TR201808859T4 - Multipl skleroz tedavisinde kombinasyon tedavisi. - Google Patents
Multipl skleroz tedavisinde kombinasyon tedavisi. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201808859T4 TR201808859T4 TR2018/08859T TR201808859T TR201808859T4 TR 201808859 T4 TR201808859 T4 TR 201808859T4 TR 2018/08859 T TR2018/08859 T TR 2018/08859T TR 201808859 T TR201808859 T TR 201808859T TR 201808859 T4 TR201808859 T4 TR 201808859T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- dimethylfumarate
- dose
- combination
- teriflunomide
- fingolimod
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 6
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims abstract description 201
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims abstract description 196
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 claims abstract description 134
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 claims abstract description 132
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 18
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 7
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 124
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 claims description 121
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 109
- 229960004577 laquinimod Drugs 0.000 claims description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 8
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 8
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 6
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 abstract 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 54
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 54
- 239000000306 component Substances 0.000 description 42
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 14
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 14
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 11
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 11
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 11
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 10
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 8
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[2-[[(1s)-1,2-dicarboxyethyl]amino]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NCCN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 208000017547 Ectodermal dysplasia-syndactyly syndrome Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 5
- 229940057406 teriflunomide 14 mg Drugs 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 108010052167 Dihydroorotate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- 102100032823 Dihydroorotate dehydrogenase (quinone), mitochondrial Human genes 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N spiromesifen Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C(O1)=O)=C(OC(=O)CC(C)(C)C)C11CCCC1 GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940057389 teriflunomide 7 mg Drugs 0.000 description 4
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 3
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 3
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 3
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100512184 Drosophila melanogaster slpr gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010067063 Progressive relapsing multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- -1 as well Chemical compound 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000008628 secondary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079023 tysabri Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000588302 Homo sapiens Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100031701 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229940059756 arava Drugs 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 229940057415 aubagio Drugs 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- UFIVEPVSAGBUSI-UHFFFAOYSA-N dihydroorotic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=O)NC(=O)N1 UFIVEPVSAGBUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940121164 dimethyl fumarate 240 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229940077362 extavia Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 229920000314 poly p-methyl styrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000006824 pyrimidine synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 230000003813 thin hair Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000029069 type 2 immune response Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Mevcut buluş, bu tür bir tedaviye ihtiyaç duyan bir insan hastada MS tedavisi için bir yöntem ile ilgilidir ve bahsedilen hastaya, tek bir oral dozaj formunda (örneğin, bir tablet veya kapsül) dimetilfumarat ve teriflunomid (veya bunun ön ilacı leflunomid) kombinasyon tedavisinin uygulanmasını içerir, bu tek başına tekli ajanlardan daha etkilidir ve/veya tek başına tekli ajanlara göre daha az yan etkiye ve daha iyi tolere edilebilirliğe sahiptir ve/veya düşük bir frekansta verilebilir. Ayrıca mevcut buluş, aktif içerikler olarak dimetilfumarat ve teriflunomid ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren multipl sklerozun oral tedavisi için uygun bir farmasötik bileşime yöneliktir.
Description
TARIFNAME
MULTIPL SKLEROZ TEDAVISINDE KOMBINASYON TEDAVISI
BULUSUN SAHASI
Bulus, dimetilfumarata ait birinci aktif farmasötik içerigin
veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir uygulama
formunun sabit bir kombinasyonunu ve teriflunomid, fingolimod
ve Laquinimod veya farmasötik olarak kabul edilebilir uygulama
formundan seçilen ikinci aktif farmasötik içerigi içeren oral
kullanim için farmasötik bilesimler ve bu bilesimlerin multipl
sklerozun tedavisinde kullanimi ile ilgilidir. Bu bulusa göre
teriflunomid veya fingolimod veya laquinimod ile kombinasyon
halinde dimetilfumarat kullanimi, benzer olumsuz etkilere
sahip bireysel ajanlar için görüldügünden daha iyi etkinlik
saglayarak, daha önce etkinlik için gerekli olduguna inanilan
seviyelerin altinda dimetilfumarat ve/veya teriflunomid,
fingolimod ve laquinimod arasindan seçilen ajanin dozunun
düsürülmesine olanak saglar. Seçilen dozlara bagli olarak
kombinasyon terapisi, optimal olarak etkili dozda tek basina
verildigi zaman, bireysel maddelerin her biriyle
karsilastirildiginda, inferior etkinligin saglanamamasina
karsin, optimal olarak etkili bir dozda tek basina
verildiginde, bireysel maddelerle karsilastirildiginda daha az
yan etki ile iliskili olacaktir. Mevcut bulusa göre
kombinasyonlar ayrica azaltilmis bir dozlama sikligina olanak
saglayabilir.
