KR20230038318A - 불응성 호지킨 림프종에서의 니볼루맙을 사용한 pd-1 차단 - Google Patents

불응성 호지킨 림프종에서의 니볼루맙을 사용한 pd-1 차단 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종을 갖는 환자에서 종양 면역 회피를 억제하는 PD-1-차단 항체인 니볼루맙을 포함하는, 대상체에서 호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

불응성 호지킨 림프종에서의 니볼루맙을 사용한 PD-1 차단 {PD-1 BLOCKADE WITH NIVOLUMAB IN REFRACTORY HODGKIN'S LYMPHOMA}
본 개시내용은 호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 항-프래그램화된 사멸-1 (PD-1) 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 자가 줄기 세포 요법, 브렌툭시맙 베도틴 및 둘 다로 이루어진 군으로부터 선택된 호지킨 림프종에 대한 적어도 1종의 선행 치료를 받은 것인, 상기 대상체에서 호지킨 림프종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
인간 암은 수많은 유전적 및 후성적 변경을 보유하여, 면역계에 의해 잠재적으로 인식가능한 신생항원을 생성시킨다 (Sjoblom et al., (2006) Science 366:268-74). T 및 B 림프구로 구성된 적응 면역계는 다양한 종양 항원에 반응하는 광범위한 능력 및 정교한 특이성과 함께, 강력한 항암 잠재력을 갖는다. 추가로, 면역계는 상당한 가소성 및 기억 성분을 나타낸다. 모든 이들 적응 면역계 속성의 성공적인 활용은 면역요법을 모든 암 치료 양식 중에서 특별한 것으로 만들 것이다.
최근까지, 암 면역요법은 활성화된 이펙터 세포의 입양-전달, 관련 항원에 대한 면역화, 또는 비-특이적 면역-자극제, 예컨대 시토카인의 제공에 의해 항종양 면역 반응을 증진시키는 접근법에 상당한 노력을 집중시켰다. 그러나, 지난 십년간, 특이적 면역 체크포인트 경로 억제제를 개발하기 위한 집중적 노력은 암을 치료하기 위한 새로운 면역요법제 접근법을 제공하기 시작하였다.
니볼루맙 (이전에 5C4, BMS-936558, MDX-1106 또는 ONO-4538로 명명됨)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지함으로써 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; 문헌 [Wang et al., (2014) Cancer Immunol Res 2:846-56]). 니볼루맙은 신세포 암종 (신장 선암종 또는 부신종), 흑색종 및 비소세포 폐암 (NSCLC)을 포함한 다양한 진행성 고형 종양에서 활성을 나타냈다 (Topalian et al., (2012) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al., (2014) J Clin Oncol 32:1020-30; Drake et al., (2013) BJU Int 112:1-17; Ansell et al., (2015) Blood 126:583 [Abstract]; PCT 공개 번호 WO 2013/173223).
면역적격 숙주에서 살아남기 위해, 많은 인간 암은 종양 신생항원에 대한 면역 반응을 불능화시키기 위한 메카니즘을 진화시켰다. 예를 들어, 통상적으로 청소년에게 영향을 미치는 B-세포 악성종양인 전형적 호지킨 림프종 (cHL)은 광범위한 염증성/면역 세포 침윤물 내 소수의 신생물성 리드-스턴버그 (RS) 세포를 특징으로 한다. (Green et al., (2010) Blood 116:3268-77). 그러나, 효과적인 항종양 면역 반응의 증거는 거의 없으며, 이는 면역 회피 경로가 숙주에서 종양의 생존에 소정 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다. 사실상, 호지킨 RS (HRS) 세포는 T 세포 반응의 효능을 제한하는 분자를 발현한다. (Juszczynski et al., (2007) Proc Natl Acad Sci USA 104:13134-9; 및 Kuppers, (2009) Nat Rev Cancer 9:15-27).
전형적 호지킨 림프종은 광범위하지만 비효과적인 염증성 및 면역-세포 침윤물 내 소수의 악성 리드-스턴버그 세포를 포함한다. (Taube et al., (2014) Clin Cancer Res 20:5064-74; Topalian et al., (2014) J Clin Oncol 32:1020-30). PD-1 리간드인 PD-L1 및 PD-L2를 코딩하는 유전자 (또한 각각 CD274 및 PDCD1LG2로 불림)는 호지킨 림프종에서의 재발성 유전적 이상인 염색체 9p24.1 증폭의 주요 표적이다. (Taube et al., (2014) Clin Cancer Res 20:5064-74). 9p24.1 앰플리콘은 또한 JAK2를 포함하고, 유전자 투여량-의존성 JAK-STAT 활성은 추가로 PD-1 리간드 전사를 유도한다. (Green et al., (2010) Blood 116:3268-77). PD-1 리간드인 PDL1 및 PDL2를 코딩하는 유전자 (또한 각각 CD274 및 PDCD1LG2로 불림)는 결절성-경화증 유형의 호지킨 림프종에서의 재발성 유전적 이상인 염색체 9p24.1 증폭의 주요 표적이다. (Taube et al., (2014) Clin Cancer Res 20:5064-74). 고분해능 카피-수 데이터 및 전사 프로파일을 통합하는 최근의 분석은 PD-L1 및 PD-L2를 염색체 9p24.1 증폭의 주요 표적으로서 확인하였다. (Green et al., (2010) Blood 116:3268-77). 이들 카피-수-의존성 메카니즘, 뿐만 아니라 다른 덜 빈번한 재배열은, 유전학적으로 결정된 HRS 세포 표면 상의 PD-1 리간드의 과다발현을 유도한다. (Steidl et al., (2011) Nature 471:377-81; Andorsky et al., (2011) Clin Cancer Res 17:4232-44).
cHL에서 또한 통상적인 엡스타인-바르 바이러스 (EBV) 감염은 PD-L1 과다발현의 추가의 메카니즘이며, 이는 숙주에서 바이러스 지속을 가능하게 하기 위해 PD-1 경로를 빼앗는 바이러스의 기지의 능력과 일치한다. (Green et al., (2012) Clin Cancer Res 18:1611-8). 따라서, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV) 감염은 또한 EBV-양성 호지킨 림프종에서 PD-1 리간드의 발현을 증가시킨다. (Armand et al., (2013) J Clin Oncology 31:4199-206). 9p24.1 변경 및 EBV 감염의 2가지 보완적 경로의 결과로, cHL 사례의 80% 초과는 PD-L1의 증가된 표면 발현을 가졌으며, 이는 이 질환에서 PD-1 경로에 대한 중추적 역할을 시사한다. (Chen et al., (2013) Clin Cancer Res 19:3462-73).
cHL에 대한 현행 치료는 주로 화학요법, 방사선 요법 및 줄기 세포/골 골수 이식을 포함한다. 이러한 치료 옵션에도 불구하고, 많은 cHL 환자는 완전 완화를 달성하는데 실패하거나 또는 후속적으로 치료 후 재발한다. (Kuruvilla et al., (2011) Blood 117:4208-17). 따라서, 보다 효과적인 치료 옵션이 cHL 및 다른 인간 암에 대해 요구된다.
본 개시내용은 호지킨 림프종으로부터 유래된 종양을 앓는 대상체에게 프로그램화된 사멸-1 수용체 (PD-1)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 ("항-PD-1 항체")의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 (i) 자가 줄기 세포 요법, (ii) 브렌툭시맙 베도틴, 및 (i) 및 (ii) 둘 다로부터 선택된 선행 치료에 반응하지 않은 것인, 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 선행 치료 후에 부분 반응을 달성하는데 실패하였다. 특정 실시양태에서, 대상체는 선행 치료 후에 완전 반응 후 재발하였다. 한 실시양태에서, 대상체는 선행 치료 후에 부분 반응 후 진행성 질환 또는 안정 질환을 가졌다. 한 실시양태에서, 대상체에게 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카르바진이 추가로 투여된다.
본 개시내용은 호지킨 림프종으로부터 유래된 종양을 앓는 대상체에게 치료 유효량의 항-PD-1 항체를 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카르바진과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 대상체에게 블레오마이신이 투여되지 않는다. 특정 실시양태에서, 독소루비신, 빈블라스틴, 및 다카르바진은 약 1, 2, 3 또는 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 독소루비신은 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 30 mg/m2, 또는 약 20 mg/m2 내지 약 30 mg/m2의 용량으로 투여되고/거나, 빈블라스틴은 약 0.1 mg/m2 내지 약 10 mg/m2, 약 1 mg/m2 내지 약 10 mg/m2, 또는 약 5 mg/m2 내지 약 10 mg/m2의 용량으로 투여되고/거나, 다카르바진은 약 200 mg/m2 내지 약 500 mg/m2, 약 250 mg/m2 내지 약 500 mg/m2, 또는 약 300 mg/m2 내지 약 400 mg/m2의 용량으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 약 2주마다 1회 독소루비신은 25 mg/m2의 용량으로 투여되고, 빈블라스틴은 6 mg/m2의 용량으로 투여되고, 다카르바진은 375 mg/m2의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 추가 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분 (예를 들어, 항원-결합 부분)이다. 추가 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
특정한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 1, 2 또는 3주마다 1회 적어도 약 0.1 mg/kg 내지 적어도 약 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 투여된다. 추가 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 약 2주마다 1회 적어도 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 펨브롤리주맙)는 3주마다 적어도 약 200 mg 또는 3주마다 2 mg/kg (최대 200 mg)의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 아벨루맙)는 2주마다 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 균일 용량으로 투여된다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 적어도 약 200 mg, 적어도 약 220 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 260 mg, 적어도 약 280 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 340 mg, 적어도 약 360 mg, 적어도 약 380 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 420 mg, 적어도 약 440 mg, 적어도 약 460 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 550 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 650 mg, 적어도 700 mg, 적어도 750 mg, 또는 적어도 800 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 1, 2, 3 또는 4주마다 약 1회 균일 용량으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 치료량 미만의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 다루기 힘든 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 정맥내 투여를 위해 제제화된다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 1종 이상의 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 호지킨 림프종은 9p24.1에서의 유전자 변경을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 호지킨 림프종은 PD-L1 및/또는 PD-L2를 발현한다.
일부 실시양태에서, PD-L1 및/또는 PD-L2 발현은 적어도 약 1%이다. 다른 실시양태에서, 종양의 PD-L1 및/또는 PD-L2 발현은 적어도 약 5%이다. 추가 실시양태에서, 종양의 PD-L1 및/또는 PD-L2 발현은 적어도 약 10%이다. 실시양태에서, PD-L1 및/또는 PD-L2 발현은 자동화 면역조직화학 (IHC) 또는 형광 계내 혼성화에 의해 측정된다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 초기 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 다른 실시양태에서, 대상체는 초기 투여 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다.
본 개시내용은 (a) 항-PD-1 항체; 및 (b) 본원에 개시된 임의의 방법에서 호지킨 림프종에 대한 적어도 1종의 선행 치료를 받은 호지킨 림프종으로부터 유래된 종양을 앓는 대상체에게 항-PD-1 항체를 투여하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 상기 대상체를 치료하기 위한 키트에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 키트는 임의로 (a)와 (b) 사이에 추가의 단계: 종양의 PD-L1 및/또는 PD-L2 발현을 결정하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 종양의 PD-L1 및/또는 PD-L2 발현을 결정하기 위한 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-L1 및/또는 PD-L2 발현은 항-PD-L1 및/또는 PD-L2 항체에 의해 측정된다.
본 개시내용의 다른 특색 및 이점은 제한으로 해석되어서는 안되는 하기 상세한 설명 및 실시예로부터 분명할 것이다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 과학 논문, 신문 보고, 진뱅크 등록물, 특허 및 특허 출원을 포함한, 모든 인용된 참고문헌의 내용은 명백히 본원에 참조로 포함된다.
