BR122019016866B1 - Método para avaliar (analisar) o risco dos efeitos adversos potenciaispara um paciente humano mediados pela administração de um anticorpobiespecífico de cd19xcd3 - Google Patents

Abstract

uso de anticorpo biespecífico de cd19xcd3 no tratamento de linfócitos cd19-positivos malignos em um paciente humano tendo uma razão de células b:t de cerca de 1:5 ou menor. a presente invenção refere-se a um método para avaliar (analisar) o risco dos efeitos adversos potenciais para um paciente humano mediados pela administração de um anticorpo biespecífico de cd19xcd3 ao dito paciente compreendendo determinar a razão de células b para células t do dito paciente, em que uma razão de cerca de 1:5 ou menor é indicativo para um risco de efeitos adversos potenciais para o dito paciente. consequentemente, a presente invenção refere-se a um método (regime de dosagem) para administrar um anticorpo biespecífico de cd19xcd3 a um paciente humano tendo uma razão de células b:t de cerca de 1:5 ou menor, compreendendo (a) administrar uma primeira dose do dito anticorpo durante um primeiro período de tempo; e consecutivamente (b) administrar uma segunda dose do dito anticorpo durante um segundo período de tempo, em que a dita segunda dose excede a dita primeira dose. um pacote ou kit farmacêutico compreendendo uma primeira dose e uma segunda dose e opcionalmente uma terceira dose do dito anticorpo como definidas nos métodos/regime de dosagem da presente invenção é também revelado.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um método para avaliar (analisar) o risco dos efeitos adversos potenciais para um paciente humano mediados pela administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 ao dito paciente compreendendo determinar a razão de células B para células T do dito paciente, em que uma razão de cerca de 1:5 ou menor é indicativo para um risco de efeitos adversos potenciais para o dito paciente. Consequentemente, a presente invenção refere-se a um método (regime de dosagem) para administrar um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 a um paciente humano tendo uma razão de células B:T de cerca de 1:5 ou menor, compreendendo (a) administrar uma primeira dose do dito anticorpo durante um primeiro período de tempo; e consecutivamente (b) administrar uma segunda dose do dito anticorpo durante um segundo período de tempo, em que a dita segunda dose excede a dita primeira dose. Em algumas modalidades, uma terceira dose do dito anticorpo é administrada durante um terceiro período de tempo. Este regime de dosagem pode ser aplicado em métodos para tratar linfócitos CD19-positivos malignos ou para melhorar e/ou impedir um efeito adverso mediado pela administração do dito anticorpo biespecífico. A presente invenção também diz respeito ao uso de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 para a preparação de uma composição farmacêutica a ser usada em um método da presente invenção. Um pacote ou kit farmacêutico compreendendo uma primeira dose e uma segunda dose e opcionalmente uma terceira dose do dito anticorpo como definido nos métodos/regime de dosagem da presente invenção é revelado também.

[002] Terapias de câncer com base em anticorpo requerem um antígeno-alvo firmemente ligado à superfície das células cancerosas para ser ativo. Ligando ao alvo da superfície, o anticorpo pode diretamente liberar um sinal mortal à célula cancerosa ou indiretamente, por exemplo, recrutando uma célula T citotóxica, se for um anticorpo biespecífico. Em um cenário de tratamento ideal, um antígeno-alvo está abundantemente presente e acessível em toda célula cancerosa e está ausente, protegido ou muito menos abundante em células normais. Esta situação fornece a base para uma janela terapêutica em que uma quantidade definida do terapêutico baseado em anticorpo efetivamente atinge as células cancerosas, mas poupa as células normais.

[003] Embora os anticorpos sejam um meio efetivo em tratar muitos distúrbios, em particular câncer, sua administração não é necessariamente destituída dos efeitos colaterais. Efeitos adversos podem causar uma alteração reversível ou irreversível no estado de saúde de um paciente. Como os efeitos adversos podem ser prejudiciais e indesejados, é altamente desejável evitá-los. Porém, embora seja sabido que um medicamento pode causar efeitos adversos, sua prescrição e administração não poderiam ser evitadas ou são aceitas, uma vez que o medicamento tem um efeito terapêutico benéfico excelente ou pode ser até mesmo vital.

[004] Em experimentações clínicas, uma distinção geral pode ser feita entre efeitos adversos (AEs) e efeitos adversos sérios (SAEs). Especificamente, efeitos adversos podem ser classificados em 5 tipos de acordo com os Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Tipo 1 diz respeito aos AE brandos, Tipo 2 aos AE moderados, Tipo 3 aos AE severos, Tipo 4 aos AE de risco de vida ou invalidez, enquanto o Tipo 5 significa morte relacionada aos AE.

[005] Um efeito adverso observado em terapia de anticorpo é a ocorrência de efeitos colaterais relacionados à infusão, tais como a síndrome de liberação de citocina ("CRS"). Outros efeitos colaterais adversos descritos estar associados com CRS são fadiga, vômito, taquicardia, hipertensão, dorsalgia, mas também reações do sistema nervoso central (reações do CNS), tais como ataques apopléticos, encefalopatia, edema cerebral, meningite asséptica, e cefaleia.

[006] Liberação de citocina e reações neurológicas não só foram observadas com anticorpos monoclonais que ligam ao receptor de célula T mas também com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 de cadeia simples que liga à parte de CD3 do receptor de célula T (chamado Blinatumomab (MT103)).

[007] Blinatumomab (MT103) é um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 de cadeia simples, recombinante, direcionado a linfoma, que liga a CD19 na superfície de quase todas as células B e células tumorais B e concomitantemente pode unir-se a uma célula T, assim desencadeando a célula T a matar a célula B alvo ou célula B tumoral. Blinatumomab consiste em quatro domínios variáveis da imunoglobulina montados em uma cadeia de polipeptídeo simples. Dois dos domínios variáveis formam o sítio de ligação para CD19, um antígeno de superfície de célula expresso na maioria das células B e células B tumorais. Os outros dois domínios variáveis formam o sítio de ligação para o complexo de CD3 em células T. Blinatumomab é projetado para direcionar as células T citotóxicas, ou destruidoras de células do corpo contra as células tumorais, e representa uma abordagem terapêutica nova para terapia de câncer. Blinatumomab está presentemente em experimentações clínicas.

[008] Como descrito, por exemplo, em WO 99/54440, efeitos adversos foram observados em um estudo anterior executado com Blinatumomab aplicado em infusões de bolo repetidas a um paciente com leucemia linfática crônica derivada de célula B (B-CLL). Como mostrado nas Figuras 19 e 20 da WO 99/54440, liberação de TNF, IL-6 e IL-8 foi observada em resposta a cada uma das duas infusões de 20 minutos administradas de 3 microgramas e 10 microgramas do anticorpo de cadeia simples biespecífico mencionado, respectivamente, com liberação de citocina após cada administração. Liberação de citocina máxima foi observada após administração de 10 microgramas de anticorpo de cadeia simples biespecífico. Em um estudo de experimentação clínico seguinte, em que doses escalonadas do anticorpo biespecífico de CD19xCD3 de cadeia simples foram administradas aos pacientes com malignidades de célula B como infusões de bolo, efeitos adversos foram também observados. De acordo com uma análise retrospectiva, 7 dos 22 pacientes mostraram uma reação neurológica prematura, incluindo, por exemplo, confusão, ataxia, distúrbio de fala, ou desorientação.

[009] Para tentar melhorar o gerenciamento destes efeitos colaterais indesejados, o modo de administração do anticorpo de CD19xCD3 de cadeia simples biespecífico foi alterado em que foi trocado de infusão de bolo para uma administração intravenosa contínua do dito anticorpo durante um período mais longo de tempo. Como mostrado em Bargou et al. (Science 321 (2008): 974-7), doses tão baixas quanto 0,005 miligrama por metro quadrado por dia continuamente administradas aos pacientes com linfoma não Hodgkin por quatro semanas levaram a uma eliminação de células alvos do linfoma no sangue. Regressões parciais e completas do tumor foram primeiro observadas em um nível de dose de 0,015 miligrama/m2/d, e todos os sete pacientes tratados a um nível de dose de 0,06 miligrama/m2/d sofreram de uma regressão do tumor (Bargou et al., citado acima). O anticorpo biespecífico de CD19xCD3 de cadeia simples também levou à depuração das células tumorais da medula óssea e do fígado. Porém, embora este estudo (ainda em progresso) demonstrasse prova clínica do conceito para a potência terapêutica do formato de anticorpo de CD19xCD3 de cadeia simples biespecífico no tratamento de câncer derivado de célula do sangue, reações neurológicas foram observadas no curso da experimentação clínica acima mencionada. Consequentemente, uma vez que Blinatumomab é um medicamento candidato muito promissor para tratar linfoma não Hodgkin (NHL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfocítica crônica (CLL) e/ou linfoma de célula do manto, é altamente desejável reduzir ou até mesmo evitar completamente os efeitos colaterais indesejados no tratamento de pacientes em necessidade do mesmo com o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 de cadeia simples.

[0010] Evidentemente, é difícil de projetar uma terapia com base em anticorpo de CD19xCD3 que não cause reações do CNS (neurológicas) incluindo reações neurológicas, ou, para colocar de modo diferente, é desejado fornecer terapias médicas com base em anticorpo de CD19xCD13 com tolerabilidade aumentada do paciente, isto é, efeitos adversos indesejados reduzidos ou até mesmo nenhum tal como reações do CNS.

[0011] Embora os meios e métodos farmacêuticos que permitem uma ativação mais gradual das populações de célula T (vide WO 2007/068354) já tenham ajudado a evitar efeitos colaterais adversos significativos em pacientes tratados com o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 de cadeia simples, infelizmente as reações neurológicas não puderam ser impedidas por estas medidas, em particular em casos em que doses superiores a 5 a 10 microgramas por metro quadrado por dia (isto é, 24h) do anticorpo foram administradas.

[0012] Desse modo, o problema técnico subjacente à presente invenção foi fornecer regimes e métodos de dosagem para superar o problema acima.

[0013] A presente invenção trata desta necessidade e desse modo fornece modalidades relativas aos métodos como também regimes de dosagem para administrar um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 a um paciente humano.

[0014] Estas modalidades são caracterizadas e descritas aqui e refletidas nas reivindicações.

[0015] Deve ser observado que como aqui usado, as formas singulares "um(a)" e "o/a", incluem referências plurais a menos que do contrário o contexto indique claramente. Desse modo, por exemplo, referência a "um reagente" inclui um ou mais de tais reagentes diferentes e referência a "método" inclui referência às etapas e métodos equivalentes conhecidos àqueles de habilidade usual na técnica que poderia ser modificada ou substituída para os métodos descritos aqui.

[0016] Todas as publicações e patentes citadas nesta revelação são incorporadas por referência em sua totalidade. À extensão que o material incorporado por referência contradiga, ou seja, incompatível com este relatório descritivo, o relatório descritivo substituirá qualquer tal material.

[0017] A menos que do contrário indicado, o termo "pelo menos" precedendo uma série de elementos é para ser entendido a referir a todo elemento na série. Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de apurar usando não mais que a experimentação rotineira, muitos equivalentes para as modalidades específicas da invenção descritas aqui. É intencionado que tais equivalentes sejam abrangidos pela presente invenção.

[0018] Ao longo deste relatório descritivo e das reivindicações que seguem, a menos que o contexto do contrário requeira, a palavra "compreender", e variações tais como "compreende(m)" e "compreendendo", será entendido implicar a inclusão de um número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas declarados, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de número inteiro ou etapa.

[0019] Vários documentos são citados ao longo do texto deste relatório descritivo. Cada um dos documentos citados aqui (incluindo todas as patentes, pedidos de patente, publicações científicas, as especificações do fabricante, instruções, etc.), quer supra quer infra, são por este meio incorporados por referência em sua totalidade. Nada aqui é para ser interpretado como uma admissão que a invenção não é intitulada para antecipar tal revelação em virtude da invenção anterior.

[0020] Em vista dos eventos adversos, particularmente os eventos do CNS incluindo reações neurológicas observadas com anticorpos, também incluindo o anticorpo biespecífico de CD19xCD3, a descoberta que o anticorpo de CD19xCD3 de cadeia simples biespecífico pode ser administrado de modo que seja tolerado pelos pacientes, se for administrado de acordo com o regime de dosagem como fornecido aqui, é definitivamente notável.

[0021] Especificamente, os presentes inventores observaram que aqueles pacientes, aos quais um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 foi administrado, enfrentaram eventos do CNS, se eles tivessem uma razão de células B:T de cerca de 1:5 ou menor. Consequentemente, a presente invenção pela primeira vez estabelece uma razão baixa de células B:T como um fator de risco alto potencial para a ocorrência de efeitos adversos incluindo reações neurológicas no tratamento de linfócitos CD19-positivos malignos que ocorrem em leucemias e linfomas (vide Exemplos 2, 3 e 4).

