TR2021022055A2 - Senteti̇k korti̇kosteroi̇dleri̇n sulu süspansi̇yonlarinda gram negati̇f bakteri̇leri̇n üremesi̇ni̇n aromati̇k alkollerle engellendi̇ği̇ formülasyonlar - Google Patents
Senteti̇k korti̇kosteroi̇dleri̇n sulu süspansi̇yonlarinda gram negati̇f bakteri̇leri̇n üremesi̇ni̇n aromati̇k alkollerle engellendi̇ği̇ formülasyonlarInfo
- Publication number
- TR2021022055A2 TR2021022055A2 TR2021/022055A TR2021022055A TR2021022055A2 TR 2021022055 A2 TR2021022055 A2 TR 2021022055A2 TR 2021/022055 A TR2021/022055 A TR 2021/022055A TR 2021022055 A TR2021022055 A TR 2021022055A TR 2021022055 A2 TR2021022055 A2 TR 2021022055A2
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- weight
- volume
- active ingredient
- nasal spray
- metered dose
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 title description 11
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 title description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 title description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 57
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 52
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims abstract description 24
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims abstract description 14
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 45
- 229940014206 metered dose nasal spray Drugs 0.000 claims description 26
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 18
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 17
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 16
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 16
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 claims description 16
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 claims description 15
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 11
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 claims description 11
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 10
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 27
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 27
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 14
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 14
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 14
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 14
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 13
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 12
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 10
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 8
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 7
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 7
- -1 that is Proteins 0.000 description 7
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 6
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 5
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 4
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 3
- 229940014369 budesonide metered dose nasal spray Drugs 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 3
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 108010011095 Transcortin Proteins 0.000 description 2
- 102000014034 Transcortin Human genes 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 2
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 2
- UYDLBVPAAFVANX-UHFFFAOYSA-N octylphenoxy polyethoxyethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCO)C=C1 UYDLBVPAAFVANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRZSAGKIMYFLHY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O LRZSAGKIMYFLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000868967 Homo sapiens Corticosteroid-binding globulin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910003023 Mg-Al Inorganic materials 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000892 attapulgite Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004495 beclometasone Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001601 blood-air barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical class [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940082484 carbomer-934 Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012777 commercial manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003311 flocculating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940003691 nasonex Drugs 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 208000037916 non-allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 229910052625 palygorskite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Mevcut buluş, sentetik kortikosteroidleri içeren süspansiyon formülasyonları olup, özelliği; 5 etkin madde olarak ağırlık/hacimce 0.01-1 mg/ml oranında sentetik kortikosteroidlerden birini veya birkaçını ve antimikrobiyal koruyucu madde olarak; ağırlık/hacimce 0,01-1,00 mg/ml oranında benzalkonyum klorür veya 0,1-5,00 mg/ml oranında potasyum sorbat ile ağırlık/hacimce 0,01-20,00 mg/ml oranında benzil alkol veya feniletil alkol arasından seçilen bir aromatik alkolün kombinasyonunu içermesi ile karakterize edilmesidir. 10
Description
TARIFNAME
SENTETIK KORTIKOSTEROIDLERIN SUL U SÜSPANSIYONLARINDA GRAM
NEGATIF BAKTERILERIN ÜREMESININ AROMATIK ALKOLLERLE
ENGELLENDIGI FORMÜLASYONLAR
Teknik Alan
Mevcut bulus farmasötik teknoloji alani ile ilgilidir ve etkin madde olarak sentetik
kortikosteroidlerden birini veya birkaçini içeren ölçülü doz nazal sprey, süspansiyon
formundaki farmasötik formülasyonlari ve üretim teknolojisini tarif etmektedir.
Önceki Teknik
Korti kosteroidler böbreküstü bezlerin korteks bölümünde kolesterolden hareketle vücutta dogal
olarak olusan hormonlardir. Kortikosteroidler, kendi içinde glukokortikoidler ve
mineralokortikoidler olarak siniflandirilir. Glukokortikoidler lIpIt, protein ve karbonhidrat
kontrolü ile ilgilenirken; mineralokortikoidler mineral konsantrasyonunu kontrol eder ve
elektrolit/su dengesini düzenler. Glukokortikoidler farmakolojik dozlarda uygulandiklarinda
iltihabi ve bagisiklik tepkilerini önler Veya baskilar. Hücresel düzeyde kortikosteroidler,
lipokortinler adi verilen peptitleri indükler. Lipokortinler, lökosit lizozomal zarlarinin
parçalanarak arasidonik asit salmasina neden olan bir enzim olan fosfolipaz A2'yi antagonize
eder. Bu etki, prostaglandinler, kininler, histamin, lipozomal enzimler ve kompleman sistemi
dahil olmak üzere endojen inflamatuar mediatörlerin OIUSumunu ve salinimini azaltir.
Moleküler düzeyde, baglanmamis glukokortikoidler hücre zarlarini kolayca geçer ve spesifik
sitoplazmik reseptörlere yüksek afinite ile baglanirlar. Bu baglanma, steroidin amaçlanan
etkisini elde etmek için transkripsiyonu ve nihayetinde protein sentezini degistirerek bir tepkiye
neden olur. Klinik etkinin derecesi normalde uygulanan dozla iliskilidir. Kortikosteroidlerin
anti-inflamatuar etkilerinin, topluca lipokortinler olarak adlandirilan fosfolipaz A2 inhibitör
proteinlerini içerdigi düsünülmektedir. Lipokortinler, prostaglandinler ve lökotrienler gibi
güçlü intlamasyon aracilarinin biyosentezini arasidonik asidin salinimini engelleyerek kontrol
eder. Kortikosteroidlerin farmakolojik dozlari, lökositik asit hidrolazlarin saliverilmesini inhibe
eder, enfeksiyon bölgesinde makrofaj akümülasyonunu önler, kapiler duvara lökosit
adezyonunu bozar, kapiler membranin permeabilitesini bu yolla ödemi azaltir, histamin ve
kinin saliverilmesini inhibe eder. Böylelikle, inflamasyonun azalmasini saglar. Topikal,
inhalasyon, intranazal, intravenöz, intramuskuler, intraartiküler enjeksiyon ve oral yol gibi
çesitli yollar ile uygulanabilen kortikosteroidler sistemik ve lokal etkili olabilmektedir.
