TR2021019469A1 - A film coated tablet of saxagliptin and at least one antioxidant processed with wet granulation - Google Patents

Abstract

The present invention relates to a film coated tablet comprising a granulate comprising saxagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof or crystalline polymorph thereof and at least one antioxidant, wherein the granulate is obtained by wet-granulation using ethanol.

Description

TARIFNAME YAS GRANÜLASYON iLE ISLENMIS SAKSAGLIPTIN VE EN AZ BIR ANTIOKSIDAN IÇEREN BIR FILM KAPLI TABLET Bulusun Alani Mevcut bulus saksagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya kristalin polimorfunu ve en az bir antioksidana sahip bir granülat içeren birfilm kapli tablet ile ilgili olup, granülat etanol kullanilarak yas granülasyon ile elde edilir. Bulusun Geçmisi DPP-IV (dipeptidil peptidaz IV), glukagon benzeri peptit-'l'in (GLP-l) aktif formundan inaktif formuna dönüsümünü katalize eden bir enzimdir. Yaygin olarak gliptinler olarak da bilinen DPP-IV inhibitörleri, DPP-IV enzimini rekabetçi bir sekilde inhibe eder, böylece GLP-i'in endojen konsantrasyonunu arttirir, bu da insülin sekresyonunu daha da arttirir ve diyabetli hastalarin glisemik profilini iyilestirir. Saksagliptin, tip 2 diyabetin tedavisinde kullanilan bir dipeptidil peptidaz IV (DPP-IV) inhibitörüdür. 6,395,767 no'lu ABD Patenti, saksagliptin bilesigini açiklar. Formül I: Saksagliptin Ayrica, oral yoldan uygulanan saksagliptin formülasyonlarini açiklayan birkaç patent basvurusu da bulunmaktadir, ancak bunlarin hiçbiri, agizda dagilan saksagliptin tabletlerini içermemektedir. Saksagliptinin stabil olmayan bir bilesik oldugu ve karsilik gelen siklik amidini olusturmak için termodinamik olarak tercih edilen bir siklizasyona ugrayabildigi teknikte iyi bilinmektedir. Bu siklizasyon reaksiyonu hem kati halde hem de solüsyon halde meydana gelebilir. Saksagliptin formülasyonlarinin üretimi sirasinda siklizasyon reaksiyonunu en aza indirme veya önleme zorlugu özellikle önemlidir. Ayrica, saksagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya kristalin polimorfu, kompozisyonun üretimi sirasinda ayri kompozisyon birimlerindeki etkin madde içeriginin tekdüzeligi ile ilgili olarak önemli problemlere yol açabilen küçük oranda kullanilir. US 6,395,767 dökümani, bir DPP4 inhibe edici bilesigi, saksagliptini ve bunun tip II diyabet tedavisinde kullanimini açiklar. bilesiklerin bir kompozisyonunu açiklar. US 7,951,400 dökümani, polivinil alkol bazli bir kaplama içeren, kaplanmis bir saksagliptin Önceki teknikte, saksagliptinin stabilitesinin saglanmasina yönelik çesitli çalismalar yapilmistir ve ayrica formülasyonu iyilestirmeye yönelik girisimlerde bulunulmustur. Bununla birlikte, saksagliptinin stabilite problemine ragmen, tablette saksagliptinin akiskanlik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi gibi farmakoteknik özellikleri açiklanmamistir. Mevcut bulus, saksagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya kristalin polimorfunu ve en az bir antioksidana sahip bir granülat içeren bir film kapli tableti açiklamakta olup, granülat, etanol kullanilarak yas granülasyon ile elde edilir. Film kapli tablet, yukaridaki problemlerin üstesinden gelmek için olusturulmustur ve ilgili teknik alana ilave avantajlar kazandirmaktadir. Mevcut bulusun diger avantajlari ve düzenlemeleri asagidaki tarifnamede açiklanacaktir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulus saksagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya kristalin polimorfunu ve en az bir antioksidana sahip bir granülat içeren birfilm kapli tablet ile ilgili olup, granülat etanol kullanilarak yas granülasyon ile elde edilir. Böylece, bu yolla etkin maddenin stabilite problemleri ortadan kaldirilir ve ilgili teknik alana ilave avantajlar saglanir. Teknigin bilinen durumu esas alindiginda, mevcut bulusun ana amaci, yas granülasyon yöntemiyle gelismis stabiliteye ve içerik tekdüzeligine ve sikistirilabilirlige, akiskanliga sahip olan stabil bir tablet elde etmektir. Mevcut bulusun bir baska amaci, istenen çözünme profiline sahip bir film kapli tablet saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, istenen stabiliteye, içerik tekdüzeligine, çözünme profiline, akiciliga, sertlige ve sikistirilabilirlige sahip bir film kapli tablet hazirlamak için bir yöntem saglamaktir. Saksagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya kristalin polimorfu, kompozisyonun üretimi sirasinda ayri kompozisyon birimlerindeki etkin madde içeriginin tekdüzeligi ile ilgili olarak önemli problemlere yol açabilen küçük oranlarda kullanilmaktadir. Bu bulusta, bu problemi ortadan kaldirmak için, saksagliptinin akiskanlik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi gibi farmakoteknik özellikleri açisindan yas granülasyon tercih edilmektedir. Özellikle etanol kullanilmasi da istenen stabiliteyi saglamaktadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, bir film kapli bir tablet, saksagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya kristalin polimorfunu ve en az bir antioksidana