[0022] Particularmente, os inventores do presente pedido de patente observaram que os pacientes de linfoma não Hodgkin (NHL) e os pacientes de leucemia linfoblástica aguda (ALL) com uma razão baixa de células B:T em sangue periférico têm um risco aumentado para o desenvolvimento de uma reação neurológica prematura. Esta reação neurológica ocorre principalmente durante o(s) primeiro(s) dia(s) de tratamento com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3. Em particular, a maior parte das reações neurológicas ocorreu após cerca de 12 a 120 horas após início do tratamento. Estas reações neurológicas foram transientes, completamente reversíveis e resolvidas sem sequelas dentro de 3 a 72 horas após parar o tratamento.

[0023] Os inventores fizeram estas observações inesperadas em vários estudos de experimentação clínica usando o anticorpo biespecífico de CD19xCD3:

[0024] Olhando as experimentações de infusão "a curto prazo" (bolo), 7 entre 22 pacientes tiveram uma reação neurológica prematura. 6 destes 7 pacientes tiveram uma razão baixa de células B:T, isto é, uma razão de células B:T de cerca de 1:5 ou menor, antes do tratamento. Dos 15 pacientes restantes sem reação neurológica, apenas 1 paciente teve uma razão baixa de células B:T.

[0025] Em uma experimentação clínica de NHL (vide Bargou et al., citado acima), um total de 39 pacientes foi tratado até agosto de 2008. Neste ponto de tempo, foi observado que todos os pacientes com uma reação neurológica que levou à descontinuação permanente do tratamento de anticorpo biespecífico de CD19xCD3 tiveram uma razão baixa de células B:T (isto é, um limiar da razão de células B:T abaixo de 1:5). Em particular, foram observadas 5 reações neurológicas em 10 pacientes com razão baixa de células B:T (5/10), enquanto nenhum paciente com uma razão alta de células B:T (isto é, uma razão de células B:T mais alta que 1:5) teve uma reação neurológica que teria levado à descontinuação permanente do tratamento de anticorpo biespecífico de CD19xCD3 (0/29).

[0026] Depois disso, uma coorte específica para pacientes com razão baixa de células B:T, isto é, um risco aumentado para reações neurológicas prematuras, foi estabelecido a fim de prospectivamente analisar a teoria esboçada e especificamente encontrar as etapas de mitigação para os pacientes em risco aumentado.

[0027] Uma vez que estabelecendo estas coortes separadas para pacientes em risco alto, 8 pacientes de NHL foram prospectivamente tratados (dados a partir de julho de 2009): 6 pacientes com razão baixa de células B:T, 2 pacientes com razão alta de células B:T. Novamente nenhum paciente com uma razão alta de células B:T teve uma reação neurológica, enquanto 3 dos 6 pacientes com uma razão baixa de células B:T tiveram uma reação neurológica, levando à descontinuação do tratamento.

[0028] Em suma, 69 pacientes de NHL, incluindo leucemia linfocítica crônica de célula B (CLL) e linfoma de célula do manto (MCL), foram tratados com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3, ambos com infusão de bolo e infusão contínua.

[0029] Reações neurológicas foram observadas em 61% dos pacientes com razão baixa de células B:T. Em contraste, apenas 2% dos pacientes com razão alta de células B:T mostraram tais eventos adversos (vide os exemplos seguintes).

[0030] Em outro estudo de ensaio clínico de fase II, 15 μg de anticorpo biespecífico de CD19xCD3 de cadeia simples por metro quadrado da área de superfície do corpo do paciente por dia foram administrados em pacientes adultos de ALL através de infusão contínua por pelo menos quatro semanas. Um entre 11 pacientes de ALL do grupo de risco alto tendo uma razão de células B:T abaixo de 1:5 mostrou uma reação neurológica, levando à descontinuação do tratamento. Em contraste, nenhum dos 6 pacientes do grupo de risco baixo tendo uma razão de células B:T mais alto que 1:5 mostraram uma reação neurológica.

[0031] Além disso, em uma análise retrospectiva de 39 pacientes de NHL, uma razão de linha base de célula B para célula T (B:T) no sangue periférico em ou abaixo de 1:5 a 1:10 foi identificada como o único fator preditivo para a ocorrência subsequente de AEs neurológicos. O valor preditivo foi depois prospectivamente confirmado em 8 pacientes adicionais (vide Exemplo 1).

[0032] Em suma, estes dados estabelecem uma razão baixa de células B:T, isto é, uma razão de células B:T de cerca de 1:5 ou menor, como um fator de risco alto potencial para a ocorrência de efeitos adversos incluindo reações neurológicas no tratamento de linfócitos CD19-positivos malignos que ocorrem em leucemia e linfoma tal como NHL, MCL, CLL e ALL em pacientes que são tratados com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 (vide Exemplos 1 e 4).

[0033] Desse modo, foi uma meta da presente invenção fornecer um método que permite identificar pacientes que podem estar em um risco de sofrer dos efeitos adversos ao ser tratado com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3. Este método melhorará a complacência ao fármaco, uma vez que a identificação de pacientes que estão em um risco de sofrer dos efeitos adversos permite ajustar o regime de dosagem do anticorpo biespecífico de CD19xCD3. De fato, os presentes inventores aplicaram sua descoberta que uma razão de células B:T de cerca de 1:5 ou menor poderia ser um fator de risco potencial para sofrer de efeitos adversos no tratamento com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 e assim desenvolveram um regime de dosagem que é intencionado impedir e/ou melhorar estes efeitos adversos.

[0034] Consequentemente, em um primeiro aspecto, a presente invenção provê um método para avaliar (analisar) o risco dos efeitos adversos potenciais para um paciente humano mediados pela administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 ao dito paciente compreendendo determinar em uma amostra do dito paciente a razão de células B para células T do dito paciente, em que uma razão de cerca de 1:5 ou menor é indicativo para um risco de efeitos adversos potenciais para o dito paciente.

[0035] "Avaliar (analisar) o risco" significa que o método do primeiro aspecto da presente invenção visa avaliar ou analisar sobre se ou não um paciente tem um indício ou probabilidade mais alta ou menor (isto é, um risco aumentado ou diminuído, respectivamente) de enfrentar efeitos adversos. Consequentemente, como é comumente conhecido, um risco não necessariamente significa que um paciente vai ou não enfrentar efeitos adversos.

[0036] Na presente invenção, quando um paciente tiver uma razão de células B:T de cerca de 1:5 ou menor, o dito paciente tem (está em) um risco aumentado de efeitos adversos potenciais, também incluindo o princípio de um efeito adverso, enquanto um paciente tendo uma razão de células B:T mais alta que 1:5 não têm (não está em) ou pelo menos tem (está em) um risco diminuído de efeitos adversos potenciais, também incluindo o princípio de um efeito adverso.

[0037] Consequentemente, uma razão de células B:T de cerca de 1:5 ou menor é indicativo para um risco de efeitos adversos, enquanto uma razão de células B:T de mais alta que 1:5 não é indicativo para um risco de efeitos adversos.

[0038] Desse modo, o termo "indicativo para" quando usado no contexto do método do primeiro aspecto da presente invenção significa que um paciente tem um risco aumentado de efeitos adversos potenciais se a razão de células B:T for cerca de 1:5 ou menor ou tem um risco diminuído de efeitos adversos potenciais se a razão de células B:T for mais alta que 1:5.

[0039] Um "efeito adverso" é um efeito prejudicial e indesejado que resulta da medicação no tratamento de um paciente com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3. Um efeito adverso pode também ser denominado um "efeito colateral". Alguns efeitos adversos apenas ocorrem apenas no início, aumentando ou descontinuando um tratamento. Os inventores observaram que o efeito adverso visto no tratamento de pacientes com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 ocorreu após cerca de 12 a 120 horas após o começo do tratamento e é reversível.

[0040] Um efeito adverso pode causar complicações médicas. Os inventores observaram reações neurológicas em pacientes tratados com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3. Estas reações neurológicas, a menos que elas possam ser paradas ou evitadas, levam à não complacência com o tratamento de anticorpo biespecífico de CD19xCD3.

[0041] Porém, como mencionado aqui, os inventores descobriram que a razão de células B:T é um indicador sobre se ou não os pacientes estão em um risco de efeitos colaterais adversos potenciais. Especificamente, uma razão de células B:T de cerca de 1:5 ou menos é um indicador que os pacientes estão em um risco de efeitos colaterais potenciais, enquanto uma razão de células B:T mais altas que cerca de 1:5 é um indicador que os pacientes não têm nenhum ou pelo menos têm um risco diminuído dos efeitos colaterais potenciais.

[0042] Como mencionado antes, o método do primeiro aspecto da presente invenção é para avaliar (analisar) o risco dos efeitos adversos e um risco inclui o avaliação/análise do indício ou uma probabilidade. Consequentemente, o termo "potencial" quando usado no contexto de efeitos adversos significa que - embora um paciente possa ter uma razão de células B:T de cerca de 1:5 ou menor - o dito paciente não necessariamente tem que enfrentar efeitos adversos.

[0043] Igualmente, embora um paciente possa ter uma razão de células B:T mais alta que cerca de 1:5 - o dito paciente não necessariamente tem que não enfrentar efeitos adversos. Consequentemente, o termo "potencial" implica que o método do primeiro aspecto da presente invenção fornece predições sobre se ou não um paciente pode enfrentar efeitos adversos, mas - autoexplicativo como é - pode não fornecer uma predição 100% segura, uma vez que, além da razão de células B:T fatores individuais tais como gênero, idade, peso, estado nutricional, estado de saúde, pré-medicação etc. podem ter uma influência sobre se ou não um paciente enfrentará efeitos adversos.

[0044] De acordo com a presente invenção, um efeito adverso é preferivelmente caracterizado por uma reação neurológica (também às vezes referida aqui como "reação do CNS" ou "evento do CNS" para cuja razão estes termos podem ser igualmente usados). A dita reação neurológica é preferivelmente uma ou mais selecionadas do grupo que consiste em: confusão, ataxia, desorientação, disfasia, afasia, prejuízo de fala, sintomas cerebelares, tremor, apraxia, ataque apoplético, convulsão do tipo grande mal, paralisia, e distúrbio de equilíbrio.

[0045] O grau de um efeito adverso pode ser, por exemplo, medido de acordo com os NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE) (Data de Publicação: 12 de dezembro de 2003) em tipos. Um Tipo refere-se à severidade dos efeitos adversos. O CTCAE v3.0 apresenta tipos 1 a 5 com descrições clínicas únicas de severidade para cada efeito adverso:

[0046] Tipo 1: efeitos adversos brandos

[0047] Tipo 2: efeitos adversos moderados

[0048] Tipo 3: efeitos adversos severos

[0049] Tipo 4: efeitos adversos de risco de vida ou invalidez

[0050] Tipo 5: morte do paciente.

[0051] Um "paciente" é um indivíduo humano que será ou é tratado com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3. De acordo com a presente invenção, o paciente é suspeito/assumido compreender ou já compreende linfócitos CD19-positivos malignos (em particular, células B). No último caso, o dito paciente foi diagnosticado já compreender tais células. Estes linfócitos CD19-positivos malignos (em particular, células B) estão presentes em um paciente desenvolvendo e/ou sofrendo de leucemia e/ou linfoma. De acordo com a presente invenção, um paciente está assim em necessidade de um tratamento de linfócitos CD19-positivos malignos. Preferivelmente, um paciente que será ou é trado com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 é (ou foi) diagnosticado de acordo com o método do primeiro aspecto da invenção como descrito aqui.

[0052] "Mediado por" quando usado no contexto do método do primeiro aspecto da presente invenção significa que os efeitos adversos que um paciente pode ou não enfrentar são causados pela administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3. Colocado diferentemente, o anticorpo de CD19xCD3 é o agente causativo que pode causar efeitos adversos potenciais em um paciente.

[0053] A administração pode ser na forma de uma administração de bolo ou administração contínua, com administração contínua sendo preferida.

[0054] De acordo com a presente invenção pelo termo "amostra" é intencionado qualquer amostra biológica obtida de um paciente humano contendo polinucleotídeos ou polipeptídeos ou porções dos mesmos. Amostras biológicas incluem fluidos do corpo (tais como sangue, soro, plasma, urina, saliva, fluido sinovial e fluido espinhal) e fontes de tecido descobertos para linfócitos CD19-positivos malignos. Métodos para obter biópsias de tecido e fluidos do corpo dos pacientes são bem conhecidos na técnica. Em geral, uma amostra biológica que inclui células mononucleares de sangue periférico (PBMCs), em particular, células B e células T são preferidas como uma fonte.