실시양태
E1. 호지킨 림프종으로부터 유래된 종양을 앓는 대상체에게 프로그램화된 사멸-1 수용체 (PD-1)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 ("항-PD-1 항체")의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 (i) 자가 줄기 세포 요법, (ii) 브렌툭시맙 베도틴, 및 (i) 및 (ii) 둘 다로부터 선택된 선행 치료에 반응하지 않은 것인, 상기 대상체를 치료하는 방법.
E2. 실시양태 E1에 있어서, 대상체가 선행 치료 후에 부분 반응을 달성하는데 실패한 것인 방법.
E3. 실시양태 E1 또는 E2에 있어서, 대상체가 선행 치료 후에 완전 반응 후 재발한 것인 방법.
E4. 실시양태 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 선행 치료 후에 부분 반응 후 진행성 질환 또는 안정 질환을 가진 것인 방법.
E5. 실시양태 E1 내지 E4 중 어느 하나에 있어서, 대상체에게 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카르바진이 추가로 투여되는 것인 방법.
E6. 호지킨 림프종으로부터 유래된 종양을 앓는 대상체에게 치료 유효량의 항-PD-1 항체를 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카르바진과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
E7. 실시양태 E1 내지 E6 중 어느 하나에 있어서, 대상체에게 블레오마이신이 투여되지 않는 것인 방법.
E8. 실시양태 E5 내지 E7 중 어느 하나에 있어서, 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카르바진이 약 1, 2, 3 또는 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
E9. 실시양태 E5 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, 독소루비신이 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 30 mg/m2, 또는 약 20 mg/m2 내지 약 30 mg/m2의 용량으로 투여되고/거나, 빈블라스틴이 약 0.1 mg/m2 내지 약 10 mg/m2, 약 1 mg/m2 내지 약 10 mg/m2, 또는 약 5 mg/m2 내지 약 10 mg/m2의 용량으로 투여되고/거나, 다카르바진이 약 200 mg/m2 내지 약 500 mg/m2, 약 250 mg/m2 내지 약 500 mg/m2, 또는 약 300 mg/m2 내지 약 400 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
E10. 실시양태 E5 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 약 2주마다 1회 독소루비신이 25 mg/m2의 용량으로 투여되고, 빈블라스틴이 6 mg/m2의 용량으로 투여되고, 다카르바진이 375 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
E11. 실시양태 E1 내지 E10 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는 것인 방법.
E12. 실시양태 E1 내지 E11 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합하는 것인 방법.
E13. 실시양태 E1 내지 E12 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분인 방법.
E14. 실시양태 E1 내지 E13 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
E15. 실시양태 E1 내지 E14 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 방법.
E16. 실시양태 E1 내지 E14 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 방법.
E17. 실시양태 E1 내지 E16 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 약 1, 2 또는 3주마다 1회 적어도 약 0.1 mg/kg 내지 적어도 약 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 투여되는 것인 방법.
E18. 실시양태 E1 내지 E17 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 약 2주마다 1회 적어도 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 투여되는 것인 방법.
E19. 실시양태 E1 내지 E16 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
E20. 실시양태 E19에 있어서, 항-PD-1 항체가 적어도 약 200 mg, 적어도 약 220 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 260 mg, 적어도 약 280 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 340 mg, 적어도 약 360 mg, 적어도 약 380 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 420 mg, 적어도 약 440 mg, 적어도 약 460 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 또는 적어도 약 550 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
E21. 실시양태 E19 또는 E20에 있어서, 항-PD-1 항체가 1, 2, 3 또는 4주마다 약 1회 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
E22. 실시양태 E1 내지 E16 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 치료량 미만의 용량으로 투여되는 것인 방법.
E23. 실시양태 E1 내지 E22 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 임상 이익이 관찰되는 한 또는 다루기 힘든 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 투여되는 것인 방법.
E24. 실시양태 E1 내지 E23 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 정맥내 투여를 위해 제제화되는 것인 방법.
E25. 실시양태 E1 내지 E24 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
E26. 실시양태 E1 내지 E25 중 어느 하나에 있어서, 호지킨 림프종이 9p24.1에서의 유전자 변경을 갖는 것인 방법.
E27. 실시양태 E1 내지 E26 중 어느 하나에 있어서, 호지킨 림프종이 PD-L1 및/또는 PD-L2를 발현하는 것인 방법.
E28. 실시양태 E1 내지 E27 중 어느 하나에 있어서, PD-L1 및/또는 PD-L2 발현이 적어도 약 1%인 방법.
E29. 실시양태 E1 내지 E28 중 어느 하나에 있어서, 종양의 PD-L1 및/또는 PD-L2 발현이 적어도 약 5%인 방법.
E30. 실시양태 E1 내지 E29 중 어느 하나에 있어서, 종양의 PD-L1 및/또는 PD-L2 발현이 적어도 약 10%인 방법.
E31. 실시양태 E1 내지 E30 중 어느 하나에 있어서, PD-L1 및/또는 PD-L2 발현이 자동화 면역조직화학 (IHC) 또는 형광 계내 혼성화에 의해 측정되는 것인 방법.
E32. 실시양태 E1 내지 E31 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 초기 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 방법.
E33. 실시양태 E1 내지 E32 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 초기 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는 것인 방법.
E34. (a) 항-PD-1 항체; 및 (b) 실시양태 E1 내지 E33의 방법에서 호지킨 림프종에 대한 적어도 1종의 선행 치료를 받은 호지킨 림프종으로부터 유래된 종양을 앓는 대상체에게 항-PD-1 항체를 투여하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 상기 대상체를 치료하기 위한 키트.
E35. 실시양태 E34에 있어서, 임의로 (a)와 (b) 사이에 추가의 단계: 종양의 PD-L1 및/또는 PD-L2 발현을 결정하는 것에 대한 지침서를 포함하는 키트.
E36. 실시양태 E35에 있어서, 종양의 PD-L1 및/또는 PD-L2 발현을 결정하기 위한 작용제를 추가로 포함하는 키트.
E37. 실시양태 E35 또는 E36에 있어서, PD-L1 및/또는 PD-L2 발현이 항-PD-L1 및/또는 PD-L2 항체에 의해 의해 측정되는 것인 키트.
도 1은 자가 줄기 세포 이식 및 브렌툭시맙 베도틴을 사용한 치료 실패 후 전형적 호지킨 림프종 (cHL) 환자에서 니볼루맙 단독요법의 효능 및 안전성을 평가하는 다기관, 비-비교 2상 등록 연구에 대한 연구 설계 개략도를 보여준다.
도 2a-2c는 니볼루맙 단독요법 후 cHL 환자에서의 반응 및 종양 부담의 변화의 요약을 보여준다. 도 2a는 IRRC 평가에 따른 모든 반응자 (n=53)에서의 반응 특징을 보여준다. 반응자 중, 62%는 분석 시에 계속 반응하였다 (흑색 화살표에 의해 표시됨). 중앙 반응까지의 시간은 2.1개월 (1.6-5.7개월)이었고, 중앙 반응 지속기간은 7.8개월 (6.6개월 - 평가가능하지 않음)이었다. 도 2b는 모든 반응-평가가능한 환자에 대한 종양 부담에 있어서 기준선으로부터의 최상의 변화의 독립적 방사선학 검토 위원회 (IRRC) 평가를 보여준다. 1명을 제외한 모든 반응자는 종양 부담에 있어서 기준선으로부터 50% 초과의 감소를 나타냈고, 환자는 음성 CDG-PET 스캔을 나타내지 않았다. 도 2c는 진행 이후에 니볼루맙으로 치료된 환자에서 종양 부담의 변화를 보여준다. 분석된 9명의 환자 중, 6명의 환자는 연구자 평가에 따르면 종양 감소를 유지하였다.
도 3은 니볼루맙으로 치료된 cHL 환자에서 12개월의 과정에 걸친 무진행 생존 (PFS)의 확률을 보여준다. 중앙 PFS는 10개월 (95% CI 8.41개월 - NA)이었다. 6개월에서의 PFS는 76.9% (95% CI 64.9%-85.3%)였고, 6개월에서의 전체 생존율을 99%였다.
도 4는 새롭게 진단된 진행-병기 cHL에서 니볼루맙 단독요법에 이어서 독소루비신 (25 mg/m2), 빈블라스틴 (6 mg/m2), 다카르바진 (375 mg/m2) ("AVD")과 조합된 니볼루맙의 안전성 및 내약성을 평가하는 단일-부문, 개방-표지, 2상 연구에 대한 연구 설계 개략도를 보여준다. C는 요법의 28일마다의 주기 (제1일 및 제15일에 투여)를 의미한다. FU/OBS는 추적 및 관찰 단계를 의미한다.
본 개시내용은 적어도 1종의 선행 치료를 받은 전형적 호지킨 림프종 (cHL)을 갖는 환자를 치료하는데 있어서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 우수한 효과에 관한 것이다. 전형적 호지킨 림프종 (cHL) 환자를 치료하기 위한 본 방법은 환자에게 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 것을 포함한다.
용어
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 본원에 달리 명백하게 제공된 경우를 제외하고는, 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의가 본 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 어느 것을 사용하여 치료제를 포함하는 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 항-PD-1 항체에 대한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 투여를 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 비-비경구 경로를 통해 투여되고, 일부 실시양태에서는 경구로 투여된다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로를 포함한다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에 사용된 "유해 사건" (AE)은 의학적 치료의 사용과 연관된, 임의의 바람직하지 않고 일반적으로 의도되지 않거나 원하지 않는 징후 (비정상적 실험실 발견 포함), 증상, 또는 질환이다. 예를 들어, 유해 사건은 치료에 대한 반응으로 일어나는 면역계의 활성화 또는 면역계 세포 (예를 들어, T 세포)의 확장과 연관될 수 있다. 의학적 치료는 1건 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해 사건을 변경할" 수 있는 방법에 대한 언급은 상이한 치료 요법의 사용과 연관된 1건 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
"항체" (Ab)는 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하고 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린, 또는 그의 항원-결합 부분을 포함할 것이다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 적어도 3개의 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 명명되는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 명명되는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 통상적으로 공지된 이소형으로부터 유래될 수 있다. IgG 하위부류는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는, 예로서, 자연 발생 및 비-자연 발생 항체 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비-인간 항체; 완전 합성 항체; 및 단일 쇄 항체를 포함한다. 비-인간 항체는 인간에서 그의 면역원성이 감소하도록 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명백하게 언급되지 않는 경우, 및 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 상기 언급된 이뮤노글로불린 중 어느 것의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부분을 포함하고, 1가 및 2가 단편 또는 부분, 및 단일 쇄 항체를 포함한다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 PD-1 이외의 다른 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 PD-1 분자와 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "모노클로날 항체" (mAb)는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉, 1차 서열이 본질적으로 동일하고 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체 분자의 비-자연 발생 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체는 단리된 항체의 예이고, 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.
"인간 항체" (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 것인 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 추가로, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역도 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 것인 항체를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 용어 "인간 항체" 및 "완전 인간 항체"는 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는 비-인간 항체의 CDR 밖의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 것인 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 한 실시양태에서, CDR 밖의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면에 1개 이상의 CDR 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 변화되지 않는다. 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 아미노산의 적은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은 허용가능하다. "인간화 항체"는 원래 항체의 경우와 유사한 항원 특이성을 유지한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체의 CDR은 비-인간, 포유동물 항체로부터의 CDR을 함유한다. 다른 실시양태에서, 인간화 항체의 CDR은 조작된, 합성 항체로부터의 CDR을 함유한다.
"키메라 항체"는 가변 영역은 한 종으로부터 유래되고 불변 영역은 또 다른 종으로부터 유래된 것인 항체, 예컨대 가변 영역은 마우스 항체로부터 유래되고 불변 영역은 인간 항체로부터 유래된 것인 항체를 지칭한다.
"항-항원" 항체는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 PD-1에 특이적으로 결합하고 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 특이적으로 결합한다.
