVQ/YHYOÄÂ burada n 30 ila 60 arasinda degisen bir tamsayidir.

Bazi düzenlemelerde, polimer konjügeli lipid, mevcut oldugunda, asagidaki yapiya sahiptir: veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri veya steroizomeri, R8 ve R93un her biri, bagimsiz olarak, 8 ila 30 karbon atomu içeren bir düz veya dallanmis, doymus veya doymamis alkildir, burada alkil zinciri istege bagli olarak bir veya daha fazla ester bagi tarafindan kesilir; ve degere sahiptir.

Bazi düzenlemelerde, R8 ve R93un her biri bagimsiz olarak 8 ila 16 karbon atomu içeren düz, doymus alkil zinciridir. Bazi düzenlemelerde, ortalama n 42 ila 55 arasinda özel düzenlemelerde, ortalama W yaklasik 49'dur.

Bazi özel düzenlemelerde, polimer konjügeli lipid asagidaki yapiya sahiptir: veya bunun bir tuzudur, burada: R' ve R'”nin her biri bagimsiz olarak 8 ila 12 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir; R'" H veya C1-C6 alkildir; ve n 30 ila 60 arasinda degisen bir tamsayidir.

Yine bir baska özel düzenlemede, polimer konjügeli lipid asagidaki yapiya sahiptir: burada n 40 ila 50 araliginda bir tamsayidir ve her bir R 8 ila 14 karbon atomuna veya 8 ila 12 karbon atomuna veya 8 karbon atomuna veya 10 karbon atomuna veya 12 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir.

Bazi tercih edilen düzenlemelerde, polimer konjügeli lipid asagidaki yapiya sahiptir: burada ortalama n yaklasik 49'dur.

Nükleik Asitler Bazi düzenlemelerde, lipid nano-tanecikleri, bir nükleik asit-lipid nano- tanecigi olusturacak sekilde, bir nükleik asit ile birlestirilir. Belirli düzenlemelerde, nükleik asit lipid nano-tanecigi içinde tamamen kapsüllenir. Burada kullanilan "nükleik asit" terimi, herhangi bir oligonükleotidi veya polinükleotidi kapsar. En fazla 50 nükleotid içeren fragmanlar genellikle oligonükleotidler olarak adlandirilir ve daha uzun fragmanlar polinükleotidler olarak adlandirilir. Belirli düzenlemelerde, oligonükleotidler 15-50 nükleotid uzunlugundadir. sekerler ve sekerler arasi (omurga) baglardan olusan nükleotid veya nükleosid monomerlerinin bir polimeri veya oligomerini belirtmektedir. "Polinükleotid" ve monomerler veya bunlarin bölümlerini içeren polimerleri veya oligomerleri de kapsar. Bu tip modifiye edilmis veya sübstitüe edilmis oligonükleotidler, örnegin, gelistirilmis hücresel alim ve nükleazlar varliginda artan stabilite gibi özelliklerden dolayi, genellikle dogal formlara kiyasla tercih edilir.

Bazi düzenlemelerde, nükleik asit antisens, kendi kendini çogalan RNA ve mesajci RNASdan seçilir. Örnegin, mesajci RNA, örnegin immünojenik proteinlerin translasyonu yoluyla, bir bagisiklik tepkisi (ör., bir asi olarak) tetiklemek için kullanilabilir.

Bazi düzenlemelerde, nükleik asit mRNA'dir ve LNPSdeki mRNASnin lipide orani (yani, N/P, burada N katyonik lipidin mol sayisini temsil etmektedir ve P nükleik asit omurgasinin bir parçasi olarak mevcut olan fosfat mol sayisini temsil etmektedir) 2:1 ile 30:1 ila 12:1 arasinda degisir. Örnek N/P araliklari yaklasik 3:1, yaklasik 6:1, yaklasik 9:1, yaklasik 12:1 ve yaklasik 22:1,i kapsar.

Bir lipid-nükleik asit taneciginde mevcut olan nükleik asit, bilinen her türlü nükleik asit formunu kapsar. Burada kullanilan nükleik asitler tek sarmalli DNA veya RNA veya çift sarmalli DNA veya RNA veya DNA-RNA hibritleri olabilir. Çift sarmalli DNA örneklerine yapisal genler, kontrol ve sonlandirma bölgeleri içeren genler ve viral veya plazmid DNA gibi kendi kendine kopyalayan sistemler dahildir. Çift sarmalli RNA örneklerine siRNA ve diger RNA girisim maddeleri dahildir. Tek sarmalli nükleik asitlere, örnegin, mesajci RNA, antisens oligonükleotidleri, ribozimler, mikroRNA ve tripleks olusturan oligonükleotidler dahildir. Bir lipid-nükleik asit taneciginde mevcut olan nükleik asit, bir veya daha fazla asagida açiklanan oligonükleotid modifikasyonu içerebilir.

Genellikle nükleik asidin özel formuna bagli olarak, nükleik asitler çesitli uzunluklarda olabilir. Örnegin, belirli düzenlemelerde, plazmidler veya genler yaklasik 1.000 ila 100.000 nükleotid kalintisi uzunlugunda olabilir. Belirli düzenlemelerde, oligonükleotidler yaklasik 10 ila 100 nükleotid uzunlugunda olabilir. Çesitli ilgili düzenlemelerde, tek sarmalli, çift sarmalli ve üç sarmalli oligonükleotidlerin uzunlugu yaklasik 10 ila yaklasik 50 nükleotid, yaklasik 30 nükleotid arasinda degisebilir.

Belirli düzenlemelerde, oligonükleotid (veya bunun bir sarmali) bir hedef polinükleotide özel olarak hibritlenir veya onun tamamlayicisidir. “Özel olarak hibritlenebilen" ve "tamamlayici" terimleri DNA veya RNA hedefi ve oligonükleotid arasinda stabil ve özel baglanmanin gerçeklesecegi sekilde yeterli bir seviyede tamamlayiciligi belirtmek için kullanilan terimlerdir. Anlasilacagi gibi, bir oligonükleotidin özel olarak hibritlenebilir olmasi için hedef nükleik asit dizisine %100 tamamlayici olmasi sart degildir.

Oligonükleotidin hedefe baglanmasi bir islev veya ekspresyon kaybina neden olacak sekilde hedef molekülün normal fonksiyonunu engellediginde bir oligonükleotid özel bir sekilde hibritlenebilirdir ve özel baglanmanin arzu edildigi kosullar altinda, yani in vivo analizler ve terapötik tedavi durumunda fizyolojik kosullar altinda veya in vitro analizler durumunda analizlerin gerçeklestirildigi kosullar altinda oligonükleotidin hedef olmayan dizilere özel olmayan baglanmasini önlemek için yeterli bir seviyede tamamlayicilik mevcuttur.

Dolayisiyla, bazi düzenlemelerde, bu oligonükleotid, bir gen veya mRNA dizisinin hedefledigi veya özel olarak hibritlendigi bölgesine kiyasla, 1, 2 veya 3 baz sübstitüsyonu, örnegin uyumsuzlugu içerir.

RNA Girisim Nükleik Asitleri Belirli düzenlemelerde, nükleik asit-lipid nano-tanecikleri RNA girisim (RNAi) molekülleri ile birlestirilir. RNAi moleküllerinin kullanildigi RNA girisim usulleri, bir ilgili genin veya polinükleotidin ekspresyonunu bozmak için kullanilabilir. Küçük girsim RNAssi (siRNA), temel olarak, gelistirilmekte olan bir sonraki nesil güdümlü oligonükleotid ilaçlar olarak antisens ODN ve ribozimlerin yerini almaktadir.

SiRNAslar, normal olarak 16-30 nükleotid uzunlugunda, RNAi ile tetiklenen susturma kompleksi (RISC) olarak bilinen bir sitoplazmik çok-proteinli kompleks ile birlesebilen RNA dubleksleridir. SiRNA yüklenmis RISC, homolog mRNA kopyalarinin bozulmasina aracilik eder, dolayisiyla, siRNA, yüksek özgünlük ile protein ekspresyonunu düsürecek sekilde tasarlanabilir. Diger antisens teknolojilerinden farkli olarak, siRNA, kodlayici olmayan RNA araciligiyla gen ekspresyonunu kontrol edecek sekilde evrimlesmis bir dogal mekanizma araciligiyla görevini yerine getirir. Bu, genel olarak, in vitro ve in vivo olarak antisens ODN veya ribozimlerden daha kuvvetli aktivitelere sahip olmalarinin nedeni olarak kabul edilmektedir. Klinik olarak uygun hedefleri hedef alan siRNAslar dahil, çesitli RNAi maddeleri, örnegin, bütün olarak burada referans olarak kapsanan Fougerolles, A. Vd., gelistirme asamasindadir.

Ilk açiklanan RNAi molekülleri, hem bir RNA sens ve hem de bir RNA antisens sarmali içeren RNA:RNA hibritleri olmasina ragmen, DNA sens:RNA antisens hibritleri, RNA sens:DNA antisens hibritleri ve DNA:DNA hibritlerinin RNAiSye aracilik edebildigi gösterilmistir (Lamberton, JS ve Christian, AT, (2003) Molecular BiotechnologyZ4:111-119). Dolayisiyla, bu farkli tiplerdeki çift sarmalli moleküllerin herhangi birini içeren RNAi moleküllerinin kullanimi kapsanmaktadir. Ek olarak, anlasilacagi gibi, RNAi molekülleri kullanilabilir ve çesitli formlardaki hücrelere uygulanabilir. Buna paralel olarak, burada kullanilan RNAi molekülleri terimi, sinirlayici olmaksizin, asagidakiler dahil, hücrelerde bir RNAi cevabi tetikleyebilen her türlü ve tüm molekülleri kapsamaktadir: iki ayri sarmal, yani bir sens sarmali ve bir antisens sarmali içeren çift sarmalli oligonükleotidler, örnegin, küçük girisim RNAssi (siRNA); nükleotidil olmayan baglayici ile birbirine bagli olan iki ayri sarmal içeren çift sarmalli oligonükleotid; örnegin, bir çift sarmalli bölge olusturan tamamlayici dizilerden bir firkete ilmegi içeren oligonükleotidler, örnegin, shRNAi molekülleri ve tek basina veya bir baska polinükleotid ile kombinasyon halinde bir çift sarmalli polinükleotid olusturabilen bir veya daha fazla polinükleotidi eksprese eden ekspresyon vektörleri.

Burada kullanilan bir “tek sarmalli siRNA bilesigi”, tek bir molekülden olusan bir siRNA bilesigidir. Bu, sarmal içi eslestirme ile olusan bir dubleks bölge içerebilir, örnegin, bir firkete veya tava-sapi yapisi olabilir veya içerebilir. Tek sarmalli siRNA bilesikleri, hedef moleküle göre antisens olabilir.

Bir tek sarmalli siRNA bilesigi, RISC'ye girebilecek ve bir hedef mRNA'nin RISC araciligiyla parçalanmasinda rol oynayabilmek için yeterince uzun olabilir. Bir tek daha kisadir. fazla nükleotid çiftine sahip bir dubleks bölgeye sahiptir. Dubleks bölgenin uzunlugu 200, 100 veya 50 veya daha kisa olabilir. Bazi düzenlemelerde, dubleks bölgenin uzunlugu 15-30, veya uçta eslesmemis bölgeye sahip olabilir. Bazi düzenlemelerde, çikintilar 2-3 nükleotid uzunlugundadir. Bazi düzenlemelerde, çikinti firketenin sens tarafindadir ve bazi düzenlemelerde, firketenin antisens tarafindadir.

Burada kullanilan bir “çift sarmalli siRNA bilesigi”, birden fazla ve bazi düzenlemelerde iki tane, zincirler arasi hibridizasyonun bir dubleks yapi bölgesi olusturabildigi sarmal içeren bir siRNA bilesigidir. degisebilir. Burada kullanilan “antisens sarmal” terimi, bir hedef moleküle, örnegin, bir hedef RNASya yeterince tamamlayici olan bir siRNA bilesigi sarmali anlamina gelir. degisebilir. 19 ila 23 ve 19 ila 21 nükleotid çifti arasinda degisebilir.

Birçok düzenlemede, siRNA bilesigi, daha küçük siRNA bilesikleri, örnegin, siRNA maddeleri üretmek için, bir endojen molekül, örnegin, Dicer ile parçalanabilecek kadar yeterince büyüktür.

Sens ve antisens sarmallari, çift sarmalli siRNA bilesiginin molekülün bir veya her iki ucunda da bir tek sarmal veya eslesmemis bölge içerecegi sekilde seçilebilir.

Dolayisiyla, bir çift sarmalli siRNA bilesigi bir çikinti, örnegin, bir veya iki 5' veya 3' çikintisi veya 1 - 3 nükleotid içeren bir 3' çikintisi içerecek sekilde eslesmis sens ve antisens sarmallari içerebilir. Çikintilar, bir sarmalin digerinden daha uzun olmasindan kaynaklanabilir veya ayni uzunluktaki iki sarmalin zikzakli olmasindan kaynaklanabilir. Bazi düzenlemelerde, en az bir 3' çikintisi mevcuttur. Bir düzenlemede, bir siRNA molekülünün her iki ucunda da bir 3' çikintisi mevcuttur. Bazi düzenlemelerde, çikinti 2 nükleotiddir.

Bazi düzenlemelerde, dubleks bölgenin uzunlugu 15 ila 30 nükleotid arasinda araligi içindedir. SsiRNA bilesikleri uzunluk ve yapi bakimindan uzun dsiRNA'lardan elde edilen dogal Dicer ile islenmis ürünlere benzer olabilir. SsiRNA bilesiginin iki sarmalinin bagli, örnegin kovalent olarak bagli oldugu düzenlemeler de kapsanmaktadir. Gereken çift sarmalli bölgeyi saglayan firkete veya diger tek sarmalli yapilar ve bir 3' çikintisi da kapsanmaktadir. Çift sarmalli siRNA bilesikleri ve tek sarmalli siRNA bilesikleri dahil, burada açiklanan siRNA bilesikleri, bir hedef RNASnin, örnegin, mRNASnin, örnegin, bir proteini kodlayan bir genin bir kopyasinin susturulmasina aracilik edebilir. Anlasilir olmasi için, bu tip bir mRNA burada susturulacak olan mRNA olarak da belirtilmektedir. Bu tip bir gen bir hedef gen olarak da belirtilmektedir. Genel olarak, susturulacak olan RNA bir endojen gen veya bir patojen gendir. Ek olarak, mRNA disindaki RNAslar, örnegin, tRNAslar ve viral RNAslar da hedef alinabilir.