ALTYAPI
Multipl skleroz (MS) merkezi sinir sisteminde (CNS) miyelinli
aksonlara saldiran kronik bir enflamatuar hastaliktir. MS'nin,
ek B hücresi aktivasyonu, monosit ve makrofajlarin tutulumu,
sitokinlerin salgilanmasi ve kan-beyin bariyerinin
parçalanmasi ile bir T-hücresi ile tetiklenen, otoimmün
inflamatuar reaksiyondan kaynaklandigi düsünülmektedir.
Miyelin kaybi oldugunda, sinirler duyusal kusurlar, motor
bozukluklar, görme bozukluklari, mesane ve bagirsak
zorluklari, cinsel islev bozuklugu, yorgunluk ve hatta
kognitif bozukluk gibi çok sayida klinik semptomlara yol
açabilen sinyalleri etkili bir sekilde yönetemez.
Baslangiçta, MS vakalarinin çogu, kisa nörolojik alevlenme
epizodlarinin tamamen düzeldigi fakat nükslerin (tekrarlayan-
nükseden MS, RRMS) meydana geldigi bir tekrarlayan-nükseden
modelini izler. Daha sonra, hastalarin yaklasik yarisi çogu
zaman kalici özürlülük (ikincil progresif MS, SPMS) ile
sürekli ilerleyen bir model gelistirir. Bazi MS vakalari,
baslangiçtan beri (progresif MS, PPMS) remisyon fazlari
olmaksizin sürekli progresif bir patern izlemektedir. Diger
vakalarda remisyon olmaksizin artan nörolojik defisitlerin
seyri boyunca ilerlerken akut alevlenmeler vardir (progresif-
nükseden MS, PRMS). Hastaligin baslangici genellikle genç
eriskinlerde görülür ve kadinlarda daha sik görülür. Dünya
Çapinda yaklasik 2-2,5 milyon kisi MS ile yasamaktadir.
Alevlenmeler için tercih edilen tedavi genellikle yüksek dozda
kortikosteroidlerdir. MS'nin kronik progresyonunun tedavisi,
nükslerin sikligini azaltma, özürlülügün progresyonunu azaltma
ve beyin yapisini koruma hedefiyle altta yatan immün
bozuklugunu hedeflemeyi amaçlamaktadir. Mevcut tedaviler
genellikle immünosüpresif ve immünmodülatör mekanizmalara
dayanirken, bazi ilaçlar için ek dogrudan nöroprotektif
etkiler öne sürülmektedir.
Klinik çalismalarda tedavi basarisi öncelikle yillik nüks
oranindaki (ARR) azalma ile ölçülürken, yaygin olarak
kullanilan diger' uç noktalar, Genisletilmis Disabilite Durum
Skalasi (EDSS) tarafindan degerlendirilen özürlülük
progresyonunun zamanini veya beyin manyetik rezonans
görüntüleme ile (MRI) ölçülen yeni beyin lezyonlarindaki
azalmayi içerir.