Mometazon furoat etkin maddesi ilk olarak EP548114 Blnumarali Schering Corp firmasina ait
Avrupa patentinde tarif edilmistir. Kimyasal adi 9,21-dikl0ro-17-(2-furilkarb0nil0ksi l-l lbeta-
hidroksi-l6a-metiIpregna-1,4-dien-3,20-di0n*dur. Mometazon furoatin kimyasal yapisi
asagidaki gibidir.
Mometazon furoat kimyasal yapisi
Mometazon antienflamatuvar, antiprüritik ve vazokonstriktör Özellikleri olan orta güçte
sentetik bir kortikosteroiddir. Patente konu olan formülasyonlarda alerjik rinit, alerjik olmayan
rinit ve kronik rinosinüzit tedavisinde uygun sentetik kortikosteroitlerin kullanilmasi için
intranazal uygulama yöntemi seçilmistir. Mometazon bir glukokortikoiddir ve intranazal olarak
uygulanabilir. Mometazon furoat etkin maddesi beyaz veya beyaza yakin renkte bir tozdur.
Amerikan Farmakopesi (USP)'ye göre topikal çözeltisinin pH'si 4-5 arasindadir. Mometazon
furoat gibi sentetik kortikosteroidler pratik olarak suda çözünmez; aseton ve metilen klorürde
serbestçe çözünür.
Mevcut bulus kapsaminda olan diger sentetik kortikosteroid, beklometazon dipropiyonattir.
Beklometazon dipropiyanat etkin maddesi ilk olarak US3312590A numarali GlaxoSmithKline
firmasina ait patentte tarif edilmistir. Kimyasal adi 9-Kl0r-llbeta-hidroksi-16beta-metil-3,20-
dioksopregria-l,4-dien-l7,21-diildipr0pan0at°tir. Beklometazon dipropiyonatin kimyasal
yapisi asagida verilmistir.
Beklometazon dipropiyonat kimyasal yapisi
Beklometazon dipropiyonat, Intranazal yoldan kullanildiginda antiinflamatuvar ve
vazokonstriktör etkileri, hidrokortizona kiyasla 500 kat daha güçlüdür. Daha zayif
kortikosteroidlere cevap vermeyen egzema gibi siddetli inflamasyonlarda ve belirgin deri
hastaliklarinin tedavisinde topikal olarak kullanilir. Beklometazon dipropiyonat ve
metabolitleri dokulara dagilmazlar. Nazal olarak uygulanan dozun yaklasik % 10-25'i solunum
yoluna geçerken, agiz ve orofarenks içinde biriken doz yutulur. Beklometazon'un yari Ömrü 15
saattir. Beklometazon dipropiyonat beyazdan kremsi beyaza degisen renkte kokusuz kristal
yapida bir tozdur. Pratik olarak suda çözünmez; aseton ve kloroformda serbestçe çözünür;
alkolde az çözünür.
Patente konu olan formülasyon içerisinde kullanilan bir diger sentetik kortikosteroid ise,
budesonittir. Budesonid etkin maddesi ilk olarak US3929768 numarali Bofors AB firmasina ait
dihidroksipregna-l ,4-dien-3,20-di0n”dur. Budesonid etkin maddesinin kimyasal yapisi asagida
verilmistir.
B udesonid kimyasal yapisi
Oral, nazal Inhalasyon, oral inhalasyon ve nebulizasyon yoluyla uygulanabilen güçlü bir
kortikosteroiddir. Dagilim hacmi yaklasik 3 L/kg'dir. Ilaç, plazma proteinlerine yaklasik % 90
oraninda baglanir. Bude50nid, kortikosteroid baglayici globüline yani transkortine çok az
baglanma gösterir veya hiç baglanmaz. Emilim esas olarak burun dokulari yoluyla gerçeklesir.
Maksimum konsantrasyon, uygulamadan yaklasik 0,5 saat sonra ortaya çikmaktadir.
Patente konu olan diger bir kortikosteroid, flutikazon etkin maddesidir. Flutikazon alerjik rinit
tedavisi için propiyonat ve furoat ester formunda kullanilan triflorlu bir sentetik
kortikosteroiddir. Flutikazon propiyonat etkin maddesi ilk olarak GlaxoSmithKline firmasina
ait US4335121A numarali patentte tarif edilmistir. Flutikazon propiyonat esterinin kimyasal
ismi 6alfa,9-Difl0r- 17- [ [( flormetil l sulfanil l karbonil ]- llbeta- hidroksi- 16alfa- metil- 3-
oksoandrosta-l,4-dien-17aIfa-ilpr0pan0at olup kimyasal yapisi asagida verilmistir.
Flutikazon Propiyonat kimyasal yapisi
Flutikazon içeren ilaçlar, oral inhalasyonu, intranazal sprey veya cilde topikal uygulama
yoluyla uygulanir. Flutikazonun kan proteinine baglanma orani %90`dan fazladir. Ancak ilaç,
eritrositlere zayif ve geri dönüsümlü olarak baglanir ve insan transkortinine önemli ölçüde bagli
degildir. lntranazal olarak uygulanan flutikazon propiyonatin ortalama mutlak biyoyararlanimi
sülfoksit ve dimetilformamid içinde serbestçe çözünür ve metanol Ile %95 etanol içinde biraz
çözünür.
Flutikazon furoat esteri ise ilk kez GIaxoSmithKline firmasina ait EP1305329B1 numarali
Avrupa patentinde tarif edilmistir. Flutikazon furoat esterinin kimyasal ismi [( GS, 85, 9R, IOS,
karboksilat olup kimyasal yapisi asagida verilmistir.
Flutikazon furoat kimyasal yapisi
Intranazal uygulanan Ilutikazon furoatin ortalama mutlak biyoyararlanimi flutikazon dozunun
çogunun yutulmasindan dolayi %0,5'ten azdir. Flutikazon burun spreyieri, alerjik olmayan rinit
semptomlarinin yani sira mevsimsel ve sürekli alerjik rinit ve ilgili alerjik konjonktivit
semptomlari için etkilidir. Flutikazon furoat alerji tedavisindeki etkisini, mast hücreleri ve
eozinofiller gibi alerjik yanitta yer alan çesitli hücre tiplerinin alerjik yanitlarini azaltarak
göstermektedir.
Piyasada halihazirda sentetik kortikosteroidlerden mometazon furoat etkin maddeli 50 mg
dozunda nazal sprey süspansiyonu formunda Merck firmasina ait Nasonex Aqueous ismi
altinda ürün bulunmaktadir.