항체의 "항원-결합 부분" (또한 "항원-결합 단편"으로 불림)은 전체 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다.
"암"은 신체 내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 이웃 조직을 침습하는 악성 종양의 형성을 일으키고 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이할 수 있다. 전이 후, 원위 종양은 원래, 전이전 종양"으로부터 유래된" 것으로 언급될 수 있다. 예를 들어, 비-호지킨 림프종"으로부터 유래된 종양"은 전이된 비-호지킨 림프종의 결과인 종양을 지칭한다. 원위 종양이 전이전 종양으로부터 유래되기 때문에, 종양"으로부터 유래된" 것은 또한 전이전 종양을 포함할 수 있으며, 예를 들어 비-호지킨 림프종으로부터 유래된 종양은 비-호지킨 림프종을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 호지킨 림프종 (또한 호지킨 림프종, 전형적 호지킨 림프종 및 CHL로 지칭됨)이다.
"세포독성 T-림프구 항원-4" (CTLA-4)는 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. CTLA-4는 생체내 T 세포 상에서 독점적으로 발현되고, 2종의 리간드인 CD80 및 CD86 (또한 각각 B7-1 및 B7-2로 불림)에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "CTLA-4"는 인간 CTLA-4 (hCTLA-4), hCTLA-4의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hCTLA-4와 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hCTLA-4 서열은 진뱅크 수탁 번호 AAB59385 하에 찾아볼 수 있다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해, 질환을 앓거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발을 앓고 있는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다.
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 저속화하거나 또는 방지하는 것을 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 시술 또는 과정, 또는 그에 대한 활성제의 투여를 지칭한다.
본원에 사용된 "PD-L1 양성" 또는 "PD-L2 양성"은 "적어도 약 1%의 PD-L1 및/또는 PD-L2 발현"과 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, PD-L1 및/또는 PD-L2 발현은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, PD-L1 및/또는 PD-L2 발현은 자동화 계내 혼성화 (IHC)에 의해 측정된다. PD-L1 및/또는 PD-L2 양성 종양은 따라서 자동화 IHC에 의해 측정된 바와 같이 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100%의 PD-L1 및/또는 PD-L2 발현 종양 세포를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, "PD-L1 양성"은 세포의 표면 상에 PD-L1을 발현하는 적어도 100개의 세포가 존재한다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, "PD-L2 양성"은 세포의 표면 상에 PD-L2를 발현하는 적어도 100개의 세포가 존재한다는 것을 의미한다.
"프로그램화된 사멸-1" (PD-1)은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내 이전에 활성화된 T 세포 상에서 우세하게 발현되고, 2종의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-1 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863 하에 찾아볼 수 있다.
"프로그램화된 사멸 리간드-1" (PD-L1)은 PD-1에 대한 결합 시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁번호 Q9NZQ7 하에 찾아볼 수 있다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트, 및 기니 피그를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은, 단독으로 사용되거나 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환의 발병에 대해 대상체를 보호하거나, 또는 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 앓고 있는 질환으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
본원에 사용된 "치료량 미만의 용량"은 과다증식성 질환 (예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여되는 경우 치료 화합물 (예를 들어, 항체)의 통상적 또는 전형적 용량보다 더 낮은 치료 화합물의 용량을 의미한다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진하거나 또는 추가의 종양 성장을 방지한다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량의 약물은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은 치료 유효량의 약물을 단독으로 또는 항신생물제와 조합하여 투여하여 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 앓고 있는 질환으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 유발하는 것을 의미한다. 추가로, 치료와 관련한 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 유발되는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성의 수준 또는 다른 유해 생리학적 효과 (유해 효과)를 지칭한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 치료 유효량의 항암제는 비치료 대상체에 비해, 또는 특정 실시양태에서는, 표준 관리 요법으로 치료된 환자에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100%만큼 세포 성장 또는 종양 성장을 억제할 수 있다. 본 개시내용의 다른 실시양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 적어도 약 30일, 적어도 약 40일, 적어도 약 50일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다. 이들 치료 유효성의 최고의 측정에도 불구하고, 면역요법 약물의 평가는 또한 "면역-관련 반응 패턴"을 감안해야 한다.
"면역-관련 반응 패턴"은 암-특이적 면역 반응을 유도함으로써 또는 천연 면역 과정을 변형시킴으로써 항종양 효과를 생성하는 면역요법제로 치료된 암 환자에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 이 반응 패턴은, 전통적인 화학요법제의 평가에서는 질환 진행으로 분류되고 약물 실패와 동의어인 종양 부담의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현에 이어지는 유익한 치료 효과를 특징으로 한다. 따라서, 면역요법제의 적절한 평가는 표적 질환에 대한 이들 작용제의 효과의 장기간 모니터링을 요구할 수 있다.
약물의 치료 유효량은 "예방 유효량"을 포함하며, 이는 암이 발생할 위험이 있는 대상체 (예를 들어, 전-악성 상태를 갖는 대상체) 또는 암의 재발을 앓을 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 항신생물제와 조합되어 투여되는 경우에, 암의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 특정 실시양태에서, 예방 유효량은 암의 발생 또는 재발을 전적으로 방지한다. 암의 발생 또는 재발을 "억제하는"은 암의 발생 또는 재발 가능성을 경감시키거나, 또는 암의 발생 또는 재발을 전적으로 방지하는 것을 의미한다.
본원에 지칭된 용어 "중량-기준 용량"은 환자에게 투여되는 용량이 환자의 중량을 기준으로 하여 계산된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 60 kg 체중을 갖는 환자가 3 mg/kg의 항-PD-1 항체를 요구하는 경우에, 투여를 위해 항-PD-1 항체의 적절한 양 (즉, 180 mg)을 계산하고 사용할 수 있다.
본 개시내용의 방법과 관련하여 용어 "고정 용량"의 사용은 단일 조성물 중에 2종 이상의 상이한 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체)가 서로 특정한 (고정) 비로 조성물 중에 존재한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 중량 (예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)를 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 제1 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체) (mg) 대 제2 항체 (예를 들어, 항-CTLA-4 항체) (mg)의 비는 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1이다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체의 3:1 비는 바이알이 약 240 mg의 항-PD-1 항체 및 80 mg의 항-CTLA-4 항체 또는 약 3 mg/ml의 항-PD-1 항체 및 1 mg/ml의 항-CTLA-4 항체를 함유할 수 있다는 것을 의미할 수 있다.
본 개시내용의 방법 및 투여량과 관련하여 용어 "균일 용량"의 사용은 환자의 중량 또는 체표면적 (BSA)과 무관하게 환자에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되는 것이 아니라, 오히려 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)의 절대량으로서 제공된다. 예를 들어, 60 kg 사람 및 100 kg 사람은 동일한 용량의 항체 (예를 들어, 240 mg의 항-PD-1 항체)를 받을 것이다.
대안적 사용 (예를 들어, "또는")은 대안 중 하나, 둘 다, 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 단수 형태는 임의의 언급되거나 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내의 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야에서의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 내에 있음을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 10% 또는 20%의 범위 (즉, ±10% 또는 ±20%)를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3mg은 2.7 mg 내지 3.3 mg (10% 경우) 또는 2.4 mg 내지 3.6 mg (20% 경우)의 임의의 수를 포함할 수 있다. 추가로, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 그 용어는 값의 최대 한 자릿수 배수 또는 최대 5-배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에서 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "약 매주 1회", "약 2주마다 1회", 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격 용어는 대략적인 횟수를 의미한다. "약 매주 1회"는 7일 ± 1일마다, 즉, 6일마다 내지 8일마다를 포함할 수 있다. "약 2주마다 1회"는 14일 ± 3일마다, 즉, 11일마다 내지 17일마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사법이, 예를 들어 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 및 약 12주마다 1회에 대해 적용된다. 일부 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 제1주 중 임의의 날에 투여될 수 있고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주 중 임의의 날에 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 제1주의 특정한 날 (예를 들어, 월요일)에 투여되고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주의 동일한 날 (즉, 월요일)에 투여된다는 것을 의미한다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 다양한 측면이 하기 서브섹션에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
표 1. 약어의 목록
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본 개시내용의 방법
본 개시내용은 호지킨 림프종으로부터 유래된 종양을 앓으며 (i) 자가 줄기 세포 요법, (ii) 브렌툭시맙 베도틴, 및 (i) 및 (ii) 둘 다로 이루어진 군으로부터 선택된 호지킨 림프종에 대한 적어도 1종의 선행 치료를 받은 (예를 들어, 이에 반응하지 않은) 대상체에게 PD-1 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 ("항-PD-1 항체") 또는 PD-L1 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-L1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 ("항-PD-L1 항체")의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 호지킨 림프종으로부터 유래된 종양을 앓으며 (i) 자가 줄기 세포 요법, (ii) 항-CD30 항체 (예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴), 및 (i) 및 (ii) 둘 다로 이루어진 군으로부터 선택된 호지킨 림프종에 대한 적어도 1종의 선행 치료를 받은 대상체에게 치료 유효량의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 호지킨 림프종에 대한 적어도 2종의 선행 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 환자가 받은 선행 치료는 자가 줄기 세포 이식이었다. 다른 실시양태에서, 환자가 받은 선행 치료는 항-CD30 항체, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴이었다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 선행 치료로서, 자가 줄기 세포 이식 및 항-CD30 항체, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴 둘 다를 받았다. 추가 실시양태에서, 항-CD30 항체, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴은 자가 줄기 세포 이식과 동시에 투여되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 먼저 자가 줄기 세포 이식으로 치료된 다음, 항-CD30 항체, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴으로 치료되었다. 다른 실시양태에서, 환자는 먼저 항-CD30 항체, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴으로 치료된 다음, 자가 줄기 세포 이식으로 치료되었다. 브렌툭시맙 베도틴은 또한 애드세트리스(ADCETRIS)®로 공지되어 있다.
특정한 실시양태에서, 적어도 1종의 선행 치료는 실패하였다. 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 치료 후에 부분 반응을 달성하는데 실패하였다. 다른 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 치료 후에 완전 반응 후 재발하였다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 적어도 1종의 선행 치료 후에 부분 반응 후 진행성 질환 또는 안정 질환을 가졌다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 (i) 호지킨 림프종으로부터 유래된 종양 상의 PD-L1 발현 수준을 측정하며, 여기서 종양은 적어도 1%의 PD-L1 또는 PD-L2 발현 수준을 갖고, (ii) 호지킨 림프종으로부터 유래된 종양을 앓으며 (i) 자가 줄기 세포 요법, (ii) 항-CD30 항체, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴, 및 (i) 및 (ii) 둘 다로 이루어진 군으로부터 선택된 호지킨 림프종에 대한 적어도 1종의 선행 치료를 받은 대상체에게 치료 유효량의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 호지킨 림프종으로부터 유래된 종양을 앓는 대상체에게 치료 유효량의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카르바진과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용은 호지킨 림프종으로부터 유래된 종양을 앓는 대상체에게 치료 유효량의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카르바진과 조합하여, 그러나 블레오마이신과는 조합하지 않고 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 임의로 또 다른 항암제의 투여)은 대상체의 생존 기간을 효과적으로 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-PD-1 항체 요법 또는 항-PD-L1 항체 요법은 표준 관리 요법 (즉, 브렌툭시맙 베도틴 또는 AVD 화학요법)과 비교하여 대상체의 생존 기간을 증가시킨다. 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 요법의 투여 후에, 호지킨 림프종 종양을 갖는 대상체는 투여 후 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 19개월, 적어도 약 20개월, 적어도 약 21개월, 적어도 약 22개월, 적어도 약 23개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낼 수 있다.
