TR201903548T4

TR201903548T4 - B-prekursör akut lenfoplastik lösemi hastalarının risk sınıflandırması.

Info

Publication number: TR201903548T4
Application number: TR2019/03548T
Authority: TR
Inventors: Zugmaier Gerhard; Kufer Peter; Alekar Shilpa
Original assignee: Amgen Inc; Amgen Res Munich Gmbh
Priority date: 2014-05-30
Filing date: 2015-05-20
Publication date: 2019-04-22
Also published as: ES2715679T3; US11079381B2; EP3149480B1; HRP20231361T1; PT3149480T; EP4303585A2; EP3531133B1; RS64773B1; HUE063648T2; PL3149480T3; LT3531133T; PT3531133T; AU2015265578B2; SI3531133T1; HUE042407T2; LT3149480T; CA2948771C; EP3531133A1; EP3149480A1; US20170122947A1

Abstract

Mevcut buluş, B-prekursör akut lenfoblastik lösemiden (ALL) şikayetçi olan öznelerin risk sınıflandırmasına yönelik bir yöntem ile ilgilidir, burada söz konusu özneler, CD3 bağlama bölgesinin uygulanmasını içeren bir terapi için amaçlanır. Risk sınıflandırması, söz konusu özneden alınan kemik iliği numunesinde blast hücrelerinin miktarının belirlenmesine ve/veya söz konusu özneden alınan bir CSF numunesinde 1 µl başına blast hücresi sayısının belirlenmesine bağlıdır. Öznelerin risk sınıflandırmasının yapıldığı kategoriye göre söz konusu özneler uygun şekilde tedavi edilirken, potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskleri düşürülebilir veya tamamen ortadan kaldırılabilir.

Description

TARIFNAME B-PREKURSÖR AKUT LENFOPLASTIK LÖSEMI HASTALARININ RISK SINIFLANDIRMASI Bulus Sahasi Mevcut bulus, B-prekursör akut Ienfoblastik Iösemiden (ALL) yakinan gönüllülerin risk siniflandirmasi için bir yöntemle ilgili olup, burada bahsi geçen gönüllülere, T-hücrelerin hedef hücrelere karsi yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapi uygulanmasi planlanmaktadir ve burada bahsi geçen terapi, istemlerde tarif edildigi sekilde, bir CD3 baglanma alani ihtiva eden bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi içermektedir. Risk siniflandirmasi, bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesindeki blast hücrelerinin miktarinin belirlenmesine ve/veya bahsi geçen gönüllüden alinan bir serebro-spinal sivi (CSF) içinde her 1 pl'deki blast hücrelerinin sayisinin belirlenmesine dayanmaktadir. Bir kemik iligi numunesindeki blast hücrelerinin miktarina ve/veya bir CSF numunesi içindeki blast hücrelerinin sayisina göre, risk siniflandirmasi, B-prekursör ALL'den yakinan gönüllülerin, bir CD3 baglanma alaninin uygulanmasi sonrasinda bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riski altinda bulunan veya bulunmayan gönüllü kategorilerine ayrilmasina Izin verir. Kategoriye göre, bahsi geçen gönüllüler uygun sekilde tedavi edilirken, bunlarin potansiyel bir advers nörolojik reaksiyon gösterme riskleri azaltilabilir veya hatta ortadan kaldirilabilir. Mevcut bulus ayrica istemlerde tarif edildigi sekilde, B-prekursör ALL'yi tedavi etmeye yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesifik tek zincir antikoruyla veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresiyle de ilgilidir. Mevcut bulus ayrica istemlerde tarif edildigi sekilde potansiyel bir advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek amaciyla, B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinin kullanimina, B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllüden alinan bir CSF numunesinin kullanimina, B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllüdeki blast hücrelerinin miktarinin kullanimina ve B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllünün bir CSF numunesindeki blast hücrelerinin sayisinin kullanimina da atifta bulunmaktadir. Mevcut bulus ayrica istemlerde tarif edildigi sekilde B-prekursör ALL'si olan bir gönüllünün potansiyel bir advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskinin tahmin edilmesine yönelik bir yönteme de atifta bulunmaktadir.

Bu spesifikasyonun metni boyunca çesitli dokümanlar anilmistir. Buradaki hiçbir sey, bulusun, önceki bulus olmaktan ötürü bu açiklamalardan önce gelme hakkina sahip olmadiginin kabulü olarak yorumlanmayacaktir.

Bulusun Alt Yapisi Antikor bazli kanser terapileri, bir hedef antijenin, aktif olabilmek için kanser hücrelerinin yüzeyine sikica bagli olmasini gerektirir. Antikor, yüzey hedefine baglanmak suretiyle kanser hücresine dogrudan veya örnegin bu bir bispesifik antikorsa bir sitotoksik T- hücresini görevlendirmek suretiyle dolayli olarak bir ölüm sinyali gönderebilir. Ideal bir tedavi senaryosunda bir hedef antijen, her bir kanser hücresi üzerinde bolca mevcuttur ve ulasilabilir durumdadir ve normal hücreler üzerinde ise yoktur, korunaklidir veya çok daha seyrektir. Alternatif olarak bir hedef antijen, normal hücrelerin ve bunlardan türetilen kanser hücrelerinin belirli bir soyuyla sinirlandirilabilecek olup, burada hedef antijen yönünden pozitif olan normal hücrelerin eksikligi, örnegin hedef antijen yönünden negatif olan kök hücrelerden geri kazanilabilmelerinden ötürü tolere edilebilir. Bu durumlar, antikor bazli terapötigin tanimlanmis bir miktarinin kanser hücrelerini etkili bir sekilde vurdugu, ancak normal hücreleri es geçtigi bir terapötik çerçevenin belirlenmesi Için bir temel olusturur.

Antikor pek çok bozuklugu, özellikle de kanseri tedavi etmede etkili bir araç olsa da bunlarin uygulanmasi yan etkilerden mutlak surette arindirilabilmis degildir. Advers etkiler, bir hastanin saglik durumunda geri döndürülebilen veya geri döndürülemeyen degisikliklere yol açabilir. Advers etkiler zararli olabildigi ve istenmedigi için, bunlardan kaçinabilmek bir hayli arzulanan bir durumdur. Ancak bir ilacin yan etkilere yol açabildigi bilinse de, bu ilaç üstün derecede faydali bir terapötik etkiye sahip oldugu veya hatta hayat kurtarici olabildigi için, bunun reçete edilmesinden veya uygulanmasindan kaçinilamaz veya bunun reçete edilmesi veya uygulanmasi kabul edilmek durumunda olur. Klinik deneme çalismalarinda, advers etkiler (AE'Ier) ve ciddi advers etkiler (SAE'ler) arasinda genel bir ayrim yapilabilmektedir. Spesifik olarak, advers etkiler Advers Etkiler için Ortak Terminoloji Kriterleri'nin (CTCAE) 4. versiyonuna göre 5 derece olarak siniflandirilabilir. Derece 1, hafif AE'IerIe, Derece 2 orta düzey AE'lerle, Derece 3 siddetli AE'lerIe, Derece 4 yasami tehdit eden veya kisiyi engelli hale getiren AE'lerIe, Derece 5 ise AE kaynakli ölümle ilgilidir.

Antikor tereapisinde gözlemlenen bir advers etki, sitokin salim sendromu ("CRS") gibi, infüzyona bagli yan etkilerin meydana gelmesidir. CRS ile iliskili oldugu tarif edilen diger advers yan etkiler yorgunluk, kusma, tasikardi, hipertansiyon, sirt agrisi ve ayrica nöbetler, ensefalopati, serebral ödem, aseptik menenjit ve basagrisi gibi merkezi sinir sisteminin nörolojik reaksiyonlaridir (CNS reaksiyonlari).

Sitokin salimi ve nörolojik reaksiyonlar yalnizca T hücre reseptörüne baglanan monoklonal antikorlarda gözlenmemis, ayrica T hücre reseptörünün CD3 kismina baglanan CD19xCD3 bispesifik tek zincir antikor (Blinatumomab (MT103) veya AMG 103 olarak adlandirilmaktadir) ile de gözlenmistir.

Bilinatumomab, hemen hemen tüm B hücrelerinin ve B tümör hücrelerinin yüzeyi üzerinde CD19'a baglanan, B hücre habisligine yönelik bir rekombinant bispesifik tek zincir CD19XCD3 antikor olup, ayni anda bir T hücreyi de baglayabilir ve böylece T- hücreyi tetikleyerek hedef B hücreyi veya B tümör hücresini öldürebilir. Blinatumomab, tek bir polipeptit zinciri halinde birlesmis dört adet immünoglobulin degisken alanindan meydana gelir. Degisken alanlarin ikisi, çogu B hücre ve B tümör hücresi üzerinde eksprese edilen bir hücre yüzey antijeni olan CD19 için baglanma yerini olusturur. Diger iki degisken alan, T hücreleri üzerinde CDS kompleksi için baglanma yerini olusturur.

Blinatumomab, vücudun sitotoksik veya hücre yokedici T hücrelerini tümör hücrelerine karsi yönlendirmek üzere tasarlanmistir ve kanser terapisine yönelik yeni bir terapötik yaklasimi temsil eder. Blinatumomab su anda klinik deneme çalismalarindadir. Örnegin WO olan bir hastaya tekrarlayan bolus infüzyonlari halinde uygulanan Blinatumomab ile gerçeklestirilen önceki bir çalismada advers etkiler gözlemlenmistir. Bu istenmeyen yan etkileri daha iyi yönetmeye çalismak amaciyla, CD19XCD3 bispesifik tek zincir antikorunun uygulama sekli degistirilmis olup, buna göre uygulama sekli bolus infüzyondan, bahsi geçen antikorun daha uzun bir süre boyunca sürekli intravenöz uygulamasina geçirilmistir.

T hücre popülasyonlarinin daha tedrici bir sekilde aktivasyonuna izin veren farmasötik antikor ile tedavi edilen hastalardaki önemli advers yan etkilerin ortadan kaldirilmasina yardimci olmus olsa da, özellikle de antikorun günlük (yani 24 saatte) metre karede 5 ila mikrogramdan daha yüksek dozlarinin uygulandigi durumlarda, bu önlemlerle nörolojik reaksiyonlar ne yazik ki önlenememektedir. 125 veya daha düsük bir B : T hücre oranina sahip olmalari halinde, CNS olaylariyla periferik kanin her mikrolitresinde yaklasik 50 B hücresinden az bir toplam B hücre sayimi, potansiyel advers nörolojik olay riski bakimindan gösterge olarak belirlenmekte ve böylece bu tür advers olaylari azaltmak veya hatta ortadan kaldirmak için uygun dozaj rejimleri saglanmaktadir.

Ancak, gönüllüler, Ienfoma veya lösemiye karsi mücadele ederken bir CD19 x CD3 bispesifik tek zincir antikor, örn. blinatumomab gibi bir CD3 baglama alani ile tedavi edildiginde periferik kanda düsük bir B : T hücre orani ve/veya düsük bir toplam B hücre sayisi, CNS ile iliskili advers olay riskinde bir artis ile iliskilendirilen bir risk profili olarak belirlenmis olsa da, böyle bir risk profilinin, akut Ienfoblastik Iösemiden (ALL) yakinan gönüllülerin tedavisinde degismez nitelikte oldugu henüz kesinlesmemistir. Ancak profilinin, ALL'den yakinan gönüllüler için geçerli olmadigi anlamina gelmemekte olup, aksine geçerlidir, ancak klinik deneme çalismalarinda bu risk profilinin, potansiyel bir advers olay, bilhassa bir advers nörolojik reaksiyon dislanaoak sekilde dahi düzeltilebilecegi ortaya çikmistir.

Dolayisiyla, mevcut bulusun altinda yatan teknik problem, ALL'den yakinan gönüllülerin bir CD3 baglanma alani ile tedavisi için araçlar ve yöntemler saglarken, bir yandan da bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskini azaltmak veya hatta dislamaktir.