Beklometazon dipropiyonat etkin maddesini içeren 100 mg dozunda nazal sprey süspansiyonu
formunda ChIeSI firmasina ait Rinoclenil adi altinda ürün bulunmaktadir.
Budesonid etkin maddeli, 64, 32 ve 50 mikrogram dozlarinda nazal inhalasyon için sprey
süspansiyonlari formunda AstraZeneca firmasina ait Rhinocort Aqua ismi altinda ürünler
bulunmaktadir.
Flutikazon furoat etkin maddeli, 27.5 mikrogram dozunda nazal sprey süspansiyonu formunda
GlaxoSmithKline firmasina ait Avamys adi altinda ürün bulunmaktadir.
Flutikazon propiyonat etkin maddeli 50 mikrogram dozunda nazal sprey süspansiyonu
formunda GlaxoSmithKline firmasina ait Flixonase Aqueous adi altinda ürün bulunmaktadir.
Bulusa konu olan sentetik kortikosteroidlerin ölçülü doz burun spreyi süspansiyon
formülasyonlarinda; yardimci madde etkilesimleri, dis fazdaki kati parçaciklarla ilgili
özellikler, yerçekiminden kaynaklanan hizlanma, üretim prosesi parametreleri (karistirma hizi,
süresi kullanilan farkli özellikteki ekipmanlar) gibi parametreler süspansiyonlarin özelliklerini
etkileyebilmektedir.
Fiziksel ve kimyasal olarak stabil bir süspansiyon fonnülasyonu birçok bilesenden
olusmaktadir. Süspansiyonlarin üretiminde kullanilan maddeler, etkin maddeye ek olarak
dispersiyon ortami içermektedir. Genellikle bu ortami su olusturmaktadir, kullanim amacina
göre suyun yanisira alkoller, glikoller, polioller veya bitkisel yaglar kullanilabilir. Mevcut
bulusun bir unsuru olarak sulu dispersiyon ortami kullanilmistir.
Süspansiyon ajanlari ise Viskoziteyi artirmak ve çökmeyi yavaslatmak amaciyla kivam verici
madde olarak kullanilirlar. Kullanim oranlari süspansiyon ajaninin türüne bagli olarak % O.]-
arasinda degismektedir. Süspansiyon ajanlarina örnek olarak mikrokristalin selüloz,
karmeloz sodyum, Sodyum karboksimetilselüloz, etilmetilselüloz, attapulgit (Mg-AI silikat),
bentonit (Al Silikat), arap zamki (Acacia), karagen, guar zamki, pektin, kitre zamki, karbomer
934, povidon, glisirizin ve sodyum aljinat verilebilir. Mevcut bulusta süspansiyon ajani olarak
mikrokristalin selüloz ve karmeloz sodyum kullanilmistir.
Yüzey etkin maddeler ise genellikle ikiye ayrilarak îyonik ve non-iyonik yüzey etkin madde
olarak kullanilir. Islatma ajani veya surfaktan olarak da ifade edilen yüzey etkin maddeler,
maddenin yüzey gerilimini düsürerek etki ederler. Yüzey etkin maddeler hem islatici, hem de
partikülleri gevsek agregatlar halinde baglamaya yarayan Ilokülasyon ajani olarak kullanilir.
Yüzey etkin maddelerin floküle edici etkileri kati-sivi arayüzeyinde amfifilik bir film
olusturmalarindan kaynaklanir. Bu nedenle kullanilan yüzey etkin maddenin derisimi
flokülasyon/topaklanma açisindan kritik bir parametredir. Süspansiyon formülasyonlarinda
yüzey etkin maddeler polisorbat 80, Sodyum laurii sülfat, sorbitan monolaurat, setilpiridinyum
klorür ve Sodyum doküsat arasindan seçilmektedir. Mevcut bulusta yüzey aktif madde olarak
polisorbat 80 kullanilmistir.
Süspansiyonlarda kullanilan bir diger eksipiyan koruyuculardir. Süspansiyon
formülasyonlarinda yer alan yardimci maddeler mikrobiyolojik üremeye karsi hassastir. B unun
nedeni sulu dispersiyon ortaminin mikroorganizma üremeleri için ideal bir ortami
olusturmasidir. Mikrobiyolojik üremeyi engellemek amaciyla, butil paraben, metil paraben ve
propil paraben gibi parabenler, benzoatlar ve sorbatlar, benzil alkol ve feniletil alkol gibi
aromatik alkoller, henzalkonyum klorür veya potasyum sorbat kullanilabilir.
Antimikrobiyallerin genel kullanim oranlari % 0.1-5 arasindadir. Koruyucu maddeler de
kimyasal bozunmaya ugrayarak aktivitelerini kaybedebilirler. Beklenmeyen pH degisiklikleri
koruyucu etkisini azaltabilir. Ayrica koruyucu maddenin ilaç partiküllerine adsorbsiyonu yine
etkinlik kaybina neden olur. Mevcut bulusta feniletil alkol ve benzil alkol aromatik alkolleri,
benzalkonyum klorür ve potasyum sorbat antimikrobiyal koruyucu madde olarak kullanilmistir.
Birçok dozaj formu özellikle parenteral, oftalmik ve nazal solüsyonlar uygulama sirasinda ve
sonrasinda vücut sivilari ile "izotonik" yani es ozmolaritede olmalidir. Formülasyon hipertonik
veya hipotonik ise, uygulama bölgesinde agri ve tahris meydana gelebilir. Bu nedenle
formülasyona tonisite ajani olarak, gliserol, mannitol, susuz glikoz ve potasyum klorür gibi
ajanlar eklenmektedir. Mevcut bulusta gliserol ve susuz glikoz tonisite ajani olarak
kullanilmistir.
Ideal olarak süspansiyonlar genis bir pH araliginda dayanikli olmalidir. Ancak bazi durumlarda
süspansiyonun fiziksel ve kimyasal stabilitesi açisindan optimum bir pH degerinde olmasi
gerekebilir. Bu gibi durularda formülasyona tamponlama ajanlari eklenir. Fumarik asit, sodyum
Sitrat dihidrat, Sitrik asit monohidrat ve amonyak çözeltisi gibi tamponlayici maddeler
katilabilmektedir.