sahip bir granülati içermekte olup, granülat, etanol kullanilarak yas granülasyon yöntemiyle elde edilir. Hem yas hem de kuru granülasyon prosesleri sikistirilabilirligi iyilestirmistir. Bununla birlikte, beklenmedik bir sekilde, granülasyon prosesi endüstriyel bir ölçege yükseltildiginde, saksagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun akiskanligi, kuru granülasyon yöntemi kullanildiginda tatmin edici olmamistir; sadece yas granülasyon prosesi akiskanligi iyilestirmistir. Ilaveten, bu yöntem, etkin madde kaybi olmaksizin istenen sikistirilabilirligi ve akiskanligi saglamaktadir. Yas granülasyon prosesi, kuru granülasyon ile baglantili akiskanlik problemlerini çözmek için etkili olsa da proses endüstriyel bir ölçege yükseltildiginde baglama ile ilgili problemler olabilmektedir. Bu problemlerin, antioksidanin bir kisminin saksagliptin ile örnegin bir toz formunda karistirilmasi ve kalan kismin granülasyon sivisinda bulunmasi gibi etanol granülasyon sivisinin kullanildigi bir yas granülasyon prosesi kullanilarak çözülebilecegi bulunmustur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, antioksidanin saksagliptine veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna veya kristalin polimorfuna agirlik orani 2.0 ile 10.0 arasinda, tercihen 4.0 ile 8.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, antioksidanin saksagliptine veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna veya kristalin polimorfuna agirlik orani 5.0 ile 6.5 arasindadir. Uygun antioksidanlar, askorbik asit, sodyum askorbat, askorbil palmitat, eritorbik asit, bütillenmis hidroksi anizol, bütillenmis hidroksi toluen, propil galat, sodyum sülfit, sodyum metabisülfit, sodyum bisülfit, tiyoglikolik asit, alfa tokoferol, tokoferol, tiogliserol, tiogallik asit, sistein, glutatyon, sisteamin, dihidrolipoik asit, Iipoik asit, tioredoksin, propil gallat, etil gallat, metil gallat, lauril gallat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, antioksidan, alfa tokoferol, askorbik asit, sodyum askorbat, askorbil palmitat, eritorbik asit, propil gallat, etil gallat, metil gallat, Iauril gallat veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, antioksidan, örnegin propil gallat, etil gallat, metil Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, antioksidan askorbik asittir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre antioksidan, alfa tokoferoldür. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, antioksidan, sodyum askorbattir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre antioksidan, askorbil palmitattir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre antioksidan, eritorbik asittir. Çok az veya çok fazla antioksidan, saksagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya kristal polimorfunu içeren tabletin stabilitesini etkileyebilir ve bu nedenle bu tablette uygun miktarda antioksidan bulunmalidir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, antioksidan miktari, toplam film kapli tablette agirlikça Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, saksagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya kristalin polimorfunun miktari, toplam film kapli tablette agirlikça %10 ile Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, saksagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya kristalli polimorfu, saksagliptin hidroklorür dihidrat olarak mevcuttur. Bu saksagliptin formunun kullanilmasi, istenen stabilitenin elde edilmesine yardimci olur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, saksagliptin hidroklorür dihidrat miktari, toplam film kapli tablette agirlikça %10 ile %150 arasindadir. Tercihen toplam film kapli tablette agirlikça Genel anlamda, bir kompozisyonda saglanan eksipiyanlar, örn. bir etkin maddenin çözünürlügü, stabilitesi, absorpsiyonu, biyoyararlanimi gibi fizikokimyasal ve farmakokinetik özelliklerini pozitif veya negatif olarak etkileyebilir. Bu nedenle, saksagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya kristalin polimorfu düsük dozlu bir ilaç oldugundan ve dolayisiyla eksipiyanlarin ilaca orani yüksek oldugundan, bir kompozisyon gelistirilirken bir etkin maddeye eslik eden eksipiyanlarin dikkatli ve bilinçli bir sekilde seçilmesi gerekir. Kompozisyonda, etkin maddeler ile eksipiyanlar arasinda hiçbir fizikokimyasal uyumsuzluk bulunmamalidir. Etkin madde eksipiyanlarla uyumsuz ise proses sirasinda veya sonrasinda stabilite problemleri ve fizikokimyasal problemler olusabilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre tablet, dolgu maddeleri, dagiticilar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun dagiticilar, mannitol, nisasta, krospovidon, kroskarmeloz sodyum, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dagitici, mannitoldur. Uygun dolgu maddeleri talk, susuz Iaktoz, mikrokristalin selüloz, dikalsiyum fosfat dihidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, eritritol, etilselüloz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, nisasta, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin, polisorbat 