[0055] Uma amostra que inclui células mononucleares de sangue periférico (PBMCs), em particular, células B e células T são preferivelmente tiradas do sangue periférico de um paciente humano.

[0056] Outras amostras preferidas são sangue total, soro, plasma ou fluido sinovial, com plasma ou soro sendo mais preferidos. Porém, uma amostra de sangue periférico de um paciente humano é particularmente preferida.

[0057] Uma "razão de células B:T" como aqui usada refere-se à razão do número de células B e do número de células T. É preferivelmente determinado em uma amostra tirada de um paciente humano. Preferivelmente, a amostra é tirada do sangue periférico de um paciente humano. O número de células B ou T, por exemplo, em uma amostra de sangue periférico pode ser usualmente determinado por qualquer meio aplicado na técnica, por exemplo, por análise de FACS.

[0058] A razão de células B:T é preferivelmente cerca de 1:5 ou menor incluindo uma razão de células B:T de cerca de 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:20, 1:100, 1:200, 1:400, 1:500, 1:1000, 1:2000, 1:3000, 1:4000, 1:5000 ou até mesmo menor, com 1:9, 1:10, 1:50, 1:100, 1:500, 1:1000 sendo preferidos, com 1:9 sendo particularmente preferido.

[0059] "Determinar a razão de células B:T" inclui

[0060] (a) determinar o número total de células B em uma amostra de um paciente, preferivelmente em uma amostra de sangue periférico do paciente;

[0061] (b) determinar o número total de células T em amostra de um paciente, preferivelmente em uma amostra de sangue periférico do paciente;

[0062] (c) calcular a razão do número de células B da etapa (a) e o número de células T da etapa (b) para obter uma razão de células B:T.

[0063] De nota, uma razão baixa de células B:T pode ser também vista como razão de T:B alta; e vice-versa. Consequentemente, as razões fornecidas aqui para uma razão baixa de células B:T depois terá que ser invertida.

[0064] Em contraste, pacientes que mostram uma razão de células B:T mais alta que cerca de 1:5 (preferivelmente 1:9), incluindo uma razão de células B:T de mais alto que cerca de 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1 ou mais alto, têm um risco diminuído de sofrer de efeitos adversos potenciais sob administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3.

[0065] Consequentemente, a presente invenção também visa um método para avaliar (analisar) o risco dos efeitos adversos potenciais para um paciente humano mediados pela administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 ao dito paciente compreendendo determinar em uma amostra do dito paciente a razão de células B para células T do dito paciente, em que uma razão mais alta que cerca de 1:5 (preferivelmente 1:9) é indicativo de um risco diminuído de efeitos adversos potenciais para o dito paciente.

[0066] Tendo observado que os pacientes que têm uma razão de células B:T de cerca de 1:5 ou menor está em um risco aumentado de efeitos adversos potenciais, os inventores desenvolveram um conceito que permite o tratamento destes pacientes com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3. Tendo isso em mente, foi elucidado que as células T de tais pacientes de risco alto têm que ser pré-adaptadas ou parcialmente ativadas pela administração de uma dose baixa de anticorpo durante vários dias antes de a dose poder ser depois escalonada. Assim descobriu-se que uma diminuição significativa na dose dada por unidade de tempo potencialmente aumenta a tolerabilidade ao dito anticorpo nos pacientes de risco alto.

[0067] Em essência, os inventores descobriram que "adaptando" um paciente a um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 antes da terapia com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 é benéfico para evitar efeito adverso indesejado (particularmente as reações neurológicas indesejadas) (vide Exemplos 6 e 7).

[0068] Consequentemente, a presente invenção diz respeito em um segundo aspecto a um método (regime de dosagem) para administrar um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 a um paciente humano tendo uma razão de células B:T de cerca de 1:5 ou menor, compreendendo:

[0069] (a) administrar uma primeira dose do dito anticorpo durante um primeiro período de tempo; e consecutivamente

[0070] (b) administrar uma segunda dose do dito anticorpo durante um segundo período de tempo;

[0071] em que a dita segunda dose excede a dita primeira dose.

[0072] Será entendido que no contexto da presente invenção, o termo "método" inclui um "regime de dosagem" a ser usado em um método da presente invenção.

[0073] No contexto da presente invenção "administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3" ou "administrando um anticorpo biespecífico de CD19xCD3" ou qualquer outra forma gramatical dos mesmos significam que o anticorpo de CD19xCD3 é na forma de uma composição farmacêutica, compreendendo opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável. Consequentemente, será entendido que uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 é administrada a um paciente humano.

[0074] O termo "administrar" em todas suas formas gramaticais significa administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 (na forma de uma composição farmacêutica) ou como o agente terapêutico exclusivo ou em combinação com outro agente terapêutico.

[0075] É desse modo visado que a composição farmacêutica da presente invenção é empregada em abordagens de coterapia, isto é, em coadministração com outros medicamentos ou fármacos, por exemplo, outros medicamentos para tratar linfócitos CD19-positivos malignos em um paciente e/ou qualquer outro agente terapêutico que poderia ser benéfico no contexto dos métodos da presente invenção.

[0076] Por exemplo, se os métodos da invenção forem realizados para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda de linhagem B ou NHL agressivo, eles podem ser vantajosamente combinados com quimioterapia intratecal para eliminar as células B alvos do CNS. Por exemplo, a quimioterapia intratecal poderia ser executada antes da administração do anticorpo biespecífico de CD19xCD3 de cadeia simples de acordo com os métodos descritos aqui.

[0077] A administração de uma composição farmacêutica referida aqui é preferivelmente uma administração intravenosa. Segue que nos métodos da presente invenção a rota de administração na etapa (a) e/ou a rota de administração na etapa (b) e/são intravenosas. Pode ser administrada como uma injeção de bolo ou constantemente (continuamente), com constantemente sendo preferido.

[0078] A administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 (por exemplo na forma de uma composição farmacêutica) pode ser uma injeção de bolo ou constantemente ou como também às vezes aqui usado continuamente, com constantemente ou continuamente sendo preferido. Uma administração ininterrupta refere-se a uma administração que é essencialmente sem interrupção. "Essencialmente sem interrupção" inclui uma administração ininterrupta usualmente sem um fluxo ininterrupto ou extensão espacial.

[0079] Em algumas modalidades, a dita primeira dose não é terapeuticamente ativa, isto é, é uma dose subterapêutica. Sem estar estritamente limitado, para o propósito da presente invenção uma dose de 5 μg/m2/d ou menor é mantida para ser subterapêutica.

[0080] Em uma modalidade preferida da presente invenção, a segunda dose é terapeuticamente ativa.

[0081] Por "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "terapeuticamente ativa" são significado uma dose de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 que produz os efeitos terapêuticos para os quais é administrado.

[0082] A dose exata dependerá do propósito do tratamento, e será determinável por alguém versado na técnica usando técnicas conhecidas. Como é conhecido na técnica e descrito acima, ajustes à idade, peso do corpo, saúde geral, gênero, dieta, interação do fármaco e a severidade da condição podem ser necessários, e serão determináveis com a experimentação rotineira por aqueles versados na técnica. O efeito terapêutico dos respectivos métodos ou etapas do método da presente invenção são adicionalmente detectáveis por todos os métodos e abordagens estabelecidos que indicarão um efeito terapêutico. É, por exemplo, visado que o efeito terapêutico seja detectado por via de resseção cirúrgica ou biópsia de um tecido/órgão afetado que é subsequentemente analisado por via de técnicas imunoistoquímicas (IHC) ou imunológicas comparáveis. Alternativamente é também visado que os marcadores de tumor no soro do paciente (se presentes) são detectados para diagnosticar se a abordagem terapêutica já é efetiva ou não. Adicional ou alternativamente, é também possível avaliar a aparência geral do respectivo paciente (aptidão, bem-estar, diminuição da doença mediada por tumor etc.) que também ajudará o médico versado a avaliar se um efeito terapêutico já está lá. A pessoa versada está atenta de numerosos outros modos que a permitirão a observar um efeito terapêutico dos compostos da presente invenção.

[0083] Em um terceiro aspecto, a presente invenção diz respeito a um método para tratar linfócitos CD19-positivos malignos em um paciente humano tendo uma razão de células B:T de cerca de 1:5 ou menor, o dito método compreendendo:

[0084] (a) administrar uma primeira dose de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 durante um primeiro período de tempo; e consecutivamente

[0085] (b) administrar uma segunda dose do dito anticorpo durante um segundo período de tempo;

[0086] em que a dita segunda dose excede a dita primeira dose.

[0087] Linfócitos CD19-positivos malignos (em particular, células B) são encontrados em leucemia e/ou linfoma. Consequentemente, os linfócitos CD19-positivos são, em uma modalidade preferida, células de linfoma ou de leucemia.

[0088] "Malignos" descreve linfócitos (em particular, células B) que contribuam para uma doença progressivamente piorar, em particular linfoma ou leucemia e as doenças descritas aqui. O termo está muito familiarizado como uma descrição de câncer, aqui linfoma e leucemia e as doenças descritas aqui. Linfócitos CD19-positivos malignos (em particular, células B) não são autolimitados em seu crescimento, são capazes de invadir tecidos adjacentes, e podem ser capazes de propagar para tecidos distantes (metastatizantes). Maligno quando aqui usado é sinônimo de canceroso.

[0089] Porém, como os linfócitos "normais" (não malignos) (em particular, células B) também expressam CD19, será esperado que o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 também liga estes linfócitos normais (em particular, células B) e ao recrutar as células T citotóxicas (por causa da segunda especificidade do anticorpo de CD19xCD13 biespecífico) realização depleção destas células B normais. Ainda, espera-se que a população destas células B normais sejam reconstituídas na ausência do anticorpo biespecífico de CD19xCD3. Foi observado por Leandro e colaboradores que após sua depleção por um anticorpo de anti-CD20, as células B foram reconstituídas em pacientes de artrite reumatóide (Arthritis Rheum. fev de 2006;54(2):613-20). Como CD20, igualmente CD19 é expresso em quase todas células B, pode ser esperado que as células B sejam reconstituídas sob depleção pelo anticorpo biespecífico de CD19xCD3, também.

[0090] O linfoma é preferivelmente linfoma não Hodgkin de célula B indolente ou agressivo (B NHL), linfoma de célula do manto (MCL) ou leucemia linfática crônica (CLL). Dentro do significado da invenção, os termos "linfoma não Hodgkin de célula B" ou "linfoma não Hodgkin derivado de célula B" compreendem linfoma não Hodgkin de célula B indolente e agressivo (B NHL). O termo "linfoma não Hodgkin de célula B indolente ou agressivo (B NHL)" como aqui usado representa doenças tumorais derivadas de células B malignas. B NHL indolente são linfomas malignos baixos. B-NHL agressivo são linfomas malignos altos. O linfoma não Hodgkin de célula B (B NHL) pode ser vantajosamente um linfoma folicular, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de célula de zona marginal, linfoma de célula do manto (MCL), linfoma difuso de célula B gigante (DLBCL), linfoma de Burkitt, linfoma linfocítico pequeno (SLL/CLL) e qualquer outro subtipo derivado de célula B. O termo "leucemia de célula B" como aqui usado pode ser vantajosamente qualquer leucemia de célula B (por exemplo leucemia linfocítica crônica ou leucemia linfocítica aguda). Para referência, vide também por exemplo http://www.cancer.org. Preferivelmente, linfoma não Hodgkin de célula B indolente pode ser tratado com um anticorpo de cadeia simples biespecífico direcionado contra CD3 humano e CD19 humano como demonstrado nos exemplos seguintes.

[0091] A leucemia é preferivelmente leucemia linfoblástica aguda de linhagem B (ALL).

[0092] Em um quarto aspecto, a presente invenção diz respeito a um método para melhorar e/ou impedir um efeito adverso mediado pela administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 a um paciente humano tendo uma razão de células B:T de cerca de 1:5 ou menor, o dito método compreendendo:

[0093] (a) administrar uma primeira dose do dito anticorpo durante um primeiro período de tempo, e consecutivamente

[0094] (b) administrar uma segunda dose do dito anticorpo durante um segundo período de tempo;

[0095] em que a dita segunda dose excede a dita primeira dose.

[0096] O efeito adverso é preferivelmente uma reação neurológica, preferivelmente uma ou mais selecionadas do grupo que consiste em: confusão, ataxia, desorientação, disfasia, afasia, prejuízo de fala, sintomas cerebelares, tremor, apraxia, ataque apoplético, convulsão do tipo grande mal, paralisia, e distúrbio de equilíbrio (vide também Exemplos 2 e 3).