Teknikte bilinen, etkin madde olarak sentetik kortikosteridleri içeren farmasötik dozaj
formundaki formülasyonlar asagida verilmistir. Belirtilen patentler ve piyasada bulunun ürünler
göz önüne alindiginda, mikrobiyal üreme riski olmadan daha yüksek imalat seri boyutuna sahip,
tekrarlanabilir proses edilebilirligi olan nazal sprey süspansiyon formülasyonlarina ihtiyaç
oldugu görülmektedir.
EP1200066B1 numarali GlaxoSmithKline firmasina ait patentte beklometazon dipropionat
anhidrat içeren sulu süspansiyon formülasyonlari tarif edilmistir. Forrnülasyonda kullanilan
etkin madde agirlik/agirlikça %01 oraninda mikronize edilmis beklometazon dipropiyonat
anhidrit tuzu Olup eksipiyanlar; beklometazonun çözünürlügünü azaltmak amaciyla
agirlik/agirlikça %4 oraninda kullanilan gliserol, viskozite artirici olarak agirlik/agirlikça %1.5
oraninda kullanilan Sulu karboksi metilselüloz sodyum ve agirlik/agirlikça %1 oraninda
kullanilan propilen glikol, islatici ajan olarak agirlik/agirlikça %0.007 oraninda kullanilan
polioksietilen (20) sorbitan monooleat (POIisorbat80) ve agirlik/agirlikça % 5.0 oraninda
kullanilan dekstroz; koruyucu madde olarak hacim/ agirlikça % 0.275 oraninda kullanilan
feniletil alkol ve hacim/ agirlikça % 0.04 oraninda kullanilan benzalkonyum klorür;
tamponlayici ajanlar olarak agirlik/agirlikça %031 oraninda kullanilan disodyum hidrojen
ortofosfat ve agirlik/agirlikça % 0.2 oraninda kullanilan Sitrik asit içerrnektedir.
EP1471884BI numarali GlaxoSmithKline firmasina ait patentte flutikazon propiyonat etkin
maddesi içeren nazal uygulanan formülasyonlar açiklanmistir. Tasiyici bir sivi içerisinde
çözünmüs glukokortikoid içeren sulu bir farrnasötik formülasyon olup çözündürücü bir ajan
içermektedir. Bu çözündürücü ajan bir sürfaktandir. OktilfenoksipolietokSietanol ve
formaldehit ve oksiran içeren bir 4-(1,1,3,3-Tetrametilbutillfenol sürfaktanlarmdan biridir.
Oktil fenoksipolietoksietanol polimeri, (1-[4-(1,1,3,3- tetrametilbutillfenil1-03-
hidroksipoli(okSi-l,Z-etanediill polimer biriminin 7 ile 70 birimlik tekrarlarindan meydana
gelen polimerdir. Ayrica tasiyici siVida dekstroz gibi hidroksi içeren organik bir yardimci
çözücü ajan ya da fosfotidil kolin çözünmüstür. Formülasyonda verilen bir örnekte, etkin
madde flutikazon propiyonat agirlik/agirlikça % 0.005 oraninda, sürfaktan olarak kullanilan
tiloksapol agirlik/agirlikça %2 oraninda, organik yardimci çözücü olarak kullanilan dekstroz
agirlik/agirlikça %5 oraninda, stabilite için antimikrobiyal ajan olarak kullanilan
benzilalkonyumklorür (BAK) agirlik/agirlikça %0.015 oraninda, yine stabilite için selat yapici
madde olarak kullanilan disodyum edetat (EDTA) agirlik/agirlikça %0.015 oraninda
kullanilmistir. Baska bir fonnülasyon örneginde tlutikazon propiyonat etkin maddesi
agirlik/agirlikça % 0.05 oraninda, sürfaktan olarak kullanilan Triton X-100 agirlik/agirlikça %
oraninda, organik yardimci çözücü olarak kullanilan dekstroz agirlik/agirlikça %4 oraninda,
stabilite için antimikrobiyal ajan olarak kullanilan benzilalkonyumklorür (BAK)
agirlik/agirlikça %0.015 oraninda, yine stabilite için selat yapici madde olarak kullanilan
diSOdyu m edetat (E DTA) agirlik/agirlikça %0.015 oraninda kullanilmistir.
EP147834OBl numarali GlaxoSmithKline firmasina ait patentte nazal sprey farmasötik
formundaki flutikazon furoat etkin maddesi içeren formülasyonlar açiklanmistir.
Formülasyonda etkin madde partiküllerinin sulu bir süspansiyonu veya bir solvati olup bir veya
daha fazla miktarda; süspansiyon ajani olarak mikrokristalin selüloz ve karboksi metil selüloz;
koruyucu olarak benzalkonyumklorür ve disodyum edetat; islatma ajani olarak polisorbat 80;
ve izotonisite ayarlayici madde olarak dekstroz içermektedir. Formülasyonda, flutikazon furoat
etkin maddesini agirlik/agirlikça %005 oraninda, süspansiyon ajani olarak mikrokristalin
selüloz ve karboksi metil selülozu birlikte içeren Avicel RC591 agirlik/agirlikça %1 .5 oraninda,
antimikrobiyal ajan olarak kullanilan benzilalkonyumklorür (BAK) agirlik/agirlikça %0.015
oraninda ve selat yapici madde olarak kullanilan disodyum edetat (EDTA) agirlik/agirlikça
izotonisite ayarlayici madde olarak dekstroz agirlik/agirlikça %5 oraninda kullanildigi
açiklanmistir. Kullanilan etkin maddenin ortalama partikül çapi 0.5-10 um Olup tercihen 1-5
um araliginda oldugu belirtilmistir. Formülasyonda yardimci maddelere ek, pH düzenleyici
olarak HCl ve/veya NaOH kullanilmistir. Tercihen, antihistaminik veya antialerjen bir aktif
ajan ilavesi yapilabilecegi belirtilmis olup uygulanan formülasyonun burun boslugu sivilari ile
Sentetik kortikosteroidleri içeren intranazal uygulanabilen sulu süspansiyonlarda Burkholderia
Cepacia Complex (BCC) gibi gram negatif bakterilerin üremesi sik karsilasilan bir durumdur.
Sentetik kortikosteroitleri ölçülü doz burun spreyi dozaj formunda sunmak için formülasyon
içerigine çesitli antimikrobiyal koruyucu maddeler eklenmektedir. Mikrobiyal üremeyi
önlemek için siki çevresel önlemler alinabildigi gibi majör temizlik prosedürleri uygulanir ve
düsük seri boyutuna sahip üretimler yapilabilmektedir. Ancak tüm bu önlemler ticari imalat
sürecini uzatmakta ve maliyeti artirmaktadir. Mevcut bulusta söz konusu mikrobiyal üremeyi
mikrobiyolojik kalite açisindan kabul edilebilir limitler içerisinde tutmak amaciyla
formülasyona feniletil alkol, benzil alkol gibi kabul edilebilir bir aromatik alkol ilave edilir.