Mevcut bulus, bu ihtiyaca hitap etmekte ve böylece B-prekursör akut Ienfoblastik ve ayrica mevcut bulus birterapiye yönelik olup, bu terapi, istemlerde tarif edildigi sekilde T-hücrelerinin hedef hücrelere karsi yeniden yönlendirilmesini ve ayrica bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesifik tek zincir antikorun veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis T-hücrelerinin. mevcut bulusun ögretilerine göre tercihen risk siniflandirmasina tabi tutuldugu bir gönüllüde B- prekursör ALL'nin tedavisi için uygulandigi kullanimlari ve ayrica bahsi geçen yöntemler ve kullanimlara iliskin uygulamalari içermektedir.

Baska yönler olarak, mevcut bulus sunlari saglamaktadir: istemlerde tarif edildigi sekilde potansiyel bir advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek amaciyla, B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunenin kullanimi, istemlerde tarif edildigi sekilde potansiyel bir advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek amaciyla, B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllüden alinan bir CSF numunesinin kullanimi, istemlerde tarif edildigi sekilde potansiyel bir advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek amaciyla, B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllünün bir kemik iligi numunesindeki blast hücrelerinin miktarinin kullanimi, istemlerde tarif edildigi sekilde potansiyel bir advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek amaciyla, B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllünün bir CSF numunesindeki blast hücrelerinin sayisinin kullanimi, B-prekursör ALL'si olan bir gönüllü, T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, bahsi geçen gönüllünün bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskinin tahmin edilmesine yönelik bir yöntem olup, bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva etmekte ve istemlerde tarif edildigi sekilde, bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesindeki blast hücrelerinin miktarinin belirlenmesini içermektedir, ve B-prekursör ALL'si olan bir gönüllü, T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, bahsi geçen gönüllünün bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskinin tahmin edilmesine yönelik bir yöntem olup, bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva etmekte ve istemlerde tarif edildigi sekilde, bir gönüllüden alinan bir CSF numunesindeki blast hücrelerinin miktarinin belirlenmesini içermektedir, ve ayrica bahsi geçen kullanimlara ve yöntemlere iliskin uygulamalari içermektedir. Bu yönler ve uygulamalar burada karakterize edilip tarif edilmis ve istemlerde yansitilmistir.

Bulusun Özeti Bir birinci yönde mevcut bulus, B-prekursör akut Ienfoblastik Iösemiden (ALL) yakinan bir gönüllünün risk siniflandirmasi için bir yöntem saglamakta olup, bahsi geçen gönüllüye, T-hücrelerin hedef hücrelere karsi yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapi uygulanmasi planlanmaktadir ve burada bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani ihtiva eden bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva etmekte ve asagidakileri içermektedir: (a) bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesindeki blast hücrelerinin miktarinin belirlenmesi; ve/veya bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinde her 1 ul'deki blast hücrelerinin sayisinin belirlenmesi, (b) bahsi geçen gönüllünün asagidaki kategorilerden birine risk siniflandirilmasi: (i) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarinda blast hücresine sahip gönüllüler; (ii) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az blast hücresine sahip gönüllüler; (iii) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde yaklasik %20'den az miktarda blast hücresine sahip gönüllüler olup, bahsi geçen gönüllüler, bahsi geçen gönüllülerden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az blast hücresine sahiptir. (iv) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde yaklasik %20'den az miktarda bir blast hücresine sahip gönüllüler; (v) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5'ten daha fazla blast hücresine sahip gönüllüler; (vi) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde yaklasik %20'den az miktarda bir blast hücresine sahip gönüllüler olup, bahsi geçen gönüllüler, bahsi geçen gönüllülerden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5'ten fazla blast hücresine sahiptir, burada risk siniflandirmasi. bir gönüllünün potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirip gelistirmeyeceginin tahmin edilmesine veya potansiyel bir advers nörolojik reaksiyonun hafifletilmesine izin verir.

B-prekursör akut Ienfoblastik Iösemiden (ALL) yakinan gönüllülerin risk siniflandirmasina yönelik yöntemin bir uygulamasinda, (i) bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarinda blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutulduklarinda bahsi geçen gönüllüler için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azaldigini veya böyle bir risk olmadigini gösterir; (ii) bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5 veya daha az sayida blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutulduklarinda bahsi geçen gönüllüler için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azaldigini veya böyle bir risk olmadigini gösterir. (iii) bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresi için yaklasik %20'den az miktarda bir blast hücresi ve eszamanli olarak bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5 veya daha az sayida blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutulduklarinda bahsi geçen gönüllüler için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azaldigini veya böyle bir risk olmadigini gösterir; (iv) bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde yaklasik %20'den az miktarda bir blast hücresi, hedef hücrelere karsi T- hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin arttigini gösterir; (v) bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5'ten fazla sayida blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin arttigini gösterir; veya (vi) bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresi için yaklasik %20'den az miktarda bir blast hücresi ve eszamanli olarak bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5'ten fazla sayida blast hücresi, hedef hücrelere karsi T- hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutulduklarinda bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin arttigini gösterir; Bir uygulamada, mevcut bulusun risk siniflandirma yöntemi ile risk siniflandirmasi yapilan (v) ve (vi) numarali kategorilerde yer alan gönüllülerin, hedef hücrelere karsi T hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapi ile tedavi öncesinde intratekal kemoterapiye tabi tutulmalari öngörülmektedir.

Bir baska uygulamada, mevcut bulusun risk siniflandirma yöntemi ile risk siniflandirmasi yapilan (i) numarali kategoride yer alan gönüllülerin, eger bahsi geçen gönüllüler yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapi ile tedavi öncesinde kemoterapiye ve/veya kortizon tedavisine tabi tutulmalari öngörülmektedir.

Bir uygulamada risk siniflandirmasi, bir gönüllünün bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirip gelistirmeyeceginin tahmin edilmesine izin verir.

Bir baska uygulamada risk siniflandirmasi, bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun hafifletilmesine izin verir.

Bir ikinci yönde mevcut bulus, bir gönüllüde B-prekursörALL'yi tedavi etmeye yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesifik tek zincir antikoru veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi saglamakta olup, bahsi geçen gönüllü (a) bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5 veya daha az blast hücresine sahip bir gönüllüdür, (b) bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde %20 veya daha fazla miktarda blast hücresine sahip bir gönüllüdür; veya (o) bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde yaklasik %20'den az miktarda blast hücresine sahip ve bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az blast hücresine sahip bir gönüllüdür.

Mevcut bulusun yöntemlerine ve kullanimlarina göre, bir nörolojik reaksiyon, asagidakilerden meydana gelen gruptan seçilenlerden biri veya daha fazlasidir: konfüzyon, ataksi, oryantasyon bozuklugu, disfazi, afazi, konusma bozuklugu, serebellar semptomlar, tremor, apraksi, nöbet, grand mal konvülsiyon, palsi ve denge bozuklugu.

Ikinci yönün bir tercih edilen uygulamasinda, bahsi geçen bispesifik tek zincir antikor, bir 0819 x CD3 bispesifik tek zincir antikordur. Tercih edilen CD19 X CD3 bispesifik tek zincir antikor blinatumomab'dir (AMG 103).

Ikinci yönün bir uygulamasinda gönüllü bir insandir.

Bir baska yönde mevcut bulus, B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinin, bahsi geçen gönüllü T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek üzere kullanimiyla ilgili olup, burada bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi içermektedir ve burada bahsi geçen gönüllünün bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarinda bir blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.

Bir baska yönde mevcut bulus, B-prekursör ALL'si olan bir gönüllünün, bahsi geçen gönüllü T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmeye yönelik bir yöntem saglamakta olup, burada bahsi geçen terapi bir CD3 baglanma alani ihtiva eden bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi içermekte ve bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesindeki blast hücrelerinin miktarinin belirlenmesini içermekte, burada bahsi geçen gönüllünün bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarinda bir blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.

Yine bir baska yönde mevcut bulus, B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesindeki blast hücre sayisinin, bahsi geçen gönüllü T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini Içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek üzere kullanimiyla ilgili olup, burada bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani ihtiva eden bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi içermektedir ve burada bahsi geçen gönüllünün bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarinda bir blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.

Yine bir baska yönde mevcut bulus, B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllüden alinan bir CSF numunesinin, bahsi geçen gönüllü T- hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek üzere kullanimini kapsamakta olup, burada bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani ihtiva eden bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi içermektedir ve burada bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.

Bir baska yönde mevcut bulus, B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllüden alinan bir CSF numunesindeki blast hücre sayisinin, bahsi geçen gönüllü T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek üzere kullanimini saglamakta olup, burada bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani ihtiva eden bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi içermektedir ve burada bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sindeki 5 veya daha az sayida blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.

Yine bir baska yönde mevcut bulus, B-prekursörALL'si olan bir gönüllünün, bahsi geçen gönüllü T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmeye yönelik bir yöntemle ilgili olup, burada bahsi geçen terapi bir CSS baglanma alani ihtiva eden bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi içermekte ve bir gönüllüden alinan bir CSF numunesindeki blast hücrelerinin sayisinin belirlenmesini içermekte, burada bahsi geçen gönüllünün bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az sayida blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.

Bulusun ayrintili tarifi Mevcut bulusun sahipleri, merkezi sinir sisteminde (CNS) hedef hücrelere karsi T- hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapi araciligiyla mücadele edilen hedef hücrelerinin varliginin, ki burada T hücreleri, örn. bir CD3 baglanma alani ile veya bir kimerik antijen reseptörü (CAR) ile yeniden yönlendirilebilir, veya ayrica periferik B hücrelerinin bulunmamasinin, B-prekursör ALL'den yakinan ve böyle bir terapi araciligiyla tedavi edilen bir gönüllüde advers nörolojik reaksiyona yol açabilecegini gözlemlemistir. Yani, bir teoriye bagli kalinmaksizin, T`nin, hedef lenfoblastik lösemi hücrelerine karsi yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapi, potansiyel advers nörolojik reaksiyonlara yol açabilmekte, burada yeniden yönlendirilmis T hücreleri kan damar endoteline yapismakta, endoteli aktive etmekte, disariya akmaya baslamakta ve hatta CNS'e göç etmektedir. Aktive edilmis endotel hücrelerinin diger periferik kan lökositlerini, örn. monositleri çektigi ve bunun da geçici nöroenflamasyona ve kan CSF-bariyerinin perturbasyonuna yol açabildigi varsayilmaktadir. Kan CSF bariyerinin, yeniden yönlendirilen T hücrelerinin yapismasi ve endotel hücrelerinin aktivasyonu nedeniyle endotel stresten kaynaklanan perturbasyonunun, kan serebrospinal sivi (CSF) bariyerinde sizintiya yol açtigi ve böylece efektör hücrelerin, örn. bir CD3 baglanma alani ile baglanan T hücrelerinin veya CAR ile modifiye edilen T hücrelerinin yayilmasina ve ve/veya bir CDS baglanma alaninin CSF içine yayilmasina izin verdigi varsayilmaktadir.

Akut Ienfoblastik Iösemiden yakinan gönüllülerin, CSF'de blast hücreleri gibi Iösemik hücrelere sahip oldugu bilinmektedir (bkz. örn. Buerger ve ark. (2003), Journal of Clinical Oncology 21, No 2, pp. 184-188). Yeniden yönlendirilmis bir T hücre, CSF içinde bir blast hücresi gibi bir hedef hücre ile karsilasacagi ve hedef hücreyi öldürecegi zaman, T hücre aktive olacak ve böylece diger efektör hücreleri çekip, örn. sitokin üretimini tetikleyecektir. Bu olaylarin biri veya birden fazlasinin, sitokinler gibi çözünebilir faktörlerin nöronal hücreleri üzerinde nöroenflamasyona ve/veya toksik etkilere katkida bulunabilecegi ve ardindan bir advers nörolojik reaksiyonun gelismesine yol açabilecegi varsayilmaktadir.

Bu dogrultuda, klinik deneme çalismalarinda yukaridaki durumlar gözlemleyen mevcut bulusun sahipleri, B-prekursör ALL'den yakinan bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesindeki blast hücre miktarinin ve/veya bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesindeki blast hücrelerinin sayisinin, B-prekursör ALL'nin tedavisinde dikkate alinmasi gereken uygun prognostik parametreler oldugunu farketmistir.

Spesifik olarak, mevcut bulusun sahipleri, B-prekursör ALL'den yakinan bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresi için yaklasik hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin arttiginin bir göstergesi oldugunu, B-prekursör ALL'den yakinan bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresi için en az %20 miktarda blast hücresinin ise, bahsi geçen gönüllü hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azaldiginin veya böyle bir risk olmadiginin bir göstergesi oldugunu bulmustur.