Burada kullanilan “RNAiSye aracilik eder” ifadesi, diziye özel bir sekilde bir hedef RNASyi susturma kabiliyetini belirtmektedir. Teoriyle sinirlanmak istenmeksizin, susturmada RNAi makinesi veya süreci ve bir kilavuz RNA, örnegin 21 ila 23 nükleotid içeren bir ssiRNA bilesigi kullanildigina inanilmaktadir.

Bir düzenlemede, bir siRNA bilesigi, siRNA bilesiginin hedef mRNA tarafindan kodlanan proteinin üretimini susturacagi bir sekilde, bir hedef RNASya, örnegin bir hedef mRNASya “yeterince tamamlayicidir”. Bir baska düzenlemede, siRNA bilesigi, örnegin, tam tamamlayicilik bölgesinde sadece Watson-Crick baz çiftlerinden olusan bir hibrit olusturmak için, bir hedef RNASya “tam olarak tamamlayicidir”, örnegin, hedef RNA ve siRNA bilesigi birlesir. Bir “yeterince tamamlayici” hedef RNA, bir hedef RNASya tam olarak tamamlayici olan bir dahili bölge (ör., en az 10 nükleotidden olusan) içerebilir. Ek olarak, bazi düzenlemelerde, siRNA bilesigi bir tek nükleotidlik farki özel olarak ayirt eder.

Bu durumda, siRNA bilesigi sadece, bölgede (ör., tek nükleotidlik farkin 7 nükleotid çevresinde) tam tamamlayici bulundugu takdirde, RNAiSye aracilik eder.

MikroRNA 'lar Mikro RNAslar (miRNAslar), bitkiler ve hayvanlarin genomlarindaki DNA'dan kopyalanan, ancak proteine translasyonu olmayan yüksek oranda korunmus bir küçük RNA molekülü sinifidir. Islenmis miRNAslar, RNA kaynakli susturma kompleksine (RISC) eklenen ve gelisme, hücre çogalmasi, apoptoz ve farklilasmada kilit düzenleyiciler olarak tanimlanan tek sarmalli -17-25 nükleotidli (nt) RNA molekülleridir. Özel mRNAslarin 3'-translasyonsuz bölgesine baglanarak, gen ekspresyonunun düzenlenmesinde bir rol oynadiklarina inanilmaktadir. RISC, translasyon inhibisyonu, kopya parçalama veya her ikisi araciligiyla gen ekspresyonunun azaltilmasina aracilik eder. RISC ayrica, çok çesitli ökaryotlarin çekirdeklerinde transkripsiyon susturmada da rol oynamaktadir.

Antisens Oligonükleoti'dler Bir düzenlemede, bir nükleik asit bir hedef polinükleotide yönelik bir antisens oligonükleotiddir. “Antisens oligonükleotid” veya basitçe “antisens” terimi, bir hedeflenen polinükleotid dizisine tamamlayici olan oligonükleotidleri kapsar. Antisens oligonükleotidler, bir seçilen diziye, örnegin, bir hedef gen mRNAssina tamamlayici olan tekli DNA veya RNA sarmallaridir. Antisens oligonükleotidlerin, bir tamamlayici mRNASya baglanarak gen ekspresyonunu inhibe ettigi düsünülmektedir. Hedef mRNASya baglanma, tamamlayici mRNASya baglanarak bunun sarmallarinin translasyonunu önleyerek veya hedef mRNASnin bozulmasina yol açarak, gen ekspresyonu inhibisyonuna yol açabilir. Antisens DNA, bir özel, tamamlayici (kodlayici veya kodlayici olmayan) RNASyi hedef almak için kullanilabilir.

Baglanma gerçeklestigi takdirde, bu DNA/RNA hibriti RNase H enzimi tarafindan parçalanabilir. Belirli düzenlemelerde, antisens oligonükleotidler yaklasik 10 ila yaklasik 50 nükleotid, daha tercihen yaklasik 15 ila yaklasik 30 nükleotid içerir. Bu terim ayrica, arzu edilen hedef gene tam olarak tamamlayici olmayabilen antisens oligonükleotidleri de kapsar.

Dolayisiyla, antisens ile hedef özel olmayan aktiVitelerin bulundugu veya belirli bir kullanim için hedef diziyle bir veya daha fazla uyusmazlik içeren bir antisens dizisinin en çok tercih edildigi durumlar da kapsanmaktadir.

Antisens oligonükleotidlerin, protein sentezinde etkili ve hedef alinan inhibitörler oldugu ve sonuç olarak, bir hedef alinan gen tarafindan protein sentezini özel olarak inhibe etmek için kullanilabildigi gösterilmistir. Antisens oligonükleotidlerin protein sentezini inhibe etme etkinligi iyi bilinmektedir. Örnegin, poligalaktauronaz ve muskarin tip 2 asetilkolin reseptörü sentezi ilgili mRNA dizilerine yönelik antisens oligonükleotidler tarafindan inhibe edilmektedir (her biri burada referans olarak kapsanan ABD Patenti . Ayrica, çekirdek proteini siklin, çoklu ilaç direnci geni (MDGl), ICAM-l, E-selektin, STK-1, striatal GABA A reseptörü ve insan EGFssi ile olarak kapsanmaktad1r). Ayrica, kanser gibi çesitli anormal hücre proliferasyonlarini inhibe eden ve bunlari tedaVi etmek için kullanilabilen antisens yapilar da açiklanmistir (her biri ,783,683).

Antisens oligonükleotidlerin üretim usulleri teknikte bilinmektedir ve herhangi bir polinükleotid dizisini hedef alan bir antisens oligonükleotid üretmek için kolayca uyarlanabilir. Belirli bir hedef diziye özel antisens oligonükleotid dizilerinin seçimi, seçilen hedef dizinin analizi ve ikincil yapinin belirlenmesi, Tm, baglanma enerjisi ve nispi stabiliteye baglidir. Antisens oligonükleotidler, bir konak hücrede hedef mRNASya özel baglanmayi azaltan veya engelleyen dimerler, firketeler veya baska ikincil yapilar olusturmadaki nispi yetersizliklerine göre seçilebilir. NiRNASnin oldukça tercih edilen hedef bölgelerine, AUG translasyon baslatma kodonundaki veya yakinindaki bölgeler ve mRNASnin 5' bölgelerine büyük ölçüde tamamlayici olan diziler dahildir. Bu ikincil yapi analizleri ve hedef bölge seçimi degerlendirmeleri, örnegin OLIGO primer analiz yazilimi V.4 (Molecular Biology Antagomi'rler Antagomirler, gelismis doku ve hücresel alim gibi RNAse korumasi ve farmakolojik özellikler için çesitli modifikasyonlar barindiran RNA benzeri oligonükleotidlerdir. Örnegin sekerde tam 2'-O-metilasyonu, fosforotioat omurgasi ve, örnegin, 3'-ucunda bir kolesterol parçasi ile, normal RNA'dan, farklidir. Antagomirler, antagomir ve endojen miRNA içeren dubleksler olusturarak endojen miRNAslari etkili bir sekilde susturmak, böylece miRNA kaynakli gen susturulmasini önlemek için kullanilabilir.

Bir antagomir araciligiyla miRNA susturma örnegi, bütün olarak burada referans olarak susturulmasidir. Antagomir RNAslari standart kati faz oligonükleotid sentezi protokolleri Bir antagomir ligand-konjügeli monomer alt birimleri ve oligonükleotid sentezi için monomerler içerebilir. Örnek monomerler bütün olarak burada referans olarak gibi, bir ZXY yapisina sahip olabilir. Bir antagomir bir amfipatik parça ile kompleks olusturabilir. Oligonükleotid maddeleri ile kullanim için örnek amfipatik parçalar, bütün Aptamerler Aptamerler, belirli bir ilgili bir moleküle yüksek afinite ve özgünlük ile olarak kapsanmaktadir). Büyük proteinlerden küçük organik moleküllere kadar birçok farkli ögeye baglanan DNA veya RNA aptamerleri basarili bir sekilde üretilmektedir. Bkz. Eaton, olarak kapsanmaktadir. Aptamerler RNA veya DNA esasli olabilir ve bir ribosalter içerebilir.

Bir ribo-salter, bir mRNA molekülünün, bir küçük hedef moleküle dogrudan baglanabilen ve hedefe baglanmasi genin aktivitesini etkileyen bir bölümüdür. Dolayisiyla, bir ribo-salter içeren bir mRNA, hedef molekülünün mevcut olup olmadigina bagli olarak, kendi aktivitesinin düzenlenmesinde dogrudan rol oynar. Aptamerler, genel olarak, küçük moleküller, proteinler, nükleik asitler ve hatta hücreler, dokular ve organizmalar gibi çesitli moleküler hedeflere baglanmak için tekrarlanan in vitro seçim turlari veya esit sekilde SELEX (üstel zenginlestirme ile ligandlarin sistematik evrimi) yoluyla islenir. Aptamer, sentetik, rekombinant ve saflastirma usulleri dahil, bilinen herhangi bir usulle hazirlanabilir ve tek basina veya ayni hedefe özel baska aptamerlerle kombinasyon halinde kullanilabilir.

Ayrica, burada daha detayli olarak açiklandigi gibi, “aptamer” terimi özellikle iki veya daha fazla bilinen aptamerin belirli bir hedefle karsilastirilmasiyla türetilen bir uyum dizisi içeren "ikincil aptamerleri" kapsar.

Ribozimler Bir baska düzenlemeye göre, nükleik asit-lipid nano-tanecikleri ribozimlerle birlestirilir. Ribozimler, endonükleaz aktiVitesine sahip olan özel katalitik alanlar içeren RNA molekülü kompleksleridir (Kim ve Cech, Proc Natl Acad Sci, ABD. 1987 sayida ribozim, yüksek seViyede özgünlük ile fosfoester transfer tepkimelerini hizlandirarak, siklikla bir oligonükleotit substratindaki birkaç fosfoesterden sadece birini parçalar (Cech Vd., özgünlük, substratin kimyasal tepkimeden önce ribozimin dahili kilavuz dizisine ("IGS") özel baz eslesmesi etkilesimleri araciligiyla baglanmasi gerekliligine atfedilmektedir.

Halihazirda, dogal olarak olusan enzimatik RNAslarin en az alti temel çesidi bilinmektedir. Her biri, fizyolojik kosullar altinda, in trans olarak RNA fosfodiester baglarinin hidrolizini katalize edebilir (ve dolayisiyla diger RNA moleküllerini parçalayabilir). Genel olarak, enzimatik nükleik asitler, önce bir hedef RNASya baglanarak etki eder. Bu sekilde baglanma, hedef RNA'yi parçalayan molekülün bir enzimatik bölümüne yakin tutulan bir enzimatik nükleik asidin hedef RNA'ya baglanan bölümünü araciligiyla gerçeklesir.

Dolayisiyla, enzimatik nükleik asit önce tamamlayici baz eslesmesi ile bir hedef RNA'yi ayirt eder ve daha sonra baglanir ve dogru bölgeye baglandiktan sonra, enzimatik olarak etki ederek hedef RNA'yi keser. Bu tip bir hedef RNASnin stratejik parçalanmasi, bir kodlanmis proteinin sentezini yönlendirme kabiliyetini yok edecektir. Bir enzimatik nükleik asit RNA hedefine baglanarak parçaladiktan sonra, bu RNA'dan serbest kalarak baska bir hedef arar ve tekrar tekrar yeni hedeflere baglanip parçalayabilir.

Enzimatik nükleik asit molekülü, örnegin, bir koçbasi, firkete, bir hepatit d Virüsü, grup 1 intron veya RNaseP RNA (bir RNA kilavuz dizisi ile birlikte) veya Neurospora VS RNA motifinde olusturulabilir. Koçbasi motiflerinin özel örnekleri Rossi Vd. Nucleic Patenti 5,631,3593da açiklanmaktadir. Bir hepatit d virüsü motifi örnegi Perrotta ve Been, RNA ribozim motifi Collins tarafindan açiklanmaktadir (Saville ve Collins, Cell. 1990 Mayis Patenti 4,987,0713de açiklanmaktadir. Kullanilan enzimatik nükleik asit moleküllerinin önemli özellikleri, hedef gen DNA veya RNA bölgelerinin bir veya daha fazlasini tamamlayici olan bir özel substrat baglayici bölgeye sahip olmalari ve bu substrat baglayici bölge içinde ve çevresinde moleküle bir RNA parçalama aktivitesi kazandiran nükleotid dizilerine sahip olmalaridir. Dolayisiyla, ribozim yapilari burada bahsedilen özel motiflerle sinirli degildir.

Herhangi bir polinükleotid dizisi hedef alan bir ribozimin üretilmesine yönelik usuller teknikte bilinmektedir. Ribozimler, her biri özel olarak burada referans olarak gibi tasarlanabilir ve burada açiklandigi gibi in vitro ve in vivo olarak test edilecek sekilde sentezlenebilir.

Ribozim aktivitesi, ribozim baglama kollarinin uzunlugunun degistirilmesi veya ribozimlerin serum ribonükleazlari tarafindan bozulmasini önleyen modifikasyonlar (bkz. ör., enzimatik RNA moleküllerinin seker parçalarinda yapilabilen çesitli kimyasal Pat. Basv. Yay. No. WO 94/ 13688), hücrelerde verimliligi arttiran modifikasyonlarla ve RNA sentez sürelerini kisaltmak ve kimyasal gereksinimleri azaltmak için kök II bazlarinin çikarilmasiyla kimyasal olarak sentezlenmesiyle optimize edilebilir.

Bagisiklik Uyarici Oligonükleotidler Lipid nano-tanecikleriyle birlestirilen nükleik asitler, bir memeli veya bir baska hasta olabilen bir denege uygulandiginda bir bagisiklik tepkisi tetikleyebilen bagisiklik sistemi uyarici oligonükleotidler (ISS; tek veya çift sarmalli) dahil, bagisiklik uyarici olabilir. 4076, bütün olarak burada referans olarak kapsanmaktadir) veya CpG motiflerinin yani sira bilinen diger ISS özelliklerini (ör., çoklu-G alanlari, bkz., bütün olarak burada referans olarak kapsanan WO 96/1 1266) saglayan belirli palindromlari kapsar.