[0097] Especificamente, as reações neurológicas observadas durante a fase inicial do tratamento com o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 incluem, por exemplo, confusão e desorientação. "Confusão" como aqui usado refere-se à perda de orientação que é a habilidade para se colocar corretamente no mundo no tempo, localização, e identidade pessoal, e frequentemente memória que é a habilidade para corretamente recordar eventos anteriores ou aprender material novo. Os pacientes usualmente têm dificuldades de se concentrar e pensar não só é confuso e obscuro, mas frequentemente de forma significativamente lenta. Os pacientes com reações neurológicas também sofrem de perda de memória. Frequentemente, a confusão leva à perda de habilidade para reconhecer pessoas e/ou lugares, ou ver a hora e a data. Sentimentos de desorientação são comuns em confusão, e a habilidade de tomada de decisão é prejudicada. Reações neurológicas ainda compreendem fala confusa e/ou dificuldades de descobrir palavras. Este distúrbio pode prejudicar tanto a expressão como o entendimento da linguagem como também ler e escrever. Além de incontinência urinária, também vertigem e tonteira podem acompanhar as reações neurológicas em alguns pacientes.

[0098] A ocorrência de reações neurológicas no tratamento de malignidades linfáticas ou leucêmicas dependentes de células B com o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 pode ser ainda influenciado pelos seguintes fatores: 1. Presença de fármaco

[0099] O anticorpo biespecífico de CD19xCD3 refocaliza a citotoxicidade das células T para linfócitos CD19-positivos malignos presentes, por exemplo, em linfoma de célula B ou células leucêmicas. Levando em conta isso, pode ser razoavelmente assumido que é a presença do anticorpo biespecífico de CD19xCD3 no corpo de um paciente que é responsável pelos efeitos adversos. Além disso, efeitos colaterais são apenas observados em partes do corpo onde o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 é biologicamente ativo. Consequentemente, as reações neurológicas sob tratamento com o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 são assumidas ser dependentes da presença do dito anticorpo no fluido cérebro-espinhal (CSF; licor) do paciente. Isto pode ser confirmado pelo fato que o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 como também as células T foram apenas encontrados no CSF de pacientes de NHL com uma razão baixa de células B:T. Como explicado aqui, esta população de paciente tem um risco aumentado para o desenvolvimento de reações neurológicas sob tratamento de anticorpo. Esta descoberta pode sugerir que o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 seja capaz de entrar no espaço perivascular que divide os vasos sanguíneos e o CNS (incluindo o cérebro), em pacientes de NHL e ALL de risco alto. Lá, o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 pode depois unir-se às células T para visar as células B locais (benignas ou malignas) que possivelmente leva à liberação de citocina local, que por sua vez poderia causar reações neurológicas. 2. Dose de fármaco

[00100] Ainda, as reações neurológicas parecem ser dependentes da dose do anticorpo biespecífico de CD19xCD3. Por exemplo, reações neurológicas não foram observadas sob administração contínua de 5 μg/m2 da área de superfície do corpo de anticorpo biespecífico de CD19xCD3, mas com 15 μg/m2 da área de superfície do corpo ou mais anticorpo biespecífico de CD19xCD3 no grupo de risco alto de pacientes. Por este motivo, como mencionado aqui, uma dose de menos de 5 μg/d/m2 é julgada ser subterapêutica. O efeito da dose de fármaco é evidente dos dados mostrados nos exemplos em anexo. Esta observação pode implicar uma dependência de dose de reações neurológicas em pacientes de risco alto com razão baixa de células B:T. 3. Presença de células alvos e células efetoras

[00101] Como exposto acima, as reações neurológicas sob tratamento de anticorpo biespecífico de CD19xCD3 são assumidas depender da presença de i) células alvos, isto é, células B portando o antígeno de CD19 e ii) células efetoras, isto é, células T citotoxicamente ativas que portam o antígeno de CD3, no PVS/CNS.

[00102] Em vista disso, é intrigante levantar a hipótese que a depleção, por exemplo, da célula B alvo do PVS/CNS deveria resultar na evitação de reações neurológicas. De fato, isto é exatamente o que foi observado no estudo de fase II mencionado, em que pacientes com leucemia linfoblástica aguda de linhagem B (ALL) estão sendo tratados correntemente com o anticorpo biespecífico de CD19xCD3:

[00103] Em ALL, há em geral uma incidência alta de lesões leucêmicas no CNS. Portanto, cada um dos pacientes de ALL matriculados no estudo clínico de fase II referido aqui tinha recebido terapias padrões de ALL no passado, incluindo metotrexato i.v. e/ou quimioterapia intratecal para impedir recaídas do sistema nervoso central. Alguns deles receberam ademais irradiação do neuroeixo. Os pacientes de ALL receberam uma terapia de consolidação depois disso, isto é, eles obtiveram vários ciclos de tratamento de quatro semanas de administração contínua de 15 μg/d/m2 do anticorpo biespecífico de CD19xCD3. Apenas um dos 17 pacientes de ALL até então matriculados que foi tratado com o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 desenvolveu reações neurológicas. Este paciente era um dos 11 pacientes pertencendo ao grupo de risco alto tendo uma razão de células B:T menor que 1:5. Nenhum dos seis pacientes do grupo de risco baixo com uma razão de células B:T mais alta que 1:5 mostrou reações neurológicas. É, portanto, levantada a hipótese que o tratamento do sistema nervoso central (CNS) (pré-sintomático) mencionado reduziu o risco de uma reação neurológica no paciente de ALL em que as células alvos linfocíticas B foram removidas do PVS e CNS, incluindo o cérebro. Porém, na ausência de células B alvo nestes tecidos, há nenhuma ativação completa das células T citotóxicas. Portanto, reações neurológicas menos frequentes poderiam ser observadas nas ditas populações de paciente.

[00104] Consequentemente, a ausência de um dos fatores acima, no caso mencionado a presença de células B alvos no PVS/CNS, poderia possivelmente ajudar a impedir reações neurológicas. Porém, por exemplo, quimioterapia intratecal não é a terapia de escolha no tratamento de NHL. Por exemplo, não é efetiva em terapia de NHL indolente, e ainda não é sabido se poderia ser uma opção de tratamento para NHL agressivo. Além disso, quimioterapia intratecal é altamente tóxica para pacientes de ALL e, portanto, associada com riscos sanitários consideráveis.

[00105] Levando em conta o acima, a depleção de qualquer um dos fatores indicados acima sem perder a eficácia terapêutica não é uma tarefa trivial uma vez que não é, por exemplo, facilmente possível evitar a presença de células B no PVS/CNS de NHL. Além disso, também foi descoberto que outras medidas, incluindo a pré ou coadministração de doses altas de esteróides não poderiam impedir reações neurológicas nos pacientes de risco alto.

[00106] Porém, por via de aplicar os métodos/regimes de dosagem da presente invenção, é possível melhorar e/ou impedir os efeitos adversos para pacientes que estejam em um risco aumentado de tais efeitos adversos se eles tiverem uma razão de células B:T de cerca de 1:5 ou menor. A presente invenção visa fornecer regimes de dosagem (métodos) que são até mesmo independentes dos fatores supracitados que poderiam influenciar um tratamento com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3.

[00107] Desse modo, a presente invenção, em um aspecto preferido, diz respeito a um método para avaliar (analisar) o risco de efeitos adversos potenciais para um paciente humano mediados pela administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 ao dito paciente compreendendo determinar a razão de células B para células T determinando em uma amostra do dito paciente, em que uma razão de cerca de 1:5 ou menor é indicativo de um risco dos efeitos adversos potenciais para o dito paciente, em que o dito paciente é:

[00108] (a) administrado com uma primeira dose do dito anticorpo durante um primeiro período de tempo; e é consecutivamente

[00109] (b) administrado com uma segunda dose do dito anticorpo durante um segundo período de tempo;

[00110] em que a dita segunda dose excede a dita primeira dose;

[00111] para

[00112] (i) tratar linfócitos de CD19-positivos malignos; e/ou

[00113] (ii) melhorar e/ou impedir um efeito adverso mediado pela administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3.

[00114] Preferivelmente, neste aspecto preferido, o paciente é administrado com uma terceira dose do dito anticorpo durante um terceiro período de tempo como descrito aqui abaixo. Consequentemente, as modalidades e aspectos descritos aqui no contexto do método de três estágios (regime de dose) são aplicáveis a este aspecto preferido.

[00115] Em um aspecto dos métodos da presente invenção, o dito segundo período de tempo excede o dito primeiro período de tempo. O termo "excede" significa que o segundo período de tempo é pelo menos um dia mais longo que o primeiro período de tempo.

[00116] Cada um dos métodos (regimes de dosagem) da presente invenção pode ser repetido, por exemplo, por uma, duas, três, quatro, cinco, seis, ou mais vezes e em todo caso tão frequentemente até que haja um efeito benéfico para um paciente melhorando e/ou tratando os linfócitos CD19-positivos malignos, assim tratando o linfoma ou a leucemia. Dependente da razão da razão de células B:T de um paciente, de acordo com o ensinamento da presente invenção o médico pode decidir sobre se o paciente tem que ser "adaptado" a um tratamento adicional com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 anterior aplicando os regimes de dosagem da presente invenção (isto é, administrando uma dose baixa de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 antes de administrar uma dose mais alta a fim de "adaptar" o paciente).

[00117] Deve ser entendido que as faixas de dose ou dia dada aqui são ilustradas por incrementos de um, dois, três, quatro ou cinco. Porém, estas faixas no caso de incrementos mais altos que um também abrangem incrementos menores, por exemplo, aqueles exemplificados por incrementos de um (10 a 30 incluem por exemplo 10, 11, 12, 13, 13 etc. até 30), ou ainda incrementos menores, por exemplo valores após o ponto decimal.

[00118] Em outro aspecto da presente invenção, é visado que o dito primeiro período de tempo seja pelo menos 3 dias mais longo, por meio do qual períodos até mesmo mais longos de tempo de, por exemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dias não são excluídos. "Mais longo" é assim não limitado a 1 (um) dia completo como a unidade de tempo mais baixa, isto é, ^ dia, ou horas inteiras são também concebíveis. Prefere-se, porém, que a unidade de tempo menor seja um dia total.

[00119] Consequentemente, o dito primeiro período de tempo excede 3 dias. Mais preferivelmente, é visado que o dito primeiro período de tempo esteja entre 3 dias e 10 dias, com 7 dias sendo particularmente preferido.

[00120] Como aqui usado, um intervalo de tempo que é definido como "X a Y" compara com um intervalo de tempo que é definido "entre X e Y". Ambos os intervalos de tempo especificamente incluem o limite superior e também o limite inferior. Isto significa que, por exemplo, um intervalo de tempo de "3 a 10 dias" ou entre "3 a 10 dias" inclui um período de tempo de um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete e/ou oito dias.

[00121] Como mencionado aqui, os inventores observaram que "adaptando" um paciente humano tendo uma razão de células B:T de cerca de 1:5 ou menor ao tratamento com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 durante um primeiro período de tempo permite o tratamento do paciente humano com uma segunda dose aumentada do anticorpo durante um segundo período de tempo, por meio do qual os efeitos adversos (em particular, reações neurológicas) podem ser melhor controlados, isto é, poderiam ser evitados ou pelo menos mantidos dentro de um tipo aceitável de acordo com o CTCAE.

[00122] Porém, para alcançar esta melhoria é requerido "adaptar" o paciente humano tendo uma razão de células B:T de cerca de 1:5 ou menor ao anticorpo biespecífico de CD19xCD3 administrando uma primeira dose do anticorpo durante um primeiro período de tempo (em que a dita primeira dose é inferior à dose sucessiva (segunda). A administração pode ser uma injeção de bolo ou uma administração contínua, por meio do qual uma administração contínua é preferida.

[00123] Igualmente, a duração do primeiro período de tempo, a duração do segundo período de tempo podem ser variáveis em vista, por exemplo, da idade, gênero, peso do corpo, etc. do paciente humano.

[00124] Consequentemente, em outro aspecto da presente invenção, é visado que o dito segundo período de tempo seja pelo menos 18 dias mais longo, por meio do qual períodos de tempo ainda mais longos de, por exemplo, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 49, 50, 55, 60, 65, 60, 65, 70, 75, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88 ou 90 dias não são excluídos. "Mais longo(s)" é assim não limitado um (1) dia completo como a unidade de tempo mais baixa, isto é, ^ dia, ou horas completas são também concebíveis. Prefere-se, porém, que a unidade de tempo menor seja um dia total.

[00125] Consequentemente, o dito segundo período de tempo excede 18 dias. Mais preferivelmente, é visado que o dito segundo período de tempo esteja entre 18 dias e 81 dias, com 21 ou 49 dias sendo particularmente preferido.