Halihazirda mevcut olan tüm ajanlar sadece MS'in tekrarlayan-
düzeltici formu için onaylanmistir. Birinci ajanlarin hepsi
enjekte edilebilir ilaçlardir (FDA onayli Interferon beta-la
(Avonex, Rebif), Interferon beta-lb (Betaseron, Extavia),
Glatiramer asetat (Copaxone) ve Natalizumab (Tysabri)) ve
sadece son zamanlarda iki oral ilaç MS ruhsati (2010 yilinda
Fingolimod (Gilenya) ve 2012'de Teriflunomid (Aubagio))
almistir. Ek olarak, MS, FDA onayli Mitoksantron (Novantrone)
veya ruhsatsiz azatioprin, metotreksat, kladribin ve
siklofosfamid gibi kemoterapötik ajanlarla tedavi edilir.
Onaylanmis oral ilaçlar fingolimod ve teriflunomidin yani
sira, diger çesitli oral ajanlar MS için klinik gelistirmede
yer almaktadir, en gelismis olanlar` dimetilfumarat (Panaclar
(BG-12), Biogen Idec) ve laquinimoddir (SAIK-MS, Aktif
Biyoteknoloji) tümü Faz III çalismalarini tamamlamistir.
Dimetilfumarat ("DMF"; trans-1,2-Etilendikarboksilik asit
dimetil ester) (Formül 1), fumarik asit esterlerinin (FAE)
sinifina aittir ve iki randomize, çift kör, plasebo kontrollü,
doz karsilastirma Faz III çalismalarinda 2600'den fazla hasta
dayanan en çekici güvenlik profiline ve iyi etkinlige sahip
gibi görünmektedir. (DEFINE çalismasi (Gold R. et al., N Engl
çalismada da günde iki kez (BID) dimetilfumarat (BG-12) 240 mg
ve plaseboya karsi üç kez (TID) degerlendirilmis, CONFIRM
çalismasi da günde 20 mg subkütan glatiramer asetat (GA)
içeren aktif, referans bir karsilastirici bölüm içermistir.
Etkinlige iliskin olarak 240 mg BID ve 240 mg dimetilfumarat
TID'si en yaygin olarak. kullanilan geleneksel ajanlara
(dolayli karsilastirmaya dayali olarak) ve Glatiramer asetatin
(CONFIRM denemesinde dogrudan karsilastirmaya dayanarak) üstün
oldugu görülmüstür, fakat yine de çogu hastalar nükslerin ve
özürlülügün progresyonunu tecrübe ederler ve Natalizumab
(Tysabri, Biogen Idec) veya ruhsatsiz Alemtuzumab (Campath,
Sanofi) gibi daha etkili fakat potansiyel olarak daha zararli
intravenöz ajanlarla daha sonraki tedaviye ihtiyaç
duyabilirler.
Güvenlige iliskin olarak, çalismalar yan etkilerin, ciddi
enfeksiyonlar dahil ciddi yan etkilerin ve yan etkilere bagli
kesintilerin plasebo dahil tüm çalisma gruplarinda benzer
oldugunu bulmustur. Bu mükemmel güvenlik profili, 1994 yilinda
Almanya'da psoriasis için onaylanmis bir baska DMF içeren ilaç
olan Fumaderm ile 150.000'den fazla hastada yillar süren
deneyim ile desteklenmektedir (Morwietz et al., J Dtsch
güvenlik verisine ragmen, dimetilfumarat, bazi hastalarda
ilacin kesilmesine neden olabilen, basta ishal ve kizarma
olmak üzere bazi kisa süreli tolere edilebilir sorunlar ile
iliskilidir.
Daha ayrintili olarak, dimetilfumarat 240 mg po (per os =
oral) kapsülü BID veya TID'ye karsi plasebo ve glatiramer
asetatin (subkütan olarak) günde bir kez 1430 hastada 20 mg sc
güvenligini ve etkinligini analiz eden CONFIRM, RRMS,
dimetilfumaratin, yillik tekrarlilik oranini, sirasiyla,
plaseboya karsi, BID ve TID için %44 ve %51 oraninda azaltarak
birincil sonlanim noktasi ile karsiladigini göstermistir.
