TR2021016644A2 - Saksagli̇pti̇n ve en az bi̇r anti̇oksi̇dan i̇çeren bi̇r fi̇lm kapli tablet - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, saksagliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya kristalin polimorfunu ve en az bir antioksidan ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanı içeren bir film kaplı tablet formülasyonu ile ilgili olup, antioksidanın saksagliptine veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna veya bunun kristalin polimorfuna ağırlık oranı 2.0 ile 12.0 arasındadır, dolayısıyla tablet istenen stabiliteyi ve farmakoteknik özellikleri ve istenen çözünme profilini sağlar. Mevcut buluş ayrıca film kaplı tabletin hazırlanması için basit, hızlı, maliyet etkin, zamandan tasarruf sağlayan ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemle ilgilidir.

Description

TARIFNAME SAKSAGLIPTIN VE EN AZ BIR ANTIOKSIDAN IÇEREN BIR FILM KAPLI TABLET Bulusun Alani Mevcut bulus, saksagliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya kristalin polimorfunu ve en az bir antioksidan ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyani içeren bir film kapli tablet formülasyonu ile ilgili olup, antioksidanin saksagliptine veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir birtuzuna veya bunun kristalin polimorfuna agirlik orani 2.0 ile 12.0 arasindadir, dolayisiyla tablet istenen stabiliteyi ve farmakoteknik özellikleri ve istenen çözünme profilini saglar. Mevcut bulus ayrica film kapli tabletin hazirlanmasi için basit, hizli, maliyet etkin, zamandan tasarruf saglayan ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemle Bulusun Geçmisi DPP-IV (dipeptidil peptidaz IV), glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1)'in aktif formundan inaktif formuna dönüsümünü katalize eden bir enzimdir. Yaygin olarak gliptinler olarak da bilinen DPP-IV inhibitörleri, DPP-IV enzimini rekabetçi bir sekilde inhibe eder, böylece GLP-1'in endojen konsantrasyonunu arttirir, bu da insülin sekresyonunu daha da arttirir ve diyabetli hastalarin glisemik profilini iyilestirir. Saksagliptin, tip 2 diabetes mellitus tedavisinde kullanilan bir dipeptidil peptidaz IV (DPP-IV) inhibitörüdür. 6,395,767 No'lu ABD Patenti, saksagliptin bilesigini açiklar. Formül l: Saksagliptin Ayrica agizdan uygulanan saksagliptin formülasyonlarini açiklayan birçok patent basvurusu bulunmaktadir, ancak bunlarin hiçbiri agizda dagilan saksagliptin tabletlerini içermez. Saksagliptinin stabil olmayan bir bilesik oldugu ve karsilik gelen siklik amidini olusturmak için termodinamik olarak tercih edilen bir siklizasyona ugrayabildigi teknikte iyi bilinmektedir. Bu siklizasyon reaksiyonu hem kati halde hem de çözelti halinde meydana gelebilir. Saksagliptin formülasyonlarinin üretimi sirasinda siklizasyon reaksiyonunu en aza indirme veya önleme zorlugu özellikle önemlidir. Ayrica, saksagliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya kristalin polimorfu, kompozisyonun imalati sirasinda ayri kompozisyon birimlerindeki etkin madde içeriginin tekdüzeligi ile ilgili olarak önemli problemlere yol açabilen küçük proporsiyonlarda kullanilir. Içerigin tekdüzeligi problemleri nedeniyle, etkin madde birkaç eksipiyan ile etkilesime girebilir. Içerik tekdüzeliginin ilacin çözünmesinde önemli rol oynadigini yansitir. US 6,395,767 dökümani, bir DPP4 inhibe edici bilesik, saksagliptin ve bunun tip II diabetes mellitus tedavisinde kullanimini açiklar. diyabetik bilesiklerin bir kompozisyonunu açiklar. US 7,951,400 dökümani, polivinil alkol bazli bir kaplama içeren kapli bir saksagliptin tablet formülasyonunu açiklar. Saksagliptin formülasyonunu ele almak için çesitli çalismalar yapilmistir ve ayrica formülasyon stabilitesini gelistirmek için girisimlerde bulunulmustur. Ancak saksagliptinin stabilite problemine ragmen etkili bir formülasyon ve yöntem açiklanmamistir. Mevcut bulus, saksagliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya kristalin polimorfunu ve en az bir antioksidan ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyani içeren bir film kapli tablet formülasyonunu açiklamakta olup, antioksidanin saksagliptine veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna veya bunun kristalin polimorfuna agirlik orani 2.0 ile 10.0 arasindadir. Belirli bir orana ve seçilmis eksipiyanlara sahip film kapli tablet ve tabletin bir prosesi, yukaridaki problemlerin üstesinden gelmek için olusturulmustur ve ilgili teknik alana ilave avantajlar saglamaktadir. Mevcut bulusun diger avantajlari ve düzenlemeleri asagidaki açiklamada açikliga kavusturulacaktir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulus, saksagliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya kristalin polimorfunu içeren, stabilite problemlerini ortadan kaldiran ve ilgili teknik alana ilave avantajlar saglayan bir film kapli tablet formülasyonu ile ilgilidir. Teknigin bilinen durumuna dayali olarak, mevcut bulusun ana amaci, gelismis stabilite ve yüksek çözünürlüge, istenen çözünme profiline sahip stabil bir film kapli tablet elde etmektir. Mevcut bulusun baska bir amaci, gelismis içerik tekdüzeligine ve sikistirilabilirlige sahip birfilm kapli tablet saglamaktir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, bir film kapli tablet formülasyonu, saksagliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya kristalin polimorfunu ve en az bir antioksidan ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içerir, antioksidanin saksagliptine veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir birtuzuna veya kristalin polimorfuna agirlik orani 2.0 ile 10.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, antioksidanin saksagliptine veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna veya kristalin polimorfuna agirlik orani 4.0 ile 8.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, antioksidanin saksagliptine veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna veya kristalin polimorfuna agirlik orani 5.0 ile 6.5 arasindadir. Uygun antioksidanlar, askorbik asit, sodyum askorbat, askorbil palmitat, eritorbik asit, bütillenmis hidroksi anizol, bütillenmis hidroksi toluen, propil galat, sodyum sülfit, sodyum metabisülfit, sodyum bisülfit, tiyoglikolik asit, alfa tokoferol, tokoferol, tiogliserol, tiogallik asit, sistein, glutatyon, sisteamin, dihidrolipoik asit, lipoik asit, tioredoksin, propil gallat, etil gallat, metil gallat, lauril gallat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre antioksidan, alfa tokoferol, askorbik asit, sodyum askorbat, askorbil palmitat, eritorbik asit, propil gallat, etil gallat, metil gallat, lauril gallat veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre antioksidan, örnegin propil gallat, etil gallat, metil Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, antioksidan askorbik asittir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre antioksidan, alfa tokoferoldür. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, antioksidan, sodyum askorbattir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre antioksidan, askorbil palmitattir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre antioksidan, eritorbik asittir. Çok az veya çok fazla stabilizatör, saksagliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya kristalin polimorfunu içeren kompozisyonlarin stabilitesini etkileyebilir ve bu nedenle bu kompozisyonlarda uygun miktarda stabilizatör bulunmalidir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, antioksidan miktari, toplam film kapli tablette agirlikça Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, saksagliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya kristalin polimorfunun miktari, toplam film kapli tablette agirlikça arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, saksagliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya kristalin polimorfu, saksagliptin hidroklorür dihidrat olarak mevcuttur. Bu saksagliptin formunun kullanilmasi, istenen stabilitenin elde edilmesine yardimci olur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, saksagliptin hidroklorür dihidrat miktari, toplam film kapli tablette agirlikça %1 .O ile %15.0 arasindadir. Tercihen toplam film kapli tablette agirlikça Genel anlamda, birformülasyonda saglanan eksipiyanlar, örn. bir etkin maddenin çözünürlügü, absorpsiyonu, biyoyararlanimi gibi fizikokimyasal ve farmakokinetik özelliklerini pozitif veya negatif etkileyebilir. Bu nedenle, saksagliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya kristalin polimorfu düsük dozlu bir ilaç oldugundan ve dolayisiyla eksipiyanlarin ilaca orani yüksek oldugundan, bir formülasyon gelistirilirken bir etkin maddeye eslik eden eksipiyanlarin dikkatli ve bilinçli bir sekilde seçilmesi gerekir. Formülasyonlarin etkin maddeler ve eksipiyanlar arasinda hiçbir fizikokimyasal uyumsuzlugu bulunmamalidir. Etkin maddenin içerik tekdüzeligi problemi uygun dolgu maddeleri kullanilarak çözülür. Iyi bir içerik tekdüzeligi saglamak ve stabilite problemlerini önlemek için seyreltici seçimi ve seyrelticinin belirli bir miktarda kullanimi önemlidir. Kompozisyon gözenekli özelliklere sahip oldugundan, stabilite problemlerine yol açabilecek neme ve kirilganliga karsi hassastir. Ayrica, bu stabilite problemi, saksagliptinin siklizasyon reaksiyon probleminden dolayi büyük bir zorluk haline gelir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre formülasyon, dolgu maddeleri, dagiticilar, lubrikantlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içerir. Uygun dolgu maddeleri, talk, susuz laktoz, mikrokristalin selüloz, dikalsiyum fosfat dihidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, eritritol, etilselüloz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, nisasta, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin, polisorbat 80, ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi talk veya susuz Iaktoz veya bunlarin karisimlaridir. Tercihen hem talk hem de susuz Iaktoz kullanilir. Uygun dagiticilar, mannitol, nisasta, krospovidon, kroskarmeloz sodyum, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dagitici mannitoldür. Uygun lubrikantlar, stearik asit, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, sodyum lauril sülfat, çinko stearat, kalsiyum stearat, mineral yag, talk, polietilen glikol, gliseril monostearat, gliseril palmitostearat, magnezyum lauril sülfat, fumarik asit, çinko stearat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre lubrikant stearik asittir. Tarif edilen lubrikantin kullanilmasi, istenen akiskanligin ve sikistirilabilirligin saglanmasina yardimci olur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet formülasyonu sunlari içerir; - Saksagliptin HCI Dihidrat - Antioksidan olarak askorbik asit - Laktoz anhidrat - Mannitol 200 SD - Stearik asit Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet formülasyonu asagidakileri içerir: - agirlikça %1.0-15.0 saksagliptin HCI Dihidrat - agirlikça %0.2-4.0 bir antioksidan - agirlikça %40.0-60.0 Iaktoz anhidrat - agirlikça %23.0-37.0 mannitol - agirlikça %1.0-10.0 talk - agirlikça %0.2-3.0 stearik asit. Bulusun bu düzenlemesine göre tablet, direkt baski ile hazirlanir. Direkt baski, bir zamanlar son derece yaygin olan ve basitligi ve maliyet etkinligi nedeniyle tekrar daha popüler hale gelen, oral dozaj üretiminin en basit sekli ve düsük maliyetli yöntemidir. Ayrica, sasirtici bir sekilde, direkt baskinin, yas granülasyona kiyasla tabletlerin fiziksel ve kimyasal stabilitesini iyilestirdigini bulduk. Bulusun bu düzenlemesine göre, birfilm kapli tablet formülasyonunun hazirlanmasina yönelik bir proses, asagidaki adimlari içerir: a) Saksagliptin HCI Dihidrat ile en az bir antioksidanin karistirilmasi, b) En az bir dagiticinin ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, d) En az bir dolgu maddesinin ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, En az bir dolgu maddesinin ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, e) En az bir lubrikantin ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, f) Tablet formunda sikistirilmasi, g) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. Bulusun bu düzenlemesine göre, birfilm kapli tablet formülasyonunun hazirlanmasina yönelik bir proses, asagidaki adimlari içerir: a) Saksagliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya kristalin polimorfu ile en az bir antioksidanin karistirilmasi, b) Mannitol ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, Laktoz anhidrat ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, d) Talk ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, e) Stearik asit ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, f) Tabletler formunda sikistirilmasi, g) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. Örnek 1: Bilesenler Miktar (toplam formülasyonun agirlikça yüzdesi (%)) Saksagliptin HCI Dihidrat 1.0 - 15.0 En az bir antioksidan 0.2 - 4.0 En az bir dolgu maddesi 40.0 - 70.0 En az bir dagitici, tercihen .0 - 40.0 mannitol En az bir lubrikant, tercihen 0.2 - 4.0 stearik asit Film kaplama 3.0 - 10.0 TOPLAM 100 Örnek 1 için bir proses; a) Saksagliptin HCI Dihidrat ile en az bir antioksidanin karistirilmasi, b) En az bir dagiticinin ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, 0) En az bir dolgu maddesinin ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, d) En az bir dolgu maddesinin ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, e) En az bir Iubrikantin ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, f) Tablet formunda sikistirilmasi, g) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. Bilesenler Miktar (toplam formülasyonun agirlikça yüzdesi (%)) Saksagliptin HCI Dihidrat 1.0 - 15.0 antioksidan olarak alfa tokoferol, askorbik asit, sodyum askorbat, askorbil palmitat, eritorbik asit, 0.2 - 4.0 propil gallat, etil gallat, metil gallat, lauril gallat Laktoz anhidrat 40.0 - 60.0 Mannitol 23.0 - 37.0 Stearik asit 0.2 - 3.0 Film kaplama 2.0 - 8.0 TOPLAM 100 Bilesenler Miktar (toplam formülasyonun agirlikça yüzdesi (%)) Saksagliptin HCI Dihidrat 5.9 