다른 실시양태에서, 대상체의 생존 기간 또는 전체 생존은 단지 표준 관리 요법 (예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴 또는 AVD 화학요법)만으로 치료된 또 다른 대상체와 비교하였을 때 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월 또는 적어도 약 1년만큼 증가된다. 일부 실시양태에서, 전체 생존은 단지 표준 관리 요법 (예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴 또는 AVD 화학요법)만으로 치료된 또 다른 대상체와 비교하였을 때 종양이 PD-L1 양성인 경우에 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 또는 적어도 약 2년만큼 증가된다. 예를 들어, 대상체의 생존 기간 또는 전체 생존은 단지 표준 관리 요법 (예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴 또는 AVD 화학요법)만으로 치료된 또 다른 대상체와 비교하였을 때 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 75%만큼 증가된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 요법은 대상체의 무진행 생존 기간을 효과적으로 증가시킨다. 예를 들어, 본 개시내용의 방법으로 치료된 대상체의 무진행 생존은 적어도 약 1개월, 2개월, 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년이다.
다른 실시양태에서, 대상체는 인간 환자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 또 다른 암 요법 (예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴 또는 화학요법)을 받았지만, 이러한 또 다른 암 요법에 대해 내성 또는 불응성이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PD-1 리간드 유전자좌의 유전자 변경을 갖는다. 한 실시양태에서, 대상체는 9p24.1 증폭을 갖는다. 다른 실시양태에서, 대상체는 PD-L1 양성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-L2 양성이다.
대상체에서 종양 (예를 들어, HL로부터 유래된 종양)의 PD-L1 또는 PD-L2 상태는 본원에 개시된 임의의 조성물을 투여하거나 또는 본원에 개시된 임의의 방법을 이용하기 전에 측정될 수 있다. PD-L1 또는 PD-L2 발현은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다.
PD-L1 및/또는 PD-L2 발현을 평가하기 위해, 한 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 요법을 필요로 하는 환자로부터 수득될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, PD-L1 및/또는 PD-L2 발현의 평가는 시험 조직 샘플을 수득하지 않고 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 환자를 선택하는 것은 (i) 임의로 시험 조직의 암을 갖는 환자로부터 수득된 시험 조직 샘플 (시험 조직 샘플은 종양 세포 및/또는 종양-침윤 염증 세포를 포함함)을 제공하는 것; 및 (ii) 시험 조직 샘플에서 세포 표면 상에 PD-L1 및/또는 PD-L2를 발현하는 세포의 비율이 미리 결정된 역치 수준보다 더 높다는 평가에 기초하여 시험 조직 샘플에서 세포의 표면 상에 PD-L1 및/또는 PD-L2를 발현하는 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다.
그러나, 시험 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 측정하는 것을 포함하는 임의의 방법에서, 환자로부터 수득된 시험 조직 샘플을 제공하는 것을 포함하는 단계는 임의적인 단계인 것으로 이해되어야 한다. 또한, 특정 실시양태에서 시험 조직 샘플에서 세포 표면 상에 PD-L1을 발현하는 세포를 확인하거나 또는 그의 수 또는 비율을 결정하기 위한 "측정" 또는 "평가" 단계는 PD-L1 발현에 대한 변형적 검정 방법에 의해, 예를 들어 리버스 트랜스크립타제-폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 검정 또는 IHC 검정을 수행함으로써 수행되는 것으로 이해되어야 한다. 특정의 다른 실시양태에서, 어떠한 변형적 단계도 수반되지 않고, PD-L1 발현은, 예를 들어 실험실로부터의 시험 결과 보고를 검토함으로써 평가된다. 특정 실시양태에서, PD-L1 발현의 평가까지의 및 이를 포함한 방법 단계는 중간 결과를 제공하며, 이는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 요법에 대해 적합한 후보를 선택하는데 사용하기 위해 의사 또는 다른 건강관리 제공자에게 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 중간 결과를 제공하는 단계는 의료 진료의 또는 의료 진료의의 지시 하에 활동하는 사람에 의해 수행된다. 다른 실시양태에서, 이들 단계는 독립적인 실험실에 의해 수행되거나 또는 독립적인 사람, 예컨대 실험실 기술자에 의해 수행된다.
임의의 본 방법의 특정 실시양태에서, PD-L1을 발현하는 세포의 비율은 PD-L1 RNA의 존재를 결정하기 위한 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 실시양태에서, PD-L1 RNA의 존재는 RT-PCR, 계내 혼성화 또는 RNase 보호에 의해 결정된다. 다른 실시양태에서, PD-L1을 발현하는 세포의 비율은 PD-L1 폴리펩티드의 존재를 결정하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 실시양태에서, PD-L1 폴리펩티드의 존재는 면역조직화학 (IHC), 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA), 생체내 영상화, 또는 유동 세포측정법에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-L1 발현은 IHC에 의해 검정된다. 모든 이들 방법의 다른 실시양태에서, PD-L1의 세포 표면 발현은, 예를 들어 IHC 또는 생체내 영상화를 사용하여 검정된다. 문헌 [Chen et al., (2013) Clin Cancer Res 19(13): 3462-3473].
영상화 기술은 암 연구 및 치료에 있어서 중요한 도구를 제공하였다. 양전자 방출 단층촬영 (PET), 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 형광 반사 영상화 (FRI), 형광-매개 단층촬영 (FMT), 생물발광 영상화 (BLI), 레이저-스캐닝 공초점 현미경검사 (LSCM) 및 다광자 현미경검사 (MPM)를 포함한, 분자 영상화 시스템에 있어서의 최근의 발전은, 이들 기술이 암 연구에 훨씬 더 많이 사용될 가능성이 있음을 예고할 것이다. 이들 분자 영상화 시스템 중 일부는, 임상의가 종양이 신체 내 어디에 위치하는지를 보도록 할 뿐만 아니라 종양 거동 및/또는 치료 약물에 대한 반응성에 영향을 미치는 특정 분자, 세포 및 생물학적 과정의 발현 및 활성을 가시화하도록 한다 (Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)). PET의 감도 및 분해능과 커플링된 항체 특이성은 이뮤노PET 영상화가 조직 샘플 내 항원의 발현을 모니터링 및 검정하는데 특히 매력적이게 한다 (McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET-not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)). 임의의 본 방법의 특정 실시양태에서, PD-L1 발현은 이뮤노PET 영상화에 의해 검정된다. 임의의 본 방법의 특정 실시양태에서, 시험 조직 샘플에서 PD-L1을 발현하는 세포의 비율은 시험 조직 샘플에서 세포 표면 상의 PD-L1 폴리펩티드의 존재를 결정하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 특정 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 FFPE 조직 샘플이다. 다른 실시양태에서, PD-L1 폴리펩티드의 존재는 IHC 검정에 의해 결정된다. 추가 실시양태에서, IHC 검정은 자동화 과정을 사용하여 수행된다. 일부 실시양태에서, IHC 검정은 PD-L1 폴리펩티드에 결합하는 항-PD-L1 모노클로날 항체를 사용하여 수행된다.
본 방법의 한 실시양태에서, 자동화 IHC 방법은 FFPE 조직 시편에서 세포 표면 상의 PD-L1의 발현을 검정하는데 사용된다. 본 개시내용은 시험 샘플 및 음성 대조군 샘플을, 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 부분과 인간 PD-L1 사이의 복합체의 형성을 가능하게 하는 조건 하에서 상기 항체와 접촉시키는 것을 포함하는, 시험 조직 샘플 내 인간 PD-L1 항원의 존재를 검출하거나, 또는 인간 PD-L1 항원의 수준 또는 샘플 내 상기 항원을 발현하는 세포의 비율을 정량화하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시험 및 대조군 조직 샘플은 FFPE 샘플이다. 이어서 복합체의 형성이 검출되며, 여기서 시험 샘플과 음성 대조군 샘플 사이의 복합체 형성에서의 차이는 샘플 내 인간 PD-L1 항원의 존재를 나타낸다. 다양한 방법이 PD-L1 발현을 정량화하는데 사용된다.
특정한 실시양태에서, 자동화 IHC 방법은 다음을 포함한다: (a) 자동염색기에서 탑재된 조직 절편을 탈파라핀화 및 재수화하고; (b) 10분 동안 110℃로 가열된, 탈클로킹 챔버 및 pH 6 완충제를 사용하여 항원을 회수하고; (c) 시약을 자동염색기 상에 세팅하고; (d) 조직 시편에서 내인성 퍼옥시다제를 중화시키는 단계; 슬라이드 상의 비-특이적 단백질-결합 부위를 차단하는 단계; 슬라이드를 1차 항체와 함께 인큐베이션하는 단계; 1차 후 차단제와 함께 인큐베이션하는 단계; 노보링크 중합체와 함께 인큐베이션하는 단계; 발색원 기질을 첨가하고 현상하는 단계; 및 헤마톡실린으로 대조염색하는 단계를 포함하는 자동염색기를 실행하는 것.
종양 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 평가하기 위해, 병리학자는 현미경 하에서 각각의 필드 내 막 PD-L1+ 종양 세포의 수를 조사하고, 양성인 세포의 백분율을 속으로 추정한 다음, 이를 평균내어 최종 백분율에 이르게 한다. 상이한 염색 강도는 0/음성, 1+/약함, 2+/중간, 및 3+/강함으로 정의된다. 전형적으로, 백분율 값은 먼저, 0 및 3+ 버킷에 할당된 다음, 중간 1+ 및 2+ 강도가 고려된다. 고도로 불균질한 조직에 대해서는, 시편이 여러 구역으로 분할되고, 각각의 구역이 개별적으로 점수화된 다음, 백분율 값의 단일 세트로 합해진다. 상이한 염색 강도에 대한 음성 및 양성 세포의 백분율이 각각의 영역으로부터 결정되고, 각각의 구역에 대한 중앙 값이 제공된다. 최종 백분율 값이 다음 각각의 염색 강도 카테고리에 대해 조직에 제공된다: 음성, 1+, 2+ 및 3+. 모든 염색 강도의 합은 100%여야 한다. 한 실시양태에서, PD-L1 양성이어야 하는 세포의 역치 수는 적어도 약 100개, 적어도 약 125개, 적어도 약 150개, 적어도 약 175개, 또는 적어도 약 200개 세포이다. 특정 실시양태에서, PD-L1 양성이어야 하는 세포의 역치 수는 적어도 약 100개 세포이다.
염색은 또한 종양-침윤 염증 세포, 예컨대 대식세포 및 림프구에서 평가된다. 대부분의 경우에, 염색이 많은 비율의 대식세포에서 관찰되기 때문에 대식세포가 내부 양성 대조군으로서의 역할을 한다. 3+ 강도로 염색되도록 요구되지는 않지만, 임의의 기술적 실패를 배제하기 위해서는 대식세포의 염색의 부재가 고려되어야 한다. 대식세포 및 림프구는 형질 막 염색에 대해 평가되고, 모든 샘플에 관해 각각의 세포 카테고리에 대해 양성 또는 음성인 것으로서만 기록된다. 염색은 또한, 외부/내부 종양 면역 세포 지정에 따라 특징화된다. "내부"는 면역 세포가 종양 세포들 사이에 물리적으로 삽입되어 있지 않으면서, 종양 조직 내에 및/또는 종양 영역의 경계 상에 있는 것을 의미한다. "외부"는 면역 세포가 결합 조직과 회합된 주변부 또는 임의의 회합된 인접 조직에서 발견되면서, 종양과 어떠한 물리적 회합도 없는 것을 의미한다.
이들 점수화 방법의 특정 실시양태에서, 샘플은 독립적으로 작업하는 2명의 병리학자에 의해 점수화되고, 점수는 후속적으로 통합된다. 특정의 다른 실시양태에서, 양성 및 음성 세포의 확인은 적절한 소프트웨어를 사용하여 점수화된다.