Ayrica, her iki doz rejiminde de tüm sekonder nüks ve MRI uç
noktalarini da karsilamistir. Dimetilfumarat BID ve TID, yeni
veya yeni genisleyen T2-hiperintens lezyonlarin sayisini %71
ve %73, yeni Tl-hipointens lezyonlari %57 ve %65 azaltmis ve
sirasiyla glatiramer asetat için 54, 41 ve %29 ile
karsilastirildiginda nüks gösteren hastalarin orani %34 ve
haftalik dogrulanmis özürlülük progresyonu, plasebo ve
glatiramer asetat için %7 ile karsilastirildiginda 2 yil
boyunca BID için %21 ve TID için %24 indirgemistir.
Dimetilfumarat gruplarinda en sik görülen yan etkiler, kizarma
ve gastrointestinal (GI) olaylardir. Dimetilfumarat
gruplarinda malignite görülmememistir. Bu olaylarin insidansi,
1. aydan sonra dimetilfumarat gruplarinda önemli ölçüde
azalmistir. En sik bildirilen Ciddi yan etki MS nüksü olup,
herhangi bir grupta Z'den fazla hasta tarafindan rapor
edilmemistir (Press releases, Biogen, and Fox RJ et al., N
RRM'li 1237 hastada dimetilfumarat 240 po kapsüller BID ve
TID'nin etkinligini ve güvenilirligini analiz eden DEFINE,
plaseboya göre 2 yil içinde tekrarlayan RRMS'li hastalarin
oranlarinda anlamli bir azalma göstermistir (BID için
plaseboya karsi primndaer> üç nokta, %49 azalma, ve TID için
plaseboya karsi %SO'lik azalma). Her iki dozda dimetilfumarat,
yillik nüks oranlarinda (BID için plaseboya karsi %53 azalma
ve TID için plaseboya karsi %48 azalma), yeni ve yeni
genislemis T2 hiperintens lezyonlarinda, yeni gadolinium
arttirici (Gd +) lezyonlarda ve 2 yildaki Genisletilmis
Özürlülük Durumu Ölçegi (EDSS) ile ölçülen özürlülük
progresyon oraninda (sekonder' uç nokta) (Gold R. et al., N
göstermistir.
FAE'nin tam etki mekanizmasi belirlenmemistir, ancak
etkilerin, inflamatuar bir Thl'den daha fazla anti-enflamatuar
Th2 immün yanitina geçis ile iliskili hücre içi glutatyon
(GSH) depolarinda tükenme yoluyla, apoptoza bagli CD4+ ve CD8+
T-lenfositleri ve ayrica nükleer faktör kappa B (NF-KB)
bagimli inflamatuar sitokinlerin ve adhezyon molekül
ekspresyonunun bagimli modülasyonu ile gerçeklestigi
düsünülmektedir. (Mrowietz et al., Trends Mol. Med. 2005 Jan;
11) (1): 43-8). Daha yakin zamanlarda, DMF'nin tip II
dendritik hücrelerin indüksiyonu yoluyla da etki
gösterebilecegi önerilmistir (Ghoreschi et al., J Exp Med.
aracili dogrudan anti-oksidan ve nöro-koruyucu etkiyi de
göstermektedir (Gold et al., Clin Immunol. 2012 Jan; 142 (1):
44-8).
*fafo\î/%/L`*Q”C%
Formul 1› D imetiifu marat
Mevcut bulusa göre bir aday, teriflunomid (Genzyme) ((Z) -2-
siyano-3-hidroksi-but-2-enoik asit-(4'-triflorometilfenil)-
amid) (Formül 2) DMF ile kombinasyon halinde kullanilabilir,
ayrica Faz III çalismalarinda mükemmel bir güvenlik profiline
sahiptir ve 2500'den fazla hastaya ait veriler daha önce
sunulmustur (TEMSO study, O'Connor et al, N Engl J Med.
incelmesi ve transaminazlarin yükselmesi olmustur.