Antioksidan olarak askorbik Laktoz anhidrat 50.8 Mannitol 28.8 Stearik asit 1.0 Film kaplama 5 TOPLAM 100 Örnek 2 veya 3 için bir proses; Saksagliptin HCI Dihidrat ile en az bir antioksidanin karistirilmasi, Mannitol ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, Laktoz anhidrat ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, Talk ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, Stearik asit ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, Tabletler formunda sikistirilmasi, Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. TR TR TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Saksagliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya kristalin polimorfunu ve en az bir antioksidan ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyani içeren bir film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi antioksidanin saksagliptine veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna veya bunun kristalin polimorfuna agirlik oraninin 2.0 ile 10.0 arasinda olmasidir. Istem 1'e göre film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi antioksidanin saksagliptine veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna veya kristalin polimorfuna agirlik oraninin 4.0 ile 8.0 arasinda olmasidir. Istem 1'e göre film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi antioksidanlarin, askorbik asit, sodyum askorbat, askorbil palmitat, eritorbik asit, bütillenmis hidroksi anizol, bütillenmis hidroksi toluen, propil galat, sodyum sülfit, sodyum metabisülfit, sodyum bisülfit, tiyoglikolik asit, alfa tokoferol, tokoferol, tiogliserol, tiogallik asit, sistein, glutatyon, sisteamin, dihidrolipoik asit, lipoik asit, tioredoksin, propil gallat, etil gallat, metil gallat, lauril gallat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 1'e göre film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi antioksidanin, alfa tokoferol, askorbik asit, sodyum askorbat, askorbil palmitat, eritorbik asit, propil gallat, etil gallat, metil gallat, lauril gallat veya bunlarin karisimlari olmasidir. Istem 1'e göre film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi antioksidan miktarinin toplam film kapli tablette agirlikça %0.2 ile %4.0 arasinda olmasidir. Istem 1'e göre film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi saksagliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya kristalin polimorfunun, saksagliptin hidroklorür dihidrat olarak mevcut olmasidir. Istem 6'ya göre film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi saksagliptin hidroklorür dihidrat miktarinin, toplam film kapli tablette agirlikça %1.0 ile %15.0 arasinda olmasidir. Istem 1'e göre film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi formülasyonun dolgu maddeleri, dagiticilar, lubrikantlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içermesidir. Istem 8'e göre film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi dolgu maddelerinin talk, susuz laktoz, mikrokristalin selüloz, dikalsiyum fosfat dihidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, eritritol, etilselüloz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, nisasta, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin, polisorbat 80, ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 8'e göre film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi dagiticilarin, mannitol, nisasta, krospovidon, kroskarmeloz sodyum, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 10'a göre film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi dagiticinin mannitol olmasidir. Istem 8'e göre film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi lubrikantlarin, stearik asit, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, sodyum lauril sülfat, çinko stearat, kalsiyum stearat, mineral yag, talk, polietilen glikol, gliseril monostearat, gliseril palmitostearat, magnezyum lauril sülfat, fumarik asit, çinko stearat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 12'ye göre film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi lubrikantin stearik asit olmasidir. Istem 1'e göre film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi film kapli tablet formülasyonunun asagidakileri içermesidir: - Saksagliptin HCI Dihidrat - Antioksidan olarak askorbik asit - Laktoz anhidrat - Mannitol 200 SD - Stearik asit Istem 1'e göre film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi film kapli tablet formülasyonunun asagidakileri içermesidir: - agirlikça %1.0-15.0 saksagliptin HCI Dihidrat - agirlikça %0.2-4.0 bir antioksidan - agirlikça %40.0-60.0 laktoz anhidrat agirlikça %23.0-37.0 mannitol agirlikça %1.0-10.0 talk agirlikça %0.2-3.0 stearik asit TR TR TR TR