80, ksilitol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi talk veya susuz Iaktoz veya bunlarin karisimlaridir. Tercihen hem talk hem de susuz Iaktoz kullanilir. Iyi bir içerik tekdüzeligi saglamak ve stabilite problemlerinden kaçinmak için seyreltici seçimi ve seyrelticinin belirli bir miktarda kullanimi önemlidir. Tablet gözenekli özelliklere sahip oldugundan, stabilite problemlerine yol açabilecek olan neme ve kirilganliga karsi hassastir. Ayrica, bu stabilite problemi, saksagliptinin siklizasyon reaksiyon probleminden dolayi büyük bir zorluk haline Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre tablet ayrica en az bir Iubrikant içerir. Uygun Iubrikantlar, stearik asit, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, sodyum Iauril sülfat, çinko stearat, kalsiyum stearat, mineral yag, talk, polietilen glikol, gliseril monostearat, gliseril palmitostearat, magnezyum Iauril sülfat, fumarik asit, çinko stearat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre Iubrikant stearik asittir. Tarif edilen lubrikantin kullanilmasi, istenen akiskanligin ve sikistirilabilirligin saglanmasina yardimci olur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, yas granülasyon ile elde edilen tablet sunlari içerir; - Saksagliptin HCI Dihidrat - Antioksidan olarak askorbik asit - Etanol - Laktoz anhidrat - Mannitol - Stearik asit Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, yas granülasyon ile elde edilen tablet sunlari içerir; - Agirlikça %1.0-15.0 saksagliptin HCI Dihidrat - Agirlikça %0.2-4.0 bir antioksidan - Agirlikça %40.0-60.0 Iaktoz anhidrat - Agirlikça %23.0-37.0 mannitol - Agirlikça %1.0-10.0 talk - Agirlikça %0.2-3.0 stearik asit - Etanol. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre bir film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik bir yöntem asagidaki adimlari içerir: a) Saksagliptin HCI Dihidrat, en az bir dolgu maddesi ve en az bir antioksidanin karistirilmasi, ) Karisimin etanol ile granüle edilmesi, ) En az bir dagitici ile en az bir dolgu maddesi ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, d) En az bir Iubrikant ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, ) Basilarak tablet haline getirilmesi, f) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre bir film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik bir yöntem asagidaki adimlari içerir: 3) Saksagliptin HCI Dihidrat, susuz Iaktozun yarisinin ve en az bir antioksidanin karistirilmasi, b) Karisimin etanol ile granüle edilmesi, c) Susuz Iaktozun kalan kisminin, mannitol ve talkin ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, d) Stearik asit ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, e) Basilarak tablet haline getirilmesi, f) Tabletlerin film kaplamaile kaplanmasi. Bilesenler Miktar (toplam formülasyonun agirlikça %) Saksagliptin HCI Dihidrat 1.0 - 15.0 En az bir antioksidan 0.2 - 4.0 Etanol y.m. En az bir dolgu maddesi 40.0 - 70.0 AEn az bir dagitici, tercihen .0 - 40.0 mannitol En az bir Iubrikant, tercihen 0.2 - 4.0 stearik asit Film kaplama* 3.0 - 10.0 TOPLAM 100 y.m.: yeterli miktarda Örnek 1 için bir proses sunlari içerir; a) Saksagliptin HCI Dihidrat, en az bir dolgu maddesi ve en az bir antioksidanin karistirilmasi, b) Karisimin etanol ile granüle edilmesi, c) En az bir dagitici ve en az bir dolgu maddesinin ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, d) En az bir lubrikantin ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, e) Basilarak tablet haline getirilmesi, f) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. Bilesenler Miktar (toplam formülasyonun agirlikça %) Saksagliptin HCI Dihidrat 1.0 - 15.0 antioksidan olarak alfa tokoferol, askorbik asit, sodyum askorbat, askorbil palmitat, eritorbik asit, propil gallat, etil gallat, 0.2 - 4.0 metil gallat, Iauril gallat Etanol y.m. Laktoz anhidrat 40.0 - 60.0 Mannitol 23.0 - 37.0 Stearik asit 0.2 - 3.0 Film kaplama* 2.0 - 8.0 TOPLAM 100 y.m.: yeterli miktarda Bilesenler Miktar (toplam formülasyonun agirlikça %) Saksagliptin HCI Dihidrat 5.9 Antioksidan olarak askorbik 1.0 Etanol y.m. Laktoz anhidrat 50.8 Mannitol 28.8 Stearik asit 1.0 Film kaplama* 5 TOPLAM 100 y.m.: yeterli miktarda Örnek 2 veya 3 için bir proses sunlari içerir; a) Saksagliptin HCI Dihidrat, susuz laktozun yarisinin ve en az bir antioksidanin karistirilmasi, b) Karisimin etanol ile granüle edilmesi, c) Susuz laktozun kalan kisminin, mannitol ve talkin ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, d) Stearik asit ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, e) Basilarak tablet haline getirilmesi, f) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. *Film kaplama; kopovidon, polidekstroz, talk, hidroksipropilselüloz, titanyum dioksit, polietilen glikol, kaprilik/kaprik trigliserit. TR TR TR TR

Claims (15)

ISTEMLER
1. Saksagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir birtuzunu veya kristalin polimorfunu ve en az bir antioksidana sahipp bir granülat içeren bir film kapli tablet olup, özelligi granülatin, etanol kullanilarak yas granülasyon ile elde edilmesidir.