Teriflunomidin güvenligi, 1998'deki ilk onayindan beri
romatoid artritte prodrug leflunomidin (Arava) yaygin olarak
kullanilmasiyla desteklenmektedir. Ancak, teriflunomidin MS'ye
karsi klinik etkinligi, sadece konvansiyonel ajanlar
(interferonlara dolayli karsilastirma ve dogrudan
karsilastirma Glatiramer asetat) araliginda idi ve birçok
hasta nüks ve özürlülügün progresyonunu deneyimlemektedir.
Aslinda, 7 mg'lik doz için, TENERE çalismasi, interferon ile
karsilastirildiginda daha yüksek bir nüks orani buldu ve TOWER
çalismasi, plaseboya kiyasla, 12 haftalik kalici saklanma
birikiminde bile anlamli bir fark bulamadi.
Daha spesifik olarak, TEMPO, randomize, çift kör, plasebo
kontrollü bir Faz III teriflunomid 7 Im; ve 14 mg p.o. 1088
RRMS hastalarinda günde bir kez teriflunomid 7 mg ve 14 mg,
yillik ortalama nüks oranini (ARR) plaseboya (primer uç
noktaya) kiyasla› 2 yilda %31.2 ve %31.5 azaltti. Özürlülük
progresyon riski sirasiyla 7 ve 14 mg teriflunomid için %24 ve
teriflunomid için 7 mg ve 14 mg, plaseboya kiyasla %67
azaltilmasini içeren bir dizi manyetik rezonans görüntüleme
önlemleri üzerinde beyin hastaligi aktivitesini azaltmistir.
Teriflunomid 7 mg ve 14 mg'lik dozlar iyi tolere edildi,
tedavide benzer sayida hastada diyare, bulanti ve alanin
transferaz artislari gibi acil yan etkiler bildirildi.
Teriflunomid ile tedavi edilen hastalarda ciddi firsatçi
enfeksiyonlar meydana gelmemistir. Diger sonuçlar,
teriflunomidin 7 mg ve 14 mg'in ilk nükse kadar geçen süreyi
plaseboda sirasiyla %45.6 ile karsilastirildiginda sirasiyla
Press release, Sanofi-Aventis, 30 Aug 2010 and Press release,
Sanofi, 5 Oct 2011).
Öte yandan, RRMS'li 324 hastada randomize, açik uçlu bir Faz
tabletin günde bir kez interferon-ßla'ya karsi etkinligini
degerlendirmek için istatistiksel olarak anlamli bulunmadi.
Rebif ve teriflunomid kollar arasindaki (7 mg ve 14 mg) tedavi
basarisizligi riski ile ilgili üstünlük, herhangi bir nedenden
ötürü, hangisi önce gelirse dogrulanmis bir nüksetme veya
kalici tedavi kesilmesi olarak tanimlanmistir. Bununla
birlikte, teriflunomid 7 mg dozu, 14 mg günlük dozdan (0.259)
ve Rebif'ten (0.216) daha yüksek nüks orani (0,410) gösterdi.
Teriflunomid. kollarinda. gözlenen çogu. yan etki nazofarenjit,
diyare, saç incelmesi ve sirt agrisi dahil olmak üzere siddet
açisindan hafif idi. Bunlar Rebif kolundan daha yüksek bir
insidansla gerçeklesti. Rebif kolunda en sik görülen yan
etkiler, alanin aminotransferaz seviyeleri, bas agrisi ve grip
benzeri semptomlarda artislar olmustur. Bunlar, teriflunomid
kollarindan daha yüksek bir insidansta meydana geldi.
Durusmada ölüm olmadi (Press release, Sanofi, 20 Dec 2012).