[00126] Como aqui usado, um intervalo de tempo que é definido como "X a Y" compara com um intervalo de tempo que é definido como "entre X e Y". Ambos intervalos de tempo especificamente incluem o limite superior e também o limite inferior. Isto significa que, por exemplo, um intervalo de tempo de "18 a 81 dias" ou entre "18 a 81 dias" inclui um período de tempo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63 e/ou 64 dias.

[00127] Em uma modalidade mais preferida dos métodos/regimes de dosagem da presente invenção, o dito primeiro período de tempo é entre 3 dias e 10 dias, e o dito segundo período de tempo é entre 18 e 81 dias.

[00128] Em uma modalidade até mesmo mais preferida, o dito primeiro período de tempo é 7 dias e o dito segundo período de tempo é 21 ou 49 dias.

[00129] Nas experimentações clínicas mencionadas aqui, observou- se que uma dose de 15 μg/m2/d no tratamento de NHL realizou encolhimento de tumor como poderia ser visualizado em tomografia computadorizada. Observou-se também que uma dose de 15 μg/m2/d no tratamento de ALL resultou em doença residual mínima e poderia eliminar até mesmo a MRD.

[00130] Doença residual mínima (MRD) é o nome dado para números pequenos de células de leucemia/linfoma que permanecem no paciente durante o tratamento ou após o tratamento quando o paciente está em remissão (nenhum sintoma ou sinal da doença). Até uma década atrás, nenhum dos testes usados para avaliar/detectar câncer, era sensível o bastante para detectar MRD. Porém, agora testes de biologia molecular muito sensíveis estão disponíveis - com base no DNA, RNA ou Proteínas - e estes podem medir os níveis minuciosos das células cancerosas em amostras de tecido, às vezes tão baixo quanto 1 célula cancerosa em milhões de células normais.

[00131] No tratamento de câncer, particularmente leucemia, teste de MRD tem vários papéis importantes: determinar se o tratamento erradicou o câncer ou se traços permanecem, comparar a eficácia de diferentes tratamentos, monitorar o estado de remissão do paciente e recorrência da leucemia ou câncer e selecionar o tratamento que vai melhor satisfazer aquelas necessidades (personalização de tratamento).

[00132] Consequentemente, em um outro aspecto dos métodos/regimes de dosagem da presente invenção, a dita primeira dose é entre 1 e 15 μg/m2/d, isto é, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 μg/m2/d. Particularmente preferido é uma dose de 5 ou 15 μg/m2/d.

[00133] Como aqui usado, um intervalo de dose que é definido como "entre X e Y" compara com um intervalo de dose que é definido como "X a Y". Ambos os intervalos de dose especificamente incluem o limite superior e também o limite inferior. Isto significa que, por exemplo, um intervalo de dose "entre 1 e 15" ou "1 a 15" inclui uma dose de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 μg/m2/d.

[00134] "d" denota um dia.

[00135] "m2" denota um metro quadrado da superfície do corpo de um paciente (BSA). A BSA média "normal" é em geral tirada para ser cerca de 1,73 m2 para um adulto, para um neonato é cerca de 0,25 m2, para uma criança de 2 anos é cerca de 0,5 m2, para uma criança de 9 anos é cerca de 1,07 m2, para uma criança de 10 anos é cerca de 1,14 m2, para uma criança de 12-13 anos é cerca de 1,33 m2, para homens é cerca de 1,9 m2 e para mulheres é cerca de 1,6 m2.

[00136] Porém, a BSA pode também ser calculada mais precisamente por uma das fórmulas a seguir (cada uma destas fórmulas pode ser aplicada ao calcular a BSA):

[00137] - A fórmula de Mosteller (Mosteller, N Engl J Med, 22 de out de 1987; 317(17): 1098):

[00138] BSA (m2) = ([Altura(cm) x Peso(kg)] / 3600)/ ou em polegadas e libras:

[00139] BSA (m2) = ([Altura(pol) x Peso(lib)] / 3131)/

[00140] - A fórmula de DuBois (DuBois, Arch Int Med 1916 17:863 871):

[00141] BSA (m2) = 0,007184 x Altura(cm)0,725 x Peso(kg)0,425

[00142] A fórmula de Haycock (Haycock, The Journal of Pediatrics 1978 93:1: 62-66):

[00143] BSA (m2) = 0,024265 x Altura(cm)0,3964 x Peso(kg)0,5378

[00144] A fórmula de Gehan (Gehan, Cancer Chemother Rep 1970 54:225-35):

[00145] BSA (m2) = 0,0235 x Altura(cm)0,42246 x Peso(kg)0,51456

[00146] A fórmula de Boyd (Boyd, University of Minnesota Press, 1935)

[00147] BSA (m2) = 0,0003207 x Altura(cm)0,3 x Peso(gramas)(0,7285 - (0,0188 x log10(gramas)

[00148] O termo "μg" inclui "μg da preparação de anticorpo biespecífico de CD19xCD3". Prefere-se que não mais que 10% da dita preparação de anticorpo biespecífico de CD19xCD3 seja incorretamente dobrada. Segue que em uma modalidade preferida, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou até mesmo 100% do anticorpo biespecífico de CD19xCD3 é dobrado corretamente. É também concebível que a preparação do anticorpo possa opcionalmente compreender ingredientes adicionais, por exemplo, um lioprotetor, um tensoativo, um enchedor, um aglutinante, e/ou agente de avolumação, etc. A quantidade de tais ingredientes adicionais é, preferivelmente, não inclusa no termo "μg" como usado no contexto da "dose" e/ou métodos (regimes de dosagem) da presente invenção.

[00149] Uma dose de, por exemplo, 1 μg/m2/d que 1 μg do anticorpo biespecífico de CD19xCD3 é administrado uniforme ou continuamente ao longo de um dia por metro quadrado da superfície do corpo. "Continuamente ao longo de um dia" refere-se a uma infusão que é deixada prosseguir permanentemente sem interrupção.

[00150] Em um outro aspecto dos métodos/regime de dosagem da presente invenção, a dita segunda dose é entre 15 e 60 ou 15 e 90 μg/m2/d, isto é, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 e 60 μg/m2/d ou 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80 e 90 μg/m2/d. Particularmente preferido é uma dose de 60 ou 90 μg/m2/d. A dita segunda dose é desse modo terapeuticamente ativa.

[00151] Em uma modalidade preferida, a dita primeira dose é entre 5 e 15 μg/m2/d e a dita segunda dose é entre 15 e 60 ou 15 e 90 μg/m2/d.

[00152] Como aqui usado, um intervalo de dose que é definido como "entre X e Y" compara com um intervalo de dose que é definido como "X a Y". Ambos os intervalos de dose especificamente incluem o limite superior e também o limite inferior. Isto significa que, por exemplo, um intervalo de dose "entre 15 e 60" ou "15 a 60" inclui uma dose de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 e/ou 60 μg/m2/d.

[00153] Deve ser entendido que as faixas dadas aqui são ilustradas por incrementos de cinco. Porém, estas faixas também abrangem incrementos menores, por exemplo aquelas exemplificadas por incrementos de um (10 a 30 incluem por exemplo 10, 11, 12, 13, 13 etc. até 30), ou ainda incrementos menores, por exemplo valores após o ponto decimal.

[00154] Preferivelmente, não inclusos nos métodos para administrar um anticorpo biespecífico de CD19xCD3, para tratar linfócitos CD19- positivos malignos, ou para melhorar e/ou impedir um efeito adverso mediado pela administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 são os seguintes esquemas de administração:

[00155] (i) 5 μg/m2 do anticorpo biespecífico durante um dia seguido por administração de 15 μg/m2 como dose diária durante o período restante (segundo e cada outro dia sucessivo); e/ou

[00156] (ii) 15 μg/m2 do anticorpo biespecífico durante um dia seguido por administração de 45 μg/m2 como dose diária durante o período restante (segundo e cada outro dia sucessivo); e/ou

[00157] (iii) 5 μg/m2 do anticorpo biespecífico durante um dia seguido por administração de 15 μg/m2 durante um dia, seguido por administração de 45 μg/m2 como dose diária durante o período restante (terceiro e cada outro dia sucessivo); e/ou

[00158] (iv) menos de 10-80 μg/m2 do anticorpo biespecífico durante um dia seguido por administração de uma dose de 10-80 μg/m2 (segundo e outro cada dia sucessivo); e/ou

[00159] (v) menos de 10-80 μg/m2 do anticorpo biespecífico durante um dia seguido por administração de uma dose de menos que 10-80 μg/m2 durante um dia, seguido por administração de uma dose de menos que 10-80 μg/m2 (terceiro e cada outro dia sucessivo).

[00160] Como mencionado aqui, pacientes que têm uma razão de células B:T mais alta que 1:5, não necessariamente têm que ser adaptados ao tratamento com um anticorpo de CD19XCD3 biespecífico por via do regime de dosagem da presente invenção. Estes pacientes que têm um risco diminuído de efeitos adversos potenciais poderiam ser tratados por administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 em uma dose constante de 5 μg a 75 μg por metro quadrado da área de superfície do corpo por dia durante pelo menos quatro semanas. A administração é preferivelmente uma administração contínua.

[00161] Em outra modalidade dos métodos (regime de dosagem) do presente pedido de patente, os ditos métodos ainda compreendem administrar após uma primeira e segunda dose durante um primeiro e segundo período de tempo uma terceira dose do dito anticorpo durante um terceiro período de tempo. Consequentemente, a presente invenção fornece um método de três estágios (regime de dosagem).

[00162] A administração da dita terceira dose é intravenosamente. Pode ser administrada na forma de uma injeção de bolo ou continuamente, com continuamente sendo preferido.

[00163] Em um aspecto dos métodos da presente invenção, o dito terceiro período de tempo excede o dito primeiro e segundo período de tempo. O termo "excede" significa que o terceiro período de tempo é pelo menos um dia mais longo que o primeiro e segundo período de tempo.

[00164] Igualmente, a duração do primeiro e segundo período de tempo, a duração do terceiro período de tempo pode ser variável em vista, por exemplo, da idade, gênero, peso do corpo, etc. do paciente humano.

[00165] No aspecto de regime de dosagem de três estágios da presente invenção, é visado que o dito primeiro período de tempo seja pelo menos 3 dias mais longo, por meio do qual períodos de tempo até mesmo mais longos de, por exemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dias não sendo excluídos. "Mais longos" é, assim, não limitado a um (1) dia completo como a unidade de tempo mais baixa, isto é, ^ dia, ou horas inteiras são também concebíveis. Prefere-se, porém, que a unidade de tempo menor seja um dia inteiro.

[00166] Consequentemente, o dito primeiro período de tempo excede 3 dias. Mais preferivelmente, é visado que o dito primeiro período de tempo esteja entre 3 dias e 10 dias, com 7 dias sendo particularmente preferido.

[00167] Como aqui usado, um intervalo de tempo que é definido como "X a Y" compara com um intervalo de tempo que é definido como "entre X e Y". Ambos os intervalos de tempo especificamente incluem o limite superior e também o limite inferior. Isto significa que, por exemplo, um intervalo de tempo "3 a 10 dias" ou entre "3 e 10 dias" inclui um período de tempo de um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete e/ou oito dias.

[00168] No aspecto do regime de dosagem de três estágios da presente invenção, é visado que o dito segundo período de tempo seja pelo menos 3 dias mais longo, por meio do qual períodos de tempo até mesmo mais longos de, por exemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dias não são excluídos. "Mais longos" é assim não limitado a um (1) dia completo como a unidade de tempo mais baixa, isto é, ^ dia, ou horas inteiras são também concebíveis. Prefere-se, porém, a unidade de tempo menor é um dia total.

[00169] Consequentemente, o dito primeiro período de tempo excede 3 dias. Mais preferivelmente, é visado que o dito primeiro período de tempo seja entre 3 dias e 10 dias, com 7 dias sendo particularmente preferido.

[00170] Como aqui usado, um intervalo de tempo que é definido como "X a Y" compara com um intervalo de tempo que é definido como "entre X e Y". Ambos os intervalos de tempo especificamente incluem o limite superior e também o limite inferior. Isto significa que, por exemplo, um intervalo de tempo de "3 a 10 dias" ou entre "3 e 10 dias" inclui um período de tempo de um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete e/ou oito dias.

[00171] No aspecto do regime de dosagem de três estágios da presente invenção, é visado que o dito terceiro período de tempo é pelo menos 8 dias mais longo, por meio do qual períodos de tempo até mesmo mais longos de, por exemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 e/ou 71 dias não são excluídos. "Mais longo(s)" é assim não limitado a um (1) dia completo como a unidade de tempo de mais baixa, isto é, ^ dia, ou horas inteiras são também concebíveis. Prefere-se, porém, que a unidade de tempo menor seja um dia total.