히스토스코어는 IHC 데이터의 보다 정량적인 척도로서 사용된다. 히스토스코어는 하기와 같이 계산된다:
히스토스코어 = [(% 종양 x 1 (낮은 강도)) + (% 종양 x 2 (중간 강도))
+ (% 종양 x 3 (높은 강도)]
히스토스코어를 결정하기 위해, 병리학자는 시편 내에서 각각의 강도 카테고리에 있는 염색된 세포의 백분율을 추정한다. 대부분의 바이오마커의 발현이 불균질하기 때문에, 히스토스코어는 전체 발현의 보다 참된 표현이다. 최종 히스토스코어 범위는 0 (발현 부재) 내지 300 (최대 발현)이다.
시험 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 정량화하는 대안적 수단 IHC는 염증 밀도에 종양-침윤 염증 세포에 의한 퍼센트 PD-L1 발현을 곱한 것으로서 정의되는 점수인 조정된 염증 점수 (AIS)를 결정하는 것이다 (Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012)).
한 실시양태에서, 종양 (예를 들어, HL로부터 유래된 종양)의 PD-L1 발현 수준은 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 11%, 적어도 약 12%, 적어도 약 13%, 적어도 약 14%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100%이다. 또 다른 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 1%이다. 다른 실시양태에서, 대상체의 PD-L1 상태는 적어도 약 5%이다. 특정 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 10%이다. 한 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 25%이다. 특정한 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 50%이다.
본 방법은 임의의 유형의 호지킨 림프종 (또한 전형적 호지킨 림프종으로 지칭됨)을 치료할 수 있다. 특정 실시양태에서, 호지킨 림프종은 cHL 또는 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종이다. 특정 실시양태에서, 호지킨 림프종은 결절성 경화성, 혼합 세포충실성, 림프구 풍부, 림프구 고갈, 또는 림프구-우세형으로 이루어진 군으로부터 선택된 호지킨 림프종이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 질병을 가졌거나 또는 엡스타인 바르 바이러스 (EBV)에 의해 감염되었다.
본 방법은 임의의 병기의 호지킨 림프종을 치료할 수 있다. 호지킨 림프종에는 다음 적어도 4개의 병기가 사용된다: I기, II기, III기 및 IV기. I기에서, 암은 1개의 림프절 영역 또는 단일 기관으로 제한된다. II기에서, 암은 2개의 림프절 영역에 존재하거나 또는 암은 1개의 기관 및 근처 림프절을 침범하였으나, 암은 횡경막 위 또는 아래의 신체의 부분으로 여전히 제한된다. III기에서, 암은 횡경막 위 및 아래 둘 다의 림프절로 이동하고, 암은 또한 조직의 한 부분 또는 림프절 군 근처 기관 또는 비장에 존재할 수 있다. IV기에서, 암 세포는 1개 이상의 조직의 여러 부분에 존재한다. IV기 호지킨 림프종은 림프절뿐만 아니라 신체의 다른 부분, 예컨대 간, 폐 또는 골에 영향을 미친다. 호지킨 림프종은 또한 카테고리 "A" 및 "B"로 나누어진다. A는 대상체가 암의 결과로서 임의의 유의한 증상을 갖지 않는다는 것을 의미한다. B는 대상체가 유의한 징후 및 증상, 예컨대 지속성 열, 의도하지 않은 체중 감소 또는 중증 야간 발한을 가질 수 있다는 것을 나타낸다.
항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체
개시된 방법에서 사용하기에 적합한 항-PD-1 항체는, PD-1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-L1의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 임의의 치료 방법에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 "항체"는 각각 PD-1 또는 PD-L1 수용체에 결합하며, 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향조절하는데 있어서 전체 항체의 경우와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 PD-L1에의 결합에 대해 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 또는 MSB0010718C와 경쟁한다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 인간 대상체를 치료하기 위한 특정 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 인간 대상체를 치료하기 위한 다른 실시양태에서, 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형의 인간 항체가 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분의 IgG4 중쇄 불변 영역의 서열은 힌지 영역 내의 세린 잔기를, IgG1 이소형 항체 내의 상응하는 위치에서 통상적으로 발견되는 프롤린 잔기로 대체한 S228P 돌연변이를 함유한다. 니볼루맙에 존재하는 이 돌연변이는 내인성 IgG4 항체와의 Fab 아암 교환을 방지하는 반면에, 야생형 IgG4 항체와 연관된 Fc 수용체를 활성화시키는데 있어서 낮은 친화도를 유지한다 (Wang et al., In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014)). 또 다른 실시양태에서, 항체는 인간 카파 또는 람다 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분이다.
고친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 8,008,449에 개시되었다. 다른 항-PD-1 모노클로날 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493에 기재되었다. 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 각각의 항-PD-1 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 바와 같이, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 및/또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-L1 및/또는 PD-L2의 PD-1에의 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) 항체 반응을 자극함; 및 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제함. 본 개시내용에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 실시양태에서는 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙 (또한 "옵디보(OPDIVO)®"로 공지됨; 이전에 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538로 명명됨)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지함으로써 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; 문헌 [Wang et al., In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014)]). 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙과 동일한 CDR을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (또는 그의 항원-결합 부분)는 펨브롤리주맙과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙과 동일한 CDR을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙 (또한 "키트루다(KEYTRUDA)®", 람브롤리주맙, 및 MK-3475로 공지됨)은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있으며; 또한 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (마지막 접근: 2014년 12월 14일)를 참조한다. 펨브롤리주맙은 재발성 또는 불응성 흑색종의 치료를 위한 것으로 FDA에 의해 승인되었다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (또는 그의 항원-결합 부분)는 MEDI0680과 교차-경쟁한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0680과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0680과 동일한 CDR을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 모노클로날 항체인 MEDI0680 (이전에 AMP-514)이다. MEDI0680은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,609,089B2 또는 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047 (마지막 접근 2014년 12월 14일)에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 제1 항체는 항-PD-1 길항제이다. 항-PD-1 길항제의 한 예는 B7-DC Fc 융합 단백질인 AMP-224이다. AMP-224는 미국 공개 번호 2013/0017199 또는 http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595 (마지막 접근 2015년 7월 8일)에 논의되어 있다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (또는 그의 항원-결합 부분)는 BGB-A317과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 BGB-A317과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 BGB-A317과 동일한 CDR을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간화 모노클로날 항체인 BGB-A317이다. BGB-A317은 미국 공개 번호 2015/0079109에 기재되어 있다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (또는 그의 항원-결합 부분)는 INCSHR1210 (SHR-1210)과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 INCSHR1210 (SHR-1210)과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 INCSHR1210 (SHR-1210)과 동일한 CDR을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간 모노클로날 항체인 INCSHR1210 (SHR-1210)이다. INCSHR1210 (SHR-1210)은 WO2015/085847에 기재되어 있다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (또는 그의 항원-결합 부분)는 REGN-2810과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 REGN-2810과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 REGN-2810과 동일한 CDR을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간 모노클로날 항체인 REGN-2810이다. REGN-2810은 WO2015/112800에 기재되어 있다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (또는 그의 항원-결합 부분)는 PDR001과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 PDR001과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 PDR001과 동일한 CDR을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간화 모노클로날 항체인 PDR001이다. PDR001은 WO2015/112900에 기재되어 있다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (또는 그의 항원-결합 부분)는 TSR-042 (ANB011)와 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 TSR-042 (ANB011)와 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 TSR-042 (ANB011)와 동일한 CDR을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간화 모노클로날 항체인 TSR-042 (ANB011)이다. TSR-042 (ANB011)는 WO2014/179664에 기재되어 있다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (또는 그의 항원-결합 부분)는 STI-1110과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 STI-1110과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 STI-1110과 동일한 CDR을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간 모노클로날 항체인 STI-1110이다. STI-1110은 WO2014/194302에 기재되어 있다.
개시된 방법에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조). 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 그가 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 결합하는데 있어서 니볼루맙의 경우와 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 니볼루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 인간 PD-1의 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체이거나, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 개시내용의 방법에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다. 용어 항체의 "항원-결합 부분" 내에 포괄된 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 및 (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
개시된 조성물에서 사용하기에 적합한 항-PD-1 항체는, PD-1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 임의의 조성물 또는 방법에서, 항-PD-1 "항체"는 PD-1 수용체에 결합하며, 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향조절하는데 있어서 전체 항체의 경우와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 다른 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형의 항체가 사용될 수 있다.
항-PD-1 항체의 투여를 포함하는 본원에 기재된 임의의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 미국 특허 번호 8,008,449에 기재된 인간 항체 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608 (이전에 AMP-514), 또는 AMP-224이다.
특정 실시양태에서, 방법에 사용된 항-PD-1 항체는 또 다른 PD-1 또는 항-PD-L1 길항제로 대체될 수 있다. 예를 들어, 항-PD-L1 항체가 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 방지함으로써, PD-1의 신호전달 경로에 유사한 효과를 발휘하기 때문에, 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 방법에서 항-PD-1 항체의 사용을 대체할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 호지킨 림프종을 앓는 대상체에게 치료 유효량의 항-PD-L1 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (이전에 12A4 또는 MDX-1105) (예를 들어 미국 특허 번호 7,943,743; WO 2013/173223 참조)이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A (또한 RG7446 또는 아테졸리주맙으로 공지됨) (예를 들어, 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract]; 미국 특허 번호 8,217,149 참조), MEDI4736 (또한 두르발루맙으로 불림; 문헌 [Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802], 미국 특허 번호 8,779,108 또는 2014년 5월 6일 출원된 US 2014/0356353 참조), 또는 MSB0010718C (또한 아벨루맙으로 불림; US 2014/0341917 참조)이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 CX-072 (또한 시톰엑스로 불림; WO2016/149201 참조)이다. 특정 실시양태에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 상기-참조 PD-L1 항체와 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 인간 PD-L1의 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체일 수 있거나, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
항-PD-1 및 항-PD-L1이 동일한 신호전달 경로를 표적화하고 다양한 암에서 유사한 수준의 효능을 나타내는 것으로 임상 시험에서 밝혀졌기 때문에 (문헌 [Brahmer et al., (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al., (2012a) N Engl J Med 366:2443-54]; WO 2013/173223 참조), 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 임의의 치료 방법에서 항-PD-1 항체를 대체할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (이전에 12A4 또는 MDX-1105) (예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743; WO 2013/173223 참조). 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A (또한 RG7446 또는 아테졸리주맙으로 공지됨) (예를 들어, 문헌 [Herbst et al., (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract]; 미국 특허 번호 8,217,149 참조) 또는 MEDI4736 (Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802)이다. 특정 실시양태에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 상기-참조 PD-L1 항체와 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 인간 PD-L1의 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체일 수 있거나, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 조합 요법
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 1종 이상의 다른 항암제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 처음에 1회 이상의 용량에 대해 단독요법으로서 투여된 다음, 추가의 항암제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 다른 항암제는 본원에 기재되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 특정 실시양태에서, 다른 항암제는 항-CTLA-4 항체이다. 실시양태에서, 추가의 항암제는 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카르바진의 조합이다. 한 실시양태에서, 다른 항암제는 화학요법 또는 백금-기반 이중 화학요법 (PT-DC)이다. 다른 실시양태에서, 항암제는 백금 작용제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴), 유사분열 억제제 (예를 들어, 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀, 도세탁셀, 탁소테레, 도세카드), 플루오린화 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈플루닌, 자브로), 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드 또는 페메트렉세드 겜시타빈이다.