TOWER, 1169 RRMS hastasinda 2 doz teriflunomid 7 mg ve 14 mg
p.o.'yi degerlendirmek için çok merkezli, randomize, çift kör,
plasebo kontrollü bir Faz III çalismasinda plaseboya karsi
günde bir kez teriflunomid 14 mg alan hastalarin yillik nüks
hizinda %36.3, plaseboya göre ise 12wk özürlülük sürekli risk
birikiminde %31.5 azalma oldugunu göstermistir. 7 mg grubunda
plaseboya göre yillik nüks oranlarinda anlamli bir azalma
gözlendi, ancak 12wk özürlülük sürekli birikimi riski
açisindan anlamli bir fark gözlenmedi. Teriflunomid kollarinda
daha sik bildirilen yan etkilerin en sik görülen tipleri bas
agrisi, ALT yükselmeleri, saç incelmesi, diyare, bulanti ve
nötropeni idi (Press release, Sanofi, 1 Jun 2012).
Yukarida belirtilen çalismalarda, 7 mg'lik doz, RDA'nin
2012'de tedavisi için FDA tarafindan onaylanan her iki dozun
14 mg dozundan biraz daha düsük bir etkinlige sahip gibi
görünmektedir.
Baska bir Faz III çalismasi, TOPIC, erken MS veya klinik
olarak izole edilmis sendromda devam etmektedir. Teriflunomid,
Faz III TERACLES çalismasinda interferon-ß ile birlikte
degerlendirilmektedir. Faz II genislemede 10 yila kadar
sürekli kullanim ile, teriflunomid, herhangi bir arastirmasal
oral MS tedavisinin en uzun klinik deneyimine sahiptir.
Teriflunomid ayni zamanda bir faz II kombinasyon denemesinde
üzerinde 7 nm; ve 14 mg dozlarda› anlamli bir etki gözlendi,
ancak yillik nüks oranindaki azalma için anlamli bir etki
Baska bir Faz II kombinasyon denemesinde, 7 mg veya 14 mg
glatiramer asetata eklenen Teriflunomid, Tl-Gd lezyonlarinin
azaltilmasinda plasebodan daha etkili olmustur (Freedman et
Teriflunomid, de novo pirimidin sentezi için gerekli olan bir
mitokondriyal enzim olan dihidro-orotat dehidrogenazini
(DHODH) seçici olarak ve tersine inhibe eder. DNA, lipit ve
seker metabolizmasindaki ihtiyaçlarini karsilamak. için aktif
lenfositler gibi hizli çogalan hücreler için de novo pirimidin
sentezi gereklidir. Bu etkiler, görünür sitotoksisite
olmaksizin otoantijenlere yanit olarak T-ve B-hücrelerinin
aktivasyonu ve genislemesi yoluyla güçlü anti-enflamatuar
özellikler ile sonuçlanir. Teriflunomid, T hücresine bagimli
antikor üretimini inhibe etmede de etkinlik göstermistir, bu
da T hücreleri ve 8 hücre arasindaki etkilesimi modüle
ettigini düsündürmektedir. Diger etkiler arasinda T
hücrelerinin migratör kabiliyetinin azaltilmasi, maruz kalan T
hücrelerinin monositleri aktive etmesi için azaltilmis bir
yetenek, anti-inflamatuar Th-2 farklilasmasini desteklemek
için tedavi görmemis T hücrelerininr indüklenmesi yer alir.
Pirimidin sentezi (örnegin hematopoietik sistemin hücreleri ve
gastrointestinal kaplama) için DHODH-bagimsiz kurtarma
yollarina dayanan hücreler, teriflunomidin antiproliferatif
etkileri tarafindan büyük ölçüde etkilenmezler.
FonnÜIZ'TenHunonnd
Mevcut bulusa göre DMF ile kombinasyon halinde kullanilabilen
baska bir aday ilaç, fingolimoddur (Formül 3). Fingolimod
halihazirda ABD'de, birçok Avrupa ülkesi ve Japonya'da RRMS
için günlük 0.5 mg p.o dozda onaylanmistir (Gilenya,
Novartis). Fingolimod, sekonder lenfoid› organlardan lenfosit
çikisini bloke eden oral bir sfingosin l-fosfat reseptörü
(SlPR) modülatördür. Alindiktan sonra, fingolimod, sfingosin
kinaz tarafindan aktif formda fosforile edilir ve bu durumda
SlPR'ye yüksek afinite ile baglanabilmektedir. Fosforile
edilmis fingolimodun baglanmasi, reseptörün
içsellestirilmesine ve bozulmasina ve ayrica SlPR haberci
RNA'nin downregülasyonuna yol açar. Bu, hücre yüzeyinde
SlPR'nin azalmasi ile lenfosit çikislarinin lenfositlerden
periferik kan içine ardisik olarak inhibe edilmesi ve beyin
omurilik sivisinda (CSF) azalmis lenfosit düzeylerinin
azalmasiyla sonuçlanir ve bu da nihayetinde merkezi sinir
sisteminde enflamatuar olaylarin azalmasina katkida, bulunur.