[00172] Consequentemente, o dito primeiro período de tempo excede 8 dias. Mais preferivelmente, é visado que o dito primeiro período de tempo seja entre 8 dias e 78 dias, com 14 ou 42 dias sendo particularmente preferido.

[00173] Como aqui usado, um intervalo de tempo que é definido como "X a Y" compara com um intervalo de tempo que é definido como "entre X e Y". Ambos os intervalos de tempo especificamente incluem o limite superior e também o limite inferior. Isto significa que, por exemplo, um intervalo de tempo de "18 a 78 dias" ou entre "18 e 78 dias" inclui um período de tempo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 e/ou 71 dias.

[00174] Em uma modalidade mais preferida dos métodos/regimes de dosagem de três estágios da presente invenção, o dito primeiro período de tempo é entre 3 dias e 10 dias, e o dito segundo período de tempo é entre 3 dias e 10 dias, e o dito terceiro período de tempo é entre 8 dias e 78 dias.

[00175] Em uma modalidade até mesmo mais preferida, o dito primeiro período de tempo é 7 dias, o dito segundo período de tempo é 7 dias, e o dito terceiro período de tempo é 14 ou 42 dias.

[00176] Em uma modalidade dos métodos/regimes de dosagem de três estágios da presente invenção, a dita terceira dose excede as ditas primeira e segunda doses. As ditas segunda e terceira doses são preferivelmente terapeuticamente ativas. De nota, a dita segunda dose excede a dita primeira dose.

[00177] Consequentemente, em um outro aspecto dos métodos/regimes de dosagem de três estágios da presente invenção, a dita primeira dose é entre 1 e 15 μg/m2/d, preferivelmente entre 5 e 15 μg/m2/d, isto é, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 μg/m2/d. Particularmente preferido é uma dose de 5 ou 10 μg/m2/d.

[00178] Em um outro aspecto dos métodos/regimes de dosagem de três estágios da presente invenção, a dita segunda dose é entre 1 e 15 μg/m2/d, preferivelmente entre 5 e 15 μg/m2/d, isto é, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 μg/m2/d. Particularmente preferido é uma dose de 15 μg/m2/d.

[00179] Como aqui usado, um intervalo de dose que é definido como "entre X e Y" compara com um intervalo de dose que é definido como "X a Y". Ambos os intervalos de dose especificamente incluem o limite superior e também o limite inferior. Isto significa que, por exemplo, um intervalo de dose "entre 1 e 15" ou "1 a 15" inclui uma dose de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 μg/m2/d.

[00180] Em um outro aspecto dos métodos/regime de dosagem de três estágios da presente invenção, a dita terceira dose é entre 15 e 60 μg/m2/d, mais preferivelmente entre 20 e 60 μg/m2/d, isto é, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 e 60 μg/m2/d,. Particularmente preferida é uma dose de 60 μg/m2/d. Alternativamente, a dita terceira dose é entre 15 e 90 μg/m2/d, mais preferivelmente entre 60 e 90 μg/m2/d, isto é, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80 e 90 μg/m2/d.

[00181] Em uma modalidade preferida dos métodos/regime de dosagem de três estágios da presente invenção, a dita primeira dose é entre 1 e 15 μg/m2/d, a dita segunda dose é entre 1 e 15 μg/m2/d, e a dita terceira dose é entre 15 e 60 ou 15 e 90 μg/m2/d.

[00182] Particularmente preferido, a dita primeira dose é 5 μg/m2/d, a dita segunda dose é 15 μg/m2/d, e a dita terceira dose é 60 μg/m2/d. Alternativamente, a dita terceira dose pode ser 90 μg/m2/d.

[00183] Como aqui usado, um intervalo de dose que é definido como "entre X e Y" compara com um intervalo de dose que é definido como "X a Y". Ambos os intervalos de dose especificamente incluem o limite superior e também o limite inferior. Isto significa que, por exemplo, um intervalo de dose "entre 15 e 60" ou "15 a 60" inclui uma dose de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 e/ou 60 μg/m2/d. Similarmente, isto significa que, por exemplo, um intervalo de dose "entre 15 e 90" ou "15 a 90" inclui uma dose de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 86, 87, 88, 89 ou 90 μg/m2/d.

[00184] Em vista das observações feitas pelos presentes inventores que um método/regime de dosagem de três estágios (etapa) auxilia em evitar efeitos adversos como descritos aqui, a presente invenção diz respeito a um método de tratar linfócitos CD19-positivos malignos em um paciente humano, o dito método compreendendo (a) administrar uma primeira dose do dito anticorpo durante um primeiro período de tempo; (b) administrar uma segunda dose do dito anticorpo durante um segundo período de tempo; e consecutivamente (c) administrar uma terceira dose do dito anticorpo durante um terceiro período de tempo.

[00185] Também, a presente invenção diz respeito a um método para tratar linfócitos CD19-positivos malignos em um paciente humano, o dito método compreendendo (a) administrar uma primeira dose do dito anticorpo durante um primeiro período de tempo; (b) administrar uma segunda dose do dito anticorpo durante um segundo período de tempo; e consecutivamente (c) administrar uma terceira dose do dito anticorpo durante um terceiro período de tempo.

[00186] Além disso, a presente invenção diz respeito a um método para melhorar e/ou impedir um efeito adverso mediado pela administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 a um paciente humano, o dito método compreendendo (a) administrar uma primeira dose do dito anticorpo durante um primeiro período de tempo; (b) administrar uma segunda dose do dito anticorpo durante um segundo período de tempo; e consecutivamente (c) administrar uma terceira dose do dito anticorpo durante um terceiro período de tempo.

[00187] Preferivelmente, os primeiro, segundo e terceiro períodos de tempo são como descritos em outro lugar aqui.

[00188] Com relação às doses, prefere-se que a segunda dose exceda a primeira dose e a terceira dose exceda a segunda dose como descrito em outro lugar aqui. Mais preferivelmente, a primeira dose é 5 μg/m2/d, a segunda dose é 15 μg/m2/d e a terceira dose é 60 μg/m2/d. Alternativamente, a terceira dose pode também ser 90 ou 120 μg/m2/d.

[00189] Como observado aqui acima, a presente invenção diz respeito aos métodos de tratamento/regime de dosagem que empregam anticorpos de CD19xCD3 biespecíficos, compreendendo um primeiro domínio de ligação capaz de ligar a um epítopo de cadeia de CD3 ípsilon humana e um segundo domínio de ligação capaz de ligar a CD19 humano. Exemplos para moléculas biespecíficas de acordo com os métodos da invenção são descritos em maior detalhe em WO 99/54440 e WO 2004/106381 e WO 2008/119565. Todos os anticorpos biespecíficos de CD19xCD3 específicos revelados aqui, incluindo suas variantes, fragmentos, equivalentes etc. são particularmente anticorpos biespecíficos de CD19xCD3 preferidos da presente invenção.

[00190] Como aqui usado, um "anticorpo biespecífico de CD19xCD3" (incluindo um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 de cadeia simples) denota uma cadeia de polipeptídeo simples compreendendo dois domínios de ligação. Tais anticorpos de cadeia simples são preferidos no contexto dos métodos/regime de dosagem da presente invenção. Cada domínio de ligação compreende pelo menos uma região variável de uma cadeia pesada do anticorpo ("região VH ou H"), em que a região de VH do primeiro domínio de ligação especificamente liga à molécula de CD3 ípsilon, e a região de VH do segundo domínio de ligação especificamente liga a CD19. Os dois domínios de ligação são opcionalmente ligados entre si por um espaçador de polipeptídeo curto. Um exemplo não limitativo para um espaçador de polipeptídeo é Gly- Gly-Gly-Gly-Ser (G-G-G-G-S) e repetições do mesmo. Cada domínio de ligação pode adicionalmente compreender uma região variável de uma cadeia leve do anticorpo ("região VL ou L"), a região VH e região VL dentro de cada um dos primeiro e segundo domínios de ligação estando ligadas uma à outra por meio de um ligador de polipeptídeo, por exemplo, do tipo revelado e reivindicado em EP 623679 B1, mas em todo caso longo o bastante para permitir a região VH e região VL do primeiro domínio de ligação e a região VH e a região VL do segundo domínio de ligação parearem umas com as outras de modo que, juntas, eles possam especificamente ligar aos respectivos primeiro e segundo domínios de ligação. Tais anticorpos de cadeia simples biespecíficos de CD19CD3 são descritos em maior detalhe em WO 99/54440 e WO 2004/106381.

[00191] O termo "domínio de ligação" caracteriza com relação à presente invenção um domínio de um polipeptídeo que especificamente liga/interage com uma estrutura/antígeno/epítopo alvo dado. Desse modo, o domínio de ligação é um "sítio de interação de antígeno". O termo "sítio de interação de antígeno" define, de acordo com a presente invenção, um motivo de um polipeptídeo que é capaz de especificamente interagir com um antígeno específico ou um grupo específico de antígenos, por exemplo, o antígeno idêntico em espécies diferentes. A dita ligação/interação é também entendida definir um "reconhecimento específico". O termo "especificamente reconhecendo" significa de acordo com esta invenção que a molécula de anticorpo é capaz de especificamente interagir e/ou ligar a pelo menos dois, preferivelmente pelo menos três, mais preferivelmente pelo menos quatro aminoácidos de um antígeno, por exemplo, o antígeno de CD3 humano como definido aqui. Tal ligação pode ser exemplificada pela especificidade de um "princípio de trava-e-chave". Desse modo, motivos específicos na sequência de aminoácido do domínio de ligação e do antígeno se ligam uns aos outros como resultado de sua estrutura primária, secundária ou terciária como também o resultado de modificações secundárias da dita estrutura. A interação específica do sítio de interação de antígeno com seu antígeno específico pode resultar também em uma ligação simples do dito sítio para o antígeno. Além disso, a interação específica do domínio de ligação/sítio de interação do antígeno com seu antígeno específico pode resultar alternativamente na iniciação de um sinal, por exemplo, devido à indução de uma alteração da conformação do antígeno, uma oligomerização do antígeno, etc. Um exemplo preferido de um domínio de ligação de acordo com a presente invenção é um anticorpo. O domínio de ligação pode ser um anticorpo monoclonal ou policlonal ou derivado de um anticorpo monoclonal ou policlonal.

[00192] O termo "anticorpo" compreende derivados ou fragmentos funcionais dos mesmos que ainda retêm a especificidade de ligação. Técnicas para a produção de anticorpos são bem conhecidas na técnica e descritas, por exemplo em Harlow e Lane "Antibodies, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 e Harlow e Lane "Using Antibodies: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999. O termo "anticorpo" também compreende imunoglobulinas (Ig) de diferentes classes (isto é, IgA, IgG, IgM, IgD e IgE) e subclasses (tais como IgG1, IgG2 etc.).

[00193] A definição do termo "anticorpo" também inclui modalidades tais como anticorpos quiméricos, de cadeia simples e humanizados, como também fragmentos de anticorpo, como, inter alia, fragmentos Fab. Fragmentos ou derivados de anticorpo ainda compreendem fragmentos F(ab’)2, Fv, scFv ou anticorpos de domínio simples, anticorpos de domínio variável simples ou domínio variável simples da imunoglobulina, que compreende meramente um domínio variável que poderia ser VH ou VL que especificamente liga a um antígeno ou epítopo independentemente de outras regiões ou domínios V; vide, por exemplo, Harlow e Lane (1988) e (1999), citado acima. Tal domínio variável simples da imunoglobulina abrange não só um polipeptídeo de domínio variável simples de anticorpo isolado, mas também polipeptídeos maiores compreendendo um ou mais monômeros de um sequência de polipeptídeo de domínio variável simples do anticorpo.

[00194] Como aqui usado, CD3 ípsilon denota uma molécula expressa como parte do receptor de célula T e tem o significado como tipicamente designado a este na técnica anterior. No homem, abrange na forma individual ou independentemente combinada todas as subunidades de CD3 conhecidas, por exemplo, CD3 ípsilon, CD3 delta, CD3 gama, CD3 zeta, CD3 alfa e CD3 beta. O CD3 ípsilon humano é indicado no Acesso de GenBank No.NM_000733.

[00195] A proteína de CD19 humana é indicada no Acesso de GenBank No. AAA69966.

[00196] Preferivelmente, o anticorpo biespecífico aplicado nos métodos/regimes de dosagem da presente invenção tem o arranjo de domínio VL(CD19)-VH(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3).