Bagisiklik tepkisi, dogustan gelen veya bir adaptif bagisiklik tepkisi olabilir.

Bagisiklik sistemi, omurgalilarda daha dogustan gelen bir bagisiklik sistemi ve edinilmis adaptif bagisiklik sistemi halinde ayrilir, ikincisi ayrica hümoral hücresel bilesenlere ayrilir.

Belirli düzenlemelerde, bagisiklik tepkisi mukozal olabilir.

Belirli düzenlemelerde, bir bagisiklik uyarici nükleik asit, sadece bir lipit nano- tanecigiyle kombinasyon halinde uygulandiginda bagisiklik uyaricidir ve “serbest formunda” uygulandiginda bagisiklik uyarici degildir. Bu tip bir oligonükleotid, bagisiklik uyarici olarak kabul edilir.

Bagisiklik uyarici nükleik asitler, bir bagisiklik tepkisi tetiklemek için bir hedef polinükleotide özel olarak baglanmalari ve bunun ekspresyonunu azaltmalari gerekmediginde, diziye özel olmayan olarak kabul edilir. Dolayisiyla, belirli bagisiklik uyarici nükleik asitler, dogal olarak olusan bir gen veya mRNASnin bir bölgesine karsilik gelen bir dizi içerebilir, ancak yine de diziye özel olmayan bagisiklik uyarici nükleik asitler olarak kabul edilebilirler.

Bir düzenlemede, bagisiklik uyarici nükleik asit veya oligonükleotid en az bir CpG dinükleotidi içerir. Oligonükleotid veya CpG dinükleotidi metillenmemis veya metillenmis olabilir. Bir baska düzenlemede, bagisiklik uyarici nükleik asit bir metillenmis sitosine sahip olan en az bir CpG dinükleotidi içerir. Bir düzenlemede, nükleik asit tek bir CpG dinükleotidi içerir, burada bahsedilen CpG dinükleotidindeki sitosin metillenmistir. Bir düzenlemede, nükleik asit en az iki CpG dinükleotidini içerir, burada CpG dinükleotidlerindeki en az bir sitosin metillenmistir. Bir baska düzenlemede, dizide mevcut olan CpG dinükleotidlerindeki her bir sitosin metillenmistir. Bir baska düzenlemede, nükleik asit birden fazla CpG dinükleotidi içerir, burada bahsedilen CpG dinükleotidlerinin en az biri bir metillenmis sitosin içerir.

Tuzak Oligonükleoti'dler Transkripsiyon faktörleri, çevreleyen genomik DNA olmadiginda dahi, nispeten kisa baglayici dizilerini ayirt ettiginden, bir özel transkripsiyon faktörünün uyum baglayici dizisini tasiyan kisa oligonükleotidler, canli hücrelerde gen ekspresyonunu idare etmek için araçlar olarak kullanilabilir. Bu strateji, hedef faktör tarafindan ayirt edilen ve baglanan bu tip “tuzak oligonükleotidlerin” hücre içine iletilmesini içerir. Transkripsiyon faktörünün DNA baglayici bölgesinin tuzak tarafindan isgal edilmesi, transkripsiyon faktörünün hedef genlerin destekleyici bölgelerine müteakiben baglanma kabiliyetini yok eder. Tuzaklar, bir transkripsiyon faktörü tarafindan aktiflestirilen genlerin ekspresyonunu inhibe etmek veya bir transkripsiyon faktörünün baglanmasiyla bastirilan genleri arttirmak için terapötik maddeler olarak kullanilabilir. Tuzak oligonükleotidlerin kullanim örnekleri, bütün olarak burada referans olarak açik bir sekilde kapsanan Mann Vd., J . Clin. Invest., Süpermir Bir süpermir, ribonükleik asit (RNA) veya deoksiribonükleik asit (DNA) veya her ikisinin bir tek sarmalli, çift sarmalli veya kismen çift sarmalli oligomer veya polimerini veya bunlarin, bir miRNASya büyük ölçüde özdes olan ve hedefine göre antisens olan bir nükleotid dizisine sahip olan modifikasyonlarini belirtmektedir. Bu terim, dogal olarak olusan nükleobazlar, sekerler ve nükleosidler-arasi (omurga) kovalent baglardan olusan ve benzer sekilde göreV yapan dogal olarak olusmayan en az bir bölüm içeren oligonükleotidleri kapsar.

Bu tip modifiye edilmis veya sübstitüe edilmis oligonükleotidler, örnegin daha yüksek hücresel alim, nükleik asit hedefi için daha yüksek afinite ve nükleazlar varliginda daha yüksek stabilite gibi arzu edilen özellikleri sayesinde, dogal formlara göre tercih edilir. Tercih edilen bir düzenlemede, süpermir, bir sens sarmali içermez ve tercih edilen bir baska düzenlemede, süpermir önemli bir ölçüde kendi kendine hibritlenmez. Bir süpermir ikincil yapiya sahip olabilir, ancak fizyolojik kosullar altinda büyük ölçüde tek sarmallidir. Büyük ölçüde tek sarmalli olan bir süpermir, yaklasik %50'sinden daha azinin (ör., yaklasik %40, sarmallidir. Süpermir bir firkete parçasi, örnegin dizisi içerebilir, tercihen 3' ucunda kendi kendine hibritlenebilir ve bir dubleks bölge, örnegin, en az 1, 2, 3 veya 4 ve tercihen 8, 7, 6 veya n nükleotidden az, örnegin, 5 nükleotid içeren bir dubleks bölge olusturabilir. Dubleks bölge bir bag, örnegin, bir nükleotid bagi, örnegin, 3, 4, 5 veya 6 dT, örnegin, modifiye edilmis dT ile baglanabilir. Bir baska düzenlemede, süpermir, örnegin, 3' ve 5' ucunun birinde veya her ikisinde veya süpermirin uç olmayan bir bölümünde veya ortasinda, daha kisa, örnegin, 5, 6, 7, 8, 9 veya 10 nükleotid uzunlugunda bir oligo ile dubleks olusturur. miRNA taklitleri miRNA taklitleri, bir veya daha fazla miRNASnin gen susturma kabiliyetini taklit etmek için kullanilabilen bir molekül sinifini temsil etmektedir. Dolayisiyla, sentetik kodlayici olmayan RNAslari belirtmektedir (yani, miRNA, bir endojen miRNA kaynagindan saflastirma ile elde edilmez). miRNA taklitleri olgun moleküller (ör., tek sarmalli) veya taklit öncüler (ör., pri- veya pre-miRNAslar) olarak tasarlanabilir. miRNA taklitleri, sinirlayici olmaksizin, RNA, modifiye edilmis RNA, DNA, modifiye edilmis DNA, kilitli nükleik asitler veya 2'-O,4'-C-etilen-köprülü nükleik asitler (ENA) veya bunlarin herhangi bir kombinasyonunu (DNA-RNA hibritleri dahil) içeren oligonükleotidleri içeren nükleik asitten (modifiye edilmis veya modifiye edilmis nükleik asitler) olusabilir. Ek olarak, miRNA taklitleri, uygulama, hücre içi dagilma, stabilite, özgünlük, fonksiyonellik, sarmal kullanimi ve/veya kuvveti etkileyebilen konjügeler içerebilir. Bir tasarimda, miRNA taklitleri çift sarmalli moleküllerdir (ör., yaklasik 16 ila yaklasik 31 nükleotid uzunlugunda bir dubleks bölge ile) ve belirli bir miRNASnin olgun sarmaliyla özdeslige sahip bir veya daha fazla dizi içerir. Modifikasyonlar, molekülün bir veya her iki sarmali üzerinde 2' modifikasyonlari (2'-O metil modifikasyonlari ve 2' F modifikasyonlari dahil) ve nükleik asit stabilitesini ve/veya özgünlügünü arttiran nükleotidler arasi modifikasyonlar (ör., fosforotioat modifikasyonlari) içerebilir. Ek olarak, miRNA taklitleri çikintilar içerebilir. Çikintilar, her iki sarmalin 3' veya ' ucunda 1-6 nükleotidden olusabilir ve stabilite veya fonksiyonelligi arttirmak için modifiye edilebilir. Bir düzenlemede, bir miRNA taklidi 16 ila 31 nükleotid ve asagidaki kimyasal modifikasyon modellerinin bir veya daha fazlasini içeren bir dubleks bölge içerir: sens sarmali nükleotid 1 ve 2 (sens oligonükleotidin 5, ucundan itibaren sayilir) ve Caler ve Uslarin tümünde 2'-O-metil modifikasyonlari içerir; antisens sarmali modifikasyonlari Caler ve Uslarin tümünde 2' F modifikasyonu, oligonükleotidin 5' ucunda fosforilasyon ve bir 2 nükleotid 3' çikintisi ile birlesik stabilize edilmis nükleotidler arasi baglar içerebilir.

Antimir veya miRNA inhibitörü terimleri esanlamlidir ve özel miRNAslarin kabiliyetine müdahale eden oligonükleotidleri veya modifiye edilmis oligonükleotidleri belirtmektedir. Inhibitörler, genel olarak, RNA, modifiye edilmis RNA, DNA, modifiye edilmis DNA, kilitli nükleik asitler (LNAslar) veya bunlarin herhangi bir kombinasyonunu içeren oligonükleotidler içeren yapida nükleik asit veya modifiye edilmis nükleik asitlerdir. Modifikasyonlara, uygulama, stabilite, özgünlük, hücre içi dagilma veya kuvveti etkileyebilen 2' modifikasyonlari (2'-O alkil modifikasyonlari ve 2' F modifikasyonlari dahil) nükleotidler arasi modifikasyonlar (ör., fosforotioat modifikasyonlari) dahildir. Ek olarak, miRNA inhibitörleri, uygulama, hücre içi dagilma, stabilite ve/veya kuvveti etkileyebilen konjügeler içerebilir. Inhibitörler, tek sarmalli, çift sarmalli (RNA/RNA veya RNA/DNA dubleksleri) ve firkete tasarimlari dahil çesitli konfigürasyonlara sahip olabilir, genel olarak, mikroRNA inhibitörleri hedef alinacak olan miRNASnin olgun sarmalina (veya sarmallarina) tamamlayici veya kismen tamamlayici olan bir veya daha fazla dizi veya dizi bölümü içerir, ek olarak, miRNA inhibitörü ayrica diziye göre 5' ve 3' konumunda olan, olgun miRNASnin ters tamamlayicisi olan ek diziler de içerebilir. Ek diziler, olgun miRNASnin türetildigi pri-miRNASdaki olgun miRNASya bitisik olan dizilerin ters tamamlayicilari olabilir veya ek diziler rastgele diziler (bir A, G, C veya U karisimina sahip olan) olabilir. Bazi düzenlemelerde, ek dizilerin biri veya her ikisi de firketeler olusturabilen rastgele dizilerdir. Dolayisiyla, bazi düzenlemelerde, miRNASnin ters tamamlayicisi olan dizinin 5' tarafi ve 3' tarafinda firkete yapilari yer alir. Mikro-RNA inhibitörleri, çift sarmalli olduklarinda, karsilikli sarmallar üzerindeki nükleotidler arasinda uyumsuzluklar içerebilir. Ayrica, mikro-RNA inhibitörleri, inhibitörün bir hücre içine alinmasini kolaylastirmak için, konjüge parçalara baglanabilir. Bir mikro-RNA inhibitörü, örnegin, bir mikro-RNA inhibitörünün bir hücreye pasif olarak alinmasina izin veren kolesteril 5-(bis(4-metoksifenil)(fenil)metoksi)-3 hidroksipentilkarbamat),a baglanabilir.

Firkete miRNA inhibitörleri dahil mikro-RNA inhibitörleri Vermeulen vd., "Double-Stranded Regions Are Essential Design Components Of Potent Inhibitors of RISC Function," RNA 13: bunlarin her biri bütün olarak burada referans olarak kapsanmaktadir. Teknikte uzman kisiler, bir arzu edilen miRNA için veri tabanindan bir dizi seçebilir ve burada açiklanan usuller için faydali bir inhibitör tasarlayabilir.

Ul adaptörü Ul adaptörü poliA bölgelerini inhibe eder ve hedef genin uç eksonundaki bir bölgeye tamamlayici olan bir hedef alan ve Ul snRNPSnin Ul daha küçük çekirdek RNAssi bilesenine baglanan bir “Ul alani, içeren çift fonksiyonlu oligonükleotidlerdir.(Goraczniak kapsanmaktadir). Ul snRNP, baslica fonksiyonu pre-mRNA ekzon-intron sinirina baglanarak splisozom olusumundaki ilk adimlari yönlendirmek olan bir ribonükleoprotein kompleksidir çiftinin 5' ucundaki nükleotid 2-11, pre-mRNASnin 5's'lerine baglanir. Bir düzenlemede, oligonükleotidler Ul adaptörleridir. Bir düzenlemede, Ul adaptörü en az bir baska iRNA maddes, ile kombinasyon halinde uygulanabilir.

Farmasötik Bilesimler Bazi farkli düzenlemelerde, bulus, ihtiyaci olan bir hastaya bir terapötik maddenin uygulanmasina yönelik bir usul ile ilgilidir; usul, yukaridaki LNPslerin herhangi birinin hazirlanmasi veya saglanmasini ve/veya bunlari içeren bir bilesimin hastaya uygulanmasini içerir. Bazi düzenlemelerde, terapötik madde hastaligin tedavisinde etkilidir.

Uygulama amaçlari için, mevcut bulusun düzenlemelerindeki lipid nano- tanecikleri tek basina uygulanabilir veya farmasötik bilesimler olarak formüle edilebilir.

Belirli düzenlemelerdeki farmasötik bilesimler, yukaridaki düzenlemelerin herhangi birine göre olan bir lipid nano-tanecigi ve bir veya daha fazla farmasötik olarak uygun tasiyici, seyreltici veya yardimci madde içerir. Lipid nano-tanecigi, örnegin, belirli bir ilgili hastalik veya rahatsizligi tedavi etmek için terapötik maddenin uygulanmasi için etkili olan bir miktarda mevcut olabilir. Uygun konsantrasyonlar ve dozajlar, teknikte uzman kisilerce kolayca belirlenebilir.