Ayrica, mevcut bulusçular, bahsi geçen özneden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde Siten fazla blast hücresinin, bahsi geçen gönüllü hedef hücrelere karsi T- hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin arttiginin bir göstergesi oldugunu, bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1ul'sinde 5 veya daha az blast hücresinin ise bahsi geçen gönüllü hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azaldiginin veya böyle bir risk olmadiginin bir göstergesi oldugunu bulmustur.

Dolayisiyla mevcut bulusun sahipleri, denebilir ki, B-prekursör ALL'den yakinan gönüllüler için (burada bazen "ALL hastalari olarak da anilmaktadir), bahsi geçen gönüllülere bir CD3 baglanma alani uygulanmadan önce ideal olarak kontrol edilmesi gereken iki adet risk faktörü belirlemis olup. bunlar bir kemik iligi numunesi içindeki blast hücrelerinin miktari ve/veya bir CSF numunesi içindeki blast hücrelerinin sayisidir. Bu bulgu, mevcut bulusun sahipleri açisindan sasirtici olmustur, zira simdiye kadar bu risk faktörü, yani koruyucu B hücrelerinin olmamasi, yalnizca Non-Hodgkin Ienfomanin (NHL), hedef hücrelere karsi hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapi ile birlikte tedavisinde güvenilir bir sekilde belirlenebilmis, ancak B-prekursör ALL'nin böyle bir terapi ile birlikte tedavisinde belirlenmemistir. Bu durumun en muhtemel açiklamasi, kemik iliginin Iösemik B hücreleri tarafindan infiltrasyonunun, NHL'ye kiyasla B-prekursör ALL'de daha büyük bir rol oynuyor olmasi gerçegine dayandirilabilir.

Dolayisiyla mevcut bulusun sahiplerinin bulgulari, B-prekursör ALL'den yakinan gönüllülerin risk siniflandirmasi için yolu açmakta olup, buna göre bahsi geçen gönüllülerin, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapide, potansiyel advers nörolojik reaksiyon riski tasiyan veya tasiyamayan gönüllüler olarak kategorilere ayrilmasi amaçlanmistir. Dikkate deger bir sekilde, gönüllüler böyle bir risk altinda bulunabilecek olsa da, mevcut bulus, böylesi bir riskin çok daha azaltilmasi veya ideal olarak sifira indirilmesi için ne yapilmasi gerektigini de ögretmektedir. Bu dogrultuda, mevcut bulusun sahiplerinin bulgulari ayrica, bir yandan eszamanli olarak potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskini azaltirken veya hatta ortadan kaldirirken, diger yandan B-prekursör ALL'yi, hedef hücrelere karsi T- hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapi ile birlikte tedavi etmenin de yolunu açmistir. Dolayisiyla mevcut bulus, B-prekursörALL'nin, hedef hücrelere karsi T- hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren ve ideal olarak advers nörolojik reaksiyonlar içermeyen bir terapi ile tedavisine fazlasiyla katkida bulunmaktadir.

Herhangi bir süpheye mahal vermemek adina, tüm tanimlar, vb. de dâhil olmak üzere, mevcut bulusun açiklamasinin, mevcut bulusun bir kismini meydana getiren (yani bulusun özüne bagli olan ve dolayisiyla mevcut bulusun baglamina dâhil olan) tüm uygulamalar için tamamen geçerli oldugu isburada vurgulanmakta olup, bu uygulamalarin, gönüllülerin risk siniflandirmasina yönelik yöntem uygulamalari olarak, tedavi uygulamalarina yönelik yöntemlerde kullanim Için veya risk tahminine yönelik kullanim ya da yöntem uygulamalari olarak, v.b kullanilmasina bakilmayacaktir.

Dolayisiyla tüm tanimlar ve uygulamalar, burada açiklanan tüm uygulamalar için kullanilabilir ve bunlar için geçerlidir.

Tanimlar Baglam açik bir sekilde aksini göstermedikçe, burada kullanildigi sekliyle "bir", "bu", “0”, gibi tekil formlarin, çogul karsiliklarini da içerdigi ve bu durumun tersinin de geçerli oldugu dikkate alinmalidir. Dolayisiyla örnegin "bir konak hücreye" veya "bir yönteme" yapilan atiflar, sirasiyla bu konak hücre veya yöntemlerin bir veya birden fazlasini da içerecek ve ayrica "bu yönteme" yapilan bir atif, teknikte siradan uzmanliga sahip kisilerce bilinen, modifiye veya ikame edilebilecek esdeger adim ve yöntemleri de içerecektir. Benzer sekilde örnegin "yöntemlere" veya "konak hücrelere" yapilan atiflar, sirasiyla "bir konak hücreye" veya "bir yönteme" yapilan atiflari da içerecektir.

Aksi belirtilmedikçe, bir dizi ögeden önce gelen "en azindan" teriminin, dizi içindeki bütün ögelere atifta bulundugu anlasilacaktir. Teknikte uzman kisiler, rutin deneylerden fazlasini kullanmaksizin, burada tarif edilen bulusun spesifik uygulamalarinin pek çok esdegerini taniyabilecek veya anlayabilecektir. Bu tür esdegerlerin, mevcut buluslun kapsamina girmesi amaçlanmistir.

Burada kullanildigi her yerde "ve/veya" terimi, "ve", "veya" ve "bahsi geçen terimle baglantili ögelerin tümü veya baska herhangi bir kombinasyonu" anlamini da içerecektir. Örnegin A, B ve/veya C; A, B, C, A+B, A+C, B+C ve A+B+C anlamina gelecektir.

Bu spesifikasyon ve istemler veya maddeler boyunca, baglam aksini gerektirmedigi müddetçe, "içermek" ve bunun "içerir", "içeren" gibi varyasyonlari, belirtilen bir tamsayinin (veya basamagin) ya da tamsayilar grubunun (veya basamaklarin) ihtiva edilmesi olarak anlasilacaktir. Bu ifade, baska herhangi bir tamsayiyi (veya basamagi) ya da tamsayilar grubunu (veya basamaklari) disarida birakmayacaktir. "Içeren" terimi, burada kullanildiginda, "ihtiva eden , olusan , içine alan , sahip olan" veya "tasiyan" ile ikame edilebilir. "Meydana gelen" terimi, burada kullanildiginda, istemde/maddede belirtilmeyen herhangi bir tamsayiyi veya basamagi disarida birakir. "Temel olarak meydana gelen" terimi, burada kullanildiginda, istemin/maddenin temel ve yeni niteliklerini bariz bir sekilde etkilemeyen tamsayilari veya adimlari dislamaz. Buradaki her durumda “içeren", "temel olarak meydana gelen" ve "meydana gelen" terimlerinin herhangi biri, diger iki terimin herhangi biri ile degistirilebilir.

Dahasi, mevcut bulusun temsili uygulamalari tarif edilirken, spesifikasyonda mevcut bulusun yöntemi ve/veya prosesi, belirli bir basamak dizisi seklinde sunulmus olabilir.

Ancak, yöntem veya prosesin, burada ortaya koyulan belirli basamak sirasina uymamasi halinde, bu yöntem veya proses, tarif edilen belirli basamak dizisi ile sinirli olmayacaktir.

Teknikte siradan uzmanliga sahip bir kisinin anlayacagi gibi, baska basamak dizileri de mümkün olabilir. Dolayisiyla, bu spesifikasyonda ortaya koyulan belirli basamak sirasi, istemler üzerinde bir sinirlama olarak algilanmamalidir. Ilave olarak, mevcut bulusun yöntemine ve/veya prosesine yönelik istemler, basamaklarinin, yazili olan sirada gerçeklestirilmesi ile sinirlandirilmayacak olup, teknikte uzman bir kisi, bu dizilerin degiskenlik gösterebilecegini ve yine de mevcut bulusun ruhu ve kapsami dâhilinde olmaya devam edecegini hemen anlayacaktir.

Bu bulusun, burada tarif edilen belirli metodolojiler, protokoller, materyaller, reaktifler ve maddeler, vb. ile sinirli olmadigi anlasilacaktir. Burada kullanilan terminolojiler, yalnizca belirli uygulamalari tarif etme amaci tasimaktadir ve bunlarin, mevcut bulusun, yalnizca istemlerde/maddelerde tanimlanmis olan kapsamini sinirlandirmasi amaçlanmamistir.

Bir birinci yönde mevcut bulus, B-prekursör akut lenfoblastik Iösemiden (ALL) yakinan bir gönüllünün risk siniflandirmasi için bir yöntem saglamakta olup, bahsi geçen gönüllüye, T-hücrelerin hedef hücrelere karsi yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapi uygulanmasi planlanmaktadir ve burada bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani ihtiva eden bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva etmekte ve asagidakileri içermektedir: (a) bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesindeki blast hücrelerinin miktarinin belirlenmesi; ve/veya bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinde her 1 ul'deki blast hücrelerinin sayisinin belirlenmesi, (b) bahsi geçen gönüllülerin asagidaki kategorilerden birine risk siniflandirilmasi: (i) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarinda blast hücresine sahip gönüllüler; (ii) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5 veya daha az blast hücresine sahip gönüllüler; (iii) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde yaklasik %20'den az miktarda blast hücresine sahip gönüllüler olup, bahsi geçen gönüllüler, bahsi geçen gönüllülerden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5 veya daha az blast hücresine sahiptir. (iv) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde yaklasik %20'den az miktarda bir blast hücresine sahip gönüllüler; (v) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5'ten daha fazla blast hücresine sahip gönüllüler; veya (vi) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde yaklasik %20'den az miktarda blast hücresine sahip gönüllüler olup, bahsi geçen gönüllüler, bahsi geçen gönüllülerden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5'ten fazla blast hücresine sahiptir.

Burada kullanildigi sekliyle "risk siniflandirmasi" ve "risk siniflandirma" terimleri, gönüllüler için optimal Idareyi seçmek, risk yönetimi açisindan olasi en iyi çiktiyi elde etmek ve burada bilhassa B-prekursör ALL'nin tedavisi için olmak üzere, potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin olmadigi bir ideal senaryo içinde optimal tedavi çiktisini ortaya çikarmak amaciyla gönüllülerin moleküler, biyokimyasal, anatomik ve/veya histolojik testlere dayanilarak tespit edildigi ve buna uygun bir sekilde gönüllü kategorilerine ayrildigi veya siniflandirildigi anlamina gelmektedir. Bu siniflandirma, her bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresindeki blast hücrelerinin sayisina baglidir ve/veya her bir gönüllüden alinan bir CSF numunesindeki blast hücrelerinin sayisina baglidir. Bir kemik iligi numunesindeki blast hücrelerinin miktari ve/veya bir CSF numunesindeki blast hücrelerinin sayisi, bir gönüllünün, bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azalip azalmadigini veya bu riskin sifir olup olmadigini ya da bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin artip artmadigini göstermektedir. Bu dogrultuda, denebilir ki, bir gönüllünün atandigi belirli bir kategori, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapi ile tedavi edildiginde bir gönüllünün bir advers nörolojik reaksiyon yasama riskine iliskin olasilik derecesini yansitmaktadir.

Dolayisiyla gönüllülerin risk siniflandirmasina yönelik yöntem, tercih edilen bir uygulamada, bir gönüllünün bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirip gelistirmeyecegine iliskin (risk) tahmini yapilmasina izin verir. Benzer sekilde, gönüllülerin risk siniflandirmasina yönelik yöntem, tercih edilen bir uygulamada, bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun hafifletilmesine izin verir.

Bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 blast hücresinin miktarina ait "kesme" yüzde degeri yaklasik %20'dir. Bahsi geçen kemik iligi numunesindeki %20'den az blast hücre, bahsi geçen gönüllü, hedef hücrelere karsi T- hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin arttiginin bir göstergesi iken, bahsi geçen kemik iligi numunesindeki en az %20 blast hücre ise, bahsi geçen gönüllü, hedef hücrelere karsi T- hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azaldiginin veya böyle bir risk olmadiginin bir göstergesidir.