한 실시양태에서, 다른 항암제는 애드세트리스 (브렌툭시맙 베도틴), 암보클로린 (클로람부실), 암보클로린 (클로람부실), 베케눔 (카르무스틴), 비크뉴 (카르무스틴), 블레녹산 (블레오마이신), 블레오마이신, 브렌툭시맙 베도틴, 카르무브리스 (카르무스틴), 카르무스틴, 클로람부실, 클라펜 (시클로포스파미드), 시클로포스파미드, 시톡산 (시클로포스파미드), 다카르바진, 독소루비신 히드로클로라이드, DTIC-돔 (다카르바진), 류케란 (클로람부실), 린폴리진 (클로람부실), 로무스틴, 마툴란 (프로카르바진 히드로클로라이드), 메클로레타민 히드로클로라이드, 머스타르겐 (메클로레타민 히드로클로라이드), 네오사르 (시클로포스파미드), 프레드니손, 프로카르바진 히드로클로라이드, 벨반 (빈블라스틴 술페이트), 벨사르 (빈블라스틴 술페이트), 빈블라스틴 술페이트, 빈카사르 PFS (빈크리스틴 술페이트), 및/또는 빈크리스틴 술페이트이다. 다른 실시양태에서, 다른 항암제는 ABVD, ABVE, ABVE-PC, BEACOPP, COPDAC, COPP, COPP-ABV, ICE, MOPP, OEPA, OPPA, STANFORD V, 및/또는 VAMP로부터의 약물의 임의의 조합이다. (http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/hodgkin-lymphoma (마지막 방문 2016년 5월 27일) 참조).
특정한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 조합되어 투여되는 항암제는 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카르바진이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 조합되어 투여되는 항암제는 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카르바진이나, 블레오마이신은 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 다른 항암제이다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 추가의 항암제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1 항체는 외과적 절제, 방사선 요법 및/또는 한 단계 세포 이식과 조합된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 또 다른 면역요법과 조합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트의 차단을 수반하는 면역요법은 단독요법으로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트의 차단을 수반하는 면역요법은 다른 요법과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 호지킨 림프종 환자는 상이한 면역요법제 약물의 조합으로부터 이익을 얻을 수 있다.
항-CTLA-4 항체
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 항-CTLA-4 항체와 조합된다. 본 조합에 유용한 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 결합하여 CTLA-4와 인간 B7 수용체와의 상호작용을 파괴할 수 있다. CTLA-4와 B7과의 상호작용은 CTLA-4 수용체를 보유하는 T-세포의 불활성화를 일으키는 신호를 전달하기 때문에, 상호작용의 파괴는 이러한 T 세포의 활성화를 효과적으로 유도, 증진 또는 연장시킴으로써, 면역 반응을 유도, 증진 또는 연장시킨다.
고친화도로 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 6,984,720 및 7,605,238에 개시되었다. 다른 항-CTLA-4 모노클로날 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,977,318, 6,051,227, 6,682,736, 및 7,034,121에 기재되었다. 미국 특허 번호 6,984,720 및 7,605,238에 개시된 항-CTLA-4 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 분석에 의해 결정된 바와 같이 적어도 약 107 M-1, 또는 약 109 M-1, 또는 약 1010 M-1 to 1011 M-1 또는 그 초과의 평형 회합 상수 (Ka)에 의해 반영되는 결합 친화도로 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합함; (b) 적어도 약 103, 약 104, 또는 약 105 m-1 s-1의 동역학적 회합 상수 (ka); (c) 적어도 약 103, 약 104, 또는 약 105 m-1 s-1의 동역학적 해리 상수 (k d ); 및 (d) CTLA-4의 B7-1 (CD80) 및 B7-2 (CD86)에 대한 결합을 억제함. 본 개시내용에서 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 한 실시양태에서는 적어도 3개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다. 예시적인 임상 항-CTLA-4 항체는 미국 특허 번호 6,984,720에 개시된 바와 같은 인간 모노클로날 항체 10D1 (현재 이필리무맙으로 공지되고 예르보이(YERVOY)®로서 시판됨)이다. 이필리무맙은 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 항-CTLA-4 항체이다. 본 방법에서 사용가능한 또 다른 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙이다.
조합에 유용한 예시적인 임상 항-CTLA-4 항체는 미국 특허 번호 6,984,720에 개시된 바와 같은 인간 모노클로날 항체 10D1 (현재 이필리무맙으로 공지되고 예르보이®로서 시판됨)이다. 이필리무맙은 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 항-CTLA-4 항체이다. 이필리무맙은 CTLA-4의 그의 B7 리간드에의 결합을 차단함으로써 T 세포 활성화를 자극하고 진행성 흑색종을 갖는 환자의 전체 생존 (OS)을 개선시키는 완전 인간 IgG1 모노클로날 항체이다.
본 방법에 유용한 또 다른 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 (또한 CP-675,206으로 공지됨)이다. 트레멜리무맙은 인간 IgG2 모노클로날 항-CTLA-4 항체이다. 트레멜리무맙은 WO/2012/122444, 미국 공개 번호 2012/263677, 또는 WO 공개 번호 2007/113648 A2에 기재되어 있다.
개시된 방법에서 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 또한, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하거나 또는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 동일한 인간 CTLA-4의 에피토프 영역에 결합하는 단리된 항체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 인간 PD-1의 에피토프 영역에 결합하는 항체는 인간 IgG1 이소형의 중쇄를 포함하는 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 또한, 상기 항체의 항원-결합 부분, 예컨대 Fab, F(ab')2, Fd, 또는 Fv 단편을 포함한다.
이필리무맙 (예르보이®)은 CTLA-4의 그의 B7 리간드에의 결합을 차단함으로써 T 세포 활성화를 자극하고 진행성 흑색종을 갖는 환자에서의 전체 생존 (OS)을 개선시키는 완전 인간 IgG1 모노클로날 항체이다 (Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23). 니볼루맙 및 이필리무맙을 사용한 공동 요법은 1상 임상 시험에서 진행성 흑색종을 갖는 상당한 비율의 환자에서 신속하고도 심도있는 종양 퇴행을 가져왔고, 어느 하나의 항체 단독보다 유의하게 더 효과적이었다 (Wolchok et al., (2013) N Engl J Med 369(2):122-33; WO 2013/173223).
화학요법
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 관련 기술분야에 공지된 임의의 화학요법과 조합되어 투여된다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카르바진과 조합되어 투여된다. 실시양태에서, 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카르바진의 조합은 약 1, 2, 3 또는 4주마다 1회 투여된다. 실시양태에서, 독소루비신은 약 10 mg/m2-약 40 mg/m2, 약 10 mg/m2-약 30 mg/m2, 또는 약 20 mg/m2-약 30 mg/m2의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 빈블라스틴은 약 0.1 mg/m2 내지 약 10 mg/m2, 약 1 mg/m2 내지 약 10 mg/m2, 또는 약 5 mg/m2 내지 약 10 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 다카르바진은 약 200 mg/m2-약 500 mg/m2, 약 250 mg/m2 내지 약 500 mg/m2, 또는 약 300 mg/m2-약 400 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 독소루비신은 약 10 mg/m2, 약 15 mg/m2, 약 20 mg/m2, 약 25 mg/m2, 약 30 mg/m2, 약 35 mg/m2, 약 40 mg/m2, 약 45 mg/m2, 또는 약 50 mg/m2의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 빈블라스틴은 약 0.1 mg/m2, 약 1 mg/m2, 약 2 mg/m2, 약 3 mg/m2, 약 4 mg/m2, 약 5 mg/m2, 약 6 mg/m2, 약 7 mg/m2, 약 8 mg/m2, 약 9 mg/m2, 약 10 mg/m2, 약 11 mg/m2, 약 12 mg/m2, 약 13 mg/m2, 약 14 mg/m2, 약 15 mg/m2, 또는 약 20 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 다카르바진은 약 200 mg/m2, 약 225 mg/m2, 약 250 mg/m2, 약 275 mg/m2, 약 300 mg/m2, 약 325 mg/m2, 약 350 mg/m2, 약 375 mg/m2, 약 400 mg/m2, 약 425 mg/m2, 약 450 mg/m2, 약 475 mg/m2, 또는 약 500 mg/m2의 용량으로 투여된다. 추가 실시양태에서, 약 2주마다 1회 독소루비신은 25 mg/m2의 용량으로 투여되고, 빈블라스틴은 6 mg/m2의 용량으로 투여되고, 다카르바진은 375 mg/m2의 용량으로 투여된다. 추가 실시양태에서, 대상체에게 블레오마이신이 투여되지 않는다.
특정 실시양태에서, 화학요법은 백금 기반-화학요법이다. 백금-기반 화학요법은 백금의 배위 착물이다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 화학요법은 백금-이중 화학요법이다. 한 실시양태에서, 화학요법은 특정한 적응증에 대해 승인된 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학요법은 본원에 개시된 임의의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 화학요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 백금-기반 화학요법은 관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 다른 백금-기반 화학요법이다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 뉴클레오티드 유사체 겜시타빈이다. 한 실시양태에서, 화학요법은 폴레이트 항대사물이다. 한 실시양태에서, 폴레이트 항대사물은 페메트렉세드이다. 특정 실시양태에서 화학요법은 탁산이다. 다른 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 다른 실시양태에서, 화학요법은 뉴클레오시드 유사체이다. 한 실시양태에서, 뉴클레오시드 유사체는 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 다른 화학요법이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종, 적어도 2종 또는 그 초과의 화학요법제가 항-PD-1 항체와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 겜시타빈 및 시스플라틴과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 페메트렉세드 및 시스플라틴과 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 겜시타빈 및 페메트렉세드와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체가 추가적으로 투여된다.
제약 조성물 및 투여량
본 개시내용의 치료제는 조성물, 예를 들어 항체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 구성될 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체를 함유하는 조성물에 대한 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합하고, 반면에 일부 조성물에 대한 담체는 비-비경구, 예를 들어 경구 투여에 적합하다. 본 개시내용의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 항산화제, 수성 및 비수성 담체, 및/또는 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다.
투여 요법은 최적의 목적하는 반응, 예를 들어 최대의 치료 반응 및/또는 최소의 유해 효과를 제공하도록 조정된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 중량-기준 용량으로 투여된다. 중량-기준 용량으로의, 단독요법으로서의 또는 또 다른 항암제와 조합되는 항-PD-1 항체의 투여의 경우, 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 7.5 mg/kg 내지 약 12.5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg 대상체 체중의 범위일 수 있다. 예를 들어, 투여량은 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg 체중, 또는 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 또는 약 5 mg/kg 체중일 수 있다. 투여 스케줄은 전형적으로 항체의 전형적인 약동학적 특성에 기초하여 지속적인 수용체 점유율 (RO)을 유발하는 노출을 달성하도록 설계된다. 예시적인 치료 요법은 약 1주에 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 1개월 1회, 약 3-6개월 또는 더 긴 기간마다 1회 투여를 수반한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙은 대상체에게 약 2주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 항체는 약 3주마다 1회 투여된다. 투여량 및 스케줄링은 치료 과정 동안 변경될 수 있다. 예를 들어, 항-PD-1 단독요법을 위한 투여 스케줄은 항체를 다음과 같이 투여하는 것을 포함할 수 있다: (i) 약 6-주 주기에서 약 2주마다; (ii) 약 6회 투여량에 대해 약 4주마다, 이어서 약 3개월마다; (iii) 약 3주마다; 또는 (iv) 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 1회, 이어서 약 2-3주마다 약 1 mg/kg. IgG4 항체가 전형적으로 2-3주의 반감기를 갖는다는 것을 고려하면, 본 개시내용의 항-PD-1 항체에 대한 투여 요법은 정맥내 투여를 통한 적어도 약 0.3 mg/kg 내지 적어도 약 10 mg/kg 체중, 적어도 약 1 mg/kg 내지 적어도 약 5 mg/kg 체중, 또는 적어도 약 1 mg/kg 내지 적어도 약 3 mg/kg 체중을 포함하며, 이때 항체는 완전 반응까지 또는 진행성 질환이 확인될 때까지 최대 약 6-주 또는 약 12-주 주기에서 약 14-21일마다 주어진다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 단독요법은 진행성 질환 또는 허용되지 않는 독성까지 2주마다 3 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 치료 또는 임의의 조합 치료는 적어도 약 1개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 24개월, 적어도 약 3년, 적어도 약 5년, 또는 적어도 약 10년 동안 계속된다.