[00197] Porém, é também visado que os métodos da invenção possam ser realizados com anticorpos de cadeia simples biespecíficos de CD19xCD3 de outros arranjos de domínio, tais como:

[00198] VH(CD19)-VL(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3),

[00199] VL(CD19)-VH(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),

[00200] VH(CD19)-VL(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),

[00201] VL(CD3)-VH(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),

[00202] VH(CD3)-VL(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),

[00203] VL(CD3)-VH(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19), ou

[00204] VH(CD3)-VL(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19).

[00205] Um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 preferido aplicado nos métodos da presente invenção compreende:

[00206] (a) as CDRs anti-CD3 da cadeia pesada mostradas como CDR-H1 de CD3 em SEQ ID NO: 11 (RYTMH), mais preferivelmente em SEQ ID NO: 11 (GYTFTRYTMH), CDR-H2 de CD3 em SEQ ID NO: 12 (YINPSRGYTNYNQKFKD) e CDR-H3 de CD3 em SEQ ID NO: 13 (YYDDHYCLDY); e/ou

[00207] (b) CDRs anti-CD3 da cadeia leve mostradas como CDR-L1 de CD3 em SEQ ID NO: 14 (RASSSVSYMN), CDR-L2 de CD3 em SEQ ID NO: 15 (DTSKVAS) e CDR-L3 de CD3 em SEQ ID NO: 16 (QQWSSNPLT); e/ou

[00208] (c) CDRs anti-CD19 da cadeia pesada mostradas como CDR-H1 de CD19 em SEQ ID NO: 17 (SYWMN), mais preferivelmente em SEQ ID NO: 17 (GYAFSSYWMN), CDR-H2 de CD19 em SEQ ID NO: 18 (QIWPGDGDTNYNGKFKG) e CDR-H3 de CD19 em SEQ ID NO: 19 (RETTTVGRYYYAMDY); e/ou

[00209] (d) CDRs anti-CD19 da cadeia leve mostradas como CDR- L1 de CD19 em SEQ ID NO: 20 (KASQSVDYDGDSYLN), CDR-L2 de CD19 em SEQ ID NO: 21 (DASNLVS) e CDR-L3 de CD19 em SEQ ID NO: 22 (QQSTEDPWT).

[00210] É mais preferido que o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 aplicado nos métodos da presente invenção compreenda as CDRs de CD3 da cadeia pesada e leve. Até mesmo mais preferivelmente, o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 aplicado nos métodos da presente invenção compreende as CDRs de CD3 da cadeia pesada e leve como também as CDRs de CD19 da cadeia pesada e leve.

[00211] As CDRs referidas aqui estão de acordo com o sistema de numeração de Kabat. O esquema de numeração de Kabat é um padrão amplamente adotado para numeração dos resíduos em um anticorpo de uma maneira consistente (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 1991).

[00212] Alternativamente, prefere-se que o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 aplicado nos métodos da presente invenção compreenda:

[00213] (a) cadeia pesada variável de CD19 mostrada em SEQ ID NO: 3 (sequência de nucleotídeo é mostrada em SEQ ID NO: 4); e/ou

[00214] (b) cadeia leve variável de CD19 mostrada em SEQ ID NO: 5 (sequência de nucleotídeo é mostrada em SEQ ID NO: 6); e/ou

[00215] (c) cadeia pesada variável de CD3 mostrada em SEQ ID NO: 7 (sequência de nucleotídeo é mostrada em SEQ ID NO: 8); e/ou

[00216] (d) cadeia leve variável de CD3 mostrada em SEQ ID NO: 9 (sequência de nucleotídeo é mostrada em SEQ ID NO: 10).

[00217] Mais preferivelmente, o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 aplicado nos métodos da presente invenção compreende a cadeia pesada e leve variável de CD19 e/ou cadeia pesada e leve variável de CD3. Até mesmo mais preferivelmente, o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 aplicado nos métodos da presente invenção compreende a cadeia pesada e leve variável de CD19 como também a cadeia pesada e leve variável de CD3.

[00218] Em outra alternativa, é também preferido que o dito anticorpo de cadeia simples biespecífico compreenda uma sequência de aminoácido selecionada do grupo que consiste em:

[00219] (a) uma sequência de aminoácido como descrita em SEQ ID NO: 1;

[00220] (b) uma sequência de aminoácido codificada por uma sequência de ácido nucleico como mostrada em SEQ ID NO: 2;

[00221] (c) uma sequência de aminoácido codificada por uma sequência de ácido nucleico tendo pelo menos 70%, 80%, 90%, 95% ou 99% de identidade a uma sequência de ácido nucleico de (b), em que a dita sequência de aminoácido é capaz de especificamente ligar a CD3 e CD19; e

[00222] (d) uma sequência de aminoácido codificada por uma sequência de ácido nucleico que é degenerada como resultado do código genético para uma sequência de nucleotídeo de (b), em que a dita sequência de aminoácido é capaz de especificamente ligar-se a CD3 e CD19.

[00223] É para ser entendido que a identidade de sequência é determinada na sequência de aminoácido inteira. Para alinhamentos de sequência, por exemplo, os programas Gap ou BestFit podem ser usados (Needleman e Wunsch J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453; Smith e Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489) que estão contidos no pacote de software de GCG (Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, EUA 53711 (1991). É um método rotineiro para aqueles versados na técnica determinar e identificar uma sequência de aminoácido tendo por exemplo 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência às sequências de aminoácido do anticorpo biespecífico de CD19xCD3 descrito aqui (preferivelmente MT103). Por exemplo, de acordo com a hipótese de Crick’s Wobble, a base de 5’ no anticódon não é assim espacialmente confinado como as outras duas bases, e poderia desse modo ter pareamento de bases não padrão. Colocado em outras palavras: a terceira posição em um tripleto de códon pode variar de modo que dois tripletos que diferem nesta terceira posição podem codificar o mesmo resíduo de aminoácido. A dita hipótese é bem conhecida à pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis; Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55). Além disso, é um procedimento rotineiro para aqueles versados na técnica determinar a atividade citotóxica de uma tal sequência de aminoácido tendo por exemplo 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência às sequências de nucleotídeo ou de aminoácido do anticorpo biespecífico de CD19xCD3 de cadeia simples descrito aqui. Atividade citotóxica do anticorpo biespecífico de CD19xCD3 de cadeia simples ou uma construção de anticorpo que têm por exemplo 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência às sequências de aminoácido do anticorpo biespecífico de CD19xCD3 de cadeia simples pode ser determinada por meio de métodos como ilustrados, por exemplo, em WO 99/54440.

[00224] Particularmente preferido, o dito anticorpo de CD19xCD3 de cadeia simples biespecífico tem a sequência de aminoácido mostrada em SEQ ID NO: 1.

[00225] Também particularmente preferido é o anticorpo biespecífico de CD19xCD3 MT103 descrito em WO 99/54440 como também aqueles anticorpos de CD19xCD3 biespecíficos descritos em WO 2004/106381 e WO 2008/119565.

[00226] A presente invenção diz respeito, além disso, a um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 para:

[00227] (i) administrar um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 a um paciente humano, ou

[00228] (ii) tratar linfócitos CD19-positivos malignos em um paciente humano; ou

[00229] (iii) melhorar ou impedir um efeito adverso mediado pela administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 a um paciente humano;

[00230] em que o dito anticorpo será administrado de acordo com um regime de dosagem como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.

[00231] Também, a presente invenção diz respeito a um anticorpo biespecífico de CD19xCD3

[00232] (i) administrar um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 a um paciente humano, ou

[00233] (ii) tratar linfócitos CD19-positivos malignos em um paciente humano; ou

[00234] (iii) melhorar ou impedir um efeito adverso mediado pela administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 a um paciente humano;

[00235] em que o dito anticorpo será administrado de acordo com um método como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.

[00236] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 para a preparação de uma composição farmacêutica a ser usada em um método como definido em

[00237] A composição farmacêutica da presente invenção pode opcionalmente compreender um veículo farmacêutico. Exemplos de veículos farmacêuticos adequados são bem conhecidos na técnica e incluem soluções salinas tamponadas de fosfato, soluções estéreis etc. Veículos intravenosos incluem repositores de fluidos e nutrientes, repositores de eletrólitos (tais como aqueles com base na dextrose de Ringer), e outros. Conservantes e outros aditivos podem também estar presentes tais como, por exemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, e gases inertes e outros. Além disso, a composição farmacêutica da invenção pode compreender outros agentes tais como agentes quimioterapêuticos como explicados aqui em outro lugar.

[00238] Em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um kit (farmacêutico) ou pacote farmacêutico compreendendo a primeira dose e a segunda dose como definidas aqui.

[00239] Em outra modalidade, a presente invenção diz respeito a um kit (farmacêutico) ou pacote farmacêutico compreendendo a primeira dose e a segunda dose como definidas aqui como também a terceira dose como definidas no contexto do regime de dosagem/método de três estágios.

[00240] Em outro aspecto, o kit (farmacêutico) ou pacote farmacêutico compreende todas as três doses como definidas aqui no contexto do regime de dosagem/método de três estágios, isto é, a primeira, a segunda e a terceira dose.

[00241] As ditas primeira, segunda e terceira doses são assim empacotadas juntas em um pacote ou kit farmacêutico vedado. Será entendido que a "primeira dose", a "segunda dose" e a "terceira dose" abrangem nesta consideração o respectivo número de doses simples que serão usadas durante um período dado de tempo (ou o primeiro ou o segundo período de tempo). Isto significa, por exemplo, que a "primeira dose" ou "segunda dose" que são compreendidas no pacote ou kit farmacêutico da presente invenção compreendem, por exemplo, 7 doses diárias sendo separadas. O número de doses diárias empacotadas assim reflete o período intencionado de tempo (X doses diárias se o dito período de tempo for X dias, Y doses diárias se o período de tempo for Y dias e assim por diante). Nestas modalidades, o kit (farmacêutico) ou pacote farmacêutico compreende as dosagens diárias em recipientes separados, em um pacote só.

[00242] Alternativamente, é também visado que a primeira dose e/ou a segunda dose e/ou a terceira dose intencionadas não sejam separadas no respectivo número de doses diárias mas sejam contidas, ou ao todo ou em parte, em um recipiente só (por exemplo um saco de infusão), que compreende a dose requerida para ou o primeiro e/ou o segundo período de tempo ou em parte (por exemplo, durante 1 a 3 dias) ou ao todo (isto é, durante o primeiro ou segundo período de tempo). Isto significa que um único recipiente compreende por exemplo 7 doses diárias para a "primeira dose" que for para ser usada durante o primeiro período de tempo etc.

[00243] Será entendido que o kit (farmacêutico) ou pacote farmacêutico da presente invenção pode também compreender mais doses diárias como requerido para o respectivo período de tempo (separadas ou não). Alternativamente, o kit (farmacêutico) ou pacote farmacêutico é preparado de modo que contenha o número requerido de doses diárias (separadas ou não) durante o primeiro e segundo período de tempo como definidos aqui, isto é, a "primeira dose", a "segunda dose" e a "terceira dose" em um pacote simples. Um tal pacote é idealmente suficiente para um tratamento completo de um paciente (incluindo o primeiro e o segundo período de tempo). Partes do kit e pacote da invenção podem ser empacotadas individualmente em frascos ou garrafas ou em combinação em recipientes ou unidades de recipientes múltiplos. A fabricação dos kits segue preferivelmente os procedimentos padrões que são conhecidos à pessoa versada na técnica.

[00244] Além disso, a invenção diz respeito a um pacote ou kit farmacêutico como descrito anteriormente e instruções escritas para o uso sequencial do mesmo de acordo com os métodos da presente invenção. O dito pacote ou kit farmacêutico pode ainda compreender uma etiqueta ou impressão indicando que os conteúdos podem ser usados para tratar linfócitos CD19-positivos malignos presentes em linfoma ou leucemia em um paciente humano; ou para melhorar ou impedir um efeito adverso mediado pela administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 a um paciente.

[00245] É também visado que o pacote ou kit farmacêutico da presente invenção ainda compreende meios de administrar a primeira e/ou a segunda dose e/ou a terceira dose a um paciente e/ou tampões, frascos, sacos de teflon ou sacos de infusão que são normalmente usados para a infusão de agentes terapêuticos. "Meios" assim incluem um ou mais artigos selecionados do grupo que consiste em uma seringa, uma agulha hipodérmica, uma cânula, um cateter, um saco de infusão para administração intravenosa, veículos intravenosos, frascos, tampões, estabilizantes, instruções escritas que auxiliam a pessoa versada na preparação das respectivas doses e infusões da invenção etc.

[00246] É também visado que o pacote ou kit farmacêutico da presente invenção ainda compreende um agente quimioterapêutico.