Periferik kan lenfositleri üzerindeki etkilerine ek olarak,
fingolimodun ayrica oligodendrositler, astrositler ve
mikroglia üzerindeki SlPR ile etkileserek dogrudan
nöroprotektif etkileri oldugu öne sürülmektedir.
RRMS'deki büyük Faz 3 klinik deneme programi, güçlü etkinlik
sonuçlari ve genel olarak kabul edilebilir bir güvenlik
profili sunmustur.
Ayrintili olarak, RRMS'ye sahip ve en az bir oral fingolimod
(0.5 veya 1.25mg/gün) veya intramüsküler (im) IFN-b-la10
(Avonex, 30ug/hafta) nüks öyküsüne sahip 1292 hastayi
randomize eden 12 aylik aktif karsilastirici Faz III çalismasi
TRANSFORMS, Fingolimod ile 1 yillik nüks oranlarinin Avonex'e
göre %52 (0.5 mg/gün) ve %38 (1.25 mg/gün) daha düsük oldugunu
ve fingolimod üzerindeki hastalarin nüks olmaksizin %83 (0.5
mg/gün) ve %80 (1.25 mg/gün) oldugunu bulmuslardir ve
Avonex'de sadece %69 oldugunu saptamislardir. Ek olarak,
fingolimodlu hastalarda, MRG'de IFN-b-la'daki hastalara
kiyasla anlamli derecede daha az yeni veya genislemis
hiperintens T2 lezyonlari ve gadolinium artirici Tl lezyonlari
vardi. Gruplar arasinda EDSS skorlari açisindan anlamli fark
yoktu. Fingolimod, fingolimod ve IFN-b-la grubu arasindaki
toplani AE sayisi bakimindan önemli bir fark olmaksizin iyi
tolere edildi, ancak 1.25 mg'lik gruptaki toplam SAE sayisi
yükselmis gibi görünüyordu (1.25 mg için %10.7 ve 0.5 mg için
yol açan AE de en sik olarak 1.25 mg grubunda (1.25 mg için
bradikardi ve atriyoventriküler bloktan olusmaktaydi. Genel
olarak, önceki çalismalarda elde edilen bulgularla tutarli
olan, fingolimodun ilk uygulamasindan sonra 1 saat içinde
gelisen kalp hizinda geçici, doza bagli bir azalma olmustur.
1.25 mg'lik gruptaki hastalarin %1'i ve 0.5 mg'lik grubun
lenfosit sayim mekanizmalarini yansitarak 1 ay sonra 1.25 mg
grubunda %77, 0.5 mg grubunda %73 oraninda azaldi. Hafif ve
orta düzeyde üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlari,
fingolimod alan hastalar arasinda biraz daha sikti (Press
releases Novartis and Cohen JA et al., N Engl J Med. 2010 Feb
24 aylik. çift kör, plasebo kontrollü. FREEDOMS çalismasinda,
EDSS skorlari 0-5.5 olan ve bir önceki yilda en az bir nüks
veya önceki 2 yilda en az iki nükse sahip 1272 hastada
plaseboya karsi 0.5 mg/gün ve 1.25 mg/gün fingolimod dozunda
çalisildi. Bu çalismada Fingolimod MS nüks sikligini %54 ve
süre içinde 3 ay sonra %30 ve %32 oraninda ve 24 aylik süre
içinde 6 ay sonra %37 ve %40 özürlülük progresyon riski
dogrulanmistir. Bu bulgular MRG taramalarinda beyin lezyonlari
üzerindeki olumlu etkilerle desteklenmistir. Fingotimod, AE,
SAE'nin genel sayisinda ve fingolimod ile plasebo grubu
arasindaki ölümlerde hiçbir fark olmaksizin iyi tolere edildi.