Mevcut bulusun bir unsuru olarak, daha kisa imalat sürelerine ve mikrobiyal üreme riski
olmadan daha yüksek imalat seri boyutuna sahip, tekrarlanabilir proses edilebilirligi olan nazal
sprey formülasyonlari açiklanmistir.
Çalismalarimiz sonucu, sasirtici bir sekilde, sentetik koitikosteroidleri içeren süspansiyon
formülasyonlari olup, özelligi; etkin madde olarak agirlik/hacimce 0.01-1 mg/ml oraninda
sentetik kortikosteroidlerden birini veya birkaçini ve antimikrobiyal koruyucu madde olarak;
agirlik/hacimce 0,01-1,00 mg/ml oraninda benzalkonyum klorür veya O,l-5,00 mg/ml oraninda
potasyum sorbat ile agirlik/hacimce 0,01-20,00 mg/ml oraninda benzil alkol veya feniletil alkol
arasindan seçilen bir aromatik alkolün kombinasyonunu içeren formülasyon ile sulu
süspansiyonlarda gram negatif bakterilerin üremesinin engellendigi bulunmustur.
Bulusun detayli olarak açiklanmasi
Mevcut bulus, sentetik kortikosteroidleri içeren süspansiyon formülasyonlari olup, özelligi;
etkin madde olarak agirlik/hacimce 0.01-1 mg/ml oraninda sentetik kortikosteroidlerden birini
veya birkaçini ve antimikrobiyal koruyucu madde olarak; agirlik/hacimce 0,01-l,00 mg/ml
oraninda benzalkonyum klorür veya O,l-5,00 mg/ml oraninda potasyum sorbat ile
agirlik/hacimce &Ol-20,00 mg/ml oraninda benzil alkol veya feniletil alkol arasindan seçilen
bir aromatik alkolün kombinasyonunu içermesi ile karakterize edilmesidir.
Asagida verilen örnekler mevcut bulusu detayli olarak açiklamak üzere verilmistir, ancak
bulusun kapsami bu örneklerle sinirli degildir.
Mometazon furoat ölçülü doz burun spreyi, süspansiyon formülasyonuna ait etkin madde ve
yardimci maddelerin miktarlari Tablo 1” de verilmistir. Üretim metodu standart süspansiyon
üretim metodudur.
Tablo 1. Mometazon Furoat ölçülü doz burun spreyi, süspansiyon formülasyonlari
Bilesenler Birim formül, mgl ml
Etkin madde Örnek 1
Mometazon furoat 0.01-10
Yardimci maddeler
Mikrokristalin Selüloz l Karmelloz sodyum 1-50
Sodyum sitrat dihidrat 0.5-50
Gliserol 5-50
Sitrik asit monohidrat 0.5-10
Polisorbat 80 0.001-0.1
Benzalkonyum klorür 0.01-1
Saf su y.m. 1 ml
Mevcut bulusa uygun formülasyonunun hazirlanmasinda kullanilan üretim yöntemi asagidaki
basamaklari içermektedir;
1. Saf SUyun bir kismi ana imalat kazanina alinir, üzerine mikrokristalin selüloz/ karmel loz
sodyum eklenir, homojenize edilir.
2. lide hazirlanan süspansiyon üzerine mometazon furoat eklenir, homojenize edilir.
3. ?te hazirlanan süspansiyon üzerine diger yardimci maddeler eklenir, homojenize edilir.
4. ?de hazirlanan süspansiyon saf SU ile hacmine tamamlanir, final karisim homojenize
Yardimci madde içerigi Örnek 1°den farkli olarak potasyum sorbat 0.1-5 mg/ml oraninda
kullanilmistir. Beklometazon dipropiyonat ölçülü doz burun spreyi, süspansiyon ürününe ait
etkin madde ve yardimci maddelerin miktarlari Tablo 2* de verilmistir. Üretim metodu Örnek
1'de kullanilan üretim metodu gibidir.
Tablo 2. Beklometazon Dipropiyonat ölçülü doz burun spreyi, süspansiyon formülasyonlari
Etkin madde Örnek 2
Beklometazon dipropiyonat 0.01-10
Yardimci maddeler
Mikrokristalin Selüloz i Karmelloz sodyum 1-50
Sodyum sitrat dihidrat 0.5-50
Gliserol 5-50
Sitrik asit monohidrat 0.5-10
Polisorbat 80 0.001-0.1
Potasyum sorbat 0.1-5
Saf su y.m. 1 ml
Örnek Ziden farkli olarak formülasyonda ozinotik madde olarak Glikoz, susuz 10-100 mg/ ml
oraninda; tamponlayici maddeler yerine pH ayarlayici derisik hidroklorik asit ve sodyum
hidroksit maddeleri; antimikrobiyal koruyucunun etkinligini artirmasi ve agir metal iyonlari ile
selat olusturarak ortamdan uzaklastirmasi amaçli selat Olusturucu disodyum edetat (EDTA)
0.10- 1.0 oraninda kullanilmis olup, Budesonid ölçülü doz burun spreyi, süspansiyon
formülasyonuna ait etkin madde ve yardimci maddelerin miktarlari Tablo 3” de verilmistir
Üretim metodu Örnek 1'de kullanilan üretim metodu gibidir.
Tablo 3. B udesonid ölçülü doz burun spreyi, süspansiyon formülasyonlari
Bilesenler Birim formül, mg) ml
Etkin madde Örnek 3
Budesonid 0.01-10
Yardimci maddeler
Mikrokristalin Selüloz I Karmelloz sodyum 1-50
Glikoz, susuz 10-100
Disodyum edetat 0.10-1
Polisorbat 80 0.001-0.1
Potasyum sorbat 0.1-5
Sodyum hidroksit y.m.
Saf su y.m. 1 ml
Yardimci madde içerigi Örnek 3°ten farkli olarak benzalkonyum klorür 0.01-1 mg/ml oraninda
kullanilmistir. Tablo 4. de flutikazon propiyonat ölçülü doz burun spreyi, süspansiyon
formülasyonuna ait etkin madde ve yardimci maddelerin miktarlari verilmistir. Üretim metodu
olarak Örnek 17de kullanilan üretim metodu kullanilmistir.