다른 항암제와 조합되어 사용되는 경우에, 항-PD-1 항체의 투여량은 단독요법 용량과 비교하여 낮아질 수 있다. 전형적인 3 mg/kg 미만, 그러나 0.001 mg/kg 이상인 니볼루맙의 투여량이 치료량 미만의 투여량이다. 본원의 방법에 사용되는 항-PD-1 항체의 치료량 미만의 용량은 0.001 mg/kg 초과 및 3 mg/kg 미만이다. 일부 실시양태에서, 치료량 미만의 용량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 치료량 미만의 용량은 적어도 약 0.001 mg/kg, 적어도 약 0.005 mg/kg, 적어도 약 0.01 mg/kg, 적어도 약 0.05 mg/kg, 적어도 약 0.1 mg/kg, 적어도 약 0.5 mg/kg, 또는 적어도 약 1.0 mg/kg 체중이다. 0.3 mg/kg 내지 10 mg/kg의 니볼루맙 투여를 받은 15명의 대상체로부터의 수용체-점유율 데이터는, 이 용량 범위에서 PD-1 점유율이 용량-비의존성인 것으로 보인다는 것을 나타낸다. 모든 용량에 걸쳐, 평균 점유율은 85% (범위, 70% 내지 97%)이고, 이때 평균 플래토 점유율은 72% (범위, 59% 내지 81%)였다. 일부 실시양태에서, 0.3 mg/kg 투여는 최대 생물학적 활성에 이르기에 충분한 노출을 가능하게 할 수 있다. 0.3 mg/kg 내지 10 mg/kg의 니볼루맙 투여를 받은 15명의 대상체로부터의 수용체-점유율 데이터는, 이 용량 범위에서 PD-1 점유율이 용량-비의존성인 것으로 보인다는 것을 나타낸다. 모든 용량에 걸쳐, 평균 점유율은 85% (범위, 70% 내지 97%)이고, 이때 평균 플래토 점유율은 72% (범위, 59% 내지 81%)였다 (Brahmer et al., (2010) J Clin Oncol 28:3167-75). 따라서, 0.3 mg/kg 투여는 최대 생물학적 활성에 이르기에 충분한 노출을 가능하게 할 수 있다.
2주마다 최대 약 10 mg/kg을 투여하는 보다 높은 니볼루맙 단독요법이 최대 허용 용량 (MTD)에 도달하지 않고서도 달성되긴 하였지만, 체크포인트 억제제 플러스 항혈관신생 요법의 다른 시험에서 보고된 유의한 독성 (예를 들어, 문헌 [Johnson et al. (2013) Cancer Immunol Res 1:373-77; Rini et al. (2011) Cancer 117:758-67] 참조)은 니볼루맙 용량을 10 mg/kg 미만으로 선택하는 것을 지지한다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (또는 항-PD-L1 항체)의 용량은 제약 조성물에서 고정 용량이다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 균일 용량 (환자 체중과 무관하게 환자에게 주어지는 용량)으로 사용될 수 있다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 균일 용량은 적어도 약 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 240 mg, 260 mg, 280 mg, 300 mg, 400 mg, 420 mg, 440 mg, 460 mg, 480 mg, 500 mg, 520 mg, 540 mg, 560 mg, 또는 600 mg이다. 예를 들어, 니볼루맙의 균일 용량은 약 240 mg일 수 있다. 예를 들어, 펨브롤리주맙의 균일 용량은 약 200 mg일 수 있다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 240 mg의 용량으로 투여된다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 360 mg의 용량으로 투여된다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 480 mg의 용량으로 투여된다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 균일 용량은 약 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 또는 6주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 360 mg의 항-PD-1 항체 또는 항원 결합 단편은 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 480mg의 항-PD-1 항체 또는 항원 결합 단편은 4주마다 1회 투여된다.
이필리무맙 (예르보이®)은 흑색종의 치료를 위해 4회 용량에 대해 3주마다 1회 3 mg/kg으로 정맥내로 주어지는 것이 승인되어 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 약 3 mg/kg은 항-PD-1 항체와 조합되어 사용되는 이필리무맙의 가장 높은 투여량이나, 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체, 예컨대 이필리무맙은 니볼루맙과 조합되는 경우, 약 2 또는 3주마다 약 0.3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 체중의 범위 내로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 이필리무맙은 니볼루맙과 상이한 투여 스케줄로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이필리무맙은 약 매주, 약 2주마다, 약 3주마다, 약 4주마다, 약 5주마다, 약 6주마다, 약 7주마다, 약 8주마다, 약 9주마다, 약 10주마다, 약 11주마다, 약 12주마다 또는 약 15주마다 투여된다. 전형적인 3주마다 3 mg/kg 미만, 그러나 0.001 mg/kg 이상인 이필리무맙의 투여량은 치료량 미만의 투여량이다. 본원의 방법에 사용되는 항-CTLA-4 항체의 용량은 0.001 mg/kg 초과 및 3 mg/kg 미만이다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 용량은 약 0.001 mg/kg-약 1 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 용량은 적어도 약 0.001 mg/kg, 적어도 약 0.005 mg/kg, 적어도 약 0.01 mg/kg, 적어도 약 0.05 mg/kg, 적어도 약 0.1 mg/kg, 적어도 약 0.5 mg/kg, 또는 적어도 약 1.0 mg/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 니볼루맙이 2주마다 정맥내로 주어지는 경우 최대 10 mg/kg 허용되나, 항-PD-1 항체의 용량은 이필리무맙과 조합되는 경우에 약 3 mg/kg을 초과하지 않는다. 특정 실시양태에서, 위험-이익 및 PK-PD 평가에 기초하여, 개시된 방법에 유용한 투여량은 니볼루맙 약 1 mg/kg 플러스 이필리무맙 약 3 mg/kg, 니볼루맙 약 3 mg/kg 플러스 이필리무맙 약 1 mg/kg, 또는 니볼루맙 약 3 mg/kg 플러스 이필리무맙 약 3 mg/kg의 조합을 포함하며, 각각은 약 2-4주마다 1회, 특정 실시양태에서는 약 2주마다 1회 또는 약 3주마다 1회의 투여 빈도로 투여된다. 특정의 다른 실시양태에서, 니볼루맙은 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg 또는 약 5 mg/kg의 투여량으로, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg 또는 약 5 mg/kg의 투여량으로 투여되는 이필리무맙과 조합되어, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체의 조합은 1, 2, 3 또는 4회 투여에 대해 약 2 또는 3주마다 유도 단계에서 대상체에게 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 니볼루맙 및 이필리무맙의 조합은 약 4회 투여에 대해 약 2주마다 또는 약 3주마다 유도 단계에서 정맥내로 투여된다. 유도 단계 후 유지 단계가 이어지며, 이 단계 동안에는 치료가 유효한 것으로 입증되는 한 또는 다루기 힘든 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 단지 항-PD-1 항체만이 약 2 또는 3주마다 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 니볼루맙은 유지 단계 동안 약 2주마다 약 3 mg/kg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체는 단일 조성물로서 제제화되며, 여기서 항-PD-1 항체의 용량 및 항-CTLA-4 항체의 용량은 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10. 1:5, 1:3, 1:1, 3:1, 5:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, 또는 50:1 비의 고정-용량으로 조합된다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 용량은 환자에게 체중과 무관하게 주어지는 균일 용량이다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 균일 용량은 적어도 약 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 또는 200 mg이다. 구체적 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 균일 용량은 약 80 mg이다.
니볼루맙과 다른 항암제와의 조합을 위해, 이들 작용제는 그의 승인된 투여량으로 투여된다. 치료는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 허용되지 않는 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 계속된다. 그럼에도 불구하고, 특정 실시양태에서, 투여되는 이들 항암제의 투여량은 승인된 투여량보다 유의하게 더 낮으며, 즉 치료량 미만의 투여량의 항암제가 항-PD-1 항체와 조합되어 투여된다. 항-PD-1 항체는 임상 시험에서 단독요법으로서 가장 높은 효능을 생성하는 것으로 밝혀진 투여량, 예를 들어 약 3주마다 1회 투여되는 약 3 mg/kg의 니볼루맙 (Topalian et al., (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al., (2012b) Curr Opin Immunol 24:207-12)으로, 또는 유의하게 더 낮은 용량, 즉 치료량 미만의 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 2주마다 1회 약 3 mg/kg으로 투여된다.
투여량 및 빈도는 대상체에서의 항체의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간 항체가 가장 긴 반감기를 제시하고, 이어서 인간화 항체, 키메라 항체, 및 비-인간 항체이다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지의 여부에 따라 달라질 수 있다. 예방적 적용에서는, 비교적 낮은 투여량이 전형적으로 장기간에 걸쳐 비교적 덜 빈번한 간격으로 투여된다. 일부 환자는 그의 여생 동안 계속 치료를 받는다. 치료적 적용에서는, 질환의 진행이 감소 또는 종결될 때까지, 또는 환자가 질환의 증상의 부분적인 또는 완전한 호전을 보일 때까지, 비교적 짧은 간격으로의 비교적 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자는 예방 요법이 투여될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물 중 활성 성분 또는 성분들의 실제 투여량 수준은 환자에게 과도하게 독성이지 않으면서, 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용되는 본 개시내용의 특정한 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지되어 있는 기타 인자를 포함한 다양한 약동학적 인자에 좌우될 것이다. 본 개시내용의 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 방법 중 1종 이상을 사용하여 1종 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다.
키트
또한 치료 용도를 위한 항-PD-1 항체 및 임의로 또 다른 항암제를 포함하는 키트가 본 개시내용의 범주 내에 있다. 키트는 전형적으로, 키트의 내용물의 의도된 사용을 나타내는 라벨 및 사용에 대한 지침서를 포함한다. 용어 라벨은 키트 상에 또는 키트와 함께 공급되거나, 또는 달리 키트에 동반되는 임의의 문서 또는 기록물을 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 (a) PD-1 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분인 항암제의 본원에 기재된 임의의 투여량; 및 임의로, (b) 본원에 개시된 임의의 요법 방법에서 항-PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 호지킨 림프종을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키트는 임의로, 또 다른 항암제(들) (예를 들어, 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카르바진) 및 그러한 항암제의 사용에 대한 지침서를 포함한다. 특정 실시양태에서, 키트는 (a)와 (b) 사이에 추가의 단계: 종양의 PD-L1 및/또는 PD-L2 발현을 결정하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 종양의 PD-L1 및/또는 PD-L2 발현을 결정하기 위한 작용제를 포함한다. 한 실시양태에서, PD-L1 및/또는 PD-L2 발현은 항-PD-L1 및/또는 PD-L2 항체 또는 그의 항원-결합 부분에 의해 측정된다.
본 개시내용은 추가의 제한으로 해석되어서는 안되는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌의 내용은 명백히 본원에 참조로 포함된다.
보다 먼저 제출된 출원에 대한 상호-참조: 본 출원은 2017년 6월 2일 출원된 미국 가출원 번호 62/344,880에 대한 우선권을 주장하며, 상기 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1
자가 줄기 세포 이식 (ASCT) 및 후속 브렌툭시맙 베도틴의 실패 후 니볼루맙 단독요법을 사용한 cHL의 치료
2상 연구에서, ASCT 및 후속 브렌툭시맙 베도틴의 실패 후 cHL을 갖는 환자에서의 니볼루맙 단독요법의 효능 및 안전성을 결정하였다. 연구의 1차 종점은 독립적 방사선학 검토 위원회 (IRRC)에 의해 평가된 바와 같은 객관적 반응률 (ORR)을 포함하였다. 2차 종점은 1) IRRC-평가된 완전 완화 (CR), 부분 완화 (PR), 및 반응 지속기간 (DOR); 2) 연구자-평가된 ORR 및 DOR; 3) 안전성; 및 4) 삶의 질 (QoL)을 포함하였다.
방법
연구 설계
연구는 유럽, 캐나다 및 미국에 걸친 34개의 연구 기관으로부터의 cHL을 갖는 환자에서의 다기관-비-비교, 다중코호트, 2상 등록 연구의 일부였다.