Burada, bir kemik iligi numunesindeki blast hücrelerinin yüzde degeri baglaminda kullanildigi sekliyle "yaklasik“, veya “takriben" terimi, belirtilen yüzde degerinin %1 O'u içinde, tercihen %5'i içinde ve daha tercihen %5'i içinde anlamina gelir. Bu ayrica somut sayiyi da içermekte olup, örn. yaklasik 20, 20'yi de içerir. somut sayiyi da içerir. Örnegin 20'den az ifadesi 520 anlamina, 20'den fazla ifadesi ise 220 anlamina gelir.

Bir gönüllüden alinan bir CSF numunesinde her 1 ul'deki blast hücrelerinin sayisi için bir bahsi geçen gönüllü, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin arttiginin bir göstergesi iken, bahsi geçen CSF numunesindeki 5 veya daha az blast hücre ise, bahsi geçen gönüllü, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azaldiginin veya böyle bir risk olmadiginin bir göstergesidir.

Burada, bir CSF numunesindeki blast hücrelerinin degeri baglaminda kullanildigi sekliyle daha tercihen %20'si içinde anlamina gelir. Bu ayrica somut sayiyi da içermekte olup, örn. yaklasik 5, 5'i de içerir. somut sayiyi da içerir. Örnegin 5'ten az ifadesi 55 anlamina, 5'ten fazla ifadesi ise 25 anlamina gelir.

ALL'yi kapsar veya ayni zamanda B-hücreli prekursör ALL olarak (her iki terim de "ALL" kisaltmasina dâhildir) ve ayrica pediatrik ya da çocuk ALL ve ayrica yetiskinlerdeki ALL, yani yetiskin ALL olarak da adlandirilir. B-prekursör ALL, ALL'nin en yaygin tipidir. Akut formu veya akyuvar kanseridir. ALL, digerlerinin yani sira, kemik iliginde asiri miktarda üretilen, sürekli olarak çogalan, habis, olgunlasmamis alyuvarlar ile karakterizedir. ALL, kemik iligindeki normal hücrelerin yerini almak ve diger organlara yayilmak (infiltrasyon) suretiyle hasara ve ölüme yol açar. ALL, 2-5 yas arasinda pik insidans ile çocuklukta en yaygin olup, ileri yasta da bir pik gösterir. “Akut", hastaligin nispeten kisa süreli olusuna atifta bulunmakta olup (eger tedavi edilmezse birkaç hafta kadar kisa bir süre içinde ölüme götürür), uzun yillar boyunca devam etme potansiyeli tasiyan çok farkli bir hastalik olan kronik Ienfositik lösemiden ayirt edilir. Birbirlerinin yerine kullanilabilecek sekilde hücrere atifta bulunmakta olup, normal olmalari halinde bu hücreler Ienfositler olarak adlandirilacaktir, ancak bu hücreler bu hastalikta nispeten olgunlasmamis (ayrica "blast" olarak da ifade edilir) durumda bulunmaktadir. Burada atifta bulunuldugunda ALL, tercihen CD19 yönünden pozitif olan habis Ienfositleri içerir. Mevcut bulus baglaminda B-prekursör ALL, ALL'nin tercih edilen bir uygulamasidir. burada tarif edilen hastaliklara katkida bulunan Ienfositleri (özellikle de B hücrelerini) tarif etmektedir. CD19 yönünden pozitif olan habis Ienfositler (özellikle de B hücreleri), büyüme bakimindan kendi kendilerini sinirlayici nitelikte olmayip, komsu dokulari isgal etme kabiliyetine sahiptir ve ayrica uzak dokulara da yayilabilir (metastaz yapabilir). pediatrik veya çocuk ALL'yi, özellikle de refrakter ve/veya relaps pediatrik ALL'yi tedavi etmeye yönelik araçlar ve yöntemler saglamaktadir.

Pediatrik veya çocuk akut Ienfoblastik lösemi (ALL) terimi, burada kullanildiginda, pediatrik B-soylu ALL'yi, tercihen pediatrik B-prekursör akut Ienfoblastik lösemi ALL'yi, daha tercihen pediatrik pro-B ALL'yi, pre-B ALL'yi veya yaygin ALL'yi (cALL) kapsar.

Daha da tercih edilen pediatrik B-prekursör ALL, yaygin ALL'dir (cALL). Pediatrik veya çocuk akut Ienfoblastik lösemi (ALL), ayrica akut Ienfoblastik lösemisi (ALL) olan bir pediatrik hastada minimal rezidüel hastaligi (MRD) da kapsar.

Burada kullanildigi sekliyle "refrakter pediatrik ALL" terimi, pediatrik ALL'nin, kemoterapi ve/veya HSCT gibi konvansiyonel veya standart pediatrik ALL terapisine dirençli olmasi anlamina gelir. Mevcut durumda pediatrik ALL'de relaps orani yaklasik %25'tir. Diger bir ifadeyle: Konvansiyonel veya standart pediatrik ALL terapisi, tüm pediatrik hastalari nihai olarak tedavi etme kabiliyetine sahip degildir.

Burada kullanildigi sekliyle "relaps pediatrik ALL", bir pediatrik hasta remisyon sagladiktan sonra ALL hastaliginin isaret ve semptomlarinin geri dönmesini ifade eder. Örnegin, kemoterapi ve/veya HSCT'nin kullanildigi konvansiyonel ALL tedavisi sonrasinda, bir pediatrik ALL hastasi, ALL'nin herhangi bir isaretini veya semptomunu göstermeyecek sekilde remisyona girebilir, birkaç yil remisyonda kalir, ancak daha sonra bir relaps yasar ve ALL için tekrar tedavi görmek zorunda kalir.

Burada tanimlandigi sekliyle "minimal rezidüel hastalik (MRD)", örn. kemoterapötiklerle tedavi sonrasinda, mikroskopik yöntemler gibi standart testler kullanilarak, kemik iliginde pediatrik ALL hastasinin kemik iliginde lösemi hücrelerinin kaldigina dair kanitlar bulmak için akis sitometrisi (FACS bazli yöntemler) veya polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) gibi daha hassas testler kullanilmalidir. Daha spesifik olarak, lösemi hücrelerinin sitotoksik tespit limiti (%5 lösemik hücre) altindaki mevcudiyeti minimal rezidüel hastalik (MRD) olarak tanimlanir. Eger herhangi bir MRD tespit edilemezse (<10'4, yani her 104 kemik iligi hücresinde 1 lösemi hücresinden az tespit edilmesi), bir tam moleküler remisyona ulasilmistir (MRD negatifligi veya MRD negatif durumu). Burada tanimlandigi sekliyle bir ölçülen bir sinyal anlamina gelir. Burada tanimlandigi sekliyle bir "MRD negatif durumu", PCR veya FACS ile tespit limiti altinda ve/veya bir kantitatif esik altinda ölçüm anlamina gelir. Çocuk ALL'de minimal rezidüel hastalik kantifikasyonunun prognostik degeri örn. ölçülebilecek olup, bu analizlerle, burada bahsedilen bireysel sitogenik anormallikler ve/veya immünoglobulin genlerinin yeniden düzenlenmesi ya da T-hücre reseptörünün (TCR) yeniden düzenlenmesi kantitatif olarak tespit edilir. Örnegin PCR analizi, bcr/abl veya t(4,11) translokasyonlari gibi füzyon transkriptlerini ve ayrica immünoglobulinlerin (IgH) ve/veya T-hücre reseptör genlerinin (TCR) bireysel klonal yeniden düzenlenmelerini tespit edebilir. saglanmaktadir. "Yetiskin ALL", b-soylu akut Ienfoblastik Iösemiyi, tercihen B-prekursör akut Ienfoblastik Iösemiyi, allogeneik hematopoietik kök hücre nakli için uygun olmayan gönüllülerde kemoterapiye dirençli ALL'yi ve ayrica akut Ienfoblastik Iösemisi (ALL) olan bir gönüllüde minimal rezidüel hastaligi (MRD) kapsar. olan bir terapi olarak, örnegin bir ilaç olarak anlasilacaktir, yani bu terapi, yeniden yönlendirilen T-hücrelerini içerir veya bunlardan meydana gelir, öyle ki, örnegin, bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis T-hücre (opsiyonel olarak bir farmasötik bilesim olarak formüle edilir) ve/veya yeniden yönlendirilen T-hücreleri, burada tarif edildigi sekilde bir CD3'e özgü baglanma alani, tercihen B-hücreleri için spesifik olan bir baglanma alani ile birlikte bir CD3'e özgü bir ß-hücre Ienfomasi üzerinde bulunabilecek olan bir CD-markeri için spesifik olan bir baglanma alani ile birlikte bir CD3'e özgü baglanma alani içeren bir ilaç ile örneklendirilen bir terapinin gidisati sirasinda ortaya çikar. Daha tercih edilen bir uygulamada, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bahsi geçen terapi, bir bispesifik CD3 X CD19 antikoru ile gerçeklestirilen bir terapidir ve en çok tercih edilen bir uygulamada, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bahsi geçen terapi, Blinatumomab ile gerçeklestirilen bir terapidir. Dolayisiyla, özellikle tercih edilen bir uygulamada bahsi geçen yeniden yönlendirilmis T-hücre, Blinatumomab (AMG 103) ile temas ettirilmis (baglanmis) bir insan T-hücresidir. Blinatumomab ile bahsi geçen uygulanmasini kapsamasi öngörülmektedir. Yukarida bahsedilen CD-3'e özgü baglanma alanlari burada baska yerlerde daha ayrintili bir sekilde açiklanmistir.

Kimerik antijen reseptörleri (CAR'Ier), antijen tanima kisimlarini ve T hücre aktivasyon alanlarini içeren füzyon proteinleridir. Tipik olarak bir hastaya ait T hücreleri ekstrakte edilir, kimerik antijen reseptör (CAR) hücre mühendisligine tabi tutulur ve ardindan mühendislik uygulanmis T hücreleri olarak hastaya tekrar infüzyon yapilir. Yaklasik 10 gün süren mühendislik çalismasi T hücreyi iki sekilde degisiklige ugratir. Ilk olarak, çogu lösemik hücrede bulunan bir antijeni hedefleyen bir reseptör ekler; hücreler hastanin vücuduna geri yerlestirildiginde, bu antijen üzerine oturur, onu kavrar ve lösemik hücreyi yok eder. Ikinci olarak, bu proses hücreler içine bir viral vektör mekanizmasi yerlestirir ve bu mekanizma, hücreler lösemi üzerine tutundugunda, bu T hücreleri tetikleyerek genisletir ve çogaltir. Böylece bunlar geri kalan tüm lösemik hücreleri bulup yok eder.

B hücre habisliklerinin tedavisi için, örn. CDßzeta'ya baglanan, CD19'a özgü bir baglanma alanindan meydana gelen CD19 CAR'Ier B CLL'ye (Porter ve ark. N Engl J Med. iliskin klinik çalismalarda tarif edilmistir. Bir CD19XCD3 bispesifik tek zincir antikorun infüzyonunda gözlemlendigi gibi, CD19 CAR ile hastalara aktarilan T hücrelerinin adoptif transferi normal ve habis B hücrelerinin hizli ve sürekli bir sekilde yok edilmesine yol açmistir.

CD19 CAR T hücre terapisi ile iliskilendirilen yaygin advers olaylar, sitokin salim sendromunu ve Ienfopeniyi içermis olup, CNS AE'Ierine iliskin vakalar da bildirilmistir.

Dolayisiyla, CD19 CAR T hücreleri ile endüklenen CNS AE'Ierinin profilaksisi ve/veya iyilestirilmesi için CD19 CAR T hücrelerinin kan damari-astar endotel içine/içinden adhezyon ve transmigrasyonuna müdahale de faydali bir yaklasimdir. Dikkate deger bir sekilde, diger B hücrelere özgü antijenleri (örn. CD20) hedefleyen CAR T hücreleri ile tedavinin, ayni zamanda bu tür CAR T hücrelerinin yol açtigi CNS AE'Ierinin profilaksisi ve/veya iyilestirilmesi Için anti-adhesif özellikleri olan bilesiklerle birlikte kullanilmasindan da fayda görebilecegini öngörülmektedir.

Burada kullanildigi sekliyle "kimerik antijen reseptörü (CAR)", B-hücreleri için spesifik alanini içerir. Bir kimerik antijen reseptör CAR'yi (bir T-hücre CAR'si) eksprese etmek özetlenmektedir. Bu arada, T-hücre CAR'Ieri içeren bir terapinin, klinik advers etkileri ve özellikle CNS AE'leri tetikledigi de bilinmektedir.