Tablo 4. Flutikazon propiyonat ölçülü doz burun spreyi, süspansiyon formülasyonlari
Bilesenler Birim formül, mg] ml
Etkin madde Örnek 4
Flutikazon propiyonat 0.01-10
Yardimci maddeler
Mikrokristalin Selüloz 1 Karmelloz sodyum 1-50
Glikoz. susuz 10-100
Disodyum edetat 0.10-1
Polisorbat 80 0.001-0.1
Benzalkonyum klorür 0.01-1
Sodyum hidroksit y.m.
Saf su y.m. 1 ml
Yardimci madde içerigi olarak Örnek 4ide kullanilan yardimci maddeler kullanilmistir. Tablo
. de Ilutikazon furoat ölçülü doz burun spreyi, süspansiyon formülasyonuna ait etkin madde
ve yardimci maddelerin miktarlari verilmistir. Üretim metodu olarak Örnek 1*de kullanilan
üretim metodu kullanilmistir.
Tablo 5. FIutIkazon f uroat ölçülü doz burun spreyi, süspansiyon formülasyonlari
Bilesenler Birim formül, mg! ml
Etkin madde Örnek 5
Flutikazon furoat 0.01-10
Yardimci maddeler
Mikrokristalin Selüloz / Karmelloz sodyum 1-50
Glikoz, susuz 10-100
Disodyum edetat 0.10-1
Polisorbat 80 0.001-0.1
Benzalkonyum klorür 0.01-1
Sodyum hidroksit y.m.
Saf su y.m. 1 ml
Aromatik antimikrobiyal koruyucu feniletil alkol 0.01-20 mg/ml oraninda eklenen, Mometazon
furoat ölçülü doz burun spreyi, süspansiyon formülasyonuna ait etkin madde ve yardimci
maddelerin miktarlari Tablo 6” de verilmistir. Üretim metodu olarak Örnek l”de kullanilan
üretim kullanilmistir.
Tablo 6: Bulusa uygun Feniletil alkol eklenen Mometazon furoat ölçülü doz burun spreyi,
süspansiyon formülasyonlari
Etkin madde Örnek 5
Mometazon furoat 0.01-10
Yardimci maddeler
Mikrokristalin Selüloz l Karmelloz sodyum 1-50
Sodyum sitrat dihidrat 0.5-5
Gliserol 5-50
Sitrik asit monohidrat 0.5-10
Polisorbat 80 0.001-O.1
Benzalkonyum klorür 0.01-1
Feniletil alkol 0.01-20
Saf su y.m. 1 ml
Aromatik antimikrobiyal koruyucu feniletil alkol 0.01-20 mg/ml oraninda eklenen,
Beklometazon dipropiyonat ölçülü doz burun spreyi, süspansiyon ürününe ait etkin madde ve
yardimci maddelerin miktarlari Tablo 7” de verilmistir. Üretim metodu olarak Örnek l”de
kullanilan üretim metodu kullanilmistir.
Tablo 7: Bulusa uygun Feniletil alkol eklenen Beklometazon Dipropiyonat ölçülü doz burun
spreyi, süspansiyon formülasyonlari
Etkin madde Örnek 7
Beklometazon dipropiyonat 0.01-10
Yardimci maddeler
Mikrokristalin Selüloz / Karmelloz sodyum 1-50
Sodyum sitrat dihidrat 0.5-5
Gliserol 5-50
Sitrik asit monohidrat 0.5-10
Polisorbat 80 0.001-0.1
Benzalkonyum klorür 0.01-1
Feniletil alkol 0.01-20
Saf su y.m. 1 ml
Aromatik antimikrobiyal koruyucu feniletil alkol 0.01-20 mg/ml oraninda eklenen Budesonid
ölçülü doz burun spreyi, süspansiyon ürününe ait etkin madde ve yardimci maddelerin
miktarlari Tablo 8, de verilmistir. Üretim metodu olarak Örnek l°de kullanilan üretim metodu
kullanilmistir.
Tablo 8: Bulusa uygun Feniletil alkol eklenen Budesonid ölçülü doz burun spreyi, süspansiyon
formülasyonlari
Etkin madde Örnek 8
Budesonid 0.01-10
Yardimci maddeler
Mikrokristalin Selüloz / Karmelloz sodyum 1-50
Glikoz, susuz 10-100
Disodyum edetat 0.10-1
Polisorbat 80 0.001-0.1
Benzalkonyum klorür 0.01-1
Feniletil alkol 0.01-20
Sodyum hidroksit y.m.
Saf su y.m. 1 ml
Aromatik antimikrobiyal koruyucu benzil alkol 0.01-20 mg/ml oraninda eklenen flutikazon
propiyonat ölçülü doz burun spreyi, süspansiyon formülasyonuna ait etkin madde ve yardimci
madde miktarlari Tablo 9. da verilmistir. Üretim metodu olarak Örnek 1`de kullanilan üretim
metodu kullanilmistir.
Tablo 9: Bulusa uygun Benzil alkol eklenen Flutikazon Propiyonat ölçülü doz burun spreyi,
süspansiyon formülasyonlari
Bilesenler Birim formül, mgl ml
Etkin madde Örnek 9
Flutikazon propiyonat 0.01-10
Yardimci maddeler
Mikrokristalin Selüloz l Karmelloz sodyum 1-50
Glikoz, susuz 10-100
Disodyum edetat 0.10-1
Polisorbat 80 0.001-0.1
Benzalkonyum klorür 0.01-1
Benzil alkol 0.01-20
Sodyum hidroksit y.m.
Saf su y.m. 1 ml
Aromatik antimikrobiyal koruyucu benzil alkol 0.01-20 mg/ml oraninda eklenen flutikazon
furoat ölçülü doz burun spreyi, süspansiyon formülasyonuna ait etkin madde ve yardimci
madde miktarlari Tablo 10. da verilmistir. Üretim metodu olarak Örnek 1”de kullanilan üretim
metodu kullanilmistir.
Tablo 10: Bulusa uygun Benzil alkol eklenen Flutikazon Propiyonat ölçülü doz burun spreyi,
süspansiyon formülasyonlari
Etkin madde Örnek 9
Flutikazon propiyonat 0.01-10
Yardimci maddeler
Mikrokristalin Selüloz l Karmelloz sodyum 1-50
Glikoz, susuz 10-100
Disodyum edetat 0.10-1
Polisorbat 80 0.001-O.1
Benzalkonyum klorür 0.01-1
Benzil alkol 0.01-20
Sodyum hidroksit y.m.