도 1에 제시된 바와 같이, 주요 포함 기준은 1) ASCT에 이은 브렌툭시맙 베도틴을 사용한 선행 치료; 및 2) (i) 가장 최근의 치료 후 PR 초과를 달성하는데 실패, (ii) CR 후 재발, 또는 (iii) PR 후 진행성 질환 (PD) 또는 안정 질환 (SD).
상기 포함 기준을 충족하는 환자는 2주마다 3 mg/kg의 투여량의 니볼루맙을 받았다. 치료는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 계속되었다. 언제든지, 환자는 니볼루맙 치료를 중단하고 조혈 줄기 세포 이식 (SCT)으로 진행하도록 선택할 옵션을 가졌다. (도 1 참조).
평가
환자를 니볼루맙 치료와 연관된 효능, 안전성 및 삶의 질 (QoL)에 대해 평가하였다.
효능은 2007 IWG 기준에 따라 종양 반응을 평가함으로써 결정하였다. 제1년 동안, 종양 반응을 기준선 및 제9주, 제17주, 제25주, 제37주 및 제49주에 CT 또는 MRI를 사용하여 측정하였다. 이후에, 종양 반응을 제97주까지 16주마다 측정하였다. 제97주 후에, 반응을 26주마다 측정하였다. FDG-PET 스캔을 또한 기준선 및 제17주 및 제25주에 수행하였다.
안전성은 치료의 결과로서 발생한 모든 유해 사건 (AE)을 평가함으로써 결정하였다. AE는 그의 중증도에 기초하여 카레고리화되었고, 다음을 포함하였다: 피로, 주입-관련 반응, 발진, 발열, 관절통, 오심, 설사, 소양증 및 폐장염. (표 4 참조).
삶의 질은 EQ-5D 및 암의 연구 및 치료에 대한 유럽 기구의 삶의 질 설문지-핵심 30 (EORTC QLQ-C30)을 사용하여 결정하였다.
통계적 분석
연구의 초기 계획된 샘플 크기는 60명의 환자였으며, 이는 40%의 ORR을 가정하고 5%의 양측 알파를 고려하였을 때 ORR이 ≤20%라는 귀무 가설을 거부하기 위해 대략 93% 검정력을 제공할 것이다. 그러나, 연구자로부터의 높은 요구 및 또한 높은 스크리닝 실패율의 가능성에 대한 고려로 인해 80명의 환자를 등록시켰다.
시간-대-반응 평가를 카플란-마이어 방법을 사용하여 요약하였다.
결과
환자
cHL을 갖는 총 80명의 환자가 등록되었으며, 니볼루맙 치료를 받았다. 등록 환자의 기준선 특징은 표 2에 제공된다. 데이터베이스 잠금시에, 80명의 환자 중 51명 (64%)이 니볼루맙 치료를 유지하였다. 받은 용량의 중앙 횟수는 17 (3-25의 범위)이었다. 니볼루맙 치료를 중단한 29명의 환자 중에서, 중단에 대한 주요 이유는 다음을 포함하였다: 질환 진행 (n=13) 및 SCT (동종 SCT, n=5; 자가 SCT, n=1). 이식 시에, 최상의 반응은 CR (n=1), PR (n=3) 및 SD (n=2)였다. 모든 환자는 데이터 컷-오프시에 살아있었다.
표 2. 기준선에서의 환자 특징 (N = 80)
Figure pat00003
데이터는 달리 나타내지 않는 한 n (%)으로 제시됨
aASCT 전 고-용량 제제 요법 배제
효능
객관적 반응률 (ORR)
IRRC 및 연구자에 의해 평가된 바와 같은 ORR이 표 3에 제공된다. 제1 객관적 반응까지의 중앙 시간은 2.1개월 (범위 1.6-5.7개월)이었다. IRRC에 의해 평가된 바와 같이, 80명의 환자 중 53명 (66%)은 종양 부담의 감소를 나타냈으며, 이때 7명의 환자는 완전 완화를 나타냈다. 연구자 평가 하에서, 58명의 환자 (73%)는 감소된 종양 부담을 나타냈고, 그 환자 중 22명의 환자는 완전 완화를 나타냈다. 이러한 완전 완화에서의 불일치는 주로 FDG-PET 스캔 해석에 기초하였고, 이는 13명/19명의 연구자 평가된 완전 완화가 IRRC에 의해 적어도 부분 완화로서 평가되었기 때문에 임상 활성 해석에 의미있게 영향을 미치는 것으로 간주되지 않았다. IRRC ORR은 가장 최근의 브렌툭시맙 베도틴에 대한 선행 반응을 갖지 않은 환자 (n=43)에서 72%였다.
표 3. IRRC 및 연구자에 의해 평가된 바와 같은 ORR
Figure pat00004
데이터는 달리 나타내지 않는 한 n (%)으로 제시됨
a후속 요법 (존재하는 경우) 전 또는 당일에 이용가능한 기준선후 종양 평가 부재 또는 이용가능하지 않은 평가
b제1 용량 후 방사선촬영 평가 부재
반응 지속기간 (DOR)
8.9개월의 중앙 추적 후에, 중앙 DOR은 7.8개월 (95% CI 6.6-평가가능하지 않음 (NE))이었다.
반응 특징 및 표적 병변에서의 변화
분석 시에, IRRC에 의해 결정된 바와 같은 반응자의 62%는 니볼루맙 치료에 계속 반응하였다. (도 2a 참조). 1명을 제외한 모든 반응자는 종양 부담에 있어서 기준선으로부터 ≥50%의 감소를 나타냈다. (도 2b 참조). 이 환자는 음성 FDG-PET 스캔을 나타냈다.
총 9명의 환자는 진행 이후에 니볼루맙을 계속하였다. 도 2c에 제시된 바와 같이, 9명의 환자 중 6명은 연구자 평가에 따르면 표적 병변에서의 종양 감소를 유지하였다.
무진행 생존 (PFS) 및 전체 생존 (OS)
도 3에 제시된 바와 같이, 니볼루맙으로 치료된 환자 중 중앙 PFS는 10개월이었다. 6개월에, PFS는 77% (95% CI 65%-85%)였고, OS율은 99% (95% CI 91%-100%)였다.
안전성
모든-원인 유해 사건 (AE)은 80명의 환자 중 79명 (99%)에서 보고되었으며, 이때 심각한 AE (등급 3-4)는 20명의 환자 (25%)에서 보고되었다. 약물-관련 AE는 72명의 환자에서 보고되었다. (표 4 참조). 폐장염은 제1 용량과 마지막 용량 35일 후 사이에 2명의 환자 (3%; 등급 1/2 및 등급 3)에서 보고되었으며, 이는 약물-관련된 것으로 간주되었다.
니볼루맙 치료의 중단을 요구하는 모든-원인 AE는 다음을 포함하였다: 자가면역 간염 (n = 1), 증가된 알라닌 아미노트랜스퍼라제 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 수준 (n = 1), 및 다기관 부전 (n = 1). 질환 진행 (n = 1), 추적 소실 후 원인 불명 (n = 1), 및 엡스타인-바르 바이러스-양성 T-세포 림프종으로 인한 다기관 부전 (n = 1)으로 인한 3건의 사망이 또한 보고되었다.
인과율에 상관없이, 가장 빈번하게 보고된 특별 관심 AE는 피부 (41%); 위장 (26%); 과민성/주입-관련 반응 (21%); 및 내분비 (18%), 간 (10%), 신장 (5%) 및 폐 (1%) 사건을 포함하였다.
표 4. 환자의 >10%에서의 약물-관련 AEa (N=80)
Figure pat00005
데이터는 n (%)으로 제시됨
a마지막 용량의 30일 이내에 발생하는 AE
삶의 질
니볼루맙을 사용한 치료의 시간 경과에 따라, 평균 EQ-5D 시각 상사 점수는 증가하였다. EORTC QLQ-C30은 또한 기능, 증상 및 전반적 건강 점수에 걸쳐 기준선으로부터 개선을 향하는 경향을 나타냈다.
결론
ASCT 및 브렌툭시맙 베도틴에 실패한 cHL을 갖는 환자에서의 이러한 등록 연구에서, 니볼루맙 단독요법은 하기 관찰을 가져왔다: 1) 환자의 66.3%가 IRRC 평가에 따른 객관적 반응률 (ORR)을 나타냄; 2) 반응의 예비 지속성은 환자의 62%가 데이터 컷오프시에 계속 반응하고 (중앙 반응 지속기간 7.8개월) 중앙 PFS가 10.0개월로 고무적이었음; 및 3) 대부분 등급 1 또는 2 AE를 갖는 허용가능한 안전성 프로파일 및 고형 종양에 대한 새로운 안전성 우려 부재.
실시예 2
새롭게 진단된 전형적 호지킨 림프종을 갖는 환자에서의 니볼루맙-함유 요법의 2상 연구
목적
이 연구의 1차 목적은 새롭게 진단된 진행-병기 cHL을 갖는 환자에서 니볼루맙 단독요법에 이어서 AVD (독소루비신, 빈블라스틴 및 다카르바진)와 조합된 니볼루맙의 전체 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. 이것은 제1 용량과 마지막 용량 30일 후 사이에 ≥ 등급 3-5 치료-관련 AE를 경험한 환자로서 측정될 것이다.
이 연구의 2차 목적은 다음을 포함한다: 1) 단독요법으로서의 니볼루맙 및 AVD와 조합된 니볼루맙의 안전성 및 내약성; 2) 단독요법, AVD와 조합, 및 전체 동안 치료 중단율; 및 3) 2007 국제 연구 그룹 기준을 사용하여 독립적 방사선학 검토 위원회에 의해 평가된, 완전 반응 (CR)률에 의해 측정된 바와 같은 임상 활성.
이 연구의 탐색적 목적은 다음을 포함한다: 1) 객관적 반응률 및 2) 무진행 생존 (PFS).
연구 설계
이것은 새롭게 진단된 진행-병기 cHL을 갖는 환자에서 니볼루맙 단독요법에 이어서 AVD와 조합된 니볼루맙의 안전성 및 내약성을 평가하는 단일-부문, 개방-표지, 2상 연구이다. 연구는 새롭게 진단된 진행-병기 cHL을 갖는 50명 환자의 계획된 등록 하에 북미 및 유럽 내 8개국에서 수행된다.
표 5에 기재된 바와 같이, 이 연구에의 등록을 위한 주요 포함 기준은 다음을 포함한다: 1) 새롭게 진단된, 이전에 치료되지 않은 cHL (코르티코스테로이드 사용 제외); 2) 연령 ≥18세의 성인; 3) 진행-병기 (IIB, III 및 IV) 질환; 4) >15 mm 직경의 ≥1개 병변의 존재; 및 5) ECOG 수행 상태 ≤1. 배제 기준은 다음과 같다: 1) 기지의 CNS 림프종; 2) 기지의 결절성 림프구-우세형 HL; 3) 활성 간질성 폐장염; 4) 활성 또는 의심되는 자가면역 질환; 및 5) HIV+ 또는 B형/C형 간염.
표 5. 주요 포함/배제 기준
Figure pat00006
CNS = 중추 신경계
도 4에 제시된 바와 같이, 상기 포함 기준을 충족하는 환자는 먼저 4회 용량에 대해 2주마다 니볼루맙 단독 (240 mg)을 받는다 ("단독요법 단계"). 이어서, 환자는 6회 조합-주기 동안 2주마다 AVD와 조합하여 니볼루맙 (240 mg)을 받는다 ("조합 단계"). 환자는 마지막 치료 후 최대 2년 동안 초기 관찰된다 ("관찰 단계"). 관찰 단계 동안 재발이 발생하지 않는 경우에, 환자는 생존 분석을 위해 최대 추가의 5년 동안 추적된다.

Claims (1)

  1. 발명의 설명에 기재된 치료 방법.
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