Burada ayrica, burada tarif edilen bir gönüllüde hedef hücrelere karsi T hücrelerinin yeniden yönlendirilmesine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bir kimerik antijen reseptörünü (CAR) kodlayan bir nükleik asit de açiklanmaktadir. Bir nükleik asit dizisi, bununla sinirli olmamakla birlikte, vektörleri vb. içermekte olup, bunlar T-hücrelerinde hücreleriyle ilgilidir (özellikle bunlari saldirilabilir hale getiren uygun bir hedefi eksprese eden kanser hücreleri). B-lenfoma hücreleri daha çok tercih edilmekte olup, CD19 yönünden pozitif B-hücreleri (B-Ienfoma hücreleri) en çok tercih edilir. primatlar, vb. ile sinirli olmayip, primatlar tercih edilir, insanlar ise en çok tercih edilir.

Tercih edilen bir uygulamada gönüllünün CD19 yönünden pozitif habis B hücrelerini içerdiginden süphelenilmekte/içerdigi varsayilmakta veya gönüllü bunlari halihazirda içermektedir. Sonraki vakada bahsi geçen hastanin, halihazirda bu hücreleri içerdigi tanisi koyulmustur. CD19 yönünden pozitif habis B hücreleri ALL gelistiren ve/veya ALL'den yakinan bir gönüllüde mevcuttur. Tercihen, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapi ile tedavi edilecek olan veya edilen bir gönüllü, burada tarif edildigi sekilde bulusun birinci yönünün yöntemine göre risk siniflandirilmasina tabi tutulmaktadir (veya tutulmustur). Burada kullanildiginda "gönüllü" terimi, "hasta" terimi ile esdeger bir sekilde kullanilmistir. Dolayisiyla bu iki terim burada birbirinin yerine kullanilabilir. Burada kullanildigi sekliyle "gönüllü" terimi hem yetiskin olmayan hem de yetiskin insan gönüllüleri içerir. "Yetiskin ALL" veya "yetiskin ALL hastasi" veya "yetiskin hasta", burada atifta bulunuldugu sekliyle, 18 yasin üzerindeki bir pediatrik gönüllünün ALL'si olarak anlasilacaktir.

Memeli "endotel hücreleri", büyük damarlardan veya kapilerlerden izole edilebilir.

HUVEC'Ier), farkli üreticilerden (örn. PromoCell) temin edilen ticari olarak mevcut endotel hücrelerini ve endotel hücre hatlarini içermekle birlikte, endotel hücre hatlari daha az tercih edilir. Insan endotel hücreleri tercih edilir. Insan Umbilikal Damar Endotel Hücreleri (HUVEC) ve Insan Beyin Mikrovasküler Endotel Hücreleri (HBMEC) özellikle tercih edilmekte olup, HBMEC'Ier en çok tercih edilir.

Bir advers etkinin derecesi, örnegin, NCI Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri Bir Derece, advers etkilerin siddetine atifta bulunur. CTCAE v3.0; her bir advers etki için, siddete iliskin benzersiz klinik tariflerle birlikte, 1 ila 5 arasi dereceler gösterir. Derece 1, hafif AE'lerle, Derece 2 orta düzey AE'lerle, Derece 3 siddetli AE'lerle, Derece 4 yasami tehdit eden veya kisiyi engelli hale getiren AE'lerle, Derece 5 ise AE kaynakli ölümle ilgilidir. Bütün bu AE'Ier mevcut bulus çerçevesinde ele alinmis olup, "klinik advers olaylar" veya "advers etkiler“ ya da burada kullanilan ilgili terimler içine dâhil edilmistir.

Bir hastada hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiden kaynaklanan ve burada kullanilan "klinik advers olaylar" terimi, özellikle nörolojik advers olaylari içerir. Bazen ayni zamanda "nörolojik semptom" veya "nörolojik advers etki" veya "merkezi sinir sistemi advers olayi (CNS AE)" olarak da belirtilen bahsi geçen nörolojik advers olay, bir gönüllünün, tercihen bir insan gönüllünün, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, agrinin tüm formlari, bas agrisi, kas zayifligi/koordinasyonsuzluk, denge bozuklugu, konusma bozuklugu/zayifligi, duyusal bozukluklar/anormal"kler, bas dönmesi, ataksi, apraksi, tremor, afazi, disfazi, konfüzyon, oryantasyon bozuklugu, halüsinasyon, serebellar semptomlar, ensefalopati, nöbet, (grand mal) konvülsiyon gibi saglik sorunlarini içerir. Spesifik olarak, örn. bir CAR ile T hücre aktarimi yoluyla veya bir CD3'e özgü baglanma alanini ihtiva eden bir bilesik vasitasiyla T hücre alimi yoluyla hedef hücrelere karsi T hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapi ile tedavi sirasinda gözlemlenen nörolojik semptomlar, örnegin konfüzyonu ve oryantasyon bozuklugunu içerir. Burada kullanildigi sekliyle "konfüzyon", kisinin kendini, zamana, konuma ve kisisel kimlige göre dünyada dogru bir sekilde yerlestirebilme kabiliyeti olan oryantasyonun ve çogunlukla, önceki olaylari dogru bir sekilde hatirlama veya yeni materyalleri ögrenme kabiliyeti olan hafizanin kaybedilmesine atifta bulunur. Hastalar genellikle konsantre olmakta zorlanir ve bu kisilerde düsünce yalnizca bulanik ve belirsiz degil, ayni zamanda çogunlukla anlamli derecede yavaslamis durumdadir. Nörolojik semptomlar gösteren hastalar ayrica hafiza kaybindan da yakinir. Siklikla konfüzyon, insanlari ve/veya mekanlari tanima veya saati ve tarihi hatirlama kabiliyetinin kaybedilmesine yol açar. Oryantasyon bozuklugu hissi konfüzyonda yaygindir ve karar verme kabiliyeti bozulmustur. Nörolojik semptomlar ayrica anlasilmaz bir sekilde konusmayi ve/veya kelime bulma zorluklarini da içerir. Bu bozukluk. kendini ifade etme ve dili anlama kabiliyeti ile birlikte okuma ve yazma kabiliyetini de bozar. Ilave olarak, vertigo ve basdönmesi, bazi hastalarda nörolojik semptomlara eslik edebilir.

Advers etkiler baglaminda kullanildiginda "potansiyel“ terimi, bir gönüllü, bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 blast hücrede %20'den az blast hücreye ve/veya bahsi geçen numuneden alinan bir CSF numunesinde 5'ten fazla blast hücresine sahip olsa bile, bahsi geçen gönüllü mutlaka advers etkilerle karsilasacak diye bir kaidenin olmadigi anlamina gelir. Bu dogrultuda, "potansiyel" terimi. mevcut bulusun birinci yönünün yönteminin, bir gönüllünün advers etkilerle karsilasip karsilasmayacagina iliskin tahminler sagladigini ima eder, ancak bu terimin adindan da anlasilacagi gibi, %100 güvenli bir tahmin saglanamaz, zira bir gönüllüden alinan bir numune içinde sayilan her 200 kemik iligi hücresindeki blast hücrelerinin miktarinin ve/veya bir gönüllüden alinan bir CSF numunesindeki blast hücrelerinin sayisinin ötesinde, cinsiyet, yas, agirlik, beslenme durumu, saglik durumu, önceden alinan ilaçlar vb. gibi bireysel faktörler de bir gönüllünün advers etkilerle karsilasip karsilasmayacagina iliskin bir etkide bulunabilir.

Burada açiklandigi sekilde, B-prekursör akut Ienfoblastik lösemiden (ALL) yakinan gönüllülerin risk siniflandirmasina yönelik yöntem, gönüllülerin, bir gönüllüden alinan bir kemik iligindeki blast hücrelerinin miktarina ve/veya bir gönüllüden alinan bir CSF numunesindeki blast hücrelerinin sayisina göre risk kategorilerine siniflandirilmasina izin verir. Spesifik olarak, (i) bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarinda blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutulduklarinda bahsi geçen gönüllüler için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azaldigini veya böyle bir risk olmadigini gösterir; (ii) bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az sayida blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutulduklarinda bahsi geçen gönüllüler için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azaldigini veya böyle bir risk olmadigini gösterir. (iii) bir kemik iligi numunesinde sayilari her 200 kemik iligi hücresi için yaklasik %20'den az miktarda bir blast hücresi ve eszamanli olarak bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az sayida blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutulduklarinda bahsi geçen gönüllüler için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azaldigini veya böyle bir risk olmadigini gösterir; (iv) bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilari her 200 kemik iligi hücresinde yaklasik %20`den az miktarda bir blast hücresi, hedef hücrelere karsi T- hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin arttigini gösterir; (v) bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5'ten fazla sayida blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin arttigini gösterir; veya (vi) bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresi için yaklasik %20'den az miktarda bir blast hücresi ve eszamanli olarak bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5'ten fazla sayida blast hücresi, hedef hücrelere karsi T- hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin arttigini gösterir; Buradaki yöntemler ve kullanimlar baglaminda kullanildiginda "gösterir" terimi, bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresindeki blast hücre miktarinin ve/veya bir gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her1 pl'sindeki blast hücrelerinin sayisinin, sirasiyla, bir gönüllünün bir advers nörolojik reaksiyon riskinin azalip azalmadigina veya böyle bir risk olup olmadigina ya da bir advers nörolojik reaksiyon riskinin artip artmadigina iliskin bir potansiyel riskfaktörü veya risk göstergesi oldugu anlamina gelir. Dolayisiyla bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresindeki blast hücre miktari ve/veya bir gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sindeki blast hücrelerin sayisi, denebilir ki, risk siniflandirma biyomarkörleridir. (v) ve (vi) numarali kategorilerdeki gönüllüler, bir uygulamada tercihen burada tarif edilen tedavi öncesinde intratekal kemoterapiye tabi tutulur. Bu, CNS'deki blast hücrelerinin sayisini azaltmak veya hatta ideal olarak CNS'deki blast hücrelerini ortadan kaldirmak amaciyla öngörülmektedir, zira bu blast hücreleri burada tarif edildigi sekilde terapinin hedef hücreleri olup, burada CNS'deki bu hedef hücrelerin yok edilmesi, mevcut bulus sahiplerinin düsünceleri ve klinik deneme Çalismalarindan elde edilen gözlemler dogrultusunda advers nörolojik reaksiyonlara yol açabilmektedir. (i) numarali kategorideki gönüllüler, eger bahsi geçen gönüllüler bir kemik iligi numunesinde %50 veya daha fazla blast miktarina sahipse, bir uygulamada tercihen burada tarif edilen tedavi öncesinde kemoterapi ve/veya kortizon tedavisine tabi tutulur.

Bu, bir potansiyel tümör lizis sendromundan kaçinmak amaciyla öngörülmektedir.

Mevcut bulus sahiplerinin bulgularina göre, potansiyel advers yan etkileri, özellikle de potansiyel advers nörolojik reaksiyonlari azaltmak veya hatta ortadan kaldirmak amaciyla B-prekursör ALL'den yakinan gönüllüler için bir risk yönetimi uygulamak mümkündür.

Bu dogrultuda, bir ikinci yönde mevcut bulus, bir gönüllüde B-prekursör ALL'yi tedavi etmeye yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesifik tek zincir antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi saglamakta olup, bahsi geçen gönüllü (a) bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5 veya daha az blast hücresine sahip bir gönüllüdür, (b) bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarda blast hücresine sahip bir gönüllüdür; veya (o) bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde yaklasik %20'den az miktarda blast hücresine sahip ve bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5 veya daha az blast hücresine sahip bir gönüllüdür.

Mevcut bulusla baglantili olarak, burada ayni zamanda bazen "CD3 baglanma alani" olarak da belirtilen bir "CD3'e özgü baglanma alani", bir çerçeve/çerçeve bölgesi ihtiva eden bir baglanma alanini ve bir CD3 antijeni ile spesifik olarak etkilesebilme kabiliyetine sahip olan bir "antijene baglanma yerini" veya bir "antijen-etkilesim yerini" karakterize eder. Bahsi geçen baglanmanin/etkilesimin ayrica bir "spesifik tanimayi" da tanimladigi anlasilmaktadir. "Spesifik olarak etkilesir/etkilesen" terimi, bu bulusa göre, baglanma alaninin, CD3 antijeninin, tercihen CD3epsiI0n antijeninin ve daha tercihen insan CD3epsil0n antijeninin en az iki, tercihen en az üç, daha tercihen en az dört amino asidine baglanma kabiliyetine sahip oldugu anlamina gelir. Bu CD3 baglanma alanlari ve ayrica spesifik CD3epsil0n epitoplari teknikte uzman kisi tarafindan iyi bilinmekte örneklendirilmistir.