Saf su y.m. 1 ml
Yapilan çalismalar sonucunda gelistirilen tüm örneklere ait mikrobiyolojik kontrol sonuçlari
Tablo 11. de verilmistir.
kontrollere ait sonuçlar
Mikrobiyolojik Örnek Örnek Örnek Örnek Örnek Örnek Örnek Örnek Örnek Örnek
T24 U U U U U U U U U U
T48 U U U U U U U U U U
T72 U U U (Via/;c U U 0 u U U
cfuimlji
UD: Uygun degil
Uygunluk kriteri:
TAMC: En fazla 102 CFUfmI
TYMC: En fazla 101 CFUImI
Staphylococcus aureus: Olmamalidir/ml
Pseudomonas aeruginosa: Olmamalidir/ml
Ömeklere ait mikrobiyolojik sonuçlar incelendiginde;
0., 24.Ve 48. saatte örneklerde herhangi bir bakteri, maya veya küf kolonisine rastlanmamistir.
72.saat sonuçlarina göre sadece Örnek 4”te, solüsyonun l mlisinde 102 adet mikroorganizma
tespit edilerek total aerobik mikroorganizma sayisi (TAMC) limit disi kaldigi görülmektedir.
96.saat sonuçlarina göre benzalkonyum klorür antimikrobiyal koruyucu maddesinin
kullanildigi Örnek 1, Örnek 4 ve Örnek 5; potasyum sorbat antimikrobiyal koruyucu
maddesinin kullanildigi Örnek 2 ve Örnek 3 için total aerobik mikroorganizma sayilarinin
(TAMC) limit disi oldugu görülmektedir. Bu sonuca göre Örnek 1, Örnek 2, Örnek 3, Örnek 4
ve Örnek 5 mikrobiyolojik açidan uygun degildir. Örnek 6, Örnek 7, Örnek 8, Örnek 9 ve Örnek
aureus ve Pseudomonas aeruginosa bakterilerinin örneklerin herhangi birinde saptanmadigi,
total aerobik mikroorganizma sayilarinin (TAMC) ve total küf/maya mantari sayilarinin
(TYMC) limit içerisinde oldugu görülmektedir. Bu sonuca göre Örnek 6, Örnek 7, Örnek 8,
Örnek 9 ve Örnek 10 mikrobiyolojik açidan uygundur.
F ormülasyona uygun olarak üretilen ürünlerde antimikrobiyal ajanlarin etkinligini tespit etmek
amaciyla Antimikrobiyal Koruyucu Etkinlik Testi (AET) yapilmaktadir. Örnek 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9 ve 10°a ait Antimikrobiyal Koruyucu Etkinlik Testi (AET) sonuçlari Tablo 12. de
verilmistir.
ait (AET) sonuçlar
Antimikrobiyal Koruyucu Etkinlik Sonucu
Logaritmik 0_ gün 2_gün 7_gün 14.gün 28.gün
Bakteri ' L0g2 Log3 - NI
Mantar ' ' _ "092 NI
UD: Uygun degil
Uygunluk kriteri
NI: Mikroorganizma sayisinda bir önceki okumaya göre artis olmayacak
Avrupa Farmakopesi 5.1.3. Monografi AET5e göre antimikrobiyal madde içeren örnekler,
antimikrobiyal koruyuculuklarmin test edilmesi amaciyla monografta belirtilen oranlara göre
mantar ve bakterilere maruz birakilmistir. Buna göre, antimikrobiyallerin koruyucu etkinligi
test edilmistir. Ogün olan bakterilerin ve mantarlarin ekildigi gün, herhangi bir azalma
gözlenmesi beklenmemektedir. 2. gün sonunda bakteri sayisinda LogZ (102) degeri kadar bir
azalma olmali, mantar sayisinda bir azalma beklenmemektedir. 7. gün sonunda, Ogüne göre
bakteri sayisinda Log3 (103) degerinde azalma olmali, mantar sayisinda herhangi bir azalma
olmasi beklenmemektedir. 14. gün sonunda bakteri sayisinda herhangi azalma olmasi
beklenmemekle beraber, mantar sayisinda L0g2 (102) degeri kadar bir azalma olmasi
beklenmektedir. 28. gün sonunda bakteri ve mantar mikroorganizma sayilarinda herhangi bir
artis olmamasi gerekmektedir. Tablo 12,ye göre Örnek 1, Örnek 2, Örnek 3, Örnek 4 ve
Örnek 5 Antimikrobiyal Etkinlik Testi Uygunluk Kriterleri gerekliliklerini saglamadigi
görülmüstür ve bu örneklerde tekli kullanilan benzalkonyum klorür ve potasyum sorbat
antimikrobiyallerinin uygun olmadigi belirlenmistir. Antimikrobiyal Etkinlik Testi Uygunluk
Kriterleri gerekliliklerini saglayan Örnek 6, Örnek 7, Örnek 8, Örnek 9 ve Örnek 10
formülasyonlarmda kullanilan antimikrobiyal ve aromatik antimikrobiyallerden benzalkonyum
klorür ve feniletil alkol; benzalkonyum klorür ve benzil alkol kombinasyOnlarinin uygun
oldugu görülmektedir.
Claims (8)
1. Sentetik kortikosteroidleri içeren süspansiyon formülasyonlari olup, özelligi; al etkin madde olarak agirlik/hacimce 0.01-1 mg/ml oraninda sentetik kortikosteroidlerden birini veya birkaçini; b] antimikrobiyal koruyucu madde olarak; agirlik/hacimce 0.01-1,00 mg/ml oraninda benzalkonyum klorür veya (LI-5,00 mg/ml oraninda potasyum sorbat ile agirlik/hacimçe &Ol-20,00 mg/ml oraninda benzil alkol veya feniletil alkol arasindan seçilen bir aromatik alkolün kombinasyonunu içermesi ile karakterize edilmesidir. . lstem 1”e göre; sentetik kortikosteroidler mometazon furoat, beklometazon dipropiyonat, budesonid, flutikazon propiyonat ve flutikazon furoattir.