[00247] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um pacote ou kit farmacêutico, em que a dita primeira e/ou a dita segunda dose são dispostas de tal modo que são adequadas (preparadas) para administração de um regime de dosagem de acordo com um método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores. EXEMPLOS

[00248] Os exemplos a seguir ilustram a invenção. Estes exemplos não deveriam ser interpretados como para limitar o escopo desta invenção. Os exemplos são incluídos para propósitos de ilustração e a presente invenção é limitada apenas pelas reivindicações. EXEMPLO 1

[00249] Identificação de um fator preditivo para eventos adversos neurológicos reversíveis em um subconjunto de pacientes de linfoma não Hodgkin tratados com anticorpo de BiTE CD19-específico blinatumomab

[00250] Blinatumomab é uma construção de anticorpo CD19/CD3- biespecífico da classe de ligadores de células T biespecíficos (BiTE®) que mostra como agente simples uma taxa alta e duração das respostas em pacientes com linfoma não Hodgkin recorrente (NHL) e leucemia linfocítica aguda de precursor B (ALL). Blinatumomab tem um perfil de segurança favorável com exceção de um subconjunto de pacientes que desenvolvem eventos adversos neurológicos (AEs) durante os primeiros dias de tratamento, tais como confusão, prejuízo de fala ou sintomas cerebelares. Até agora, todos AEs neurológicos relevantes (11 entre 48 pacientes) foram transientes, completamente reversíveis e resolvidos sem sequelas dentro de 3 a 72 horas após interrupção da infusão. Em nenhum caso, descobertas patológicas foram vistas em imageamento de ressonância magnética craniana. Apesar da descontinuação do tratamento, 4 pacientes com AEs neurológicos alcançaram uma remissão de linfoma objetiva. Análise do fluido cérebro- espinhal (CSF) tirado dentro horas após a interrupção da infusão mostrou níveis detectáveis de blinatumomab na maior parte dos pacientes afetados, enquanto em um paciente sem sintomas neurológicos nenhum blinatumomab foi detectável em CSF durante a infusão. Além disso, níveis aumentados de albumina e linfócitos T em CSF confirmam uma perturbação da barreira hematoencefálica (BBB) como um possível evento subjacente. Análises das amostras séricas de paciente para angiopoetina-2 e S100β estão em avanço para investigar se os níveis da tensão endotelial e marcador da integridade de BBB, respectivamente, correlatam com os AEs neurológicos. Em uma análise retrospectiva de 39 pacientes de NHL, uma razão de célula B para célula T (B:T) de linha base no sangue periférico em ou abaixo de 1:10 foram identificados como o único fator preditivo para a ocorrência subsequente de AEs neurológicos. O valor preditivo foi depois prospectivamente confirmado em 8 pacientes adicionais. De nota, pacientes de ALL -apesar de razões de B:T muito baixas -- raramente apresentaram AEs neurológicos, que pode estar relacionado à quimioterapia intratecal anterior que realizar depleção das células alvos no cérebro. Mecanismos potenciais para o efeito neuroprotetor de células B periféricas estão sendo investigados. Em conclusão, nós identificamos uma medida simples para prospectivamente identificar pacientes em risco de desenvolver AEs neurológicos após o princípio do tratamento de blinatumomab. Medidas mitigadoras são testadas correntemente nestes pacientes de alto risco para evitar descontinuação do tratamento. EXEMPLO 2

[00251] Sinopse das observações (1) em pacientes tratados com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 SINOPSE DAS OBSERVAÇÕES (1) Características comuns dos eventos iniciais do CNS

[00252] • Primeiro sintomas aparecem 12-48 h após o começo da infusão de MT103: Agitação, prejuízo de fala, às vezes tremor, ataxia

[00253] • Sintomas mais severos levando à interrupção da infusão aparecem após 24-72 h: Confusão, desorientação, ataxia, afasia, ataque apoplético

[00254] • Após interrupção da infusão de MT103, resolução completa dos sintomas do CNS vista dentro de 1-3 dias; em geral nenhuma sequela

[00255] • A maioria dos eventos do CNS entra em fase antecipada de ativação e de redistribuição das células T policlonais Características dos eventos do CNS com princípio lento

[00256] • Voltado para sintomas cerebelares

[00257] • Ocorre em vários pontos de tempo durante o tratamento, frequentemente no começo do tratamento ou no aumento escalonado

[00258] • Tremor, prejuízo de fala brando, prejuízo de escrita brando; pode durar durante vários dias Outros eventos do CNS

[00259] • Sintomas adicionais observados sem relação provada a outros eventos do CNS: Cefaleia, febre, náusea Relação de dose-resposta de MT103 dos eventos do CNS

[00260] • Relação de dose-resposta dos eventos do CNS é evidente; corte é entre o nível de dose de 5 e 15 μg/m2/d EXEMPLO 3

[00261] • Sinopse das observações (2) em pacientes tratados com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 SINOPSE DAS OBSERVAÇÕES (2) Eventos do CNS parecem ser previsíveis

[00262] • Correlação dos eventos do CNS com razão baixa de células B:T (ou contagem baixa de células B)

[00263] • Razão de B:T de < 1:10 identificada como corte evidente para desenvolvimento dos eventos do CNS

[00264] • Nenhum outro parâmetro bioquímico ou clínico parece correlatar com os eventos do CNS MRI craniano de pacientes com eventos do CNS principalmente sem achados patológico Análises de CSF sugerem abertura da BBB e evento neuroinflamatório

[00265] • Níveis detectáveis de MT103 e níveis aumentados de proteína e albumina sérica encontrados na maior parte dos pacientes afetados sugerem desarranjo temporário da barreira hematoencefálica (BBB)

[00266] • Nenhum MT103 encontrado em CSF de um paciente sem eventos do CNS

[00267] • Análise de CSF também mostra em alguns pacientes afetados contagens aumentadas de monócitos e linfócitos T indicativo de processo neuroinflamatório

[00268] • Eventos do CNS estão refletindo a abertura gradual da BBB (agitação > confusão > afasia, ataxia > ataque apoplético)? Incidência dos eventos do CNS pode correlatar com doença e/ou carga de tumor

[00269] • Em 15 μg/m2/d, 3/8 pacientes de NHL (37%) e apenas um de 1/11 de paciente com ‘risco alto’ de ALL (9%) desenvolveram eventos do CNS

[00270] • Pacientes de B-ALL habitualmente recebem quimioterapia intratecal (e metotrexato de dose alta i.v.) provavelmente reduzindo a carga de células tumorais no CNS ("neoplástica de meningeose oculta") EXEMPLO 4

[00271] Sumário dos eventos do CNS em pacientes tratados com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 SUMÁRIO DE EVENTOS DO CNS CLINICAMENTE RELEVANTES EM PACIENTES DE NHL

EXEMPLO 5

[00272] Dependência de dose dos eventos do CNS de pacientes tratados com um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 em experimentações clínicas DEPENDÊNCIA DE DOSE DOS EVENTOS DO CNS EM EXPERIMENTAÇÃO DE NHL CONTÍNUA

[00273] o Pacientes de ‘risco alto’ definidos por ter razão baixa de células B:T (< 1:10)

[00274] o Dose inicial considerada para classificação em grupos de dose

[00275] §>48 pacientes é devido aos tratamentos adicionais e recomeços de pacientes individuais (resultando em conversão para ‘risco alto’)

[00276] *Razão de B:T de limite alcançada após o primeiro ciclo de tratamento

[00277] +Incl. pacientes com aumento de dose em etapas EXEMPLO 6

[00278] Um paciente tendo um risco aumentado de efeitos adversos potenciais que receberam 15 μg/m2/d durante 7 dias e 60 μg/m2/d durante 21 dias não mostrou nenhum efeito adverso (reações neurológicas) PACIENTE 108-003

[00279] • Feminino, 66 anos

[00280] • FL tipo 2, IVB (FD: 09/2006)

[00281] • História médica relevante: anemia, trombocitopenia, (pré- tratamento 2x Zevalin e infiltração de medula óssea por FL) elevação de gGT e AP, abuso de benzodiazepinas, estado após 2. sepse por aureaus com espondilodiscite e abscessos

[00282] • Tratamento de linfoma anterior:

[00283] - 6 x R-CHOP 14, 8 x R 09/2006 - 02/2007

[00284] - R mono 05/07

[00285] - Zevalin 11/07

[00286] - Zevalin 01/08 PACIENTE 108-003

[00287] • De acordo com a razão inicial de células B:T (1:10,5) de alto risco (coorte 15/60)

[00288] • 5 de jan de 2009 Começo do Tratamento (15 μg/m2/24h)

[00289] • Febre, cefaleia durante 2 dias - facilmente controlada por paracetamol oral e novalgina

[00290] • 12 de jan Aumento da dose para 60 μg/m2/24h

[00291] • Novamente febre, cefaleia - facilmente controlada por paracetamol oral e novalgina

[00292] • Nenhum evento neurológico

[00293] • "Etapa" de dose bem tolerada

[00294] • Melhoria suspeita da função da medula óssea EXEMPLO 7

[00295] Um paciente tendo um risco aumentado de efeitos adversos potenciais que recebeu 5 μg/m2/d durante 7 dias e 60 μg/m2/d durante 21 dias mostrou efeitos adversos brandos (reações neurológicas)

[00296] • MCL, masculino 42 anos

[00297] • B:T 1:12

[00298] • Começo do tratamento 19 de jan de 2009 com 5 micg/m2/d

[00299] • Dia 1: febre e calafrios, cefaleia, nenhum outro problema

[00300] • Etapa: 26 de jan: após 6h febre, cefaleia forte

[00301] • 27.01.09: fadiga, náusea, vômito, endoscopia sem achados patológicos), arritmia absoluta com frequência até 170/min ^ 4 resolução dentro de um dia após substituição de potássio e digitoxina.

[00302] • Varredura CT craniana e CSF executada, CT: nenhum achado patológico

[00303] • CSF: proteína ligeiramente elevada 55 mg/dL, células: 23 Zellen/micL, principalmente células monocíticas e alguns linfócitos ativados

[00304] • 27.01.09 tarde: tremor brando, apraxia, "estado mental lento", noite: prejuízo de fala brando (cerebelar?), melhoria lenta nos próximos dois dias, 29.01.09, devido aos sintomas brandos contínuos, decisão para dar dexametasona

[00305] • Melhoria lenta dos sintomas, resolução completa em 31.03.09

[00306] • Durante o curso adicional de tratamento: dificuldades recorrentes para tocar violão.

[00307] • Após tratamento de 4 semanas: -37%

[00308] • Após tratamento de 8 semanas: PR/CRu EXEMPLO 8

[00309] Um paciente tendo um risco aumentado de efeitos adversos potenciais que recebeu um regime de tratamento de acordo com a presente invenção. PACIENTE 108-005

[00310] • Masculino, 71 anos, FL IIIB

[00311] • Razão de células B:T: 57:1363 (baixo, 1:23,9)

[00312] • Primeira diagnose: 1997

[00313] • Múltiplos tratamentos anteriores: 12x Rituximab (mono), 6x Rituximab-Bendamustina, 6x R-CHOP, SCT autólogo

[00314] • Data de início de Blinatumomab: 17.8.2009

[00315] • Duração do tratamento: 8 semanas

[00316] • Bem tolerado (nenhum SAE)

[00317] • Nenhum evento adverso neurológico

[00318] • 8 semanas Varredura CT: -65% = remissão parcial do linfoma EXEMPLO 9

[00319] Um outro paciente tendo um risco aumentado de efeitos adversos potenciais que recebeu um regime de tratamento de acordo com a presente invenção. PACIENTE 109-031

[00320] • Masculino, 60 anos, Linfoma Folicular IVAE

[00321] • Razão de células B:T: 0:429 (baixa)

[00322] • Primeira diagnose: 05/09

[00323] • Tratamentos anteriores: Pré-fase c/ Vincristina/Decortina, 6x R-CHOP

[00324] • Início do tratamento de Blinatumomab: 30.11.09

[00325] • Duração do tratamento: 8 semanas

[00326] • Bem tolerado (sintomas de rubor em etapas - responsivo aos esteróides)

[00327] • Nenhum evento adverso neurológico

[00328] • Linfoma -56% após 8 semanas (remissão parcial do linfoma)

Claims (1)

1. Método para avaliar (analisar) o risco dos efeitos adversos potenciais para um paciente humano mediados pela administração de um anticorpo biespecífico de CD19xCD3 ao referido paciente, caracterizado pelo fato de que compreende determinar a razão do número de células B para o número de células T (razão de células B:T) em uma amostra de sangue periférico do referido paciente, em que uma razão de 1:5 ou menor é indicativa de um risco de efeitos adversos potenciais para o referido paciente, em que o referido anticorpo CD19xCD3 biespecífico é MT103.