Bir uygulamada, bir nörolojik reaksiyon, asagidakilerden meydana gelen gruptan seçilenlerden biri veya daha fazlasidir: konfüzyon, ataksi, oryantasyon bozuklugu, disfazi, afazi, konusma bozuklugu, serebellar semptomlar, tremor, apraksi, nöbet, grand rnal konvülsiyon, palsi ve denge bozuklugu.

Terapi, bir gönüllüde hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içerir ve tercihen bir bispesifik tek zincir antikor olan bir CD3 baglanma alanini ihtiva eder.

Bir gönüllüde hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren ve bir CD3 baglanma alanini içeren bahsi geçen terapi, bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva eder.

Bahsi geçen bispesifik tek zincir antikor, tercihen bir CD19 x CD3 bispesifik tek zincir antikor olup, özellikle tercih edilen CD19 x CD3 bispesifik tek zincir antikor blinatumomab'dir (AMG 103).

Tercih edilen bir uygulamada terapi bir insan içindir.

Burada kullanildigi sekliyle "CD3", T hücre reseptör kompleksinin bir parçasi olarak eksprese edilen bir molekülü gösterirve önceki teknikte tipik olarak buna atfedilen anlami tasir. Insanlarda bu, bireysel veya bagimsiz olarak kombine bir formda, bilinen bütün CD3 alt birimlerini, örnegin CD3epsiIonu, CD3deltayi, CD3gamayi ve CD3zetayi kapsar.

Insan CD3epsiI0n antijeni, GenBank Erisim No. NM_000733 içinde gösterilmistir.

CD3'e özgü baglanma alaninin tercih edilen bir örnegi bir antikordur. CD3'e özgü baglanma alani, bir monoklonal veya poliklonal antikor olabilir ya da bir monoklonal veya poliklonal antikordan türetilebilir. "Antikor“ terimi, bunun, baglanma spesifikligini halen muhafaza eden türevlerini veya fonksiyonel fragmanlari içerir. Antikorlarin üretimine yönelik teknikler teknikte iyi bilinmektedir ve örn. Harlow ve Lane "Antibodies, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 ve Harlow ve Lane içinde tarif edilmistir. "Antikor" terimi ayrica farkli siniflardaki (yani lgA, lgG, lgM, lgD ve teriminin tanimi ayrica kimerik, tek zincir, deimmünize ve insanlastirilmis antikorlar gibi uygulamalari ve ayrica digerlerinin yani sira, Fab fragmanlari gibi antikor fragmanlarini da içerir. Antikor fragmanlari veya türevleri ayrica F(ab')2, Fv, scFv fragmanlarini veya tek alanli antikorlari, tek degisken alanli antikorlari veya spesifik olarak diger V bölgelerinden ya da alanlarindan bagimsiz bir sekilde bir antijene veya epitopa baglanan, VH veya VL olmak üzere yalnizca tek degisken alan içeren immünoglobulin tek degisken alanini da içerir; bkz. örnegin yukarida atifta bulunulan Harlow ve Lane (1988) ve (1999). Bu immünoglobulin tek degisken alan, yalnizca izole edilmis bir antikor tek zincir degisken alan polipeptidini degil, ayni zamanda bir antikor tek degisken alan polipeptit dizisinin bir veya birden fazla monomerini ihtiva eden daha büyük polipeptitleri de kapsar. bir iskelet, protein A tarafindan, özellikle bunun Z-alani (afikorlar), lmmE7 (immünite proteinleri), BPTI/APPI (Kunitz alanlari), Ras baglanma proteini AF-6 (PDZ alanlari), karibdotoksin (Akrep toksini), CTLA-4, Min-23 (knottinler), lipokalinler (antikalinler), neokarzinostatin, birfibronektin alani, bir ankirin konsensüs tekrar alani veya tioredoksin Uhlen Curr. Opin. Struct. Biol. 1997; 7:463-9).

Mevcut bulus baglaminda bir tercih edilen çerçeve, bir antikorun degisken bölgesi içindeki daha çesitli (yani hiperdegisken) tamamlayicilik belirleme bölgeleri (CDR'ler) arasinda mevcut olan bir antikor degisken bölgesinin teknikte bilinen kisimlaridir. Bu çerçeve bölgeler, tipik olarak çerçeve 1 ila 4 (FR1, FR2. FR3 ve FR4) olarak anilir ve bir antijene baglanma yüzeyi olusturmak üzere üç boyutlu uzayda alti CDR'nin sunumu için (agir zincirden üç adet ve hafif zincirden üç adet) iskeletler saglar.

Bispesifik antikor formatlari tercih edilir; ancak diger çoklu spesifik antikor biçimleri (trispesifik, tetrakorlar, vb.) dislanmaz. Bahsi geçen CD3 baglanma alani bir bispesifik tek zincir antikor tarafindan içerilir veya ihtiva edilir. Bahsi geçen bispesifik tek zincir antikor ayrica mevcut bulusun bir baska tercih edilen uygulamasinda B-hücreleri için lenfomasi üzerinde bulunabilecek olan bir CD-markeri için spesifik olan bir baglanma alanini da içerir. Özellikle tercih edilen bir uygulamada, bahsi geçen bispesifik tek zincir antikor, bir CS19 x CD3 veya CD20 x CD3 bispesifik tek zincir antikordur. Daha da tercih edilen bir uygulamada bahsi geçen CD19 x CD3 bispesifik tek zincir antikor Blinatumomab'dir (MT. Mevcut bulusun bir baska tercih edilen uygulamasinda bahsi geçen CD19 x CD3 bispesifik tek zincir antikorlar, insan CD3epsiIonun bir epitopuna baglanma kabiliyetine sahip bir birinci baglanma alani ve insan CD19'a baglanma kabiliyetine sahip bir ikinci baglanma alani içerir. Insan CD- Antijenleri halka açik veritabanlarindan kolaylikla türetilebilir. Insan CD19 antijeni örnegin GenBank Erisim No. AAA69966`da gösterilmistir.

Burada açiklanan tüm spesifik CD19XCD3 bispesifik tek zincir antikorlar, bunlarin varyantlari, fragmanlari, esdegerleri, vb. de dâhil olmak üzere, mevcut bulusun tercih edilen CD19xCD3 bispesifik tek zincir antikorlaridir.

Burada kullanildigi sekliyle bir "CD19XCD3 bispesifik tek zincir antikor", iki baglanma alani içeren bir tek polipeptit zincirini belirtir. Bu bispesifik tek zincir antikorlar, mevcut bulusun yöntemleri/dozaj rejimi baglaminda tercih edilir. Her bir baglanma alani, bir antikor agir zincirden en az bir degisken bölge ("VH veya H bölgesi") içermekte olup, burada birinci baglanma alaninin VH bölgesi, spesifik olarak CD3epsiI0na baglanir ve ikinci baglanma alaninin VH bölgesi CD19'a baglanir. Bu iki baglanma alani, opsiyonel olarak bir kisa polipeptit aralayici ile birbirine baglanir. Bir polipeptit aralayicinin sinirlayici olmayan bir örnegi Gly-GIy-GIy-GIy-Ser (G-G-G-G-S)'dir ve bunu tekrar eder.

Her bir baglanma alani ilave olarak bir antikor hafif zincirden bir adet degisken bölge ("VL veya L bölgesi" de içerebilecek olup, birinci ve ikinci baglanma alanlarinin her biri içindeki VH bölgesi ve VL bölgesi, birbirlerine, EP 623679 B1'de açiklanip istemlenen türde olan, ancak her durumda birinci baglanma alaninin VH bölgesi ile VL bölgesinin ve ikinci baglanma alaninin VH bölgesi ile VL bölgesinin birbiriyle eslesmesine, öyle ki bunlarin birlikte ilgili birinci ve ikinci baglanma alanina spesifik olarak baglanabilmesine izin verecek kadar uzun olan bir polipeptit baglayici araciligiyla baglanir. Bu CD19xCD3 sekilde tarif edilmektedir.

Tercihen, mevcut bulusun yöntemlerinde/dozaj rejiminde uygulanan bispesifik tek zincir antikor asagidaki alan düzenlemesine sahiptir: (a) VL(CD19)-VH(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3). Ancak, bulusun yöntemlerinin, asagidakiler gibi diger alan düzenlemelerinin CD19XCD3 bispesifik tek zincir antikorlari ile gerçeklestirilebilecegi de öngörülmektedir: (g) VL(CD3)-VH(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19), veya Mevcut bulusun yöntemlerinde uygulanan bir tercih edilen CD19xCD3 bispesifik tek zincir antikor asagidakileri içerir: (a) DIZI ID NO:11'de (RYTMH). daha tercihen DIZI ID NO:11'de (GYTFTRYTMH) CD3 CDR-H1 olarak, DIZI ID NO:12'de (YINPSRGYTNYNQKFKD) CD3 CDR-H2 olarak ve DIZI ID NO:13'te (YYDDHYCLDY) CD3 CDR-H3 olarak gösterilen agir zincirin anti-CD3 CDR'Ieri; ve/veya (b) DIZI ID NO: 14'te (RASSSVSYMN) CD3 CDR-L1 olarak, DIZI ID NO: 15'te (DTSKVAS) CD3 CDR-L2 olarak ve DIZI ID NO: 16'da (QQWSSNPLT) CD3 CDR-L3 olarak gösterilen hafif zincirin anti-CD3 CDR'leri; ve/veya (C) DIZI ID NO: 17'de (SYWMN), daha tercihen DIZI ID NO:17'de (GYAFSSYWMN) CD19 CDR-H1, DIZI ID NO: 18'de (QIWPGDGDTNYNGKFKG) CD19 CDR-H2 olarak ve DIZI ID NO: 19'da (RETTTVGRYYYAMDY) CD19 CDR-H3 olarak gösterilen agir zincirin anti-CD19 CDR'Ieri; ve/veya (d) DIZI ID NO: 20'de (KASQSVDYDGDSYLN) CD19 CDR-L1 olarak, DIZI ID NO: 21'de (DASNLVS) CD19 CDR-L2 olarak ve DIZI ID NO: 22`de (QQSTEDPWT) olarak gösterilen hafif zincirin anti-CD19 CDR'Ieri.

Mevcut bulusun yöntemlerinde uygulanan CD19xCD3 bispesifik tek zincir antikorun, agir ve hafif zincirin CD3 CDR'Ierini içermesi daha tercih edilir. Hatta daha tercihen. mevcut bulusun yöntemlerinden uygulanan CD19xCD3 bispesifik tek zincir antikor, agir ve hafif zincirin CD3 CDR'Ierini ve ayrica agir ve hafif zincirin CD19 CDR'Ierini içerir.

Burada tercih edilen CDR'Ier Kabat numaralandirma sistemine göredir. Kabat numaralandirma semasi, bir antikorun artiklarini tutarli bir sekilde numaralandirilmasi için genis sekilde benimsenmis standarttir (Kabat ve ark., Sequences of Proteins of Alternatif olarak, mevcut bulusun yöntemlerinde uygulanan CDleCDS bispesifik tek zincir antikorun asagidakileri içermesi tercih edilir: (a) DIZI ID NO: 3'te gösterilen CD19 degisken agir zincir (nükleotid dizisi DIZI ID NO:4'te gösterilmektedir); ve/veya (b) DIZI ID NO: 5'te gösterilen CD19 degisken hafif zincir (nükleotid dizisi DIZI ID NO: 6'da gösterilmektedir); ve/veya (c) DIZI ID NO: 7'de gösterilen CD3 degisken agir zincir (nükleotid dizisi DIZI ID NO: 8'de gösterilmektedir); ve/veya (d) DIZI ID NO: 9'da gösterilen CD3 degisken hafif zincir (nükleotid dizisi DIZI ID NO: 'da gösterilmektedir).