Bazi düzenlemelerdeki lipid nano-taneciklerinin uygulanmasi benzer faydalari saglayan maddelerin uygulanmasina yönelik kabul edilmis modellerin herhangi biri araciligiyla gerçeklestirilebilir. Bazi düzenlemelerdeki farmasötik bilesimler, tabletler, kapsüller, tozlar, granüller, merhemler, çözeltiler, süspansiyonlar, fitiller, enjeksiyonlar, inhalanlar, jeller, mikro küreler ve aerosoller gibi kati, yari-kati, sivi veya gaz formlarinda terkipler halinde formüle edilebilir. Bu tip farmasötik bilesimleri tipik uygulama sekillerine, sinirlayici olmaksizin, agiz yoluyla, topikal, transdermal, inhalasyon, parenteral, dilalti, bukkal, rektal, vajinal ve intranazal uygulama dahildir. Burada kullanilan parenteral terimi subkutan enjeksiyonlar, intravenöz, intramüsküler, intradermal, intrastemal enjeksiyon veya infüzyon tekniklerini kapsar. Bazi düzenlemelerdeki farmasötik bilesimler, bilesim bir hastaya uygulandiginda, içerdigi aktif bilesenlerden biyolojik olarak yararlanilmasina olanak saglayacak sekilde formüle edilir. Bir birey veya hastaya uygulanabilen bilesimler bir veya daha fazla dozaj birimi formunda olabilir, örnegin, bir tablet bir tekli dozaj birimi olabilir ve aerosol formunda LNPsler içeren bir kap birden fazla dozaj birimini muhafaza edebilir. Bu tip dozaj formlarinin hazirlanmasina yönelik asil usuller teknikte uzman kisilerce bilinmektedir veya anlasilacaktir; örnegin, bkz., Remington.' The Science and Practice of Pharmacy, 20.

Baski (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). Uygulanacak olan bilesim tipik olarak, burada açiklanan düzenlemelerin herhangi birindeki, bir ilgili hastalik veya rahatsizligin tedavisi için bir terapötik madde veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzunu içeren bir lipid nano-taneciginin terapötik olarak etkili bir miktarini içerir.

Bazi düzenlemelerdeki bir farmasötik bilesim bir kati veya sivi formunda olabilir. Bir yönde, tasiyici(lar), örnegin, bilesimlerin tablet veya toz halinde olacaklari sekilde, tanecik formda olabilir. Tasiyici(lar) sivi olabilir, bu durumda bilesimler, örnegin, agiz yoluyla uygulanan bir surup, enjekte edilebilir sivi veya inhalasyon yoluyla uygulama için yararli olan bir aerosoldür.

Agiz yoluyla uygulama durumunda, farmasötik bilesim tercihen kati veya sivi formdadir, burada yari-kati, yari-sivi, süspansiyon ve jel formlari burada kati veya sivi olarak kabul edilen formlara dahildir.

Agiz yoluyla uygulama için olan bir kati bilesim durumunda, farmasötik bilesim bir toz, granül, sikistirilmis tablet, hap, kapsül, çigneme sakizi, yassi kapsül veya benzeri formlarda formüle edilebilir. Bu tip bir kati bilesim tipik olarak bir veya daha fazla inert seyreltici veya yenilebilir tasiyici içerir. Ek olarak, müteakiben verilenlerin bir veya daha fazlasi mevcut olabilir: baglayicilar, örnegin, karboksimetilselüloz, etil selüloz, mikrokristalin selüloz, kitre veya jelatin; yardimci maddeler, örnegin, nisasta, laktoz veya dekstrinler; dagitici maddeler, örnegin, alginik asit, sodyum alginat, Primogel, misir nisastasi ve benzerleri; kayganlastiricilar, örnegin, magnezyum stearat veya SteroteX; glidanlar, örnegin, koloidal silikon dioksit; tatlandirici maddeler, örnegin, sükroz veya sakarin; bir aroma maddesi, örnegin, nane, metil salisilat veya portakal aromasi; ve bir renklendirici madde.

Farmasötik bilesim bir kapsül, örnegin, bir jelatin kapsül formunda oldugunda, yukaridaki tipteki malzemelere ek olarak, polietilen glikol veya bir yag gibi bir sivi tasiyici içerebilir.

Farmasötik bilesim bir sivi, örnegin, bir iksir, surup, çözelti, emülsiyon veya süspansiyon formunda olabilir. Sivi, örnegin, agiz yoluyla uygulama veya enjeksiyon ile uygulama için olabilir. Agiz yoluyla uygulama durumunda, tercih edilen bilesim, mevcut bilesiklere ek olarak, bir tatlandirici madde, koruyucular, boya/renklendirici ve tat arttirici maddelerden bir veya daha fazlasini içerir. Enj eksiyonla uygulamaya yönelik bir bilesime, bir yüzey aktif madde, koruyucu, islatici madde, dagitici madde, süspansiyonlastirici madde, tampon, stabilizatör ve izotonik maddeden bir veya daha fazlasi eklenebilir.

Bazi düzenlemelerdeki, çözelti, süspansiyon veya bir baska benzeri formdaki siVi farmasötik bilesimler, su ek maddelerden bir veya daha fazlasini içerebilir: enj eksiyonluk su, tuzlu çözelti, tercihen fizyolojik salin, Ringer çözeltisi, izotonik sodyum klorür gibi steril seyrelticiler, çözücü veya süspansiyonlastirici ortam olarak kullanilabilen sentetik mono veya digliseridler gibi sabit yaglar, polietilen glikoller, gliserin, propilen glikol veya diger çözücüler; benzil alkol veya metil paraben gibi antibakteriyel maddeler; askorbik asit veya sodyum bisülfit gibi antioksidanlar; etilendiamintetraasetik asit gibi selatlama maddeleri; asetatlar, sitratlar veya fosfatlar gibi tamponlar ve sodyum klorür veya dekstroz gibi toniklik ayarlama maddeleri; sükroz veya trehaloz gibi kriyo-koruyucu olarak göreV yapan maddeler.

Parenteral terkip ampuller, tek kullanimlik siringalar veya cam veya plastikten yapilmis birden fazla doz ihtiva eden siseler içine konulabilir. Fizyolojik salin tercih edilen bir ek maddedir. Enjekte edilebilen bir farmasötik bilesim tercihen sterildir.

Parenteral veya agiz yoluyla uygulamaya mahsus bazi düzenlemelerdeki bir siVi farmasötik bilesim bulusa göre olan lipid nano-taneciginin uygun bir dozaj elde edilmesini saglayan bir miktarini içermelidir.

Bulusun düzenlemelerindeki farmasötik bilesim topikal uygulamaya yönelik olabilir, bu durumda tasiyici uygun olarak bir çözelti, emülsiyon, merhem, krem veya jel bazi içerebilir. Baz, örnegin, müteakiben verilenlerden bir veya daha fazlasini içerebilir: vazelin, lanolin, polietilen glikoller, balmumu, mineral yagi, su ve alkol gibi seyrelticiler ve emülsiyonlastiricilar ve stabilizatörler. Topikal uygulamaya yönelik bir farmasötik bilesimde koyulastirici maddeler mevcut olabilir. Transdermal uygulama durumunda, bilesim bir transdermal yaki veya iyontoforez araci içerebilir.

Bazi düzenlemelerdeki farmasötik bilesim, örnegin, rektumda eriyen ve ilaci serbest birakan bir fitil formunda, rektal uygulama için kullanilabilir. Rektal uygulama için olan bilesim uygun bir tahris etmeyen yardimci madde olarak bir yagli baz içerebilir. Bu bazlara, sinirlayici olmaksizin, lanolin, kakao yagi ve polietilen glikol dahildir.

Bazi düzenlemelerdeki farmasötik bilesim bir kati veya siVi dozaj biriminin fiziksel formunu degistiren çesitli malzemeler içerebilir. Bilesim, örnegin, aktif bilesenlerin etrafinda bir kaplama kabugu olusturan malzemeler içerebilir. Kaplama kabugunu olusturan malzemeler tipik olarak inert malzemelerdir ve örnegin seker, gomalak ve diger enterik kaplama maddelerinden seçilebilir. Alternatif olarak, aktif bilesenler bir jelatin kapsül içine yerlestirilebilir.

Bazi düzenlemelerdeki kati veya siVi formdaki farmasötik bilesim LNP veya terapötik maddeye baglanan ve böylece LNP veya terapötik maddenin uygulanmasina yardimci olan bir madde içerebilir. Bu sekilde göreV yapabilen uygun maddelere bir monoklonal veya poliklonal antikor veya bir protein dahildir.

Bazi düzenlemelerde, farmasötik bilesim bir aerosol olarak uygulanabilen dozaj birimleri içerebilir veya bunlardan olusabilir. Aerosol terimi koloidal yapidaki sistemlerden basinçli ambalajlardan olusan sistemlere kadar çesitli sistemleri temsil etmektedir. Iletim, bir siVilastirilmis veya sikistirilmis gaz yoluyla veya aktif bilesenleri dagitan uygun bir pompa sistemi yoluyla olabilir. Bulusa göre olan bilesiklerinin aerosolleri aktif bilesen(ler)i iletmek üzere tek faz, iki faz veya üç fazli sistemler halinde iletilebilir.

Aerosollerin iletimi, birlikte bir kit olusturabilen, gerekli kaplari, aktiflestiricileri, valfleri, alt- kaplari ve benzerlerini içerebilir. Teknikte uzman kisiler, gereksiz deneylere basvurmadan, tercih edilen aerosolleri belirleyebilir.

Bazi düzenlemelerde, farmasötik bilesimler farmasötik tekniginde iyi bilinen usuller kullanilarak hazirlanabilir. Örnegin, enjeksiyon yoluyla uygulanacak olan bir farmasötik bilesim bulusa göre olan lipid nano-taneciklerinin steril, damitik su veya bir baska tasiyici ile bir çözelti olusturacak sekilde birlestirilmesiyle hazirlanabilir. Homojen bir çözelti veya süspansiyonun olusmasini saglamak için bir yüzey aktif madde eklenebilir. Yüzey aktif maddeler sulu iletim sistemlerinde çözünmesini veya homojen bilesik süspansiyonu olusturmasini saglayacak sekilde bulusa göre olan bilesik ile kovalent olmayan sekilde etkilesen bilesiklerdir.

Bazi düzenlemelerdeki farmasötik bilesimler, kullanilan terapötik maddenin aktivitesi; terapötik maddenin metabolik stabilitesi ve etki süresi uzunlugu; hastanin yasi, Vücut agirligi, genel sagligi, cinsiyeti ve yeme aliskanligi; uygulama sekli ve süresi; Vücuttan atilma hizi; ilaç kombinasyonu; özel hastalik veya rahatsizligin ciddiyeti; ve terapinin uygulandigi birey dahil çesitli faktörlere bagli olarak degisen, terapötik olarak etkili bir miktarda uygulanir. Çesitli düzenlemelerdeki farmasötik bilesimler ayrica, bir veya daha fazla baska terapötik maddenin uygulanmasiyla ayni anda, daha önce veya daha sonra uygulanabilir. Bu tip bir kombinasyon terapisi, bulusa göre olan bir bilesimin tek bir farmasötik dozaj formülasyonu ve bir veya daha fazla ek aktif maddenin uygulanmasinin yani sira bulusa göre olan bilesimin ve her bir aktif maddenin kendi ayri farmasötik dozaj formülasyonu halinde uygulanmasini içerir. Örnegin, bir düzenlemedeki bir farmasötik bilesim ve diger aktif madde hastaya bir tablet veya kapsül gibi tek bir agiz yoluyla uygulanan dozaj bilesimi içinde birlikte uygulanabilir veya her bir madde agiz yoluyla uygulanan ayri dozaj formülasyonlari halinde uygulanabilir. Ayri dozaj formülasyonlari kullanildiginda, bulusa göre olan bilesikler ve bir veya daha fazla ek aktif madde hemen hemen ayni anda, yani eszamanli olarak veya kademeli olarak ayri zamanlarda, yani sirayla uygulanabilir; kombinasyon terapisinin tüm bu rej imleri kapsadigi anlasilmalidir.

Asagidaki örnekler açiklama amaciyla verilmektedir ve sinirlayici degildir. Örnekler Lipid Nano-tanecigi Bilesimlerinin Hazirlanmasi Katyonik lipidler ve polimer konjügeli lipidler (PEG-lipidi), tam tarifnameleri hazirlanmis ve test edilmis veya burada açiklandigi gibi hazirlanmistir. LNPsler asagidaki örnek prosedüre göre hazirlanmistir.

Belirtilen katyonik lipid (ör., III-45), DSPC, kolesterol ve PEG-lipidi belirtilen tanecikleri (LNP), agirlik cinsinden yaklasik 10:1 ila 30:1 toplam lipid/mRNA oraninda hazirlanmistir. Kisaca, mRNA 10 ila 50 mM sitrat veya asetat tamponu, pH 4 ila pH 6, içinde 0,2 mg/mL'ye kadar seyreltilmistir. Siringa pompalari veya pistonlu pompalar kullanilarak etanollü lipid çözeltisi mRNA sulu çözeltisi ile yaklasik 1:5 ila 1:3 (hacim/hacim) oraninda, ml/dakstan yüksek, örnegin 20 ml/dak ila 40 ml/dak veya 100 ml/dakstan yüksek veya yaklasik 500 ml/dak veya yaklasik 1000 ml/dak toplam akis hizlarinda karistirilmistir. Daha sonra etanol uzaklastirilmis ve harici tampon diyaliz yoluyla PBS ile degistirilmistir. Son olarak, lipid nano-tanecikleri 0,2 um gözenekli bir steril filtre ile süzülmüstür. Bir Malvem Zetasizer Nano ZS (Malvern, Birlesik Krallik) kullanilarak yari elastik isik saçilimi ile belirlendiginde, lipid nano-tanecigi tanecik boyutu çap olarak yaklasik 45-105 nm, 55-95 nm, Lipid Nano-tanecigi Bilesimleri Kullanilan In Vivo Lusiferaz mRNA Degerlendirmesi In Vivo Lusiferaz mRNA degerlendirmesi çalismalari,bir kurumsal hayvan bakimi komitesi (ACC) ve Kanada Hayvan Bakimi Konseyi (CCAC) tarafindan olusturulan kilavuzlara göre 6-8 haftalik disi C57BL/6 fareleri (Charles River), 8-10 haftalik CD-l (Harlan) fareleri (Charles River) üzerinde gerçeklestirilmistir. Degisen dozlarda mRNA-lipid nano-tanecigi kuyruk veni enjeksiyonu yoluyla sistemik olarak uygulanmis ve uygulamadan sonra belirli bir zaman noktasinda (ör., 4 saat) hayvanlara ötenazi yapilmistir. Karaciger ve dalak önceden tartilmis tüplerde toplanmis, agirliklar belirlenmis, hemen sivi azot içinde dondurulmus ve analiz için islenene kadar -80°C'de saklanmistir.