. Istem l”e göre ölçülü doz nazal sprey süspansiyon formülasyonu; etkin madde olarak agirlik/hacimce %001- 10 oraninda mometazon furoat ve antimikrobiyal koruyucu madde olarak agirlik/ hacimee %0.01-1 oraninda benzalkonyum klorür ve agirlik/ hacimce %001 - 20 oraninda feniletil alkol içerir.
. Istern 17e göre ölçülü doz nazal sprey süspansiyon formülasyonu; etkin madde olarak agirlik/hacimce %0.01- 10 oraninda mometazon furoat ve antimikrobiyal koruyucu madde olarak agirlik/ hacimce 0,1-5,00 mg/ml oraninda potasyum sorbat ve agirlik/ hacimce %001 -20 oraninda feniletil alkol içerir.
. Istein l°e göre ölçülü doz nazal sprey süspansiyon formülasyonu; etkin inadde olarak agirlik/hacimce %001- 10 oraninda beklometazon dipropiyonatin ve antimikrobiyal koruyucu madde olarak agirlik/ hacimce %0.01-l oraninda benzalkonyum klorür ve agirlik/ hacimce % 0.01 -20 oraninda feniletil alkol içerir.
. Istem l'e göre ölçülü doz nazal sprey süspansiyon formülasyonu; etkin madde olarak agirlik/hacimce %001- 10 oraninda budesonid ve antimikrobiyal koruyucu madde olarak agirlik/ hacimce %0.01-1 oraninda benzalkonyum klorür ve agirlik/ hacimce %001 -20 oraninda feniletil alkol içerir.
6. Istem 1°e göre ölçülü doz nazal sprey süspansiyon formülasyonu; etkin madde olarak agirlik/hacimce %001- 10 oraninda flutikazon propiyonat ve antimikrobiyal koruyucu madde olarak agirlik/ hacimce %0.01-1 oraninda benzalkonyum klorür ve agirlik/ hacimce
7. Istem 1”e göre ölçülü doz nazal sprey süspansiyon fomiülasyonu; etkin madde olarak agirlik/hacimce %001- 10 oraninda flutikazon furoat ve antimikrobiyal koruyucu madde olarak agirlik/ hacimçe %0.01-l oraninda benzalkonyum klorür ve agirlik/ hacimce %001 - 20 oraninda benzil alkol içerir.
8. lstem l”e göre sentetik kortikosteroidleri içeren süspansiyon formülasyonlari; ölçülü doz nazal sprey formülasyonlaridir.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR2021/022055A TR2021022055A2 (tr) | 2021-12-31 | 2021-12-31 | Senteti̇k korti̇kosteroi̇dleri̇n sulu süspansi̇yonlarinda gram negati̇f bakteri̇leri̇n üremesi̇ni̇n aromati̇k alkollerle engellendi̇ği̇ formülasyonlar |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR2021/022055A TR2021022055A2 (tr) | 2021-12-31 | 2021-12-31 | Senteti̇k korti̇kosteroi̇dleri̇n sulu süspansi̇yonlarinda gram negati̇f bakteri̇leri̇n üremesi̇ni̇n aromati̇k alkollerle engellendi̇ği̇ formülasyonlar |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR2021022055A2 true TR2021022055A2 (tr) | 2022-02-21 |
Family
ID=85117765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2021/022055A TR2021022055A2 (tr) | 2021-12-31 | 2021-12-31 | Senteti̇k korti̇kosteroi̇dleri̇n sulu süspansi̇yonlarinda gram negati̇f bakteri̇leri̇n üremesi̇ni̇n aromati̇k alkollerle engellendi̇ği̇ formülasyonlar |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| TR (1) | TR2021022055A2 (tr) |
-
2021
- 2021-12-31 TR TR2021/022055A patent/TR2021022055A2/tr unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1888033B1 (en) | Method and composition for treating inflammatory disorders | |
| KR101396262B1 (ko) | 비부비동염 치료용 제형물 및 방법 | |
| Bernstein | Is the use of benzalkonium chloride as a preservative for nasal formulations a safety concern? A cautionary note based on compromised mucociliary transport | |
| AU2016203574B2 (en) | Otic compositions useful for the treatment of infections of the internal and external ear in mammals | |
| EP1337237B1 (en) | Pharmaceutical preparations comprising corticosteroids and antiinfective agents | |
| US20060045850A1 (en) | Nasal delivery of cyclodextrin complexes of anti-inflammatory steroids | |
| EP1653974B1 (en) | Enhancement of activity and/or duration of action of soft anti-inflammatory steroids for topical or other local application | |
| US20140142055A1 (en) | Methods of treating recurrent meibomian glands disorder and thereby decreasing the frequency of recurrence | |
| US20110281831A1 (en) | Novel dermaceutical cream made using sodium fusidate, antifungals and steroids | |
| EP3505154B1 (en) | Composition for improving the solubility of poorly soluble substances, use thereof and complex formulation containing thereof | |
| US20120022032A1 (en) | Corticosteroid compositions and methods of treatments thereof | |
| JP2011507895A (ja) | オキシメタゾリンの増強された光安定化 | |
| WO2013103668A1 (en) | Formulations for enhanced bioavailability of zanamivir | |
| TR2021022055A2 (tr) | Senteti̇k korti̇kosteroi̇dleri̇n sulu süspansi̇yonlarinda gram negati̇f bakteri̇leri̇n üremesi̇ni̇n aromati̇k alkollerle engellendi̇ği̇ formülasyonlar | |
| US20230181555A1 (en) | Stable and preserved pharmaceutical compositions of bilastine | |
| EP4070791A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising steroid compound and olopatadine | |
| Huang et al. | A corneal-penetrating eye drop formulation for enhanced therapeutic efficacy of soft corticosteroids against anterior uveitis | |
| EP1658083B1 (en) | Enhancement of activity and/or duration of action of selected anti-inflammatory steroids | |
| US20110230431A1 (en) | Fosfomycin/tobramycin combinations for the treatment and prevention of ophthalmic, otological and dermatological infections | |
| JPH11147825A (ja) | 粘膜吸収性の向上方法及び粘膜外用剤 | |
| JPH08151332A (ja) | 点鼻用水性懸濁液 | |
| TR201510664A1 (tr) | Oti̇k ve/veya oftalmi̇k uygulanan terapöti̇k formülasyonlar | |
| JPH10231243A (ja) | 粘膜炎症外用薬 | |
| US20240000801A1 (en) | Topical otic, ophthalmic, and nasal corticosteroid formulations | |
| MXJL05000034A (es) | Una formulacion oftalmica topica y su uso. |