Daha tercihen, mevcut bulusun yöntemlerinde uygulanan CD19xCD3 bispesifik tek zincir antikor, CD19 degisken agir ve hafif zinciri ve/veya CD3 degisken agir ve hafif zinciri içerir. Hatta daha tercihen, mevcut bulusun yöntemlerinde uygulanan CD19xCD3 bispesifik tek zincir antikor, CD19 degisken agir ve hafif zinciri ve ayrica CD3 degisken agir ve hafif zinciri içerir.

Bir baska alternatifte, CD19xCD3 bispesifik tek zincir antikorun, asagidakilerden meydana gelen gruptan seçilen bir amino asit dizisini içermesi de tercih edilir: (a) DIZI ID NO:1'de belirtilen bir amino asit dizisi; (b) DIZI ID NO:2'de gösterildigi sekilde bir nükleik asit dizisi ile kodlanan bir amino asit nükleik asit dizisi ile kodlanan bir amino asit dizisi olup, burada bahsi geçen amino asit dizisi CD3 ve CD19'a spesifik olarak baglanma kabiliyetine sahiptir; ve (d) (b)'nin bir nükleotid dizisine ait genetik kodun bir sonucu olarak dejenere olan bir nükleik asit dizisi tarafindan kodlanan bir amino asit dizisi olup, burada bahsi geçen amino asit dizisi, CD3 ve CD19'a spesifik olarak baglanma kabiliyetine sahiptir.

Dizi kimliginin, tüm amino asit dizisi üzerinde belirlenecegi anlasilacaktir. Dizi düzenlemeleri için, örnegin, Gap ve BestFit programlari kullanilabilecek olup Math. 1981; 2:482-9), bunlar GCG yazilim paketi içine dâhil edilmistir (Genetics edilen CD19xCD3 bispesifik tek zincir antikorlarinin (tercihen Blinatumomab) amino asit bir amino asit dizisini belirleyip tanimlamak, teknikte uzman kisiler açisindan rutin bir yöntemdir. Örnegin, Crick'in Wobble hipotezine göre, anti-kodon üzerindeki 5` bazi, diger iki baz gibi mekansal olarak sinirlandirilmis olmayip, bu sayede standart olmayan baz eslesmelerine sahip olabilir. Diger bir ifadeyle: Bir kodon üçlüsündeki üçüncü pozisyon degiskenlik gösterebilir, böylece bu üçüncü pozisyon bakimindan farklilasan iki adet ikili ayni amino asit artigini kodlayabilir. Bahsi geçen hipotezler, teknikte uzman kisilerce iyi bilinmektedir (bkz. örn. http://en.wikipedia.org/wikiNVobble_Hyp0thesis; Crick. J Mol belirlemek, teknikte uzman kisiler açisindan rutin bir prosedürdür. Burada tarif edilen CD19xCD3 bispesifik tek zincir antikorlarinin amino asit dizilerine örn. %70, %80, %90, antikorun veya bir antikor yapisinin sitotoksik aktivitesi, örn. WO 99/54440 içinde tasvir edilen yöntemlerle belirlenebilir.

Bahsi geçen CD19xCD3 bispesifik tek zincir antikorun DIZI ID NO:1'de gösterilen amino CD19xCD3 bispesifik tek zincir antikorlar özellikle tercih edilir. Blinatumomab (veya AMG 103 veya MT103) en çok tercih edilir. Mevcut bulus baglaminda uygulanan bispesifik tek zincir antikorun bir N ve/veya C-terminal etiketine, tercihen bir C-terminal etiketine sahip olmasi de tercih edilir. Bir C-terminal etiketinin tercih edilen bir örnegi bir His-etiketidir.

Bahsi geçen His-etiketi, uzunluk olarak alti histidin artigi içerir veya bunlardan meydana gelir. Bahsi geçen His-etiketinin uzunluk olarak alti histidin artigina sahip olmasi ve mevcut bulusun CD19xCD3 bispesifik tek zincir antikorunun C-terminusunda yer almasi daha da tercih edilir. Dolayisiyla mevcut bulusun özellikle tercih edilen bir uygulamasinda bahsi geçen CD19xCD3 bispesifik tek zincir antikor, DIZI lD NO:1 ile temsil edildigi sekilde bir polipeptidi içerir veya bundan meydana gelir ve ilave olarak bunun C- terminusunda yer alan bir heksa-histidin-etiketinden meydana gelir. Protein saflastirma etiketinin (His etiketi daha çok tercih edilir ve Heksa-His etiketi en çok tercih edilir), mevcut bulusun bahsi geçen CD19xCD3 bispesifik tek zincir antikorunun (tercihen DIZI baglanmasi tercih edilir.

Bir baska tercih edilen uygulamada, yukarida bahsi geçen protein saflastirma etiketini/etiketlerini içeren bahsi geçen CD19xCD3 bispesifik tek zincir antikor burada tarif edildigi sekilde bir konak hücre içinde üretilmekte olup, His etiketleri tercih edilir ve C-terminustaki Heksa-His etiketleri daha çok tercih edilir. Orada CHO özellikle tercih edilen konak hücredir. edilen birterapinin bir bilesiginin, örnegin bir CD3 baglanma alani veya bir kimerik antijen reseptörüne sahip T-hücrelerinin, opsiyonel olarak bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içeren bir farmasötik bilesim oldugu anlamina gelir. Bahsi geçen bilesik, bahsi geçen farmasötik bilesim içindeki tek terapötik ajan olabilecegi gibi, bir baska terapötik ajan ile kombinasyon halinde de bulunabilir. Dolayisiyla mevcut açiklamanin farmasötik bilesiminin, ortak terapi yaklasimlari içinde, yani baska ilaçlar veya droglarla, örnegin ALL`yi tedavi etmeye yönelik baska ilaçlarla ve/veya mevcut bulusun kullanimlari baglaminda faydali olabilecek herhangi bir terapötik ajanla ortak uygulama içinde tatbik edilmesi öngörülmektedir.

Burada atifta bulunulan bir farmasötik bilesimin uygulamasi tercihen bir intravenöz uygulamadir. Bu bir bolus enjeksiyonu olarak veya devamli (sürekli) bir sekilde uygulanabilir. Uygulama bir bolus enjeksiyonu veya sürekli ya da bazen burada kullanildigi sekliyle devamli bir uygulama seklinde olabilecek olup, sürekli veya devamli uygulama tercih edilir. Bir sürekli uygulama, temel olarak kesintisiz olan bir uygulamayi içerir. "Temel olarak kesintisiz" ifadesi, genellikle kesintisiz bir akis veya mekansal uzaklasma ihtiva etmeyen sürekli bir uygulamayi içerir. kastedilmekte olup, tercihen bu etki, habis blast hücrelerinin azaltilmasidir. Azaltma, habis blast hücrelerinin oitadan kaldirilmasini veya bir minimal rezidüel hastalik (MRD) yönünden pozitif akut lenfoblastik lösemi (ALL) durumunun, bir MRD yönünden negatif ALL durumuna dönüstürülmesidir.

Dozaj rejimini uzman hekim ve klinik faktörler belirleyecektir. Tibbi teknikte iyi bilindigi gibi, herhangi bir hastaya ait dozajlar; hastanin boyutu, vücut yüzey alani, yasi, uygulanacak ilgili bilesik, cinsiyet, uygulamanin zamani ve yolu, genel saglik durumu ve eszamanli olarak uygulanan baska ilaçlar da dâhil olmak üzere pek çok faktöre baglidir.

Tibbi teknikte iyi bilindigi gibi, herhangi bir hastaya ait dozajlar; yetiskin hastanin boyutu, vücut yüzey alani, yasi, uygulanacak ilgili bilesik, cinsiyet, uygulamanin zamani ve yolu, genel saglik durumu ve eszamanli olarak uygulanan baska ilaçlar da dâhil olmak üzere pek çok faktöre baglidir. Tipik bir doz, örnegin, bulusun uygulamalarinda ve ekli örneklerde ortaya koyulan araliklarda olabilir, ancak özellikle yukarida bahsi geçen faktörler göz önünde bulundurularak, örnek niteligindeki bu araligin altindaki veya üstündeki dozlar da dikkate alinir. Tam doz, tedavinin amacina bagli olacak olup, teknikte uzman bir kisi tarafindan, bilinen teknikler kullanilarak belirlenebilecektir.

Teknikte bilindigi ve yukarida tarif edildigi gibi, yas, vücut agirligi, genel saglik durumu, cinsiyet, beslenme, ilaç etkilesimleri ve saglik sorununun siddetine göre ayarlamalar yapmak gerekebilecek olup, bunlar teknikte uzman kisilerce rutin deneyler yoluyla tespit edilebilecektir. Ilgili yöntemlerin veya yöntem basamaklarinin terapötik etkisi, ilave olarak, bir terapötik etkiyi gösterecek olan belirlenen tüm yöntemler ve yaklasimlarla tespit edilebilir. Örnegin, terapötik etkinin, etkilenen dokunun/organin bir cerrahi rezeksiyonu veya biyopsisi yoluyla tespit edilmesi öngörülmekte olup, bu doku/organ daha sonra immünohistokimyasal (IHC) veya karsilastirilabilir immünolojik teknikler yoluyla analiz edilir. Alternatif olarak, terapötik yaklasimin halihazirda etkili olup olmadigi belirlemek amaciyla hastanin serumundaki tümör markerlerinin (eger varsa) tespit edilmesi de öngörülmektedir. Ilave veya alternatif olarak, ilgili hastanin genel gönünümü (fiziksel zindeligi, genel sagligi, tümör aracili hastaliktaki azalma, vb.) degerlendirmek de mümkün olup, bu durum ayrica uzman doktorun bir terapötik etkinin mevcut olup olmadigini degerlendirmesine yardimci olacaktir. Uzman kisi, mevcut bulusun bilesiklerinin bir terapötik etkisini gözlemlemesini saglayacak çesitli baska yollardan da haberdardir.

Burada kullanildigi sekliyle "tedavi", en genis anlamiyla, hastaligi dindirmesini amaçlanan medikal prosedürler veya uygulamalar anlamina gelir. Mevcut durumda, burada tarif edildigi sekilde hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapinin uygulanmasi, gönüllülerde ALL hastaliginin tedavisi, iyilestirilmesi veya ortadan kaldirilmasi içindir.

Burada kullanildigi sekliyle "iyilestirme" terimi, düzelme ile esanlamlidir. ALL'den yakinan bir gönüllü eger iyilesme gösterirse, bu gönüllü net bir sekilde daha iyi olup, saglik durumunda bir miktar düzelme vardir. Örnegin ALL hastaliginin stabilizasyonu saglanabilirse (ayni zamanda stabil hastalik olarak da anilir), yani ALL hastaligi artik ilerleyici nitelikte degilse, bu durum ALL gönüllüsünün durumundaki bir düzelme olabilir.

Daha da iyisi, MRD yönünden pozitif akut Ienfoblastik lösemi (ALL) bir MRD yönünden negatif duruma dönüstürülür.

Burada kullanildigi sekliyle "ortadan kaldirma", bir ALL hastasinin vücudundan Iösemik hücrelerin uzaklastirilmasi anlamina gelir.

Yukarida bahsedildigi gibi, mevcut bulusun sahipleri, bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresi için blast hücrelerin miktarinin ve/veya bir gönüllüden alinan bir CSF numunesindeki blast hücrelerinin sayisinin, B-prekursör ALL'den yakinan ve T hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren birterapi görmeleri amaçlanan gönüllülerin bir risk yönetimi için risk siniflandirma markerleri olarak kullanilabilecegini bulmustur.

Bu dogrultuda, bir baska yönde mevcut bulus, B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinin, bahsi geçen gönüllü T- hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek üzere kullanimiyla ilgili olup, burada bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T- hücresi ihtiva eden bir bispesifik antikor içermektedir ve burada bahsi geçen gönüllünün bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarinda bir blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.

Ayrica mevcut bulus B-prekursör ALL`si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllüden alinan bir CSF numunesinin, bahsi geçen gönüllü T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek üzere kullanimini saglamakta olup, burada bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva eden bir bispesifik antikor içermektedir ve burada bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 jil'sinde 5 veya daha az blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.

Dahasi yine bir baska yönde mevcut bulus, B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesindeki blast hücre sayisinin, bahsi geçen gönüllü T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek üzere kullanimiyla ilgili olup, burada bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva eden bir bispesifik antikor içermektedir ve burada bahsi geçen gönüllünün bir kemik iligi numunesinde sayilari her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarinda bir blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.

Mevcut bulus ayrica B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllünün bir CSF numunesinin, bahsi geçen gönüllü T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek üzere kullanimini kapsamakta olup, burada bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reSeptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva eden bir bispesifik antikor içermektedir ve burada bahsi geçen gönüllünün bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.

Dahasi mevcut bulus, B-prekursör ALL'si olan bir gönüllünün, bahsi geçen gönüllü T- hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmeye yönelik bir yöntem saglamakta olup, burada bahsi geçen terapi bir CSS baglanma alani veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva eden bir bispesifik antikor içermekte ve bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesindeki blast hücrelerinin miktarinin belirlenmesini içermekte, burada bahsi geçen gönüllünün bir kemik iligi numunesinde sayilari her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarinda bir blast hücre, bahsi geçen gönüllü Için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.

Benzer sekilde mevcut bulus, B-prekursör ALL'si olan bir gönüllünün, bahsi geçen gönüllü T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmeye yönelik bir yöntem saglamakta olup, burada bahsi geçen terapi bir CSS baglanma alani veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva eden bir bispesifik antikor içermekte ve bir gönüllüden alinan bir CSF numunesindeki blast hücrelerinin sayisinin belirlenmesini içermekte, burada bahsi geçen gönüllünün bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az sayida blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.

Mevcut bulusa göre "numune" terimi ile, polinükleotitleri veya polipeptitleri veya bunlarin kisimlarini içeren bir insan hastadan elde edilen herhangi bir biyolojik numune kastedilmektedir. Biyolojik numuneler, habis CD19 pozitif Ienfositler oldugu bulunan vücut sivilarini (kan, serum, plazma, ürin, tükürük, sinovial sivi ve spinal sivi gibi) ve doku kaynaklarini içerir. Hastalardan doku biyopsilerini ve vücut sivilarini elde etmeye yönelik yöntemler teknikte iyi bilinmektedir. Genellikle, periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC'Ier), özellikle B hücrelerini ve T hücrelerini içeren bir biyolojik numune bir kaynak olarak tercih edilir.

Periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC'Ier), özellikle B hücrelerini ve T hücrelerini içeren bir numune, tercihen bir insan hastanin periferik kanindan alinir.

Tercih edilen diger numuneler tam kan, serum, plazma veya sinovial sivi olup, plazma veya serum en çok tercih edilir. Ancak bir insan hastanin periferik kanindan alinan bir numune özellikle tercih edilir.

Mevcut bulusun yöntemleri ve kullanimlarinda uygulanan daha tercih edilen bir numune, bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesi ve/veya bir gönüllüden alinan bir CSF numunesidir. Uzman kisi, bu tür numuneleri nasil elde edecegini bilir.

Bir kemik iligi numunesindeki blast hücrelerinin miktari, teknikte bilinen araçlar ve yöntemler ile, tercihen "Hematopathology" Faramarz Naeim, P. Nagesh Rao, Wayne W.

Grody, Academic Press, Elsevier, 2008, adli kitabin, özellikle 5. sayfasi, 1. Bölümündeki, Orada açiklandigi gibi, diferansiyel sayimi hesaplamak amaciyla, uygun sekilde boyanmis ve yeterli derecede sellüler ilik sürüntüsünün rastgele bir sekilde seçilen alanlarina göre en az 200 hücre sayilir. Mevcut bulus baglaminda, özellikle bir kemik iligi numunesindeki blast hücreleri sayilir ve bunlarin, sayilan her 200 kemik iligi hücresindeki miktari belirlenir.

Bir CSF numunesi içinde blast hücrelerinin sayisi teknikte bilinen araçlar ve yöntemler kullanilarak belirlenir. Tipik olarak, bir CSF numunesinin 1 ul'si içindeki hücreler, nihai olarak mevcut blast hücreleri görünür ve diger hücrelerden ayirt edilebilir hale getirmek amaciyla uygun sekilde boyanir ve blast hücrelerinin toplam sayisi sayilir.

Mevcut açiklama ayrica bir CD3 baglanma alani ve asagidakileri belirten talimatlar içeren bir kit de saglamaktadir: (i) bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarinda blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutulduklarinda bahsi geçen gönüllüler için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azaldigini veya böyle bir risk olmadigini gösterir; (ii) burada bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az sayida blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutulduklarinda bahsi geçen gönüllüler için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azaldigini veya böyle bir risk olmadigini gösterir; (iii) burada bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresi için yaklasik alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az sayida blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutulduklarinda bahsi geçen gönüllüler için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azaldigini veya böyle bir risk olmadigini gösterir; (iv) burada bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde yaklasik %20'den az miktarda bir blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin arttigini gösterir; (v) burada bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5'ten fazla sayida blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin arttigini gösterir; (vi) burada bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresi için yaklasik alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5'ten fazla sayida blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutulduklarinda bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin arttigini gösterir.

Bahsi geçen kit tercihen bir farmasötik kittir. Bahsi geçen kit tercihen ayrica bahsi geçen CD3 baglanma alanini uygulamak için araçlari, örnegin bir enjektör, bir infüzyon torbasi, bir pompa ve benzerlerini içerir. Örnekler olmak üzere üç klinik deneme çalismasindan alinan veriler toplanip analiz edilmistir.

Claims

ISTEMLER B-prekursör akut lenfoblastik Iösemiden (ALL) yakinan gönüllülerin risk siniflandirmasi için bir yöntem olup, bahsi geçen gönüllülere, T-hücrelerin hedef hücrelere karsi yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapi uygulanmasi planlanmaktadir ve burada bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani ihtiva eden bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva etmekte ve asagidakileri içermektedir: (a) bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesindeki blast hücrelerinin miktarinin belirlenmesi; ve/veya bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sindeki blast hücrelerinin sayisinin belirlenmesi, (b) bahsi geçen gönüllülerin asagidaki kategorilerden birine risk siniflandirilmasi: (i) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilari her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarinda blast hücresine sahip gönüllüler; (ii) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az blast hücresine sahip gönüllüler; (iii) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde yaklasik %20'den az miktarda blast hücresine sahip gönüllüler olup, bahsi geçen gönüllüler, bahsi geçen gönüllülerden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5 veya daha az blast hücresine sahiptir, (iv) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde yaklasik %20'den az miktarda bir blast hücresine sahip gönüllüler; (v) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5'ten daha fazla blast hücresine sahip gönüllüler; veya (vi) bahsi geçen gönüllülerden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde yaklasik %20'den az miktarda blast hücresine sahip gönüllüler olup, bahsi geçen gönüllüler, bahsi geçen gönüllülerden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5'ten fazla blast hücresine sahiptir, burada risk siniflandirmasi, bir gönüllünün bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirip gelistirmeyecegine iliskin birtahminde bulunulmasina veya bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun hafifletilmesine izin verir.
Istem 1'e göre yöntem olup, (i) burada bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarinda blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azaldigini veya böyle bir risk olmadigini gösterir; (ii) burada bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az sayida blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren birterapiye tabi tutuldugunda bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azaldigini veya böyle bir risk olmadigini gösterir; (iii) burada bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresi için yaklasik %20'den az miktarda bir blast hücresi ve eszamanli olarak bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az sayida blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin azaldigini veya böyle bir risk olmadigini gösterir; (iv) burada bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde yaklasik %20'den az miktarda bir blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren birterapiye tabi tutuldugunda bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin arttigini gösterir; (v) burada bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5'ten fazla sayida blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren birterapiye tabi tutuldugunda bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin arttigini gösterir; (vi) burada bir kemik iligi numunesinde sayilari her 200 kemik iligi hücresi için yaklasik %20'den az miktarda bir blast hücresi ve eszamanli olarak bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5'ten fazla sayida blast hücresi, hedef hücrelere karsi T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon riskinin arttigini gösterir.
Istem 1 veya 2'ye göre yöntem olup, burada (v) ve (vi) numarali kategorilerde yer alan gönüllüler, hedef hücrelere karsi T hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapi ile tedavi öncesinde intratekal kemoterapiye tabi tutulacaktir.
Istem 1 veya 2'ye göre yöntem olup, (i) numarali kategoride yer alan gönüllüler, eger bahsi geçen gönüllüler %50 veya daha fazla miktarda blast hücresine sahiplerse, hedef hücrelere karsi T hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapi ile tedavi öncesinde kemoterapiye ve/veya kortizon terapisine tabi tutulacaktir.
Bir gönüllüde B-prekursör ALL'yi tedavi etmeye yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesitik tek zincir antikoru veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi olup, bahsi geçen gönüllü (a) bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 iJI'sinde 5 veya daha az blast hücresine sahip bir gönüllüdür, (b) bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarda blast hücresine sahip bir gönüllüdür; (c) bahsi geçen gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde yaklasik %20'den az miktarda blast hücresine sahip ve bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az blast hücresine sahip bir gönüllüdür.
Istem 5'e göre kullanim olup, burada bahsi geçen bispesifik tek zincir antikor, bir CD19 x CD3 bispesifik tek zincir antikordur ve burada bahsi geçen CD19 x CD3 bispesifik tek zincir antikor tercihen blinatumomab'dir (AMG 103).
Istem 5 veya 6'ya göre kullanim olup, burada bahsi geçen gönüllü bir insandir.
B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesinin, bahsi geçen gönüllü T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek üzere kullanimi olup, burada bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva etmekte ve burada bahsi geçen gönüllünün bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarinda bir blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.
B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllüden alinan bir CSF numunesinin, bahsi geçen gönüllü T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek üzere kullanimi olup, burada bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva etmekte ve burada bahsi geçen gönüllüden alinan bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.
B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesindeki blast hücre sayisinin, bahsi geçen gönüllü T- hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek üzere kullanimi olup, burada bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva etmekte ve burada bahsi geçen gönüllünün bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarinda bir blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.
B-prekursör ALL'si olan veya oldugundan süphelenilen bir gönüllünün bir CSF numunesinin, bahsi geçen gönüllü T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda, bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmek üzere kullanimi olup, burada bahsi geçen terapi, bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva etmekte ve burada bahsi geçen gönüllünün bir CSF numunesinin her 1 pl'sinde 5 veya daha az blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.
B-prekursör ALL'si olan bir gönüllünün, bahsi geçen gönüllü T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmeye yönelik bir yöntem olup, burada bahsi geçen terapi bir CD3 baglanma alani içeren bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva etmekte ve bir gönüllüden alinan bir kemik iligi numunesindeki blast hücrelerinin miktarinin belirlenmesini içermekte, burada bahsi geçen gönüllünün bir kemik iligi numunesinde sayilan her 200 kemik iligi hücresinde en az %20 miktarinda bir blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir.
13. B-prekursör ALL'si olan bir gönüllünün, bahsi geçen gönüllü T-hücrelerinin yeniden yönlendirilmesini içeren bir terapiye tabi tutuldugunda bir potansiyel advers nörolojik reaksiyon gelistirme riskini tahmin etmeye yönelik bir yöntem olup, burada bahsi geçen terapi bir CD3 baglanma alani ihtiva eden bir bispesifik antikor veya bir kimerik antijen reseptörüne (CAR) sahip, genetik olarak mühendislik uygulanmis bir T-hücresi ihtiva etmekte ve bir gönüllüden alinan bir CSF numunesindeki blast hücrelerinin sayisinin belirlenmesini içermekte, burada bahsi geçen gönüllünün bir CSF numunesinin her 1 ul'sinde 5 veya daha az sayida blast hücre, bahsi geçen gönüllü için bir potansiyel advers nörolojik reaksiyonun azaldigini veya böyle bir risk olmadigini göstermektedir. Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre yöntem, istemler 8 ila 11'den herhangi birine göre kullanim veya Istem 12 veya 13'e göre yöntem olup, burada bir advers nörolojik reaksiyon, asagidakilerden meydana gelen gruptan seçilenlerden biri veya daha fazlasidir: konfüzyon, ataksi, oryantasyon bozuklugu, disfazi, afazi, konusma bozuklugu, serebellar semptomlar, tremor, apraksi, nöbet, grand mal konvülsiyon, palsi ve denge bozuklugu.