Karaciger için, 2 mL FastPrep tüpleri (MP Biomedicals, Solon OH) içindeki analizler için yaklasik 50 mg kesilmistir. Her bir tüpe 0,6 cm (MW) seramik küre (MP Biomedicals) eklenmis ve karaciger dokusuna oda sicakligina dengelenmis 500 uL Glo Lizis Tamponu - GLB (Promega, Madison WI) eklenmistir. Karaciger dokulari 15 saniye süreyle 2 X 6,0 m/s'de FastPrep24 cihazi (MP Biomedicals) ile homojenize edilmistir. Homojenize edilmis ürün, 5 dakika süreyle oda sicakliginda enkübe edildikten sonra, GLB içinde 1:4 oraninda seyreltilmis ve SteadyGlo Luciferase analiz sistemi (Promega) kullanilarak degerlendirilmistir. Özellikle, 50 uL seyreltilmis homojenize edilmis doku, 50 uL SteadyGlo substrati ile tepkimeye sokulmus, 10 saniye çalkalanmis, ardindan 5 dakika enkübe edilmis ve daha sonra bir CentroXS3 LE 960 lüminometresi (Berthold Technologies, Almanya) kullanilarak miktar tayini yapilmistir. Analiz edilen protein miktari BCA protein analiz kiti (Pierce, Rockford IL) kullanilarak belirlenmistir. Nispi lüminesan birimleri (RLU) daha sonra analiz edilen toplam ug proteine normalize edilmistir. RLU'yu ng lusiferaza dönüstürmek için QuantiLum Rekombinant Lusiferaz (Promega) ile bir standart egri olusturulmustur. Bir örnek formülasyon için, lipid formülasyonunun etkinlik degerlendirmesi için bir dört-saat zaman noktasi seçilmistir.

FLuc mRNAssi (ör., Trilink Biotechnologies'den L-6107 veya L-7202) orijinal olarak ates böceginden, photinus pyrali's, izole edilen bir lusiferaz proteinini eksprese eder.

FLuc yaygin olarak hem gen ekspresyonu ve hem de hücre yasayabilirligini ölçmek için memeli hücresi kültüründe kullanilmaktadir. Lusiferin substrati varliginda biyolüminesan yayar. Bu baslikli ve poliadenillenmis mRNA tamamen 5-metilsitidin ve psödoüridin (L- 6107) veya 5-metoksiüridin (L-7202) ile sübstitüe edilmistir.

Farelerde lusiferaz ekspresyonu Bir murin küçük hayvan modelinde lusiferaz eksojen proteininin ekspresyonu siVi nano-tanecik (LNP) formülasyonunun PEG lipidi bileseninin açil zinciri uzunlugunun bir fonksiyonu olarak degerlendirilmistir.

Kisaca, farelere %1,5 veya %2,5 PEG polimeri lipidi içeren ve lusiferaz enzimi için bir mRNA ekspresyon vektörü içeren lipid nano-tanecigi formülasyonunun bir kuyruk veni enjeksiyonu uygulanmistir. Katyonik lipid (bilesik 1-6), DSPC, Kolesterol ve peglenmis Örnek 1'de açiklanan standart usullere göre, çesitli açil zincirlerinin uzunluklarina sahip PEG kullanilarak formüle edilmistir. Hayvanlara 0,3 veya 0,5 mg/kg dozda RNA uygulanmis ve karacigerdeki lusiferaz ekspresyonu miktari teknikte uzman kisilerce bilinen veya burada Örnek 2'de açiklanan standart usuller kullanilarak belirlenmistir.

Burada açiklanan çalismalarda kullanilan peglenmis lipid asagidaki yapiya sahip bir bilesiktir: burada n, PEG bölümünün molekül agirliginin yaklasik 2.000 g/mol olacagi sekilde, yaklasik 45 olan bir tamsayidir ve her bir R 8 ila 16 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir. di- bir R düz zincirli C123dir, her bir R düz zincirli C133tür, her bir R düz zincirli C143tür, her bir R düz zincirli C153tir, her bir R düz zincirli C163dir veya sirasiyla bir R düz zincirli C123dir Sekil 1 ve 23de verilen çesitli LNP formülasyonlari için lusiferaz ekspresyon, verileri %1,5 di-C14 PEG lipidi formülasyonuna sahip olan LNP için gözlemlenen miktara göre bir oran olarak gösterilmektedir. Lusiferaz ekspresyonu C14 uzunlugundaki açil zincirleri için en yüksek olmustur ve %2,5 PEG polimeri lipidi içeren düzenlemeler daha düsük veya esit enzim ekspresyonu sergilemistir.

PEG lipidi miktarlarinin %0,5 ila %5,0 arasinda degistigi bir ilgili murin çalismasinda ek LNP düzenlemeleri incelenmistir. Sekil 3 ve 43te verilen çesitli LNP formülasyonlari için lusiferaz ekspresyon, verileri %1,5 di-C14 PEG lipidi formülasyonuna sahip olan LNP için gözlemlenen miktara göre bir oran olarak gösterilmektedir. PEG lipidi miktarinin %1,5,ten yüksek oldugu LNP düzenlemeleri için herhangi bir önemli fayda gözlemlenmemistir ve farelerdeki egilim genel olarak daha düsük peglenmis lipid konsantrasyonlari içeren daha küçük LNPsler için performans artisi göstermektedir.

Insan Olmayan Primatlarda Lipid Nano-tanecigi Formülasyonlarina Yönelik In Vivo Çalisma Daha önce hiçbir deneye katilmamis erkek sinomolgus maymunlarina (Macaca fasci'culari's, makak), üç hayvandan olusan gruplar halinde, 1 saatlik intravenöz (IV) infüzyon yoluyla kontrol (salin) veya LNP formülasyonlarinin test dozlari uygulanmistir. LNP formülasyonu insan immünoglobülini G, tip 1 (IgGl) için bir ekspresyon vektörü içermistir.

LNP'ler, teknikte uzman kisilerce bilinen standart usullere göre veya burada Örnek lsde açiklandigi gibi, katyonik lipid III-45 ve degisen uzunluklarda di-açil zincirleri olan, yani Bir ek LNP test grubu daha küçük LNP çapina (N60 nm) sahip olan bir di-C14 formülasyonu içermistir. Kontrol amaçli olmayan hayvanlara 5 mL/kg doz hacmi ile 1,0 mg/kg dozda RNA uygulanmistir. Bir kontrol ve yedi test grubu kullanilmistir.

Plazma IgGl konsantrasyonlarini degerlendirmek için, infüzyondan önce, infüzyondan 3 ve 9saat sonra ve gün 2, 5, 8 ve 153te kan alinarak, farmakodinamik numuneler elde edilmistir (K3EDTA, . Kan plazmasinda eksprese edilen insan IgGlsi miktari teknikte uzman kisilerce bilinen standart usuller kullanilarak belirlenmistir. Sekil 5, C143ten kisa di-açil zincirleri içeren PEG lipidleri içeren LNP düzenlemeleri için IgGl ekspresyonunun en yüksek oldugunu gösteren, Gün 2,de belirlenen IgG2 plazma konsantrasyonu seviyelerini göstermektedir.

Plazma amino lipid seviyeleri infüzyondan sonra (E01) ve EOISdan 1, 3, 6, 9, 12, 24 ve 48 saat sonra kan alinarak (K3EDTA, 1 mL) kontrol edilmistir. Kan plazmasinda daha düsük nispi amino lipidleri seviyeleri, LNPslerin sistemik dolasimindan temizlendigi ve ilgili dokularda toplandiginin bir göstergesidir. Sekil 6, belirli LNP düzenlemeleri için zamanin bir fonksiyonu olarak bilesik III-453in plazma konsantrasyonunun grafigidir. Bir maksimum ortalama konsantrasyon (Cmaks, ug/mL) olarak gösterilen bu analizin sonuçlari Tablo 123de verilmektedir (kontrol grubu gösterilmemektedir).

Tablo 12: Kan plazmasinda amino lipidi konsantrasyonlari Tanecik No. Di-açil zinciri uzunlugu Cmaks (ug/ml) Mevcut çalismada, amino lipidlerinin en düsük Cmaks seviyeleri daha kisa açil zincirleri (di-C12 ve di-Cl3) içeren PEG lipidlerine sahip olan LNPslere karsilik gelmistir.

Teoriyle sinirlanmak istenmeksizin, basvuru sahipleri, di-C12 ve di-Cl3 asil zincirlerinin kazandirdigi özel lipofilik niteliklerin, bir murin modelindeki benzer verilerin göstermedigi bir sekilde, LNPSnin bir primattaki hedef dokulara uygulanmasini saglayan bir hizda LNPSden disari dagilmalarini destekledigine inanmaktadir.

Ek olarak, girdi 3 ve 6,daki di-Cl4 düzenlemelerinin kiyaslamasi, artan protein ekspresyonu ile korelasyonu bir sekilde, daha küçük çapli bir LNP (60 nm, girdi 6) içeren düzenleme için klirenste bir artis göstermektedir. Tipik LNP terkipleri, Tablo 123de formülasyon l-5 için gösterildigi gibi, yaklasik 70-80 nm çapinda LNP içerir.

Yine, teoriyle sinirlanmak istenmeksizin, basvuru sahibi, 60 nm C14 formülasyonu için daha küçük LNP boyutunun, standart di-Cl4 terkibine göre kandan ve hepatositlere daha hizli temizlenme saglayarak, LNPSnin hedef dokulara iletilmesini destekledigine ve daha fazla ekspresyon sagladigina inanmaktadir. Sonuç olarak, kisa di-açil zincirli PEG lipidlerinin yaklasik 60 nmslik LNP boyutlariyla birlestirilmesiyle, LNPslerin uygulanmasinda sinerjik bir artis elde edilebilir.

Karaciger amino lipidi seviyeleri, EOI'den 4, 12 ve 24 saat sonra karaciger biyopsisi araciligiyla bir karaciger numunesi alinarak kontrol edilmistir. Karaciger dokusunda daha yüksek nispi amino lipidi seviyeleri, LNPslerin bu ilgili dokuda birikmis oldugunun bir göstergesidir. Sekil 7, belirli LNP düzenlemeleri için zamanin bir fonksiyonu olarak bilesik konsantrasyon (Cmaks, ug/mL) olarak gösterilen bu analizin sonuçlari Tablo 133te verilmektedir (kontrol grubu gösterilmemektedir).

Tablo 13: Karaciger dokusunda amino lipidi konsantrasyonlari No. Açil zinciri uzunlugu Tanecik Boyutu Cmaks (ug/ml) 1 C12 77 352 2 C13 68 300 3 C14 71 246 4 C15 77 260 C16 79 177 6 C14 (küçük) 61 370 Sadece di-açil zinciri uzunlugu açisindan farkliliklar içeren LNP'ler için (Tablo 133te No 1-5), karaciger dokusunda gözlemlenen en yüksek amino lipidi Cmaks seviyeleri, bir di-C12 açil zinciri olan PEG lipidlerine sahip düzenlemeye karsilik gelmistir. Teoriyle sinirlanmak istenmeksizin, basvuru sahipleri, daha kisa di-açil zinciri tarafindan saglanan özel lipofilik niteliklerin, primatlarin karaciger dokusunda LNPSnin daha fazla birikmesini destekledigine inanmaktadir. Bu artan birikme, yukarida gözlemlenen daha yüksek IgGl konsantrasyonlarini saglayacak sekilde, kapsüllenmis mRNASnin artan nispi ekspresyonunu destekler (Sekil 5).

Ek olarak, girdi 3 ve 6,daki di-C14 düzenlemelerinin kiyaslamasi, daha küçük çapli bir LNPSye (60 nm, girdi 6) sahip düzenleme için karaciger amino lipidi konsantrasyonunda, yine primat karacigerinde daha yüksek ekspresyon seViyeleri ile korelasyonlu, önemli bir artis göstermektedir. Tipik LNP terkipleri, Tablo 133te gösterilen formülasyon 1-5 için gösterildigi gibi, N70-80 nm çapinda LNP içerir.

Ayrica, Örnek 43teki LNPsler için plazma sitokin seViyeleri, Sekil 123de gösterildigi gibi belirlenmistir. Kan plazmasindaki sitokinlerin miktari teknikte uzman kisilerce bilinen standart usuller kullanilarak belirlenmistir. Ölçümler doz uygulamasindan 80 nm çapindaki formülasyon formülasyonu içeren düzenleme için IL-6, MCP-1 ve MIP-lasda daha düsük en yüksek tetiklenme (yani 6 saatte) oldugunu göstermektedir.

In situ hibridizasyon - Hepatositlere LNP Uygulamasi Daha önce hiçbir deneye katilmamis erkek sinomolgus maymunlarina (Macaca fasci'culari's, makak), üç hayvandan olusan gruplar halinde, 1 saatlik intravenöz (IV) infüzyon yoluyla kontrol (salin) veya LNP formülasyonlarinin test dozlari uygulanmistir. Karaciger biyopsisi numuneleri, infüzyonun bitiminden 4 saat ve 12 saat sonra alinmistir. Numuneler hizli bir sekilde dondurulmus ve histolojik analiz gerçeklestirilene kadar saklanmistir. NHP çalismasi için deney protokole iliskin ek detaylar Örnek 43te verilmektedir.

Makak karacigeri numuneleri histolojik analiz için ince dilimlenmis ve in situ (yerinde) hibridizasyon analizi teknikte uzman kisilerce bilinen standart usullere göre gerç eklestirilmistir.

Hedef dizinin RNAssi, hepatositler içinde koyu benekli noktalar olarak ve sinüs boslugu içinde genis koyu renkli bölgeler olarak tanimlanabilir.