2. Istem 1'e göre film kapli tablet olup, özelligi antioksidanin saksagliptine veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna veya kristalin polimorfuna agirlik oraninin 2.0 ile 10.0 arasinda, tercihen 4.0 ile 8.0 arasinda olmasidir.
3. Istem 1'e göre film kapli tablet olup. özelligi antioksidanin saksagliptine veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna veya kristalin polimorfuna agirlik oraninin 5.0 ile 6.5 arasinda olmasidir.
4. Istem 1'e göre film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi antioksidanlarin, askorbik asit, sodyum askorbat, askorbil palmitat, eritorbik asit, bütillenmis hidroksi anizol, bütillenmis hidroksi toluen, propil galat, sodyum sülfit, sodyum metabisülfit, sodyum bisülfit, tiyoglikolik asit, alfa tokoferol, tokoferol, tiogliserol, tiogallik asit, sistein, glutatyon, sisteamin, dihidrolipoik asit, Iipoik asit, tioredoksin, propil gallat, etil gallat, metil gallat, Iauril gallat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir.
5. Istem 4'e göre film kapli tablet olup, özelligi antioksidanin, alfa tokoferol, askorbik asit, sodyum askorbat, askorbil palmitat, eritorbik asit, propil gallat, etil gallat, metil gallat,
6. Istem 4'e göre film kapli tablet olup, özelligi antioksidan miktarinin toplam film kapli tablette agirlikça %0.2 ile %40 arasinda olmasidir.
7. Istem 1'e göre film kapli tablet olup. özelligi saksagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya kristalin polimorfunun miktarinin, toplam film kapli tablette agirlikça %10 ile %150 arasinda olmasidir.
8. Istem 1'e göre film kapli tablet olup, özelligi saksagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya kristalin polimorfunun, saksagliptin hidroklorür dihidrat olarak mevcut olmasidir.
9. Istem 1'e göre filrn kapli tablet olup, özelligi saksagliptin hidroklorür dihidrat miktarinin, toplam film kapli tablette agirlikça %10 ile %150 arasinda olmasidir.
10. 10- Istem 1'e göre film kapli tablet olup, özelligi tabletin dolgu maddeleri, dagiticilar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içermesidir.
11. 11-Istem 10'a göre film kapli tablet olup, özelligi dagiticilarin, mannitol, nisasta, krospovidon, kroskarmeloz sodyum, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir.
12. 12- Istem 10'a göre film kapli tablet olup, özelligi dolgu maddelerinin talk, susuz laktoz, mikrokristalin selüloz, dikalsiyum fosfat dihidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, eritritol, etilselüloz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, nisasta, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin, polisorbat 80, ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir.
13. 13- Istem 12'ye göre film kapli tablet olup, özelligi dolgu maddesinin talk veya susuz laktoz veya bunlarin karisimlari olmasidir.
14. 14- Istem 10'a göre film kapli tablet olup, özelligi tabletin ayrica en az bir lubrikant içermesidir.
15. 15- Bir film kapli tablet hazirlanmasina yönelik bir yöntem olup, asagidaki adimlari içerir: a) Saksagliptin HCI Dihidrat, en az bir dolgu maddesi ve en az bir antioksidanin karistirilmasi, b) Karisimin etanol ile granüle edilmesi, 0) En az bir dagitici ile en az bir dolgu maddesi ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, d) En az bir lubrikant ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, e) Basilarak tablet haline getirilmesi, f) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi.