ES2715679T3 - Estratificación del riesgo de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de precursores B - Google Patents
Estratificación del riesgo de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de precursores B Download PDFInfo
- Publication number
- ES2715679T3 ES2715679T3 ES15727072T ES15727072T ES2715679T3 ES 2715679 T3 ES2715679 T3 ES 2715679T3 ES 15727072 T ES15727072 T ES 15727072T ES 15727072 T ES15727072 T ES 15727072T ES 2715679 T3 ES2715679 T3 ES 2715679T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- subject
- cells
- bone marrow
- subjects
- sample
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 title claims abstract description 148
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 238000013517 stratification Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 title claims description 137
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 title claims description 134
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 claims abstract description 164
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 142
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims abstract description 135
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 124
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims abstract description 114
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 112
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 112
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 85
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 77
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 69
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 claims abstract description 56
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 98
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 98
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 62
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 61
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 38
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 9
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014604 Specific Language disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 claims description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 131
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 70
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 32
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 32
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 32
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 17
- 208000018805 childhood acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 7
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 7
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 4
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 4
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 4
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- XSYUPRQVAHJETO-WPMUBMLPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidaz Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XSYUPRQVAHJETO-WPMUBMLPSA-N 0.000 description 2
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical group NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101100383038 Homo sapiens CD19 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000014619 adult acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000011184 adult acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- -1 among others Proteins 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000005098 blood-cerebrospinal fluid barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 201000011633 childhood acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 108020005098 Anticodon Proteins 0.000 description 1
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037914 B-cell disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 101000984722 Bos taurus Pancreatic trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010010301 Confusion and disorientation Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 101000998556 Escherichia coli Colicin-E7 immunity protein Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 101000823051 Homo sapiens Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 101710116034 Immunity protein Proteins 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 102000000470 PDZ domains Human genes 0.000 description 1
- 108050008994 PDZ domains Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011230 antibody-based therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000897 loss of orientation Toxicity 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 210000004925 microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 208000017426 precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000002795 scorpion venom Substances 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K2035/124—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells the cells being hematopoietic, bone marrow derived or blood cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/56—Staging of a disease; Further complications associated with the disease
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
Abstract
Un procedimiento para estratificar el riesgo de sujetos que padecen leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores B, dichos sujetos están destinados a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T modificada genéticamente que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), que comprende (a) determinar la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto; y/o determinar el número de células blásticas por 1 μl en una muestra de LCR de dicho sujeto, (b) estratificar el riesgo de dicho sujeto en una de las siguientes categorías: (i) sujetos que tienen una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dichos sujetos; (ii) sujetos con células blásticas o menos por 1 μl en una muestra de LCR de dichos sujetos; (iii) sujetos que tienen una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dichos sujetos, mientras que dichos sujetos tienen 5 o menos células blásticas por 1 μl en una muestra de LCR de dichos sujetos; (iv) sujetos que tienen una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dichos sujetos; (v) sujetos con más de células blásticas por 1 μl en una muestra de LCR de dichos sujetos; o (vi) sujetos que tienen una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dichos sujetos, mientras que dichos sujetos tienen más de 5 células blásticas por 1 μl en una muestra de LCR de dichos sujetos, donde la estratificación del riesgo permite predecir si un sujeto desarrollará o no una posible reacción neurológica adversa o la mitigación de una posible reacción neurológica adversa.
Description
DESCRIPCIÓN
Estratificación del riesgo de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de precursores B
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para estratificar el riesgo de sujetos que padecen leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores B, donde dichos sujetos están destinados a una terapia que comprende la redirección de células T contra células diana, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T modificada genéticamente que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR por sus siglas en inglés), tal como se define en las reivindicaciones. La estratificación del riesgo se basa en la determinación de la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto y/o en la determinación del número de células blásticas por 1 pl en una muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR) de dicho sujeto. De acuerdo con la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea y/o el número de células blásticas en una muestra de LCR, la estratificación del riesgo permite una clasificación de los sujetos que padecen LLA de precursores B en categorías de sujetos que pueden estar o no estar en riesgo de desarrollar una posible reacción neurológica adversa después de la administración de un dominio de unión a CD3. De acuerdo con la categoría, se puede tratar a dichos sujetos adecuadamente, mientras que el riesgo de una posible reacción neurológica adversa puede reducirse o incluso evitarse. La presente invención se refiere, además, a un anticuerpo biespecífico de cadena sencilla que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR) para uso en un procedimiento para tratar la LLA de precursores B en un sujeto tal como se define en las reivindicaciones. La presente invención también se refiere al uso de una muestra de médula ósea de un sujeto del que se sospecha o tiene LLA de precursores B, el uso de una muestra de LCR de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B, el uso de la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea de un sujeto del que sospecha que tiene o que tiene LLA de precursores B, y el uso del número de células blásticas en una muestra de LCR de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B para predecir el riesgo de desarrollar una posible reacción neurológica adversa tal como se define en las reivindicaciones. La presente invención también se refiere a un procedimiento para predecir el riesgo de desarrollar una posible reacción neurológica adversa de un sujeto que padece LLA de precursores B tal como se define en las reivindicaciones.
Se citan varios documentos a lo largo del texto de esta memoria descriptiva. Nada en el presente documento debe interpretarse como una admisión de que la invención no tiene derecho a anticipar tal descripción en virtud de invención anterior.
Antecedentes de la invención
Las terapias contra el cáncer basadas en anticuerpos requieren un antígeno diana firmemente unido a la superficie de las células cancerosas para estar activas. Al unirse a la diana de la superficie, el anticuerpo puede enviar directamente una señal mortal a la célula cancerosa o indirectamente, por ejemplo, reclutando una célula T citotóxica, si es un anticuerpo biespecífico. En un escenario de tratamiento ideal, un antígeno diana está presente en abundancia y es accesible en todas las células cancerosas y está ausente, protegido o es mucho menos abundante en las células normales. Como alternativa, un antígeno diana puede restringirse a un determinado linaje de células normales y células cancerosas derivadas del mismo, donde el agotamiento de las células normales positivas al antígeno diana es tolerable, por ejemplo, debido a la recuperación de células madre negativas para el antígeno diana. Estas situaciones proporcionan la base para una ventana terapéutica en la que una cantidad definida de la terapéutica basada en anticuerpos afecta eficazmente a las células cancerosas pero evita las células normales.
Aunque los anticuerpos son un medio eficaz para tratar muchos trastornos, en particular el cáncer, su administración no está necesariamente exenta de efectos secundarios. Los efectos adversos pueden causar un cambio reversible o irreversible en el estado de salud de un paciente. Dado que los efectos adversos pueden ser dañinos y no deseados, es altamente deseable evitarlos. Sin embargo, aunque se sabe que un medicamento puede causar efectos adversos, no se puede evitar o se acepta su prescripción y administración, ya que el medicamento tiene un efecto terapéutico beneficioso excepcional o incluso puede salvar vidas.
En los ensayos clínicos, se puede hacer una distinción general entre los efectos adversos (EA) y los efectos adversos graves (EAG). Específicamente, los efectos adversos se pueden clasificar en 5 grados de acuerdo con los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE por sus siglas en inglés) versión 4. El grado 1 se relaciona con un EA leve, un grado 2 con un EA moderado, un grado 3 con un EA grave, un grado 4 con un EA potencialmente mortal o incapacitante, mientras que el grado 5 significa muerte relacionada con un EA.
Un efecto adverso que se observa en la terapia con anticuerpos es la aparición de efectos secundarios relacionados con la infusión, como el síndrome de liberación de citoquinas ("SLC"). Otros efectos secundarios adversos que se describen como asociados con el SLC son fatiga, vómitos, taquicardia, hipertensión, dolor de espalda, pero también reacciones neurológicas del sistema nervioso central (reacciones del SNC), como convulsiones, encefalopatía, edema cerebral, meningitis aséptica y cefalea.
La liberación de citoquinas y las reacciones neurológicas no solo se han observado con anticuerpos monoclonales que se unen al receptor de células T, sino también con un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 de unión a la parte CD3 del receptor de células T (llamado Blinatumomab (MT103) o AMG 103).
Blinatumomab es un anticuerpo CD19xCD3 recombinante biespecífico de cadena sencilla, dirigido a tumores malignos de células B, que se une a CD19 en la superficie de casi todas las células B y células B tumorales, y de forma concomitante puede activar una célula T, lo que hace que la célula T destruya la célula B o célula B tumoral diana. Blinatumomab consiste en cuatro dominios variables de inmunoglobulina ensamblados en una sola cadena polipeptídica. Dos de los dominios variables forman el sitio de unión para CD19, un antígeno de superficie celular expresado en la mayoría de las células B y células B tumorales. Los otros dos dominios variables forman el sitio de unión para el complejo CD3 en las células T. Blinatumomab está diseñado para dirigir las células T citotóxicas del organismo, que destruyen células, contra las células tumorales, y representa un nuevo enfoque terapéutico para la terapia del cáncer. Blinatumomab se encuentra actualmente en ensayos clínicos.
Tal como se describe, por ejemplo, en el documento WO 99/54440, se han observado efectos adversos en un estudio anterior realizado con Blinatumomab aplicado en infusiones en bolo repetidas a un paciente con leucemia linfática crónica derivada de células B (LLC-B). Para intentar controlar mejor estos efectos secundarios no deseados, se cambió el modo de administración del anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3, ya que se cambió de infusión en bolo a una administración intravenosa continua de dicho anticuerpo durante un período de tiempo más prolongado.
Si bien los medios y procedimientos farmacéuticos que permiten una activación más gradual de las poblaciones de células T (véase el documento WO 2007/068354) ya ayudaron a evitar efectos secundarios adversos significativos en pacientes tratados con el anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3, desafortunadamente las reacciones neurológicas no se pueden prevenir con estas medidas, en particular, en los casos en que se hayan administrado dosis de más de 5 a 10 microgramos por metro cuadrado por día (es decir, 24 h) del anticuerpo.
El documento WO 2011/051307describe que aquellos pacientes a los que se les administró un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 se encontraron con eventos en el SNC si tenían una relación de células B: T de aproximadamente 1:5 o inferior. En consecuencia, el documento WO 2011/051307 proporciona regímenes de dosificación adecuados para reducir los posibles eventos del SNC. El documento WO 2012/146394 estableció que un recuento total de células B de menos de aproximadamente 50 células B por microlitro de sangre periférica es un indicador del riesgo de posibles eventos adversos neurológicos y, por lo tanto, proporciona regímenes de dosificación adecuados que ayudan a reducir o incluso a evitar dichos eventos adversos.
Sin embargo, aunque una relación baja de células B: células T y/o un número bajo de células B en sangre periférica se ha establecido como un perfil de riesgo asociado con un mayor riesgo de eventos adversos relacionados con el SNC cuando los sujetos son tratados con un dominio de unión a CD3 como un anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19 x CD3, por ejemplo, blinatumomab, en la lucha contra el linfoma o la leucemia, dicho perfil de riesgo aún no resultó ser no variable cuando se trata a sujetos que padecen leucemia linfoblástica aguda (LLA). Sin embargo, "no variable" no significa que el perfil de riesgo hasta ahora establecido que se describe en el documento WO 2011/051307o en el documento WO 2012/146394 para los sujetos que padecen linfoma no es aplicable a los sujetos que padecen LLA, de hecho, es aplicable, pero en ensayos clínicos resultó que este perfil de riesgo se puede mejorar para incluso excluir un posible evento adverso, en particular, una reacción neurológica adversa.
Por lo tanto, el problema técnico subyacente a la presente invención es proporcionar medios y procedimientos para tratar a los sujetos que padecen LLA con un dominio de unión CD3 reduciendo o incluso evitando a la vez el riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
La presente invención aborda esta necesidad y, por lo tanto, proporciona procedimientos para estratificar el riesgo de sujetos que padecen leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores B y que están destinados a una terapia, una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana como se define en las reivindicaciones, así como los usos que aplican un anticuerpo biespecífico de cadena sencilla que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR) para el tratamiento de la LLA de precursores B en un sujeto que preferentemente ha sido estratificado por riesgo de acuerdo con la enseñanza de la presente invención, así como las realizaciones correspondientes a dichos procedimientos y usos.
Como aspectos adicionales, la presente invención proporciona el
el uso de una muestra de médula ósea de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B para predecir el riesgo de desarrollar una posible reacción neurológica adversa tal como se define en las reivindicaciones, el uso de una muestra de LCR de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B para predecir el riesgo de desarrollar una posible reacción neurológica adversa tal como se define en las reivindicaciones, el uso de la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B para predecir el riesgo de desarrollar una posible reacción neurológica adversa tal como se define en las reivindicaciones,
el uso del número de células blásticas en una muestra de LCR de un sujeto sospechoso de tener o que LLA de precursores B para predecir el riesgo de desarrollar una posible reacción neurológica adversa tal como se define en las reivindicaciones,
un procedimiento para predecir el riesgo de desarrollar una posible reacción neurológica adversa de un sujeto que tiene LLA de precursores B para dicho sujeto cuando se le somete a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), que comprende determinar la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea de un sujeto tal como se define en las reivindicaciones, y
un procedimiento para predecir el riesgo de desarrollar una posible reacción neurológica adversa de un sujeto que tiene LLA de precursores B para dicho sujeto cuando se le somete a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), que comprende determinar el número de células blásticas en una muestra de LCR de un sujeto tal como se define en las reivindicaciones,
así como las realizaciones relativas a dichos usos y procedimientos. Estos aspectos y realizaciones se caracterizan y se describen en el presente documento y se reflejan en las reivindicaciones.
Resumen de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para estratificar el riesgo de un sujeto que padece leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores B, dicho sujeto está destinado a una terapia que comprende la redirección de células T contra células diana, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T modificada genéticamente que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), que comprende
(a) determinar la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto; y/o determinar el número de células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto,
(b) estratificar el riesgo de dicho sujeto en una de las siguientes categorías:
(i) sujetos que tienen una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dichos sujetos;
(ii) sujetos con 5 células blásticas o menos por 1 pl en una muestra de LCR de dichos sujetos;
(iii) sujetos que tienen una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dichos sujetos, mientras que dichos sujetos tienen 5 o menos células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dichos sujetos; (iv) sujetos que tienen una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dichos sujetos;
(v) sujetos con más de 5 células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dichos sujetos; o (vii) sujetos que tienen una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dichos sujetos, mientras que dichos sujetos que tienen más de 5 células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dichos sujetos, donde la estratificación del riesgo permite predecir si un sujeto desarrollará o no una posible reacción neurológica adversa o la mitigación de una posible reacción neurológica adversa.
En una realización del procedimiento para estratificar sujetos que padecen leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de B,
(i) una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana;
(ii) un número de 5 o menos células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana;
(iii) una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea, mientras que al mismo tiempo un número de 5 o menos células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana;
(iv) una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana;
(v) un número de más de 5 células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana; o
(vi) una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea, mientras que al mismo tiempo un número de más de 5 células
blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra las células diana.
En una realización, se prevé que los sujetos de las categorías (v) y (vi) estratificados por riesgo con el procedimiento de estratificación por riesgo de la presente invención deben someterse a quimioterapia intratecal antes del tratamiento con una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana.
En otra realización, se prevé que los sujetos de la categoría (i) estratificados por riesgo con el procedimiento de estratificación por riesgo de la presente invención deben someterse a quimioterapia y/o un tratamiento con cortisona antes del tratamiento con una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana, si dichos sujetos tienen una cantidad de células blásticas superior al 50 %.
En una realización, la estratificación del riesgo permite predecir si un sujeto desarrollará o no una posible reacción neurológica adversa.
En otra realización, la estratificación del riesgo permite la mitigación de una posible reacción neurológica adversa. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo biespecífico de cadena sencilla que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T modificada por ingeniería genética que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR) para uso en un procedimiento para tratar la LLA de precursores B en un sujeto, dicho sujeto es
(a) un sujeto con más de 5 células blásticas por 1 gl en una muestra de LCR de dicho sujeto,
(b) un sujeto que tiene una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto; o
(c) un sujeto que tiene una cantidad inferior al 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto y que tiene 5 o menos células blásticas por 1 gl en una muestra de LCR de dicho sujeto.
De acuerdo con los procedimientos y usos de la presente invención, una reacción neurológica es una o más seleccionadas de entre el grupo que consiste en: confusión, ataxia, desorientación, disfasia, afasia, deficiencia del habla, síntomas cerebelosos, temblor, apraxia, convulsiones, convulsiones de tipo gran mal, parálisis y trastorno del equilibrio.
En una realización preferida del segundo aspecto, dicho anticuerpo biespecífico de cadena sencilla es un anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19 x CD3. El anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19 x CD3 preferido es blinatumomab (AMG 103).
En una realización del segundo aspecto, el sujeto es un ser humano.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de una muestra de médula ósea de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B para predecir el riesgo de dicho sujeto de desarrollar una posible reacción neurológica adversa cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), donde una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para predecir el riesgo de desarrollar una posible reacción neurológica adversa de un sujeto que tiene LLA de precursores B para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T modificada genéticamente que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), que comprende determinar la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea de un sujeto, donde una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B para predecir el riesgo de dicho sujeto de desarrollar una posible reacción neurológica adversa cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), donde una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
En otro aspecto más, la presente invención comprende el uso de una muestra de LCR de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B para predecir el riesgo de dicho sujeto de desarrollar una posible reacción neurológica adversa cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), donde 5 o menos células blásticas por 1 pl de una muestra de LCR de dicho sujeto son indicativos de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
En otro aspecto, la presente invención prevé el uso de un número de células blásticas en una muestra de LCR de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B para predecir el riesgo de dicho sujeto de desarrollar una posible reacción neurológica adversa cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), donde un número de 5 o menos células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a un procedimiento para predecir el riesgo de desarrollar una posible reacción neurológica adversa de un sujeto que tiene LLA de precursores B para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T modificada genéticamente que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), que comprende determinar el número de células blásticas en una muestra LCR de un sujeto, donde un número de 5 o menos células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
Descripción detallada de la invención
Los autores de la presente invención observaron que la presencia de células diana, que son combatidas mediante una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana, donde las células T pueden ser redireccionadas, por ejemplo, mediante un dominio de unión CD3 o mediante un receptor de antígeno quimérico (CAR), en el sistema nervioso central (SNC), así como la falta de células B periféricas, podría dar lugar a una reacción neurológica adversa en un sujeto que padece LLA de precursores B y que es tratado mediante dicha terapia. Es decir, sin restringirse a consideraciones teóricas, una terapia que incluya redireccionamiento de células T contra células diana de la leucemia linfoblástica podría conducir a posibles reacciones neurológicas adversas, ya que las células T redireccionadas se adhieren al endotelio de los vasos sanguíneos, activan el endotelio, comienzan a extravasarse y migran incluso al SNC. Se supone que las células endoteliales activadas atraen a otros leucocitos de la sangre periférica, como los monocitos, que a su vez pueden causar neuroinflamación transitoria y alteración de la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo. Se supone que la alteración de la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo causada por el estrés endotelial debido a la adhesión de las células T redireccionadas y la activación de las células endoteliales provoca una fuga en la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo (LCR) y, por lo tanto, permite la difusión y la migración de las células efectoras, por ejemplo, las células T comprometidas por un dominio de unión CD3 o las células T modificadas por CAR (véase, p.ej., Grupp y col. (2013), N. Engl. J. Med. 368 (16), pp. 1509-1518) y/o la difusión de un dominio de unión a CD3 al LCR. Se sabe que los sujetos que padecen leucemia linfoblástica aguda tienen células leucémicas tales como las células blásticas en el LCR. (véase, por ejemplo, Buerger y col. (2003), Journal of Clinical Oncology 21, N.° 2, pp. 184-188. Cuando una célula T redireccionada se encuentra con una célula diana, tal como una célula blástica en el LCR y mata a la célula diana, la célula T también se activará y, por lo tanto, atraerá a más células efectoras y desencadenará, por ejemplo, la producción de citoquinas. Se asume que uno o más de estos eventos contribuyen a la neuroinflamación y/o a efectos tóxicos en las células neuronales de factores solubles, tales como las citoquinas, que podrían resultar en el desarrollo de una reacción neurológica adversa.
Por tanto, habiendo observado en ensayos clínicos lo anterior, los autores de la presente invención descubrieron que la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea de un sujeto que padece LLA de precursores B y/o el número de células blásticas en una muestra de LCR de dicho sujeto son parámetros de pronóstico adecuados que deben tenerse en cuenta en el tratamiento de la LLA de precursores B.
Específicamente, los autores de la presente invención encontraron que una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de un sujeto que padece LLA de precursores B es indicativo de un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana, mientras que una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de un sujeto que padece LLA de precursores B es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana.
Además, los autores de la presente invención encontraron que más de 5 de células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de un sujeto que padece LLA de precursores B es indicativo de un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende
redireccionamiento de células T contra células diana, mientras que 5 o menos células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR un sujeto que padece LLA de precursores B es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana.
Por lo tanto, los autores de la presente invención, por así decirlo, determinaron dos factores de riesgo para sujetos que padecen LLA de precursores B (a veces también llamados "pacientes con LLA") que, idealmente, deben verificarse antes de que se les administre un dominio de unión a CD3 a dichos sujetos, la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea y/o el número de células blásticas en una muestra de LCR. Este hallazgo fue una sorpresa para los autores de la presente invención, ya que hasta el momento el factor de riesgo (falta de células B protectoras) hasta el momento solo podía establecerse de manera confiable en el tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH) con una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana, pero no en el tratamiento de la LLA de precursores B con dicha terapia. La explicación más probable para esto puede basarse en el hecho de que la infiltración de la médula ósea por células B leucémicas desempeña un papel mucho más importante en la LLA de precursores B que en el LNH.
El hallazgo de los autores de la presente invención, por lo tanto, allana el camino para estratificar el riesgo de sujetos que padecen la LLA de precursores B, donde dichos sujetos están destinados a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana en categorías de sujetos que pueden o pueden no estar en riesgo de posibles reacciones neurológicas adversas. En particular, aunque los sujetos pueden estar en tal riesgo, la presente invención enseña qué hacer para tener un riesgo muy reducido o idealmente nulo. En consecuencia, los hallazgos de los autores de la presente invención también allanan el camino para tratar la LLA de precursores B con una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana, mientras que al mismo tiempo reduce o incluso elimina el riesgo de posibles reacciones neurológicas adversas. Por lo tanto, la presente invención contribuye en gran medida a una terapia para la LLA de precursores B con una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana, que idealmente está libre de reacciones neurológicas adversas.
Para evitar cualquier duda, se subraya que la descripción de la presente invención, incluidas todas las definiciones, etc., es totalmente aplicable a todas las realizaciones que forman parte de la presente invención (es decir, están relacionadas con la esencia de la invención y, por lo tanto, se incluyen en el contexto de la presente invención), independientemente de si estas realizaciones están redactadas como realizaciones de un procedimiento para la estratificación de riesgo de los sujetos, realizaciones para el uso en procedimientos de tratamiento o realizaciones de un uso o procedimiento para predecir el riesgo, etc. Por lo tanto, todas las definiciones y realizaciones pueden usarse y aplicarse a todas las realizaciones descritas en el presente documento.
Definiciones
Cabe señalar que tal como se usa en el presente documento, las formas en singular “un/o”, “una” y “el/la” incluyen referencias en plural y vice versa, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Entonces, por ejemplo, una referencia a "una célula huésped" o "un procedimiento" incluye una o más de estas células huésped o procedimientos, respectivamente, y una referencia a "el procedimiento" incluye etapas equivalentes y procedimientos que podrían modificarse o sustituirse como es conocido por los expertos en la técnica. Del mismo modo, por ejemplo, una referencia a "procedimientos" o "células huésped" incluye "una célula huésped" o "un procedimiento", respectivamente.
A menos que se indique lo contrario, el término "al menos" que precede a una serie de elementos debe entenderse que se refiere a cada elemento de la serie. Los expertos en la materia reconocerán, o podrán comprobar usando no más que la experimentación de rutina, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la invención descritas en el presente documento. Se pretende que dichos equivalentes estén incluidos en la presente invención.
El término "y/o" donde se use en el presente documento incluye el significado de "y", "o" y "todos o cualquier otra combinación de los elementos conectados por dicho término". Por ejemplo, A, B y/o C significa A, B, C, A B, A C, B C y A B C.
A lo largo de esta especificación y las reivindicaciones o elementos, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprender" y las variaciones tales como "comprende" y "que comprende" se entenderá que implican la inclusión de un entero (o etapa) establecido o un grupo de enteros (o etapas). No excluye ningún otro entero (o etapa) o grupo de enteros (o etapas). Cuando se usa en el presente documento, el término "que comprende" puede sustituirse por "que contiene", "compuesto por", "que incluye", "que tiene" o "que lleva". Cuando se usa en la presente, "que consiste en" excluye todo entero o etapa que no se especifique en la reivindicación. Cuando se usa en la presente, "que consiste esencialmente en" no excluye enteros o etapas que no afecten sustancialmente las características básicas y novedosas de la reivindicación. En cada aspecto en la presente, se puede reemplazar cualquiera de las expresiones "que comprende", "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" por cualquiera de las otras dos expresiones.
Además, al describir realizaciones representativas de la presente invención, la especificación puede haber presentado el procedimiento y/o el proceso de la presente invención como una secuencia particular de etapas. Sin embargo, en la medida en que el procedimiento o proceso no se base en el orden particular de las etapas establecidas en el presente documento, el procedimiento o proceso no debe limitarse a la secuencia particular de etapas descritas. Como un experto en la técnica podría apreciar, pueden ser posibles otras secuencias de etapas. Por lo tanto, el orden particular de las etapas establecidas en la memoria descriptiva no debe interpretarse como limitaciones de las reivindicaciones. Además, las reivindicaciones dirigidas al procedimiento y/o proceso de la presente invención no deberían limitarse al rendimiento de sus etapas en el orden escrito, y un experto en la técnica puede apreciar fácilmente que las secuencias pueden variar y aún permanecer dentro del espíritu y alcance de la presente invención.
Debe entenderse que la presente invención no está limitada a la metodología, protocolos, material, reactivos y sustancias particulares, etc., descritos en el presente documento. Las terminologías usadas en el presente documento tienen el propósito de describir solo realizaciones particulares y no pretenden limitar el alcance de la presente invención, que se define únicamente por las reivindicaciones/elementos.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para estratificar el riesgo de sujetos que padecen leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores B, dichos sujetos están destinados a una terapia que comprende la redirección de células T contra células diana, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T modificada genéticamente que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), que comprende
(a) determinar la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto; y/o determinar el número de células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto,
(b) estratificar el riesgo de dicho sujeto en una de las siguientes categorías:
(i) sujetos que tienen una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dichos sujetos;
(ii) sujetos con 5 células blásticas o menos por 1 pl en una muestra de LCR de dichos sujetos;
(iii) sujetos que tienen una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dichos sujetos, mientras que dichos sujetos tienen 5 o menos células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dichos sujetos; (iv) sujetos que tienen una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dichos sujetos;
(v) sujetos con más de 5 células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dichos sujetos; o (vi) sujetos que tienen una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dichos sujetos, mientras que dichos sujetos tienen más de 5 células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dichos sujetos.
Los términos "estratificar el riesgo" y "estratificación de riesgo" como se usan en el presente documento significan que los sujetos se identifican en base a pruebas moleculares, bioquímicas, anatómicas y/o histológicas y, por tanto, se asignan a o se clasifican en categorías de sujetos con el objetivo de seleccionar el manejo óptimo para los sujetos y lograr el mejor resultado posible en términos de manejo del riesgo y logro del resultado óptimo del tratamiento, en este caso, en particular el tratamiento de la LLA de precursores B en un escenario ideal sin riesgo de posibles reacciones neurológicas adversas. La clasificación depende de la cantidad de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una médula ósea de un sujeto individual y/o depende del número de células blásticas en una muestra de LCR de un sujeto individual. La cantidad de blastocitos en una muestra de médula ósea y/o el número de blastocitos en una muestra de LCR indica si un sujeto puede tener un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa o un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa. Por tanto, una determinada categoría a la que se asigna un sujeto refleja, por así decirlo, la probabilidad de un riesgo de experimentar una reacción neurológica adversa cuando se trata a un sujeto con una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra las células diana.
El procedimiento para estratificar el riesgo de los sujetos permite, por tanto, en una realización preferida la predicción (del riesgo) de si un sujeto desarrollará o no una posible reacción neurológica adversa. De manera similar, el procedimiento para estratificar el riesgo de sujetos permite en una realización preferida mitigar una posible reacción neurológica adversa.
Un valor de porcentaje de "corte" para la cantidad de células blásticas por 200 células blásticas contadas en una muestra de médula ósea de un sujeto es aproximadamente el 20 %. Menos de un 20 % de células blásticas en dicha muestra de médula ósea es indicativo de un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana, mientras que al menos un 20 % de células blásticas en dicha muestra de médula ósea es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando se le somete a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana.
El término "en torno a" o "aproximadamente" tal como se usa en el presente documento en el contexto del valor porcentual de las células blásticas en una muestra de médula ósea significa dentro del 10 %, preferentemente
dentro del 5 %, y más preferentemente dentro del 5 % del valor porcentual dado. Incluye también el número concreto, por ejemplo, aproximadamente 20 incluye 20.
El término "o menos" o "menos que", o el término "o más" o "más que" incluye el número concreto. Por ejemplo, menos de 20 significa <20 y más de 20 significa >20.
Un valor de "corte" para el número de blastocitos por 1 pl en una muestra de LCR de un sujeto es aproximadamente 5. Más de 5 de células blásticas en dicha muestra de LCR es indicativo de un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana, mientras que 5 o menos células blásticas en dicha muestra de LCR es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana.
El término "en torno a" o "aproximadamente" tal como se usa en el presente documento en el contexto del valor de las células blásticas en una muestra de LCR significa dentro del 60 %, preferentemente dentro del 40 %, y más preferentemente dentro del 20 % del valor dado. Incluye también el número concreto, por ejemplo, aproximadamente 5 incluye 5.
El término "o menos" o "menos que", o el término "o más" o "más que" incluye el número concreto. Por ejemplo, menos de 5 significa <5 y más de 5 significa >5.
"Leucemia linfoblástica aguda", abreviada "LLA", cuando se usa en el presente documento incluye la LLA de precursores B o que también se denomina LLA de precursores de células B (ambos términos también están incluidos en la LLA "pediátrica" o infantil), así como la LLA en adultos, es decir, la LLA en el adulto. La LLA de precursores B es el tipo más común de la LLA. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una forma de leucemia o cáncer de los glóbulos blancos que se caracteriza por un exceso de linfoblastos. La LLA se caracteriza, entre otras cosas, por la multiplicación continua de glóbulos blancos inmaduros y malignos que se producen en exceso en la médula ósea. La LLA causa daño y muerte al desplazar a las células normales de la médula ósea y al diseminarse (infiltrarse) a otros órganos. La LLA es más común en la infancia, con una incidencia máxima entre los 2 y los 5 años de edad y otra incidencia máxima en la vejez. "Agudo" se refiere al curso de tiempo relativamente corto de la enfermedad (siendo fatal en tan solo unas pocas semanas si no se trata) para diferenciarlo de la enfermedad muy diferente de la leucemia linfocítica crónica, que tiene un curso de tiempo potencial de muchos años. Se la conoce indistintamente como linfocítica o linfoblástica. Esto se refiere a las células que están involucradas, que si fueran normales se llamarían linfocitos pero se ven en esta enfermedad en un estado relativamente inmaduro (también denominado "blástico"). La LLA, cuando se hace referencia en el presente documento, comprende preferentemente linfocitos malignos positivos para CD19. La LLA de precursores B es, en el contexto de la presente invención, una realización preferida de la LLA.
"Maligno" describe linfocitos (en particular células B) que contribuyen a un empeoramiento progresivo de la enfermedad, en particular, linfoma o leucemia y las enfermedades descritas en el presente documento. Los linfocitos malignos positivos para CD19 (en particular las células B) no son autolimitados en su crecimiento, son capaces de invadir los tejidos adyacentes y pueden propagarse a tejidos distantes (metástasis). Maligno cuando se usa en el presente documento es sinónimo de canceroso. El documento WO 2010/052013proporciona medios y procedimientos para tratar la LLA pediátrica o infantil, especialmente la LLA pediátrica refractaria y/o recidivante.
Cuando se usa en el presente documento, la leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica o infantil incluye la LLA pediátrica de linaje B, preferentemente la LLA leucemia linfoblástica aguda de precursores B pediátrica, más preferentemente la LLA pro-B pediátrica, la LLA pre-B o la LLA común (LLAc). Aún más preferentemente, la LLA de precursores B pediátrica es la LLA común (LLAc). La leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica o infantil también incluye la enfermedad mínima residual (EMR) en un paciente pediátrico con leucemia linfoblástica aguda (LLA).
El término "LLA pediátrica refractaria", como se usa en el presente documento, significa resistencia de la LLA pediátrica a la terapia contra la LLA pediátrica convencional o estándar, como quimioterapia y/o TCMH. Actualmente, la tasa de recaída en la LLA pediátrica está en torno al 25 %. Dicho en otras palabras: La terapia convencional o estándar contra la LLA pediátrica no es capaz de curar finalmente a todos los pacientes pediátricos.
El término "LLA pediátrica recidivante", como se usa en el presente documento, denota el retorno de los signos y síntomas de la enfermedad de la LLA después de que un paciente pediátrico haya tenido una remisión. Por ejemplo, después de un tratamiento convencional de LLA con quimioterapia y/o TCMH, un paciente pediátrico con LLA puede entrar en remisión sin signos ni síntomas de la LLA, permanece en remisión por un par de años, pero luego padece una recaída y debe recibir nuevamente tratamiento contra la LLA.
El término "enfermedad mínima residual (EMR)" tal como se define en el presente documento denota un término usado después del tratamiento, p. ej., con quimioterapéuticos cuando no se pueden encontrar células leucémicas en la médula ósea mediante pruebas estándar, como los procedimientos microscópicos. Más bien, se deben usar pruebas más sensibles, como la citometría de flujo (procedimientos basados en FACS) o la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para encontrar pruebas de que las células de leucemia permanecen en la médula ósea del paciente pediátrico con LLA. Más específicamente, la presencia de células leucémicas por debajo del límite de detección citológica (5 % de células leucémicas) se define como enfermedad mínima residual (EMR). Si no se detecta EMR (<10-4, es decir, menos de 1 célula leucémica por 104 células de médula ósea detectables), se alcanza
una remisión molecular completa (negatividad de EMR o estado EMR negativo) Un "estado EMR positivo" como se define en el presente documento significa una señal medida por PCR o FACS por encima del límite de detección o de un umbral cuantitativo. Un "estado EMR negativo" como se define en el presente documento significa una señal por debajo del límite de detección y/o por debajo de un umbral cuantitativo medido por PCR o FACS. El valor pronóstico de la cuantificación de la enfermedad mínima residual en la LLA infantil se ha descrito, p. ej., en Bader y col. (J. Clin. Oncol. 27 (2009): 377-384) o Eckert y col. (Lancet 358 (2001): 1239-41). El estado de la EMR se puede medir por PCR o mediante análisis por FACS en el sentido de que las anomalías citogenéticas individuales mencionadas en el presente documento y/o los reordenamientos de los genes de inmunoglobulina o los reordenamientos del receptor de células T (TCR) se detectan cuantitativamente. Por ejemplo, el análisis por PCR puede detectar transcripciones de fusión como bcr/abl o translocaciones t (4; 11), así como reordenamientos clonales individuales de inmunoglobulinas (IgH) y/o genes de receptores de células T (TCR).
El documento WO 2010/052014proporciona medios y procedimientos para tratar la LLA en adultos. La "LLA de adultos" incluye la leucemia linfoblástica aguda de linaje, preferentemente la leucemia linfoblástica aguda de precursores B, la LLA que es refractaria a la quimioterapia en sujetos no elegibles para trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, así como la enfermedad mínima residual (EMR) en un sujeto con Leucemia linfoblástica aguda (LLA).
Una "terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana" debe entenderse como una terapia, tal como un medicamento, que se caracteriza por la aparición y/o existencia de "células T redireccionadas", es decir, la terapia comprende o consiste en células T redireccionadas como tales, por ejemplo, células T genéticamente modificadas que tienen un receptor de antígeno quimérico CAR (formulado opcionalmente como una composición farmacéutica) y/o las células T redireccionadas aparecen en el curso de la terapia ejemplificada por un medicamento que comprende un dominio de unión específica a CD3 tal como se define en el presente documento, preferentemente un dominio de unión específica a CD3 junto con un dominio de unión que es específico para células B, más preferentemente un dominio de unión específica a CD3 junto con un dominio de unión que es específico para un marcador de CD que se puede encontrar en el linfoma de células B como CD19, CD22, CD20 o CD79a, prefiriéndose CD19. En una realización más preferida, dicha terapia que comprende redireccionar las células T contra células diana es una terapia con un anticuerpo biespecífico CD3 X CD19 y en una realización de máxima preferencia dicha terapia que comprende la redirección de células T contra células diana es una terapia con blinatumomab. Por lo tanto, en una realización particularmente preferida, dichas células T redireccionadas son células T humanas que se han puesto en contacto con (están unidas por) Blinatumomab (AMG 103). También se prevé que dicha terapia con Blinatumomab abarque la administración de 5 a 10 pg/m2/día o dosis más altas, tales como 15, 45 o 60 pg/m2/día. Los dominios de unión específicos de CD-3 mencionados anteriormente se explican muy detalladamente en otra parte en el presente documento.
Los receptores de antígeno quimérico (CAR) son proteínas de fusión que comprenden restos de reconocimiento de antígeno y dominios de activación de células T. Por lo general, se extraen las células T de un paciente, se someten a ingeniería celular del receptor del antígeno quimérico (CAR) y luego se infunden como células T modificadas por ingeniería genética en el paciente. La ingeniería, que lleva unos 10 días, cambia la célula T de dos maneras. Primero, agrega un receptor que se dirige al antígeno que se encuentra en la mayoría de las células leucémicas; cuando las células se insertan de nuevo en el cuerpo del paciente, localizan este antígeno, se adhieren y destruyen la célula leucémica. En segundo lugar, el proceso inserta un mecanismo de vector viral en las células que, una vez que las células se han adherido a la leucemia, desencadenan la expansión y proliferación de estas células T, de modo que buscan y destruyen todas las células leucémicas restantes.
Para el tratamiento de enfermedades malignas de células B, se han descrito los CAR de CD19 que consisten en un dominio de unión específica a CD19 vinculado, por ejemplo, a CD3zeta, en estudios clínicos para la LLC-B (Porter y col. N Engl J Med. 2011; 365:725-33) y la LLA de precursores B (Grupp y col. N Engl J Med. 2013). Como se observó con la infusión de un anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3, la transferencia adoptiva de células T transducidas con CD19 CAR en pacientes condujo a una erradicación rápida y sostenida de células B normales y malignas. Los eventos adversos comunes asociados con la terapia con células T CD19 CAR incluyeron el síndrome de liberación de citoquinas y linfopenia, pero también se informaron casos de EA del SNC. Por lo tanto, la interferencia con la adhesión y la transmigración de las células T CD19 CAR al/a través del endotelio del revestimiento de los vasos sanguíneos también es un enfoque conveniente para la profilaxis y/o la mejora de los EA del SNC inducidos por las células T CD19 CAR. Cabe señalar que se prevé que el tratamiento con células T CAR dirigidas a otros antígenos específicos de células B (por ejemplo, CD20) también se beneficiaría de la comedicación con compuestos con propiedades antiadhesivas para la profilaxis y/ o la mejora de los EA del SNC causados por dichas células T CAR.
El "receptor de antígeno quimérico (CAR)", tal como se usa en el presente documento, comprende un dominio de unión que es específico para las células B, preferentemente específico para un marcador de CD que se puede encontrar en el linfoma de células B, como CD19, CD22, CD20 o CD79a, prefiriéndose CD19. Las células T que han sido modificadas por ingeniería genética para expresar un receptor de antígeno quimérico CAR (un CAR de células T) se ilustran en el documento WO2007/131092. Mientras tanto, se sabe que también una terapia que comprende un CAR de células T desencadena eventos adversos clínicos, y en particular EA del SNC.
En el presente documento se describe además un ácido nucleico que codifica un receptor de antígeno quimérico (CAR) para su uso en un procedimiento de redireccionamiento de células T contra células diana en un sujeto como se describe en el presente documento. Una secuencia de ácido nucleico, por lo tanto, incluye, aunque no se limita a ellos, vectores, etc., que permitirán la expresión de los CAR deseados en células T (véase, por ejemplo, el documento WO2007/131092).
El término "células diana" no se limita específicamente y se refiere preferentemente a células diana cancerosas (en particular, las células cancerosas que expresan una diana adecuada que las hace atacables). Las células de linfoma B son las más preferidas, siendo de especial preferencia las células B positivas para CD19 (células de linfoma B).
El término "sujeto" incluye a todos los mamíferos, pero no se limita a ratones, ratas, perros, caballos, camellos, primates, etc., prefiriéndose los primates y siendo los seres humanos los más preferidos. En una realización preferida, se sospecha/se supone que el sujeto comprende o ya comprende células B malignas positivas para CD19. En este último caso, a dicho paciente ya la ha diagnosticado que comprende dichas células. Las células B malignas positivas para CD19 están presentes en un sujeto que desarrolla y/o padece LLA. Preferentemente, un sujeto que se tratará o se trata con una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana está (o ha sido) estratificado por riesgo de acuerdo con el procedimiento del primer aspecto de la presente invención tal como se describe en el presente documento. Cuando se usa en el presente documento, el término "sujeto" se usa de manera equivalente con el término "paciente". Por lo tanto, estos dos términos se pueden usar indistintamente en el presente documento. El término "sujeto" tal como se usa en el presente documento incluye sujetos humanos no adultos y adultos. El término "LLA de adultos" o "paciente adulto con LLA" o "paciente adulto" tal como se menciona en el presente denota adultos mayores de 18 años, es decir, pacientes de 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, o 50 años o más. Incluso los pacientes con 70, 75, 80, 85, 90, 100 años o más pueden ser tratados. El término "LLA pediátrica" o "LLA infantil" debe entenderse como LLA de un sujeto pediátrico con edades comprendidas entre 1 mes (incluido 1 mes) y 18 años (incluidos los 18 años).
Las "células endoteliales" de mamíferos se pueden aislar de grandes vasos o de capilares. El término "células endoteliales" incluye de este modo células endoteliales recién aisladas (por ejemplo, HUVEC), células endoteliales disponibles comercialmente de diferentes fabricantes (por ejemplo, PromoCell) y líneas celulares endoteliales, aunque las líneas celulares endoteliales son menos preferidas. Se prefieren las células endoteliales humanas. Las células endoteliales de la vena de cordón umbilical humano (HUVEC) y las células endoteliales microvasculares de cerebro humano (HBMEC) son particularmente preferidas, siendo las más preferidas las HBMEC.
El grado de un efecto adverso puede, por ejemplo, medirse de acuerdo con los Criterios de Terminología Comunes del NCI para Eventos Adversos v3.0 (CTCAE) (Fecha de publicación: 12 de diciembre de 2003) en las clasificaciones. Un grado se refiere a la gravedad de los efectos adversos. El CTCAE v3.0 muestra los grados 1 a 5 con descripciones clínicas únicas de la gravedad de cada efecto adverso. El grado 1 se relaciona con los EA leves, el grado 2 con los EA moderados, el grado 3 con los EA graves, el grado 4 con los EAs discapacitantes o con discapacidad, mientras que el grado 5 significa muerte relacionada con los EA. Todos estos EA se contemplan en el marco de la presente invención y se incluyen con el término "eventos clínicos adversos" o "efectos adversos" o términos relacionados que se usan en el presente documento.
El término "eventos adversos clínicos" utilizado en el presente documento causados por una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana en un paciente comprende en particular eventos adversos neurológicos. Dicho evento adverso neurológico, que a veces también se denota como "síntoma neurológico" o "efecto adverso neurológico" o "evento adverso del sistema nervioso central (EA SNC)", incluye pero no se limita a las afecciones de un sujeto, preferentemente un sujeto humano, tales como todas las formas de dolor, cefalea, debilidad/falta de coordinación muscular, trastorno del equilibrio, trastorno/dificultad del habla, alteración/anomalías sensuales, mareos, ataxia, apraxia, temblor, afasia, disfasia, confusión, desorientación, alucinación, síntomas cerebelosos, encefalopatía, convulsiones, convulsiones (de tipo gran mal). Específicamente, los síntomas neurológicos observados durante el tratamiento con una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana, por ej., a través de la transducción de células T con CAR o reclutamiento de células T a través de un compuesto que comprende un dominio de unión específica a CD3 incluyen, por ejemplo, confusión y desorientación. "Confusión", como se usa en este documento, se refiere a la pérdida de orientación, que es la capacidad de ubicarse correctamente en el mundo por tiempo, ubicación e identidad personal, y con frecuencia la memoria es la capacidad de recordar eventos anteriores o aprender material nuevo. Los pacientes generalmente tienen dificultades para concentrarse y el pensamiento no solo es confuso y poco claro, sino que a menudo se ralentiza significativamente. Los pacientes con síntomas neurológicos también padecen pérdida de memoria. Con frecuencia, la confusión conduce a la pérdida de la capacidad de reconocer a personas y/o lugares, o de indicar la hora y la fecha. Los sentimientos de desorientación son frecuentes en la confusión, y la capacidad de tomar decisiones se ve afectada. Los síntomas neurológicos comprenden además dificultades para hablar y/o encontrar palabras. Este trastorno puede afectar la expresión y comprensión del lenguaje, así como la lectura y la escritura. Además, en algunos pacientes, los síntomas neurológicos en síntomas pueden estar acompañados por vértigo y mareo.
El término "potencial" cuando se usa en el contexto de efectos adversos significa que, aunque un sujeto puede tener menos de un 20 % de células blásticas por 200 células blásticas contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto y/o más de 5 células blásticas en una muestra de LCR de dijo que el sujeto, dicho sujeto no necesariamente tiene que experimentar efectos adversos. En consecuencia, el término "posible" implica que el procedimiento del primer aspecto de la presente invención proporciona predicciones sobre si un sujeto puede o no tener efectos adversos, pero, por sí solo, no puede proporcionar una predicción segura al 100 %, ya que, aparte de la cantidad de blastocitos por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de un sujeto y/o el número de blastocitos en una muestra de LCR de un sujeto, factores individuales como sexo, edad, peso, estado nutricional y estado de salud, la medicación previa, etc. pueden influir sobre si un sujeto experimentará o no efectos adversos.
Tal como se explica en el presente documento, el procedimiento para estratificar el riesgo de sujetos que padecen leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores B permite clasificar a los sujetos en categorías de riesgo en función de la cantidad de células blásticas en una médula ósea de un sujeto y/o el número de células blásticas en una muestra de LCR de un sujeto. Específicamente,
(i) una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana;
(ii) un número de 5 o menos células blásticas por 1 gl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana;
(iii) una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea, mientras que al mismo tiempo un número de 5 o menos células blásticas por 1 gl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana;
(iv) una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana;
(v) un número de más de 5 células blásticas por 1 gl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana; o
(vi) una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea, mientras que al mismo tiempo un número de más de 5 células blásticas por 1 gl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra las células diana.
El término "indicativo de" cuando se usa en el contexto de los procedimientos y usos en el presente documento significa que la cantidad de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de un sujeto y/o un número de células blásticas por 1 gl en una muestra de LCR de un sujeto es un factor de riesgo potencial o un indicador de riesgo en cuanto a si un sujeto puede o no tener un riesgo reducido o nulo de una reacción neurológica adversa o puede tener un riesgo mayor de una reacción neurológica adversa, respectivamente. Por lo tanto, la cantidad de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de un sujeto y/o un número de células blásticas por 1 gl en una muestra de LCR de un sujeto son, por así decirlo, biomarcadores de la estratificación del riesgo.
En una realización, los sujetos de las categorías (v) y (vi) están sujetos preferentemente a quimioterapia intratecal antes del tratamiento con la terapia como se describe en el presente documento. Esto se prevé con el fin de reducir el número de células blásticas en el SNC o, idealmente, incluso eliminarlas en el SNC, ya que dichas células son células diana de la terapia que se describe en el presente documento, por lo que la destrucción de dichas células diana en el SNC puede causar reacciones neurológicas adversas en línea con las consideraciones de los autores de la presente invención y las observaciones de los ensayos clínicos.
Los sujetos de la categoría (i) en una realización están sujetos preferentemente a quimioterapia y/o tratamiento con cortisona antes del tratamiento con la terapia tal como se describe en el presente documento, si dichos sujetos tienen una cantidad de blastos en una muestra de médula ósea del 50 % o más. Esto está previsto para evitar un posible síndrome de lisis tumoral.
Sobre la base de los hallazgos de los autores de la presente invención, es posible aplicar un manejo del riesgo para sujetos que padecen LLA de precursores B con el objetivo de reducir o incluso eliminar los posibles efectos secundarios adversos, en particular, las posibles reacciones neurológicas adversas.
Por tanto, en un segundo aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo biespecífico de cadena sencilla que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T modificada por ingeniería genética que tiene un receptor
de antígeno quimérico (CAR) para uso en un procedimiento para tratar la LLA de precursores B en un sujeto, dicho sujeto es
(a) un sujeto con más de 5 células blásticas por 1 gl en una muestra de LCR de dicho sujeto,
(b) un sujeto que tiene una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto; o
(c) un sujeto que tiene una cantidad de menos de un 20 % de células blásticas por 200 células de médula contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto y que tiene 5 o menos células blásticas por 1 gl en una muestra de LCR de dicho sujeto.
En relación con la presente invención, un "dominio de unión específica a CD3" a veces también se denota en el presente documento como "dominio de unión a CD3" caracteriza un dominio de unión que comprende un marco/región marco y un "sitio de unión al antígeno" o un "sitio de interacción con el antígeno" que es capaz de interaccionar de manera específica con un antígeno CD3. También se entiende que dicha unión/interacción define un "reconocimiento específico". El término "interaccionar de manera específica/interaccionar" significa de acuerdo con la presente invención que el dominio de unión es capaz de unirse a al menos dos, preferentemente al menos tres, más preferentemente al menos cuatro aminoácidos del antígeno CD3, preferentemente del antígeno CD3epsilon, y más preferentemente del antígeno CD3epsilon humano. Dichos dominios de unión a CD3, así como epítopos específicos de CD3epsilon, son bien conocidos por los expertos y se ejemplifican muy detalladamente, por ejemplo, en el documento WO2008119567o en el documento WO2008119566.
En una realización, una reacción neurológica es una o más seleccionadas de entre el grupo que consiste en: confusión, ataxia, desorientación, disfasia, afasia, deficiencia del habla, síntomas cerebelosos, temblor, apraxia, convulsiones, convulsiones de tipo gran mal, parálisis y trastorno del equilibrio.
La terapia comprende el redireccionamiento de células T contra células diana en un sujeto, incluye un dominio de unión a CD3 que es preferentemente un anticuerpo biespecífico de cadena sencilla.
Dicha terapia comprende redireccionamiento de células T contra células diana en un sujeto que incluye un dominio de unión a CD3, dicha terapia incluye una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR).
Dicho anticuerpo biespecífico de cadena sencilla es preferentemente un anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19 x CD3, donde dicho anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19 x CD3 es preferentemente blinatumomab (AMG 103).
En una realización preferida, la terapia es para un ser humano.
Como se usa en el presente documento, "CD3" denota una molécula expresada como parte del complejo receptor de células T y tiene el significado que se le atribuye normalmente en la técnica anterior. En humanos, abarca de forma individual o combinada de manera independiente todas las subunidades CD3 conocidas, por ejemplo, CD3epsilon, CD3delta, CD3gamma y CD3zeta. El antígeno CD3epsilon humano está publicado en Genbank bajo el número de acceso NM_000733.
Un ejemplo preferido de un dominio de unión específica a CD3 es un anticuerpo. El dominio de unión específica a CD3 puede ser un anticuerpo monoclonal o policlonal o derivado de un anticuerpo monoclonal o policlonal. El término "anticuerpo" comprende derivados o fragmentos funcionales del mismo que aún conservan la especificidad de unión. Las técnicas para la producción de anticuerpos son bien conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en
Harlow and Lane "Antibodies, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 y Harlow y Lane "Using Antibodies: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999. El término "anticuerpo" también comprende inmunoglobulinas (Ig) de diferentes clases (es decir, IgA, IgG, IgM, IgD e IgE) y subclases (como IgG1, IgG2, etc.). La definición del término "anticuerpo" también incluye realizaciones tales como anticuerpos quiméricos, monocatenarios, desinmunizados y humanizados, así como fragmentos de anticuerpos, como, entre otros, fragmentos Fab. Los fragmentos o derivados de anticuerpos comprenden además fragmentos F(ab')2, Fv, scFv o anticuerpos de dominio único, anticuerpos de dominio variable único o dominio variable único de inmunoglobulina que comprende únicamente un dominio variable, que puede ser VH o VL, que se une específicamente a un antígeno o epítopo independientemente de otras regiones V o dominios; véase, por ejemplo, Harlow y Lane (1988) y (1999), citados anteriormente. Dicho dominio variable único de inmunoglobulina abarca no solo un polipéptido de dominio variable único de anticuerpo aislado, sino también polipéptidos más grandes que comprenden uno o más monómeros de una secuencia de polipéptido de dominio variable único de anticuerpo.
El término "marco (región)" incluye un andamio para los sitios de unión a antígeno. Por ejemplo, dicho andamio podría ser proporcionado por la proteína A, en particular, el dominio Z de la misma (affibodies), ImmE7 (proteínas de inmunidad), BPTI/APPI (dominios de Kunitz), proteína de unión a Ras AF-6 (dominios de PDZ) , charibdotoxina (toxina del escorpión), CTLA-4, Min-23 (knotinas), lipocalinas (anticalinas), neocarzinostatina, un dominio de fibronectina, un dominio de repetición de consenso de anquirina o tiorredoxina (Skerra. Curr Opin Biotechnol. 2007;
18:295-304;Hosse y col. Protein Sci. 2006; 15:14-27;Nicaise y col. Protein Sci. 2004; 13:1882-91;Nygren y Uhlen. Curr Opin Struct Biol. 1997, 7:463-9).
En el contexto de la presente invención, un marco preferido son las porciones reconocidas en la técnica de una región variable de anticuerpo que existen entre las regiones determinantes de complementariedad (CDR) más divergentes (es decir, hipervariables) dentro de la región variable de un anticuerpo. Dichas regiones marco se denominan normalmente marcos 1 a 4 (FR1, FR2, FR3 y FR4) y proporcionan andamios para la presentación de las seis CDR (tres de la cadena pesada y tres de la cadena ligera) en un espacio tridimensional, para formar una superficie de unión a antígeno.
Se prefieren los formatos de anticuerpos biespecíficos; sin embargo, no se excluyen otros formatos de anticuerpos multiespecíficos (triespecíficos, tetrabodies, etc.). Un anticuerpo biespecífico de cadena sencilla contiene o comprende dicho dominio de unión a CD3. Dicho anticuerpo biespecífico de cadena sencilla comprende además en otra realización preferida de la presente invención un dominio de unión que es específico para células B, preferentemente específico para un marcador de CD que se puede encontrar en el linfoma de células B, como CD19, CD22, CD20 o CD79a, prefiriéndose CD19. En una realización particularmente preferida, dicho anticuerpo biespecífico de cadena sencilla es un anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19 x CD3 o CD20 x CD3. En una realización aún más preferida, dicho anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19 x CD3 es Blinatumomab (MT103/AMG 103). En otra realización preferida adicional de la presente invención, dichos anticuerpos biespecíficos de cadena sencilla CD19 x CD3 comprenden un primer dominio de unión capaz de unirse a un epítopo de CD3epsilon humano y un segundo dominio de unión capaz de unirse a CD19 humano. Los antígenos CD humanos se encuentran fácilmente en bases de datos disponibles públicamente. El antígeno CD19 humano, por ejemplo, está publicado en Genbank bajo el número de acceso AAA69966.
Todos los anticuerpos biespecíficos de cadena sencillas CD19xCD3 ahí descritos, incluidas sus variantes, fragmentos, equivalentes, etc., son los anticuerpos biespecíficos de cadena sencilla CD19xCD3 particularmente preferidos de la presente invención.
Como se usa en el presente documento, un "anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3" denota una cadena polipeptídica sencilla que comprende dos dominios de unión. Dichos anticuerpos biespecíficos de cadena sencilla se prefieren en el contexto de los procedimientos/régimen de dosificación de la presente invención. Cada dominio de unión comprende al menos una región variable de una cadena pesada de anticuerpo ("región VH o H"), donde la región VH del primer dominio de unión se une específicamente a CD3epsilon y la región VH del segundo dominio de unión se une específicamente a CD19. Los dos dominios de unión están unidos opcionalmente entre sí por un espaciador polipeptídico corto. Un ejemplo no limitante para un polipéptido espaciador es Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (G-G-G-G-S) y repeticiones del mismo. Cada dominio de unión puede comprender adicionalmente una región variable de una cadena ligera de anticuerpo ("región VL o L"), estando la región VH y la región VL dentro de cada uno de los dominios de unión primero y segundo unidas entre sí a través de un enlazador polipeptídico, por ejemplo, del tipo que se describe y reivindica en el documento EP 623679 B1, pero en cualquier caso suficientemente largo para permitir que la región VH y la región VL del primer dominio de unión y la región VH y la región VL del segundo dominio de unión se emparejen entre sí de manera que, juntas, son capaces de unirse específicamente al primer y segundo dominio de unión respectivo. Dichos anticuerpos biespecíficos de cadena sencilla CD19xCD3 se describen muy detalladamente en los documentos WO 99/54440y WO 2004/106381.
Preferentemente, el anticuerpo biespecífico de cadena sencilla que se aplica en los procedimientos/régimen de dosificación de la presente invención tiene la disposición de dominio
(a) VL(CD19)-VH(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3). Sin embargo, también se contempla que los procedimientos de la presente invención se puedan llevar a cabo con anticuerpos biespecíficos de cadena sencilla CD19xCD3 de otras disposiciones de dominio, tales como
(b) VH(CD19)-VL(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3),
(c) VL(CD19)-VH(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),
(d) VH(CD19)-VL(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),
(e) VL(CD3)-VH(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),
(f) VH(CD3)-VL(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),
(g) VL(CD3)-VH(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19), o
(h) VH(CD3)-VL(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19).
Un anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3 que se aplica en los procedimientos de la presente invención comprende las
(a) CDR anti-CD3 de la cadena pesada que se muestran como CD3 CDR-H1 en SEQ ID NO: 11 (RYTMH), más preferentemente en SEQ ID NO: 11 (GYTFTRYTMH), CD3 CDR-H2 en SEQ ID NO: 12 (YINPSRGYTNYNQKFKD) y CD3 CDR-H3 en SEQ ID NO: 13 (YYDDHYCLDY); y/o las
(b) CDR anti-CD3 de la cadena ligera que se muestran como CD3 CDR-L1 en SEQ ID NO: 14 (RASSSVSYMN), CD3 CDR-L2 en SEQ ID NO: 15 (DTSKVAS) y CD3 CDR-L3 en SEQ ID NO: 16 (QQWSSNPLT); y/o las (c) CDR anti-CD19 de la cadena pesada que se muestran como CD19 CDR-H1 en SEQ ID NO: 17 (SYWMN), más preferentemente en SEQ ID NO: 17 (GYAFSSYWMN), CD19 CDR-H2 en SEQ ID NO: 18 (QIWPGDGDTNYNGKFKG) y CD19 CDR-H3 en SEQ ID NO: 19 (RETTTVGRYYYAMDY); y/o las
(d) CDR anti-CD19 de la cadena pesada que se muestran como CD19 CDR-L1 en SEQ ID NO: 20 (KASQSVDYDGDSYLN), CD19 CDR-L2 en SEQ ID NO: 21 (DASNLVS) y CD19 CDR-L3 en SEQ ID NO: 22 (QQSTEDPWT).
Es más preferible que el anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3 que se aplica en los procedimientos de la presente invención comprenda las CDR CD3 de la cadena pesada y ligera. Incluso más preferentemente, el anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3 que se aplica en los procedimientos de la presente invención comprende las CDR CD3 de la cadena pesada y ligera, así como las CDR CD19 de la cadena pesada y ligera.
Los CDR a los que se hace referencia en el presente documento son acordes al sistema de numeración de Kabat. El esquema de numeración de Kabat es un estándar ampliamente adoptado para numerar los residuos de un anticuerpo de manera coherente (Kabat y col., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 1991).
De manera alternativa, se prefiere que el anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3 que se aplica en los procedimientos de la presente invención comprenda la
(a) cadena pesada variable CD19 mostrada en SEQ ID NO: 3 (la secuencia de nucleótidos se muestra en SEQ ID NO: 4); y/o
(b) cadena ligera variable CD19 mostrada en SEQ ID NO: 5 (la secuencia de nucleótidos se muestra en SEQ ID NO: 6); y/o
(c) cadena pesada variable CD3 mostrada en SEQ ID NO: 7 (la secuencia de nucleótidos se muestra en SEQ ID NO: 8); y/o
(d) cadena ligera variable CD3 mostrada en SEQ ID NO: 9 (la secuencia de nucleótidos se muestra en SEQ ID NO: 10).
Más preferentemente, el anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3 que se aplica en los procedimientos de la presente invención comprende la cadena pesada y ligera variable CD19 y/o la cadena pesada y ligera variable CD3. Incluso más preferentemente, el anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3 que se aplica en los procedimientos de la presente invención comprende la cadena pesada y ligera variable de CD19 así como la cadena pesada y ligera variable de CD3.
En otra alternativa, también se prefiere que el anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3 comprenda una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo que consiste en
(a) una secuencia de aminoácidos como se representa en SEQ ID NO: 1;
(b) una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico como se muestra en SEQ ID NO: 2;
(c) una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que tiene al menos un 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 % de identidad con una secuencia de ácido nucleico de (b), donde dicha secuencia de aminoácidos es capaz de unirse específicamente a CD3 y CD19; y
(d) una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que está degenerada como resultado del código genético a una secuencia de nucleótidos de (b), donde dicha secuencia de aminoácidos es capaz de unirse específicamente a CD3 y CD19.
Debe entenderse que la identidad de la secuencia se determina a lo largo de toda la secuencia de aminoácidos.
Para alineamientos de secuencias, se pueden usar, por ejemplo, los programas Gap o BestFit (Needleman y Wunsch. J Mol Biol. 1970; 48:443-53; Smith y Waterman. Adv Appl Math. 1981; 2:482-9), que están contenidos en el paquete de software GCG (Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, USA 53711). Es un procedimiento de rutina para los expertos en la materia determinar e identificar una secuencia de aminoácidos que tiene, p. ej., el 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de identidad de secuencia con las secuencias de aminoácidos de los anticuerpos biespecíficos de cadena sencilla CD19xCD3 descritos en el presente documento (preferentemente Blinatumomab). Por ejemplo, de acuerdo con la hipótesis del balanceo de Crick, la base 5’ en el anti-codón no está tan limitada espacialmente como las otras dos bases, y por lo tanto, podría tener un emparejamiento de bases atípico. En otras palabras: la tercera posición en un triplete de codón puede variar, de modo que dos tripletes que difieren en esta tercera posición pueden codificar el mismo residuo de aminoácido. Dicha hipótesis es bien conocida por el experto en la materia (véase, por ejemplo, http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis; Crick. J Mol Biol. 1966, 19:548-55). Además, es un procedimiento de rutina para los expertos en la materia determinar la actividad citotóxica de una secuencia de aminoácidos de este tipo que tiene, p. ej., un 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de identidad de secuencia con las secuencias de nucleótidos o aminoácidos de los anticuerpos biespecíficos de cadena sencilla CD19xCD3 que se describen en el presente documento. La actividad citotóxica del anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3 o de una construcción de anticuerpo que tiene, p. ej., un 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de identidad de secuencia con las secuencias de aminoácidos de los anticuerpos biespecíficos de cadena sencilla CD19xCD3 que se describen en el presente documento puede determinarse mediante los procedimientos que se ilustran, por ejemplo, en el documento WO 99/54440.
Se prefiere particularmente que dicho anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3 tenga la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEQ ID NO: 1. También se prefiere particularmente el anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3 tal como se describe en el documento WO 99/54440 así como aquellos anticuerpos
biespecíficos de cadena sencilla CD19xCD3 descritos en los documentos WO 2004/106381y WO 2008/119565. Blinatumomab (o AMG 103 o MT103) es el más preferido. También se prefiere que el anticuerpo biespecífico de cadena sencilla que se aplica en el contexto de la presente invención tenga una marca N y/o C-terminal, preferentemente una marca C terminal. Un ejemplo preferido de una marca C-terminal es una marca His. Dicha marca His comprende o consiste en seis residuos de histidina de longitud. Es incluso más preferido que dicha marca His tenga seis residuos de histidina de longitud y se ubique en el extremo C-terminal del anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3 de la presente invención. Por lo tanto, en una realización particularmente preferida de la presente invención, dicho anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3 comprende o consiste en un polipéptido como se representa por la SEC ID No: 1 y adicionalmente una marca hexa-histidina (HHHHHH) que se encuentra en el extremo C-terminal. También se prefiere que la marca de purificación de proteínas (siendo la marca His más preferida y la marca Hexa-His la más preferida) esté unida al extremo C-terminal de dicho anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3 de la presente invención (que consiste preferentemente en o que comprende la SEQ ID No: 1) a través de un enlace peptídico.
En otra realización preferida, se produce dicho anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19xCD3 que incluye la(s) marca(s) de purificación de proteínas mencionada(s) anteriormente, siendo preferidas las marcas His y siendo más preferidas las marcas Hexa-His en el extremo C-terminal, en una célula huésped como se define en el presente documento. CHO es, de esa manera, una célula huésped particularmente preferida.
"Administración" o "administrar" o cualquier otra forma gramatical del mismo significa que un compuesto de una terapia como se describe en el presente documento, como un dominio de unión a CD3 o células T que tienen un receptor de antígeno quimérico está en forma de una composición farmacéutica, que comprende opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dicho compuesto puede ser el único agente terapéutico en dicha composición farmacéutica o estar en combinación con otro agente terapéutico. Por lo tanto, se prevé que la composición farmacéutica de la presente descripción se emplee en enfoques de terapia conjunta, es decir, en administración conjunta con otros medicamentos o fármacos, por ejemplo, otros medicamentos para tratar la LLA y/o cualquier otro agente terapéutico que pueda ser beneficioso en el contexto de los usos de la presente invención.
La administración de una composición farmacéutica a la que se hace referencia en el presente documento es preferentemente una administración intravenosa. Puede administrarse como una inyección en bolo o de forma continua (continuadamente). La administración puede ser una inyección en bolo o de manera continua o continuadamente, tal como también se usa a veces en el presente documento, prefiriéndose de manera continua o continuadamente. Una administración continua se refiere a una administración que es esencialmente sin interrupción. "Esencialmente sin interrupción" incluye una administración continua, por lo general sin un flujo ininterrumpido o extensión espacial.
Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una dosis que produce los efectos para los que se administra, preferentemente el efecto es la reducción de las células blásticas malignas. La reducción incluye la eliminación de las células blásticas malignas o la conversión de un estado de leucemia linfoblástica aguda (LLA) positiva en cuanto a la enfermedad mínima residual (EMR) a un estado de LLA negativa en cuanto a la EMR.
El médico responsable y los factores clínicos determinarán el régimen de dosificación. Como se conoce bien en la técnica médica, las dosificaciones para cualquier paciente dependen de muchos factores, incluyendo el tamaño del paciente, el área de superficie corporal, edad, el compuesto particular a administrar, sexo, tiempo y vía de administración, salud general y otros fármacos administrados simultáneamente. Como se conoce bien en la técnica médica, las dosificaciones para cualquier paciente dependen de muchos factores, incluyendo el tamaño del paciente, el área de superficie corporal, edad, el compuesto particular a administrar, sexo, tiempo y vía de administración, salud general y otros fármacos administrados simultáneamente. Una dosis típica puede estar, por ejemplo, en los intervalos establecidos en las realizaciones de la invención y los ejemplos adjuntos; sin embargo, se prevén dosis por debajo o por encima de este intervalo ejemplar, particularmente considerando los factores mencionados anteriormente. La dosis exacta dependerá del propósito del tratamiento, y un experto en la materia la podrá determinar usando técnicas conocidas. Como se conoce en la técnica y se describe anteriormente, pueden ser necesarios ajustes por edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, interacción farmacológica y la gravedad de la afección, y se podrán determinar con experimentación rutinaria por parte de los expertos en la materia. El efecto terapéutico de los respectivos procedimientos o etapas del procedimiento es además detectable por todos los procedimientos y enfoques establecidos que indicarán un efecto terapéutico. Por ejemplo, se prevé que el efecto terapéutico se detecte mediante resección quirúrgica o biopsia de un tejido/órgano afectado que se analice posteriormente mediante técnicas inmunohistoquímicas (IHC por sus siglas en inglés) o inmunológicas comparables. Como alternativa, también se contempla que se detecten los marcadores tumorales en el suero del paciente (si están presentes) para diagnosticar si el enfoque terapéutico ya es eficaz o no. Adicionalmente o como alternativa, también es posible evaluar la apariencia general del paciente respectivo (condición física, bienestar, disminución de la enfermedad mediada por tumores, etc.), que también le ayudará al profesional experto a evaluar si ya existe un efecto terapéutico. El experto en la materia conoce otras numerosas formas que le permitirán observar un efecto terapéutico de los compuestos de la presente invención.
El término "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, significa, en el sentido más amplio, procedimientos o aplicaciones médicas destinadas a aliviar la enfermedad. En el presente caso, la aplicación de una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana tal como se describe en el presente documento es para el tratamiento, la mejoría o la eliminación de la enfermedad de la LLA en sujetos.
El término "mejoría" como se usa en este documento es sinónimo de mejora. Si un sujeto que padece LLA muestra una mejoría, el sujeto está claramente mejor, entonces hay una mejora de su afección. Por ejemplo, puede ser una mejora en la afección del sujeto con ALL, si se puede lograr una estabilización de la enfermedad LLA (también denominada enfermedad estable), es decir, la enfermedad LLA ya no es progresiva. Aún mejor, la leucemia linfoblástica aguda (LLA) positiva en cuanto a la EMR se convierte en un estado negativo en cuanto a la EMR. El término "eliminación" tal como se usa en el presente documento significa la eliminación de células leucémicas del organismo de un sujeto con LLA.
Tal como se mencionó anteriormente, los autores de la presente invención encontraron que la cantidad de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea y/o el número de células blásticas en una muestra de LCR de un sujeto puede usarse como marcadores de la estratificación del riesgo de estratificación para un manejo del riesgo de los sujetos que padecen LLA de precursores B y que están destinados a una terapia que comprende redirección de células T.
Por tanto, la presente invención se refiere al uso de una muestra de médula ósea de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B para predecir el riesgo de dicho sujeto de desarrollar una posible reacción neurológica adversa cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), donde una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
Además, la presente invención prevé un uso de una muestra de LCR de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B para predecir el riesgo de dicho sujeto de desarrollar una posible reacción neurológica adversa cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), donde 5 o menos células blásticas por 1 gl de una muestra de LCR de dicho sujeto son indicativos de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
Asimismo, la presente invención se refiere, en otro aspecto adicional, a un uso de la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B para predecir el riesgo de dicho sujeto de desarrollar una posible reacción neurológica adversa cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), donde una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
La presente invención también comprende un uso de un número de células blásticas en una muestra de LCR de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B para predecir el riesgo de dicho sujeto de desarrollar una posible reacción neurológica adversa cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), donde un número de 5 o menos células blásticas por 1 gl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para predecir el riesgo de desarrollar una posible reacción neurológica adversa de un sujeto que tiene LLA de precursores B para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T modificada genéticamente que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), que comprende determinar la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea de un sujeto, donde una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
Asimismo, la presente invención proporciona un procedimiento para predecir el riesgo de desarrollar una posible reacción neurológica adversa de un sujeto que tiene LLA de precursores B para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T modificada genéticamente que tiene un receptor de
antígeno quimérico (CAR), que comprende determinar el número de células blásticas en una muestra LCR de un sujeto, donde un número de 5 o menos células blásticas por 1 gl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
De acuerdo con la presente invención, se entiende por el término "muestra" cualquier muestra biológica obtenida de un paciente humano que contiene polinucleótidos o polipéptidos o partes de los mismos. Las muestras biológicas incluyen fluidos corporales (como sangre, suero, plasma, orina, saliva, líquido sinovial y líquido cefalorraquídeo) y fuentes de tejido en los que se encuentran en linfocitos malignos CD19 positivos. Los procedimientos para obtener biopsias de tejidos y fluidos corporales de pacientes son bien conocidos en la técnica. En general, se prefiere como fuente una muestra biológica que incluya células mononucleares de sangre periférica (PBMC), en particular, células B y células T.
Una muestra que incluye células mononucleares de sangre periférica (PBMC), en particular, células B y células T, se toma preferentemente de la sangre periférica de un paciente humano.
Otras muestras preferidas son sangre entera, suero, plasma o líquido sinovial, siendo el plasma o suero los más preferidos. Sin embargo, se prefiere particularmente una muestra de sangre periférica de un paciente humano.
Una muestra más preferida aplicada en los procedimientos y usos de la presente invención es una muestra de médula ósea de un sujeto y/o una muestra de LCR de un sujeto. El experto sabe cómo obtener dichas muestras.
La cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea se determina por medios y procedimientos conocidos en la técnica, preferentemente de acuerdo con las enseñanzas del libro de texto "Hematopathology" Faramarz Naeim, P. Nagesh Rao, Wayne W. Grody, Academic Press, Elsevier, 2008, en particular, de acuerdo con las enseñanzas del capítulo 1, página 5, "Bone Marrow Examintion" - "Bone marrow smears". Tal como se enseña en ese libro, se cuentan al menos 200 células por áreas seleccionadas al azar de un frotis de médula adecuadamente teñido y con suficientes células para calcular el recuento diferencial. En el contexto de la presente invención, en particular, se cuentan células blásticas en una muestra de médula ósea y su cantidad se determina por 200 células de médula ósea contadas.
El número de células blásticas en una muestra de LCR se determina por medios y procedimientos conocidos en la técnica. Normalmente, las células dentro de 1 gl de una muestra de CSF se tiñen adecuadamente para hacer que las células blásticas eventualmente presentes sean visibles y distinguibles de otras células y se cuenta el número total de células blásticas.
La presente descripción proporciona además un kit que comprende un dominio de unión a CD3 e instrucciones que indican que
(i) una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana;
(ii) donde un número de 5 o menos células blásticas por 1 gl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana;
(iii) donde una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea, mientras que al mismo tiempo un número de 5 o menos células blásticas por 1 gl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana;
(iv) donde una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana;
(v) donde un número de más de 5 células blásticas por 1 gl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana; o
(vi) donde una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea, mientras que al mismo tiempo un número de más de 5 células blásticas por 1 gl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana.
Dicho kit es preferentemente un kit farmacéutico. Dicho kit preferentemente puede comprender además medios para administrar dicho dominio de unión a CD3, tal como una jeringa, una bolsa de infusión, una bomba, y similares.
Ejemplos
Se recopilaron y analizaron los datos de tres ensayos clínicos MT103-206, MT103-211 y MT103-205 con el objetivo de tratar la LLA de precursores B.
Ensayo Indicación Dosis Número del paciente
MT103-206 LLA de precursores B 5 p/m2/d; 5-15 p/m2/d; 5-15 36
recidivante/refractaria en adultos 30 p/m2/d
MT103-211 LLA de precursores B 9-28 p/m2/d 61
recidivante/refractaria en adultos
MT103-205 LLA de precursores B pediátrica 5 p/m2/d; 15 p/m2/d; > 50
recidivante/refractaria 30 p/m2/d; 15-30 p/m2/d; 5
15 p/m2/d
Cantidad de células blásticas en la médula ósea por 200 Eventos adversos
células contadas
MT103-206 al 5 % 22 % (8 de 36)
MT 103-211 al 10 % 12 % (23 de 189)
MT103-205 al 20 % <2,5 % (1 de > 50)
Claims (14)
1. Un procedimiento para estratificar el riesgo de sujetos que padecen leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores B, dichos sujetos están destinados a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T modificada genéticamente que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), que comprende (a) determinar la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto; y/o determinar el número de células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto,
(b) estratificar el riesgo de dicho sujeto en una de las siguientes categorías:
(i) sujetos que tienen una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dichos sujetos;
(ii) sujetos con 5 células blásticas o menos por 1 pl en una muestra de LCR de dichos sujetos;
(iii) sujetos que tienen una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dichos sujetos, mientras que dichos sujetos tienen 5 o menos células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dichos sujetos; (iv) sujetos que tienen una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dichos sujetos;
(v) sujetos con más de 5 células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dichos sujetos; o (vi) sujetos que tienen una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dichos sujetos, mientras que dichos sujetos tienen más de 5 células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dichos sujetos, donde la estratificación del riesgo permite predecir si un sujeto desarrollará o no una posible reacción neurológica adversa o la mitigación de una posible reacción neurológica adversa.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1,
(i) donde una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana;
(ii) donde un número de 5 o menos células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana; (iii) donde una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea, mientras que al mismo tiempo un número de 5 o menos células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana;
(iv) donde una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana;
(v) donde un número de más de 5 células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana; o
(vi) donde una cantidad inferior a aproximadamente un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea, mientras que al mismo tiempo un número de más de 5 células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un mayor riesgo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde los sujetos de las categorías (v) y (vi) deben someterse a quimioterapia intratecal antes del tratamiento con una terapia que comprende redireccionamiento de las células T contra células diana.
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde los sujetos de la categoría (i) deben someterse a un tratamiento de quimioterapia y/o cortisona antes del tratamiento con una terapia que comprende redireccionamiento de células T contra células diana, si dichos sujetos tienen una cantidad de blastos del 50 % o más.
5. Un anticuerpo biespecífico de cadena sencilla que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR) para uso en un procedimiento para tratar la LLA de precursores B en un sujeto, dicho sujeto es
(a) un sujeto con más de 5 células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto,
(b) un sujeto que tiene una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto; o
(c) un sujeto que tiene una cantidad de menos de un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto y que tiene 5 o menos células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde dicho anticuerpo biespecífico de cadena sencilla es un anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19 x CD3, donde dicho anticuerpo biespecífico de cadena sencilla CD19 x CD3 es preferentemente blinatumomab (AMG 103).
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, donde dicho sujeto es un ser humano.
8. Uso de una muestra de médula ósea de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B para predecir el riesgo de dicho sujeto de desarrollar una posible reacción neurológica adversa cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), donde una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
9. Uso de una muestra de LCR de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B para predecir el riesgo de dicho sujeto de desarrollar una posible reacción neurológica adversa cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), donde 5 o menos células blásticas por 1 pl de una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
10. Uso de la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B para predecir el riesgo de dicho sujeto de desarrollar una posible reacción neurológica adversa cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), donde una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
11. Uso de un número de células blásticas en una muestra de LCR de un sujeto sospechoso de tener o que tiene LLA de precursores B para predecir el riesgo de dicho sujeto de desarrollar una posible reacción neurológica adversa cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T genéticamente modificada que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), donde un número de 5 o menos células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
12. Un procedimiento para predecir el riesgo de desarrollar una posible reacción neurológica adversa de un sujeto que tiene LLA de precursores B para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T modificada genéticamente que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), que comprende determinar la cantidad de células blásticas en una muestra de médula ósea de un sujeto, donde una cantidad de al menos un 20 % de células blásticas por 200 células de médula ósea contadas en una muestra de médula ósea de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
13. Un procedimiento para predecir el riesgo de desarrollar una posible reacción neurológica adversa de un sujeto que tiene LLA de precursores B para dicho sujeto cuando está sometido a una terapia que comprende redireccionamiento de células T, donde dicha terapia incluye un anticuerpo biespecífico que comprende un dominio de unión a CD3 o una célula T modificada genéticamente que tiene un receptor de antígeno quimérico (CAR), que comprende determinar el número de células blásticas en una muestra LCR de un sujeto, donde un número de 5 o menos células blásticas por 1 pl en una muestra de LCR de dicho sujeto es indicativo de un riesgo reducido o nulo de una posible reacción neurológica adversa para dicho sujeto.
14. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11 o el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, donde la reacción neurológica es una o más de las opciones que se seleccionan de entre el grupo que consiste en: confusión, ataxia, desorientación, disfasia, afasia, deficiencia del habla, síntomas cerebelosos, temblor, apraxia, convulsiones, convulsiones de tipo gran mal, parálisis y trastorno del equilibrio.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462005560P | 2014-05-30 | 2014-05-30 | |
| PCT/IB2015/053705 WO2015181683A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-05-20 | Risk-stratification of b-precursor acute lymphoblastic leukemia patients |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2715679T3 true ES2715679T3 (es) | 2019-06-05 |
Family
ID=53284315
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18213926T Active ES2961565T3 (es) | 2014-05-30 | 2015-05-20 | Estratificación del riesgo de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de precursores B |
| ES15727072T Active ES2715679T3 (es) | 2014-05-30 | 2015-05-20 | Estratificación del riesgo de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de precursores B |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18213926T Active ES2961565T3 (es) | 2014-05-30 | 2015-05-20 | Estratificación del riesgo de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de precursores B |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11079381B2 (es) |
| EP (3) | EP3149480B1 (es) |
| AU (1) | AU2015265578B2 (es) |
| CA (1) | CA2948771C (es) |
| CY (1) | CY1122600T1 (es) |
| DK (2) | DK3531133T3 (es) |
| ES (2) | ES2961565T3 (es) |
| FI (1) | FI3531133T3 (es) |
| HR (1) | HRP20231361T1 (es) |
| HU (2) | HUE042407T2 (es) |
| LT (2) | LT3149480T (es) |
| PL (2) | PL3149480T3 (es) |
| PT (2) | PT3531133T (es) |
| RS (1) | RS64773B1 (es) |
| SI (2) | SI3531133T1 (es) |
| TR (1) | TR201903548T4 (es) |
| WO (1) | WO2015181683A1 (es) |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0623679B1 (en) | 1987-05-21 | 2003-06-25 | Micromet AG | Targeted multifunctional proteins |
| BRPI9909860B8 (pt) | 1998-04-21 | 2021-05-25 | Amgen Res Munich Gmbh | polipeptídeo multifuncional de cadeia simples, polinucleotídeo, vetor, célula procariótica, de levedura ou unicelular, composição, usos de polipeptídeo e polinucleotídeo e métodos para preparo do referido polipeptídeo e para identificação de ativadores ou inibidores de ativação ou estimulação das células t |
| CA2522586C (en) | 2003-05-31 | 2017-02-21 | Micromet Ag | Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-cd3, anti-cd19 antibody constructs for the treatment of b-cell related disorders |
| RS53905B1 (en) | 2005-12-16 | 2015-08-31 | Amgen Research (Munich) Gmbh | METHODS AND TREATMENTS FOR TUMOR DISEASE |
| WO2007131092A2 (en) | 2006-05-03 | 2007-11-15 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric t cell receptors and related materials and methods of use |
| PL2155783T5 (pl) | 2007-04-03 | 2023-03-13 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Swoista międzygatunkowo domena wiążąca CD3epsilon |
| EP2155788B1 (en) | 2007-04-03 | 2012-06-27 | Micromet AG | Cross-species-specific bispecific binders |
| AU2008234020B2 (en) | 2007-04-03 | 2013-02-07 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Cross-species-specific CD3-epsilon binding domain |
| ES2558434T3 (es) | 2008-11-07 | 2016-02-04 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda |
| EP2918604B1 (en) | 2008-11-07 | 2017-12-20 | Amgen Research (Munich) GmbH | Treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia |
| RS54655B2 (sr) | 2009-10-27 | 2021-04-29 | Amgen Res Munich Gmbh | Dozni režim za primenu cd19xcd3 bispecifičnog antitela |
| WO2012146394A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Dosage regimen for administering a cd19xcd3 bispecific antibody to patients at risk for potential adverse effects |
| JO3529B1 (ar) | 2013-02-08 | 2020-07-05 | Amgen Res Munich Gmbh | مضاد التصاق خلايا الدم البيض من أجل التخفيف من الاثار السلبية الممكنة الناتجة عن مجالات ارتباط cd3- المحدد |
-
2015
- 2015-05-20 WO PCT/IB2015/053705 patent/WO2015181683A1/en active Application Filing
- 2015-05-20 DK DK18213926.1T patent/DK3531133T3/da active
- 2015-05-20 ES ES18213926T patent/ES2961565T3/es active Active
- 2015-05-20 DK DK15727072.9T patent/DK3149480T3/en active
- 2015-05-20 LT LTEP15727072.9T patent/LT3149480T/lt unknown
- 2015-05-20 PL PL15727072T patent/PL3149480T3/pl unknown
- 2015-05-20 HU HUE15727072A patent/HUE042407T2/hu unknown
- 2015-05-20 EP EP15727072.9A patent/EP3149480B1/en not_active Revoked
- 2015-05-20 RS RS20230997A patent/RS64773B1/sr unknown
- 2015-05-20 EP EP23192350.9A patent/EP4303585A3/en active Pending
- 2015-05-20 PT PT182139261T patent/PT3531133T/pt unknown
- 2015-05-20 LT LTEP18213926.1T patent/LT3531133T/lt unknown
- 2015-05-20 HR HRP20231361TT patent/HRP20231361T1/hr unknown
- 2015-05-20 HU HUE18213926A patent/HUE063648T2/hu unknown
- 2015-05-20 CA CA2948771A patent/CA2948771C/en active Active
- 2015-05-20 FI FIEP18213926.1T patent/FI3531133T3/fi active
- 2015-05-20 PL PL18213926.1T patent/PL3531133T3/pl unknown
- 2015-05-20 SI SI201531975T patent/SI3531133T1/sl unknown
- 2015-05-20 US US15/313,136 patent/US11079381B2/en active Active
- 2015-05-20 ES ES15727072T patent/ES2715679T3/es active Active
- 2015-05-20 EP EP18213926.1A patent/EP3531133B1/en active Active
- 2015-05-20 PT PT15727072T patent/PT3149480T/pt unknown
- 2015-05-20 AU AU2015265578A patent/AU2015265578B2/en active Active
- 2015-05-20 SI SI201530653T patent/SI3149480T1/sl unknown
- 2015-05-20 TR TR2019/03548T patent/TR201903548T4/tr unknown
-
2019
- 2019-03-13 CY CY20191100304T patent/CY1122600T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI3531133T1 (sl) | 2023-12-29 |
| HUE063648T2 (hu) | 2024-01-28 |
| PL3531133T3 (pl) | 2024-01-29 |
| EP3531133B1 (en) | 2023-08-23 |
| SI3149480T1 (sl) | 2019-05-31 |
| LT3531133T (lt) | 2023-11-10 |
| EP3149480A1 (en) | 2017-04-05 |
| EP4303585A2 (en) | 2024-01-10 |
| PL3149480T3 (pl) | 2019-06-28 |
| HUE042407T2 (hu) | 2019-06-28 |
| PT3149480T (pt) | 2019-03-21 |
| AU2015265578A1 (en) | 2016-11-17 |
| CY1122600T1 (el) | 2021-03-12 |
| US11079381B2 (en) | 2021-08-03 |
| EP3531133A1 (en) | 2019-08-28 |
| ES2961565T3 (es) | 2024-03-12 |
| TR201903548T4 (tr) | 2019-04-22 |
| EP3149480B1 (en) | 2018-12-26 |
| EP4303585A3 (en) | 2024-01-24 |
| WO2015181683A1 (en) | 2015-12-03 |
| DK3531133T3 (da) | 2023-11-06 |
| HRP20231361T1 (hr) | 2024-02-16 |
| FI3531133T3 (fi) | 2023-11-02 |
| AU2015265578B2 (en) | 2021-09-02 |
| RS64773B1 (sr) | 2023-11-30 |
| DK3149480T3 (en) | 2019-04-01 |
| CA2948771A1 (en) | 2015-12-03 |
| WO2015181683A4 (en) | 2016-02-04 |
| PT3531133T (pt) | 2023-11-07 |
| LT3149480T (lt) | 2019-04-25 |
| CA2948771C (en) | 2023-10-17 |
| US20170122947A1 (en) | 2017-05-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11579142B2 (en) | Dosage regimen for administering a CD19xCD3 bispecific antibody to patients at risk for potential adverse effects | |
| ES2552655T5 (es) | Pauta posológica para administrar un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 | |
| CN109069631A (zh) | 包含抗pd-l1和抗ctla-4抗体的共配制品的组合物 | |
| Michalska et al. | In vitro and in vivo effects of a recombinant anti-PSMA immunotoxin in combination with docetaxel against prostate cancer | |
| WO2019161221A2 (en) | Selective bcl-2 inhibitors in combination with an anti-pd-1 or an anti-pd-l1 antibody for the treatment of cancers | |
| ES2715679T3 (es) | Estratificación del riesgo de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de precursores B | |
| CA3186777A1 (en) | Anti-ctla4 monoclonal antibodies and chimeric antigen receptors | |
| BR122019016866B1 (pt) | Método para avaliar (analisar) o risco dos efeitos adversos potenciaispara um paciente humano mediados pela administração de um anticorpobiespecífico de cd19xcd3 |