Sekil 8 ve 9, ayni bilesimin farkli boyuttaki LNP (60 nm'ye kiyasla 70-80 nm) için hepatositlerde ve sinüs boslugunda LNPSnin zaman içindeki dagilimindaki farkliligi göstermek için verilmistir. Her iki tanecik de 4 saatte hepatositlerde önemli dagilimin yani sira sinüs boslugunda önemli birikme sergilemektedir. 12 saatte, her iki LNP de hepatositler içinde nispeten az mRNA sergilemektedir; bu, hücreler içinde mRNA'nin alimi, ekspresyonu ve dogal bozunmasina yönelik zaman çerçevesi ile tutarlidir. Bununla birlikte, daha büyük boyutlu LNP, sinüs bosluklarinda hala nispeten yüksek sinyal sergilerken (Sekil 9), 12 saatte küçük LNP için sinüs bosluklarinda mRNA nispeten mevcut degildir (Sekil 8). Teoriyle sinirlanmak istenmeksizin, daha küçük LNPSnin daha yüksek ekspresyonu, daha küçük LNPSnin hepatositlere hizli alim için sinüs duvarini daha kolay geçerken verimli bir sekilde eksprese edilecek sekilde hepatositlere erisiminin engellenmesiyle tutarlidir.

Sekil 10 ve 11, sinüs boslugundaki LNP yogunlugundaki farki daha iyi gösteren, 12 saatlik doku numunesinin genisletilmis bir görünüsünü göstermektedir.

Teoriyle sinirlanmak istenmeksizin, basvuru sahibi, daha küçük çapli (60 nm) lipid nano-taneciklerinin hepatositlere alimin artmasina olanak sagladigina, böylece 12 saat zaman noktasinda sinüs boslugunda LNP oraninin düsmesini sagladigina inanmaktadir.

Hepatositlere LNP aliminda bir artis, uygulanan miktarin ekspresyonunda eszamanli artislari destekler.

Insan olmayan primat çalismasi - LNPSde yüksek miktarda polimer lipidi Daha önce hiçbir deneye katilmamis erkek ve disi sinomolgus maymunlarina (Macacafasci'culari's, makak), üç hayvandan olusan gruplar halinde, 1 saatlik intravenöz (IV) infüzyon yoluyla kontrol (salin) veya LNP bilesimlerinin test dozlari uygulanmistir. Test LNP bilesimleri bes gruptan olusmustur; bunlarin dördünde, di-C12 açil zinciri olan bir PEG lipidi içeren bir LNP formülasyonu kullanilmistir, her grupta bahsedilen lipidin farkli bir orani olan bir PEG lipidi içeren bir LNP formülasyonu kullanilmistir. Tüm LNP test formülasyonlari insan immünoglobülini G, tip 1 (IgGl) için bir ekspresyon vektörü içermistir.

LNPsler, burada Örnek lsde açiklanan standart usullere göre formüle edilmistir. Kontrol deneklerine bir 5 mL/kg salin enjeksiyonu uygulanmistir. Kontrol amaçli olmayan hayvanlara nominal olarak 5 mL/kg doz hacmi ile 1,0 mg/kg dozda RNA uygulanmistir.

Plazma IgGl konsantrasyonlarini degerlendirmek için, infüzyondan önce, infüzyondan 6 saat sonra ve gün 2, 3, 5, 8 ve 153te kan alinarak, farmakodinamik numuneler elde edilmistir (K3EDTA, .

Plazma amino lipid seviyeleri infüzyondan sonra (E01) ve EOISdan 1, 3, 6, 9, 12, 24, 48 ve kontrol edilmistir. Kan plazmasinda daha düsük nispi amino lipidleri seviyeleri, LNPslerin ilgili baska bölgelerde toplandiginin bir göstergesidir.

Karaciger amino lipidi seviyeleri, EOI'den 4 saat sonra karaciger biyopsisi araciligiyla bir karaciger numunesi alinarak kontrol edilmistir. Karaciger dokusunda daha yüksek nispi amino lipidi seviyeleri, LNPslerin bu ilgili bölgelerde birikmis oldugunun bir göstergesidir.

Insan Olmayan Primatlarda Lipid Nano-tanecigi Formülasyonlarina Yönelik In Vivo Çalisma Daha önce hiçbir deneye katilmamis erkek sinomolgus maymunlarina (Macaca fasci'culari's, makak), dört hayvandan olusan gruplar halinde, 1 saatlik intravenöz (IV) infüzyon yoluyla kontrol (salin) veya LNP formülasyonlarinin test dozlari uygulanmistir. LNP formülasyonu insan immünoglobülini G, tip 1 (IgGl) için bir mRNA ekspresyon vektörü içermistir. LNP'ler, teknikte uzman kisilerce bilinen standart usullere göre veya burada Örnek lsde açiklandigi gibi, katyonik lipid III-45 ve yukarida açiklanan ve boyutu 70 nm olan C14 di-açil zincirleri olan PEG lipidleri (LNP 8-1) kullanilarak sentezlenmistir. Bir baska LNP test grubuna ayni bilesim, ancak 52 nmslik daha küçük çapli LNP (LNP 8-2) uygulanmistir.

Kontrol amaçli olmayan hayvanlara 5 mL/kg doz hacmi ile 1,0 mg/kg dozda RNA uygulanmistir.

Plazma IgGl konsantrasyonlarini degerlendirmek için, infüzyondan önce, infüzyondan 6 saat sonra ve gün 1, 2, 4, 7 ve 143te kan alinarak, farmakodinamik numuneler elde edilmistir (K3EDTA, . Kan plazmasinda eksprese edilen insan IgGlsi miktari teknikte uzman kisilerce bilinen standart usuller kullanilarak belirlenmistir. Sekil 13, IgGl'in, N70 nm (LNP LNP düzenlemeleri için en yüksek seviyede eksprese edildigini gösteren IgGl plazma konsantrasyon seviyelerini göstermektedir. Ayni terkipler, Örnek 1'de açiklanan bir murin modeline uygulanmistir ve sonuçlar Sekil 143te verilmektedir. Bu veriler, daha küçük 50 nm LNP formülasyonunun (LNP kiyasla daha düsük performans sergiledigini göstermektedir; bu, NHP sonuçlarinin tam tersidir.

Plazma sitokin seviyeleri, Sekil 153te gösterildigi gibi belirlenmistir. Kan plazmasindaki sitokinlerin miktari teknikte uzman kisilerce bilinen standart usuller kullanilarak belirlenmistir. Ölçümler doz uygulamasindan önce, E01 ve EOI'dan 6 ve 24 saat sonra yapilmistir. Bu veriler, daha büyük 70 nm formülasyona (LNP 8-1) kiyasla, daha küçük 50 nm çapli bir LNP formülasyonu (LNP 8-2) içeren düzenleme için EOI'dan 6 saat sonra IL- 6 ve MCP-1'de daha düsük en yüksek tetiklenme (yani 6 saatte) oldugunu göstermektedir.

LNP'nin hepatositlere dagilimi, Örnek 53te açiklandigi gibi in situ hibridizasyon ile karakterize edilmistir. Sekil 16A ve 16B, ayni bilesimin farkli boyuttaki LNP (N50 nm'ye kiyasla N70 nm) için hepatositlerde ve sinüs boslugunda LNPSnin uygulamadan 4 saat sonraki dagilimindaki farkliligi göstermek için verilmistir. Daha küçük N50 nm LNP, daha büyük N70 nm LNP'ye kiyasla, 4 saatte hepatositlere daha fazla dagilimin yani sira sinüs bosluklarda daha az birikme sergilemektedir. Teoriyle sinirlanmak istenmeksizin, daha küçük LNPSnin daha yüksek ekspresyonu, daha küçük LNPSnin hepatositlere hizli alim için sinüs duvarini daha kolay geçerken verimli bir sekilde eksprese edilecek sekilde hepatositlere erisiminin engellenmesiyle tutarlidir.

Insan Olmayan Primatlarda Lipid Nano-tanecigi Formülasyonlarina Yönelik In Vivo Çalisma Daha önce hiçbir deneye katilmamis erkek sinomolgus maymunlarina (Macaca fasci'culari's, makak), dört hayvandan olusan gruplar halinde, 1 saatlik intravenöz (IV) infüzyon yoluyla kontrol (salin) veya LNP formülasyonlarinin test dozlari uygulanmistir. LNP formülasyonu insan immünoglobülini G, tip 1 (IgGl) için bir mRNA ekspresyon vektörü içermistir. LNP'ler, teknikte uzman kisilerce bilinen standart usullere göre veya burada Örnek lsde açiklandigi gibi, katyonik lipid III-45 ve yukarida açiklanan ve boyutu 70 nm olan C14 di-açil zincirleri olan PEG lipidleri (LNP 9-1) kullanilarak sentezlenmistir. Bir baska LNP test grubuna ayni bilesim, ancak 54 nmslik daha küçük çapli LNP (LNP 9-2) uygulanmistir.

Kontrol amaçli olmayan hayvanlara 5 mL/kg doz hacmi ile 0,5 mg/kg veya 2,0 mg/kg dozda RNA uygulanmistir.

Plazma IgGl konsantrasyonlarini degerlendirmek için, infüzyondan önce, infüzyondan 6 saat sonra ve gün 1, 2, 4, 7 ve 143te kan alinarak, farmakodinamik numuneler elde edilmistir (K3EDTA, . Kan plazmasinda eksprese edilen insan IgGlsi miktari teknikte uzman kisilerce bilinen standart usuller kullanilarak belirlenmistir. Sekil 17, IgGl'in, NHPSde N70 nm (LNP LNP düzenlemeleri için en yüksek seviyede eksprese edildigini gösteren IgGl plazma konsantrasyon seviyelerini göstermektedir. Ayni terkipler, Örnek 1'de açiklanan bir murin modeline uygulanmistir ve sonuçlar Sekil 183de verilmektedir. Bu veriler, daha küçük 54 nm LNP formülasyonunun (LNP kiyasla daha düsük performans sergiledigini göstermektedir; bu, NHP sonuçlarinin tam tersidir.

Insan Olmayan Primatlarda Lipid Nano-tanecigi Formülasyonlarina Yönelik In Vivo Çalisma Daha önce hiçbir deneye katilmamis erkek sinomolgus maymunlarina (Macaca fasci'culari's, makak), üç hayvandan olusan gruplar halinde, 1 saatlik intravenöz (IV) infüzyon yoluyla kontrol (salin) veya LNP formülasyonlarinin test dozlari uygulanmistir. LNP formülasyonu insan immünoglobülini G, tip 1 (IgGl) için bir mRNA ekspresyon vektörü içermistir. LNP'ler, teknikte uzman kisilerce bilinen standart usullere göre veya burada Örnek lsde açiklandigi gibi, katyonik lipid 11-15 ve yukarida açiklanan ve boyutu 67 nm olan C14 di-açil zincirleri olan PEG lipidleri (LNP 10-1) kullanilarak sentezlenmistir. Bir baska LNP test grubuna ayni bilesim, ancak 59 nmslik daha küçük çapli LNP (LNP 10-2) uygulanmistir.

Kontrol amaçli olmayan hayvanlara 5 mL/kg doz hacmi ile 3,0 mg/kg dozda RNA uygulanmistir.

Plazma IgGl konsantrasyonlarini degerlendirmek için, infüzyondan önce, infüzyondan 6 saat sonra ve gün 1, 2, 3 ve 43te kan alinarak, farmakodinamik numuneler elde edilmistir (K3EDTA, . Kan plazmasinda eksprese edilen insan IgGl ,i miktari teknikte uzman kisilerce bilinen standart usuller kullanilarak belirlenmistir. Sekil 19, IgGl'in, N67 nm (LNP LNP düzenlemeleri için en yüksek seviyede eksprese edildigini gösteren IgGl plazma konsantrasyon seviyelerini göstermektedir.

Mevcut basvurunun rüçhan hakkini talep ettigi, 14 Agustos 2019'da tevdi edilen ABD Geçici Patent Basvurusu No. 62/886,894 bütün olarak burada referans olarak kapsanmaktadir.

Claims (67)

ISTEMLER
1. l. Ihtiyaci olan bir primata bir nükleik asidin uygulanmasina yönelik, primata bir lipid nano-taneciginin (LNP) uygulanmasini içeren bir usul olup, LNP: i) LNP içinde kapsüllenmis bir nükleik asit veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu; ii) bir katyonik lipid; iii) bir nötr lipid; iV) bir steroid; ve V) bir polimer-konjügeli lipid içerinekte olup, özelligi birden fazla LNP,nin ortalama tanecik çapinin 40 nm ila 70 nm arasinda degismesidir.
2. 2. Istem l'deki usul olup, özelligi ortalama tanecik çapinin 50 nm ila 70 nm arasinda degismesidir.
3. 3. Istem l'deki usul olup, özelligi ortalama tanecik çapinin 55 nm ila 65 nm arasinda degismesidir.
4. 4. Istem l'deki usul olup, özelligi ortalama tanecik çapinin 50 nm ila 60 nm arasinda degismesidir.
5. 5. Istem l'deki usul olup, özelligi ortalama tanecik çapinin 60 nm ila 70 nm arasinda degismesidir.
6. 6. Istem l'deki usul olup, özelligi ortalama tanecik çapinin yaklasik yaklasik 64 nm veya yaklasik 65 nm olmasidir.
7. 7. Ihtiyaci olan bir primata bir nükleik asidin uygulanmasina yönelik, primata bir lipid nano-taneciginin (LNP) uygulanmasini içeren bir usul olup, LNP: i) LNP içinde kapsüllenmis bir nükleik asit veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu; ii) bir katyonik lipid; iii) bir nötr lipid; iv) bir steroid; ve V) LNP içindeki lipidlerin toplam molüne göre mol bakimindan yüzde 2,0 ila 3,5 mol bir polimer-konjügeli lipid içerir.
8. 8. Istem 7°deki usul olup, özelligi LNP°nin mol bakimindan yüzde 2,2 ila 3,3 polimer konjügeli lipid içermesidir.
9. 9. Istem 7°deki usul olup, özelligi LNP°nin mol bakimindan yüzde 2,3 ila 2,8 polimer konjügeli lipid içermesidir.
10. 10. Istem 7°deki usul olup, özelligi LNP°nin mol bakimindan yüzde 2,1 ila 2,5 polimer konjügeli lipid içermesidir.
11. 11. Istem 7°deki usul olup, özelligi LNP°nin mol bakimindan yüzde 2,5 ila 2,9 polimer konjügeli lipid içermesidir.
12. 12. Istem 7°deki usul olup, özelligi LNP,nin mol bakimindan yüzde polimer-konjügeli lipid içermesidir.
13. 13. Istem 1-12°den herhangi birindeki usul olup, özelligi polimer-konjügeli lipidin asagidaki yapiya sahip olmasi olup, P bir polimerdir; L 1 ila 15 atom uzunlugunda üç degerlikli bir baglayicidir; ve R' ve Rmnin her biri bagimsiz olarak 8 ila 14 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir.
14. 14. Istem 13'teki usul olup, özelligi P°nin bir polietilen glikol polimeri içerinesidir.
15. 15. Istem 14'teki usul olup, özelligi polietilen glikol polimerinin bir hidroksil veya alkoksil sonlu polietilen glikol poliineri olmasidir.
16. 16. Istem 13-15,ten herhangi birindeki usul olup, özelligi L°nin amid, ester ve/Veya karbamat fonksiyonel gruplar içermesidir.
17. 17. Istem 13-16Sdan herhangi birindeki usul olup, özelligi polimer- konjügeli lipidin asagidaki yapilarin birine sahip olmasi olup, 5 ' veya RI"\O/<\/09n\/\/HTO\)/\j\ burada n 30 ila 60 arasinda degisen bir tamsayidir, R' ve R'”nin her biri bagimsiz olarak 8 ila 14 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir ve R'" ise H veya C1-C6 alkildir.
18. 18. Istem 17”deki usul olup, özelligi polimer-konjügeli lipidin asagidaki yapiya sahip olmasi olup, burada n 40 ila 50 arasinda degisen bir tamsayidir ve her bir R 8 ila 14 karbon atomuna veya 8 ila 13 karbon atomuna veya 8 karbon atomuna veya 9 karbon atomuna veya 10 karbon atomuna veya 11 karbon atomuna veya 12 karbon atomuna veya 13 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir. 15
19. 19. Istem 1-12°den herhangi birindeki usul olup, özelligi polimer-konjügeli lipidin asagidaki yapiya sahip olmasi olup, R3` -OR°”dur; R0 hidrojen veya alkildir; r 30 ila 60 arasinda bir tamsayidir; R5 C10-20 alkildir.
20. 20. Istem lTdeki usul olup, burada: R3 OH veya OCH3”tür; R5 C18, C19 veya C20”dir; ve moleküler agirliga sahip olacagi sekilde seçilir. nin 1.800 Da ila 2.200 Da arasinda degisen bir ortalama
21. 21. Ihtiyaci olan bir primata bir nükleik asidin uygulanmasina yönelik, primata bir lipid nano-taneciginin (LNP) uygulanmasini içeren bir usul olup, LNP: i) LNP içinde kapsüllenmis bir nükleik asit veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu; ii) bir katyonik lipid; iii) bir nötr lipid; iv) bir steroid; ve V) asagidaki yapiya sahip olan bir polimer-konjügeli lipid: R", içeimekte olup, P bir polimerdir; L 1 ila 15 atom uzunlugunda üç degerlikli bir baglayicidir; ve R' ve Rmnin her biri bagimsiz olarak 8 ila 14 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkildir, söyle ki hem R' ve hem de R"”deki karbon atomlarinin toplam sayisi en fazla 27”dir.
22. 22. Istem 21,deki usul olup, özelligi P°nin bir polietilen glikol polimeri içermesidir.
23. 23. Istem 22,deki usul olup, özelligi polietilen glikol polimerinin bir hidroksil veya alkoksil sonlu polietilen glikol polimeri olmasidir.
24. 24. Istem 21-23,ten herhangi birindeki usul olup, özelligi L°nin amid, ester ve/Veya karbamat fonksiyonel gruplar içermesidir.
25. 25. Istem 21-24”ten herhangi birindeki usul olup, özelligi polimer-konjügeli 5 lipidin asagidaki yapilarin birine sahip olmasi olup, Rm\o%\/09\/\/H YOÄO burada R'" H veya C1-C6 alkildir ve n 30 ile 60 arasinda degisen bir tamsayidir.
26. 26. Istem 25°teki usul olup, özelligi polimer-konjügeli lipidin asagidaki 10 yapiya sahip olmasi olup, burada 11 40 ila 50 arasinda degisen bir tamsayidir.
27. 27. Istem 21-26adan herhangi birindeki usul olup, özelligi R' ve R"°deki 15 degismesidir.
28. 28. Istem 21-26adan herhangi birindeki usul olup, özelligi: a) R' ve R'”nin her biri 8 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkil olmasi; b) R' ve R“nin her biri 9 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkil olmasi; c) R' ve R'”nin her biri 10 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkil olmasi; 20 d) R' ve R"°nin her biri 1 1 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkil olmasi; e) R' ve R"°nin her biri 12 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkil olmasi; I) R' ve R'”nin her biri 13 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkil olmasidir.
29. 29. Istem 1-6 veya l3-28°den herhangi birindeki usul olup, özelligi LNP”nin, LNP içindeki lipidlerin toplam molüne göre mol bakimindan yüzde 2,0 ila 3,0 polimer-konjügeli lipid içermesidir.
30. 30. Istem 29”daki usul olup, özelligi LNP”nin mol bakimindan yüzde 2,2 ila 3,3 polimer konjügeli lipid içermesidir.
31. 31. Istem 29”daki usul olup, özelligi LNP”nin mol bakimindan yüzde 2,3 ila 2,8 polimer konjügeli lipid içermesidir.
32. 32. Istem 29”daki usul olup, özelligi LNP”nin mol bakimindan yüzde 2,1 ila 2,5 polimer konjügeli lipid içermesidir.
33. 33. Istem 29°daki i usul olup, özelligi LNP°nin mol bakimindan yüzde 2,5 ila 2,9 polimer konjügeli lipid içermesidir.
34. 34. Istem 29,daki usul olup, özelligi LNP”nin mol bakimindan yüzde polimer-konjügeli lipid içermesidir.
35. 35. Istem 7-12 veya 21-28°den herhangi birindeki usul olup, özelligi birden fazla LNPsnin ortalama tanecik çapinin 40 nm ila 70 nm arasinda degismesidir.
36. 36. Istem 35”teki usul olup, özelligi ortalama tanecik çapinm 50 nm ila 70 nm arasinda degismesidir.
37. 37. Istem 35”teki usul olup, özelligi ortalama tanecik çapinm 55 nm ila 65 nm arasinda degismesidir.
38. 38. Istem 357teki usul olup, bura özelligi da ortalama tanecik çapinin 50 nm ila 60 nm arasinda degismesidir.
39. 39. Istem 35”teki usul olup, özelligi ortalama tanecik çapinm 60 nm ila 70 nm arasinda degismesidir.
40. 40. Istem 35,teki usul olup, özelligi ortalama tanecik çapinin yaklasik yaklasik 64 nm veya yaklasik 65 nm olmasidir.
41. 41. Istem 1-40°tan herhangi birindeki usul olup, özelligi katyonik lipid veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri veya steroizomerinin Formül (I)9e iliskin bir yapiya sahip olmasi olup, R12 R28 R32 R42 R1b AREibR 8R4b R7 e WN/ L1 ve L2”den biri -O(C O)-, -(C=O)O-, -C(= 0)-, -O-, 'S(O)x', -S-S-, -C(=O)S- ve L1 ve L2°den digeri -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, veya bir dogrudan bagdir; Ra H veya C1-C12 alkildir; Rlal ve Rlb, her seferinde, bagimsiz olarak, (a) H veya Ci-Ciz alkildir veya (b) Rla H veya C1-C12 alkildir ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte Rlb, bitisik bir Rlb ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R2&l ve RZb, her seferinde, bagimsiz olarak, (a) H veya C1-C12 alkildir veya (b) R2*l H veya C1-C12 alkildir ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte RZb, bitisik bir R2b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R3&l ve R3b, her seferinde, bagimsiz olarak, (a) H veya C1-C12 alkildir veya (b) R381 H veya C1-C12 alkildir ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R3b, bitisik bir R3'b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R4&l ve R“, her seferinde, bagimsiz olarak, (a) H veya C1-C12 alkildir veya (b) R4“l H veya C1-C12 alkildir ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R4b, bitisik bir R4b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R5 ve R6°nm her biri bagimsiz olarak metil veya sikloalkildir; R7 her seferinde, bagimsiz olarak, H veya C1-C12 alkildir; R8 ve R9”un her biri bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis C1-C12 alkildir; veya 5 R8 ve R9, bagli olduklari azot atomuyla birlikte, bir azot atomu içeren 5, 6 veya 7 elemanli bir heterosiklik halka olusturur; a ve d”nin her biri, bagimsiz olarak, 0 ila 24 arasinda bir tamsayidir; b ve c,nin her biri, bagimsiz olarak, 1 ila 24 arasinda bir tamsayidir; e 1 veya 2°dir; ve 10 x 0, 1 veya 2,dir.
42. 42. Istem 1-40”tan herhangi birindeki usul olup, özelligi katyonik lipid veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri veya steroizomerinin Formül (II)”ye iliskin bir yapiya sahip olmasi olup, 13 R23 R3a R4a 15 (II) L1 ve L2”den biri -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)X-, -S- -, -C(=O)S- ve L1 ve L2”den digeri -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, veya bir dogrudan bagdir; G1 sunlardir: C1-C2 alkilen, -(C=O)-, -O(C=O)-, -SC(=O)-, -NRaC(=O)- veya bir dogrudan bag; G2 sunlardir: -C(=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)S-, -C(=O)NRa- veya bir dogrudan G3 Ci-Cs alkilendir; Ra H veya C1-C12 alkildir; Rla ve Rlb, her durumda, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) Rlal H veya C1-C12 alkil ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte Rlb, bitisik bir Rlb ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R221 ve R”, her durumda, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) Rzal H veya C1-C12 alkil ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R2b, bitisik bir R2b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R321 ve R3b, her durumda, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) R3*l H veya C1-C12 alkil ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R3b, bitisik bir R3b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R4&l ve R4b, her durumda, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) R4“l H veya C1-C12 alkil ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R4b, bitisik bir R4b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R5 ve R6”nin her biri bagimsiz olarak H veya metildir; R7 C4-C20 alkildir; R8 ve R9”un her biri bagimsiz olarak C1-C12 alkildir; veya R8 ve R9, bagli olduklari azot atomuyla birlikte, 5, 6 veya 7 elemanli bir heterosiklik halka olusturur; a, b, c ve d°nin her biri, bagimsiz olarak, 1 ila 24 arasinda bir tamsayidir; ve x 0, 1 veya 2”dir.
43. 43. Istem 1-40°tan herhangi birindeki usul olup, özelligi katyonik lipid veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu veya steroizomerinin Formül HPe iliskin bir yapiya sahip olmasi olup, R1/L\G1/N\G2/L\R2 L1 ve L2”den biri -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S- ve L1 ve L2°den digeri -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, 'S(O)x', -S-S-, -C(=O)S-, 5 veya bir dogrudan bagdir; G1 ve G2°nin her biri, bagimsiz olarak, sübstitüe edilmemis C1-C12 alkilen veya C1-C12 alkenilendir; G3` C1-C24 alkilen, C1-C24 alkenilen, C3-Cs sikloalkilen, C3-Cs sikloalkenilendir; R1 ve R2°nin her biri, bagimsiz olarak, C6'C24 alkil veya C6'C24 alkenildir; R3 H, OR5, CN, -C(=O)OR4, -0C(=0)R4 veya -NR5C(=O)R4”tür; R4 C1-C12 alkildir; R5 H veya C1-C5 alkildir; ve 15 x 0, 1 veya 2,dir.
44. 44. Istem 1-40°tan herhangi birindeki usul olup, özelligi katyonik lipid veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri veya steroizomerinin asagidaki Formül IV”e sahip olmasi olup, 20 (IV) G1 ve G2”den biri, her seferinde, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, 'S(O)y', - veya -N(Ra)C(=O)O-”dir ve G1 ve G2°nin digeri, her seferinde, -O(C=O)-, -(C=O)O-, - -N(Ra)C(=O)N(Ra)-, -OC(=O)N(Ra)- veya -N(Ra)C(=O)O- veya bir dogrudan bagdir; L, her seferinde ~O(C=O)-”dir, burada ~, X°e bir kovalent bagi temsil etmektedir; X CRa”d1r; Z, 11 1 oldugunda, alkil, sikloalkil veya en az bir polar fonksiyonel grup içeren tek degerlikli bir parçadir; veya Z, n l”den büyük oldugunda, alkilen, sikloalkilen veya en az bir polar fonksiyonel grup içeren çok degerlikli bir parçadir; Ra, her seferinde, bagimsiz olarak H, C1-C12 alkil, C1-C12 hidroksilalkil, C1-C12 alkilkarboniloksi, Ci-C12 alkilkarboniloksialkil veya C1-C12 alkilkarbonildir; R, her seferinde, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R, bitisik bir R ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R1 ve R2, her seferinde, sirasiyla asagidaki yapiya sahiptir: a1 ve az, her seferinde, bagimsiz olarak, 3 ila 12 arasinda bir tamsayidir, b1 ve b2, her seferinde, bagimsiz olarak, 0 veya 1°dir; c1 ve 02, her seferinde, bagimsiz olarak, 5 ila 10 arasmda bir tamsayidir; (11 ve (12, her seferinde, bagimsiz olarak, 5 ila 10 arasinda bir tamsayidir, y, her seferinde, bagimsiz olarak, 0 ila 2 arasinda bir tamsayidir, n, 1 ila 6 arasinda bir tamsayidir, burada her alkil, alkilen, hidroksilalkil, aminoalkil, alkilaminilalkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarboniloksialkil ve alkilkarbonil istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmistir.
45. 45. Istem 1-40”tan herhangi birindeki usul olup, özelligi katyonik lipid veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri veya steroizomeri asagidaki Formül V,e sahip olmasi olup, G1 ve G2°den biri, her seferinde, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)y-, - veya -N(Ra)C(=O)O-°dir ve G1 ve G2”nin digeri, her seferinde, -O(C=O)-, -(C=O)O-, - -N(Ra)C(=O)N(Ra)-, -OC(=O)N(Ra)- veya -N(Ra)C(=O)O- veya bir dogrudan bagdir; L, her seferinde ~O(C=O)-°dir, burada ~, X°e bir kovalent bagi temsil etmektedir; X CRa°dir; Z, n 1 oldugunda, alkil, sikloalkil veya en az bir polar fonksiyonel grup içeren tek degerlikli bir parçadir; veya Z, n 1”den büyük oldugunda, alkilen, sikloalkilen veya en az bir polar fonksiyonel grup içeren çok degerlikli bir parçadir; Râ, her seferinde, bagimsiz olarak H, Ci-C12 alkil, Ci-C12 hidroksilalkil, Ci-C12 aminoalkil, Ci-C12 alkilaminilalkil, Ci-C12 alkoksialkil, Ci-C12 alkoksikarbonil, Ci-C12 alkilkarboniloksi, C1-C12 alkilkarboniloksialkil veya C1-C12 alkilkarbonildir; R, her seferinde, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R, bitisik bir R ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R1 ve R2, her seferinde, sirasiyla asagidaki yapiya sahiptir: R', her seferinde, bagimsiz olarak, H veya C1-C12 alkildir; a1 ve az, her seferinde, bagimsiz olarak, 3 ila 12 arasmda bir tamsayidir; b1 ve b2, her seferinde, bagimsiz olarak, 0 veya 1°dir; c1 ve 02, her seferinde, bagimsiz olarak, 2 ila 12 arasinda bir tamsayidir; d1 ve (12, her seferinde, bagimsiz olarak, 2 ila 12 arasinda bir tamsayidir; y, her seferinde, bagimsiz olarak, 0 ila 2 arasinda bir tamsayidir; n, 1 ila 6 arasinda bir tamsayidir, tamsayi ve a2+02+d2 toplaminin 18 ila 30 arasinda bir tamsayi olacagi sekilde seçilir ve burada her alkil, alkilen, hidroksilalkil, aminoalkil, alkilaminilalkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarboniloksialkil ve alkilkarbonil istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmistir.
46. 46. Istem l-40”tan herhangi birindeki usul olup, özelligi katyonik lipid veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu, totomeri veya steroizomerinin asagidaki Formül Vl°ya sahip olmasi olup, R1a Râa R4a R5/ç`$a\L1R2: C "Z/dîâRö R1b Rbe R3!) R4b L1 ve L2°nin her biri, bagimsiz olarak, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, OC(=O)NRa-, -NRaC(=O)O- veya bir dogrudan bagdir; G1 C1-C2 alkilen, -(C=O)-, -O(C=O)-, -SC(=O)-, -NRaC(=O)- veya bir dogrudan bagdir; G2 sunlardir: -C(=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)S-, -C(=O)NRa- veya bir dogrudan G3 Ci-Ca alkilendir; Ra H veya C1-C12 alkildir; Rlal ve Rlb, her durumda, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) Rla H veya C1-C12 alkil ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte Rlb, bitisik bir Rlb ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R2&l ve RZb, her durumda, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) R221 H veya C1-C12 alkil ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte RZb, bitisik bir R2b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R3&l ve R3b, her durumda, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-C12 alkil veya (b) R381 H veya Ci-C12 alkil ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R3b, bitisik bir R3'b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R421 ve R“, her durumda, bagimsiz olarak sunlardir: (a) H veya C1-Ci2 alkil veya (b) R481 H veya Ci-C12 alkil ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte R4b, bitisik bir R4b ve bagli oldugu karbon atomu ile birlikte alindiginda, bir karbon-karbon ikili bagi olusturur; R5 ve R6°nin her biri bagimsiz olarak H veya metildir; R7 H veya C1-C20 alkildir; veya -O(C=O)R”, söyle ki, R8 -NR9R10 oldugunda, G3 C4-C6 alkilen degildir, R9 ve R10”un her biri bagimsiz olarak H veya C1-C12 alkildir; R11 aralkildir; a, b, c ve d°nin her biri, bagimsiz olarak, 1 ila 24 arasinda bir tamsayidir; ve x 0, 1 veya 2”dir, burada her alkil, alkilen ve aralkil istege bagli olarak sübstitüe edilmistir.
47. 47. Istem 1-40”tan herhangi birindeki usul olup, özelligi katyonik lipid veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu veya steroizomerinin asagidaki Formül (VII)”ye sahip olmasi olup, L1_G1 G1'_L1' L2_G2 G2'_L2' X ve X”in her biri bagimsiz olarak N veya CR,dir; Y ve Y'°nin her biri, bagimsiz olarak, mevcut degildir veya -O(C=O)-, - a) X N oldugunda, Y mevcut degildir; a) X' N oldugunda, Y' mevcut degildir; 0) X CR oldugunda, Y -O(C=O)-, -(C=O)O- veya NR”dir; ve d) X' CR oldugunda, Y' -O(C=O)-, -(C=O)O- veya NR”dir, L1 ve L1'°in her biri, bagimsiz olarak -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)R1, ORl, -S(O)ZR1, -s-SRI, -C(=O)SR1, -SC(=O)R1, -NRaC(=O)R1, -C(=O)NRbR°, NRaC(=O)NRbRC, -OC(=O)NRbR° veya -NRaC(=O)OR1°dir; L2 ve LZ'”nin her biri bagimsiz olarak -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, ORZ, -S(O)ZR2, -s-SRZ, -C(=O)SR2, -SC(=O)R2, -NRdC(=O)R2, -C(=O)NReRf, NRdC(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf;-NR“`C(=O)OR2 veya R2”ye dogrudan bagdir; G, G', G2 ve G2'”nin her biri, bagimsiz olarak, C2-C12 alkilen veya C2-C12 alkenilendir; G3 C2-C24 heteroalkilen veya C2-C24 heteroalkenilendir; Ra, Rb, Rd ve Re, her seferinde, bagimsiz olarak, H, C1-C12 alkil veya C2-C12 alkenildir; Rc ve Rf, her seferinde, bagimsiz olarak, C1-C12 alkil veya C2-C12 alkenildir; R, her seferinde, bagimsiz olarak, H veya C1-C12 alkildir; R1 ve R2, her seferinde, bagimsiz olarak, dallanmis C6-C24 alkil veya dallanmis C6-C24 alkenildir; z 0, 1 veya 2”dir; ve burada her alkil, alkenil, alkilen, alkenilen, heteroalkilen ve heteroalkenilen, aksi belirtilmedikçe, bagimsiz olarak, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemistir.
48. 48. Istem 1-40”tan herhangi birindeki usul olup, özelligi katyonik lipid veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu veya steroizomerinin asagidaki Formül (VIII)°e sahip olmasi olup, G2_L2 L3-G3-Y-X (31-L1 X N”dir ve Y mevcut degildir; veya X CR”dir ve Y NR”dir; L1 sunlardir: -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)R1, -ORl, -S(O)XR1, -s-SRI, - veya -NRaC(=O)OR1; L2 sunlardir: -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -ORZ, 'S(O)xR2, -S-SRZ, - NR“IC(=O)OR2 veya R2°ye bir dogrudan bag; L3 -O(C=O)R3 veya -(C=O)OR3”tür; G1 ve G2”nin her biri, bagimsiz olarak, C2-C12 alkilen veya C2-C12 alkenilendir; heteroalkilen veya C2-C24 heteroalkenilendir; ve X N oldugunda ve Y mevcut olmadiginda, G3 Ci-C24 heteroalkilen veya C2-C24 heteroalkenilendir; Ra, Rb, Rd ve Re”nin her biri, bagimsiz olarak H veya C1-C12 alkil veya C1-C12 alkenildir; RC ve Rhnin her biri, bagimsiz olarak, C1-C12 alkil veya C2-C12 alkenildir; her bir R bagimsiz olarak H veya C1-C12 alkildir; R1, R2 ve R3°ün her biri bagimsiz olarak C1-C24 alkil veya C2-C24 alkenildir; ve X 0, 1 veya 2”dir ve burada her alkil, alkenil, alkilen, alkenilen, heteroalkilen ve heteroalkenilen, aksi belirtilmedikçe, bagimsiz olarak, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemistir.
49. 49. Istem 1-40°tan herhangi birindeki usul olup, özelligi katyonik lipid veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu veya steroizomern,nin asagidaki Formül (IX)°a sahip olmasi olup, L1 sunlardir: -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)R1, -ORl, -S(O)XR1, -S-SRl, veya -NRaC(=O)OR1; L2 sunlardir: -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -ORZ, -S(O)XR2, -S-SRZ, NR“IC(=O)OR2 veya R2°ye bir dogrudan bag; G1 ve G2°nin her biri, bagimsiz olarak, C2-C12 alkilen veya C2-C12 alkenilendir; sikloalkenilendir; Ra, Rb, Rd ve Re”nin her biri, bagimsiz olarak H veya C1-C12 alkil veya Ci-C12 alkenildir; RC ve Rhnin her biri, bagimsiz olarak, C1-C12 alkil veya C2-C12 alkenildir; R1 ve R2”nin her biri, bagimsiz olarak, dallanmis C6-C24 alkil veya dallanmis C6-C24 alkenildir; R3 -N(R4)R5”tir; R4 C1-C12 alkildir; R5 sübstitüe edilmis C1-C12 alkildir; ve x 0, 1 veya 2”dir ve burada her alkil, alkenil, alkilen, alkenilen, sikloalkilen, sikloalkenilen, aril ve aralkil aksi belirtilmedikçe, bagimsiz olarak, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemistir.
50. 50. Istem 1-40”tan herhangi birindeki usul olup, özelligi katyonik lipid veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu veya steroizomerinin asagidaki Formül (X)”a sahip olmasi olup, G1 -OH, -NR3R4, -(C=O)NR5 veya -NR3(C=O)R5°tir; G2 -CH2- veya -(C=O)-°dir; R her seferinde, bagimsiz olarak, H veya OHSdir. R1 ve R2°nin her biri, bagimsiz olarak, istege bagli olarak, sübstitüe edilmis, dallanmis, doymus veya doymamis C12-C36 alkildir; R3` ve R4”ün her biri, bagimsiz olarak, H veya istege bagli olarak, sübstitüe edilmis düz veya dallanmis, doymus veya doymamis Ci-Ca alkildir; R5 istege bagli olarak, sübstitüe edilmis düz veya dallanmis, doymus veya doymamis Ci-Ca alkildir; ve n 2 ila 6 arasinda bir tamsayidir.
51. 51. Istem l-17°den herhangi birindeki usul olup, özelligi katyonik lipidin Tablo 11 veya Tablo 12'deki bir lipidden seçilmesidir.
52. 52. Istem l-51”den herhangi birindeki usul olup, özelligi katyonik lipidin nötr lipide mol oraninin yaklasik 2:] ila yaklasik 8:] arasinda degismesidir.
53. 53. Istem 1-52,den herhangi birindeki usul olup, özelligi nötr lipidin distearoilfosfatidilkolin (DSPC), dioleoilfosfatidilkolin (DOPC), dipalmitoilfosfatidilkolin (DPPC), dioleoilfosfatidilgliserol (DOPG), dipalmitoilfosfatidilgliserol (DPPG), dioleoil- fosfatidiletanolamin (DOPE), palmitoiloleoilfosfatidilkolin (POPC), palmitoiloleoil- fosfatidiletanolamin (POPE) ve dioleoil-fosfatidiletanolamin 4-(N-maleimidometil)- sikloheksan-lkarboksilat (DOPE-mal), dipalmitoil fosfatidil etanolamin (DPPE), dimiristoilfosfoetanolamin (DMPE), distearoil-fosfatidiletanolamin (DSPE), 16-O-monometil PE, 16-O-dimetil PE, l8-l-trans PE, l-stearioi veya 1,2- dielaidoil-sn-glisero-3-fosfoetanolamin (transDOPE) olmasidir. 5
54. 54. Istem 1-533ten herhangi birindeki usul olup, özelligi nötr lipidin DSPC, DPPC, DMPC, DOPC, POPC, DOPE veya SM olmasidir.
55. 55. Istem 54,teki usul olup, özelligi nötr lipidin DSPC olmasidir.
56. 56. Istem 1-55°ten herhangi birindeki usul olup, özelligi steroidin kolesterol olmasidir. 10
57. 57. Istem l-56”dan herhangi birindeki usul olup, özelligi katyonik lipidin steroide mol oraninin yaklasik 521 ila yaklasik 121 arasinda degismesidir.
58. 58. Istem l-57”den herhangi birindeki usul olup, özelligi katyonik lipidin polimer konjügeli lipide mol oraninin yaklasik 10021 ila yaklasik 20:l arasinda degismesidir.
59. 59. Istem 1-58,den herhangi birindeki usul olup, özelligi nükleik asidin 15 antisens ve mesajci RNA”dan seçilmesidir.
60. 60. Istem 59”daki usul olup, özelligi nükleik asidin bir immünojenik proteine translasyon uygulayabilen bir mRNA içermesidir.
61. 61. Istem l-60”dan herhangi birindeki usul olup, özelligi uygulamanin intravenöz uygulamayi içermesidir. 20
62. 62. Asagidaki yapiya sahip olan bir bilesik: veya bunun bir tuzu olup, özelligi: R' ve R'”nin her birinin bagimsiz olarak 8 ila 12 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkil olmasi, söyle ki hem R' ve hem de R"°deki karbon atomlarinin toplam sayisi en 25 fazla 23°tür; R'" “nin H veya C1-C5 alkil olmasi; ve n”nin 30 ila 60 arasinda degisen bir tamsayi olmasidir.
63. 63. Istem 62”deki bilesik olup, özelligi n7nin 40 ila 50 arasinda bir tamsayi olmasidir.
64. 64. Istem 62 veya 63”teki bilesik olup, özelligi R'" “nin H veya CH3 olmasidir.
65. 65. Istem 62-64”ten herhangi birindeki bilesik olup, özelligi hem R' ve hem degismesidir.
66. 66. Istem 62-65aten herhangi birindeki bilesik olup, özelligi a) R' ve R'”nin her birinin 8 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkil olmasi; b) R' ve R'”nin her birinin 9 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkil olmasi; 0) R' ve R'”nin her birinin 10 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkil olmasi; veya (1) R' ve R'”nin her birinin 11 karbon atomuna sahip olan bir doymus alkil olmasidir.
67. 67. Bir lipid nano-tanecigi olup, istem 62-66'dan herhangi birindeki bir bilesigi içerir.