Bununla birlikte, çalisma ilacinin kesilmesine neden olan
AE'ler, 1.25 mg'lik (hastalarin %14.2'si) bir dozda fingolimod
ile, 0.5 mg (hastalarin %7.5'i) bir dozda fingolimoddan veya
plasebodan (hastalarin %7.7'si) daha yaygindi. Hastalar
çogunlukla bradikardi, atriyoventriküler iletim blogu, maküler
ödem, artmis karaciger-enzim seviyeleri ve hipertansiyondan
olusmaktaydi. Yine, daha önceki çalismalarda görüldügü gibi,
iki fingolimod grubunda ancak sadece ilk dozun uygulanmasindan
sonra bradikardi ataklarinda artmis bir risk vardi. Kalp hizi
ve atriyoventriküler iletim üzerindeki etkiler dozla iliskili
görünmektedir ve kalp dokusunda sfingosin-l-fosfat tip 1
reseptörlerinin modülasyonundan kaynaklanmaktadir. Toplamda
1.25 mg fingolimod alan yedi hastada Haküler ödem saptandi.
mg dozunda ve plaseboda sirasiyla %5.4, %3.5 ve %0.5 olarak
gelisti. Alt solunum yolu enfeksiyonlari, fingolimod ile
plaseboya göre daha yaygindi, diger türlü enfeksiyon insidansi
benzerdi (Press releases Novartis and Kappos L et al., N Engl
Takip eden çalisma FREEDOMS-Il ve TRANSFORMS'un bir uzatma
çalismasi, genellikle yukarida tartisilan verileri
dogrulamistir (Press releases Novartis and. Kathrlr B et al.,
üzerindeki yan etkilerin genel olarak daha düsük bir insidansi
ve etkinlik açisindan önemli bir farklilik olmamasi nedeniyle,
bu doz daha fazla gelisme için tercih edilen dozaj olarak
seçilmistir ve nihai olarak düzenleyici kurumlar tarafindan
onaylanan doz olmustur.
Formül 3: Fingolimod
Mevcut bulusa uygun olarak DMF ile birlestirilebilen bir baska
aday, laquinimoddur (Formül 4). Laquinimod, iki büyük Faz III
çalismasini (RRMS'li 2400'den fazla hastayi içeren ALLEGRO ve
BRAVO denemeleri) geçti ve 2012'de AB'de pazarlama yetkisine
sahipken, ABD sunumu desteklemek için dogrulayici bir Faz III
çalismasi ( devani etmektedir
(Press releases Teva and Active Biotech and Comi G et al., N
Iki bitmis Faz III çalismasinin birincisi olan ALLEGRO'da,
hastalar 24 ay boyunca günde bir kez oral 0.6 mg laquinimod
veya eslesen plasebo almak üzere randomize edildi. Primer uç
noktasi, 24 aylik çift kör çalisma periyodu sirasinda teyit
edilen nükslerin sayisiydi; ikincil uç noktalar ise, MRG'de
özürlülük progresyonu ve degisikliklerini dogruladi. Çalisma
1106 RRMS hastasini kaydetmistir (Press releases Teva and
Active Biotech and Cond, G et al., N Engl J Med. 2012 Mar
istatistiksel olarak anlamli %23'lük bir azalma ve EDDS
progresyon riskinde %36'lik bir azalma (p = 0.0122) ve beyin
atrofisinin progresyonunda %33'lük anlamli bir azalma gösterdi
(p<0.0001). Laquinimod genellikle güvenli idi ve iyi tolere
edildi. AE'lerin genel sikligi, aktif ve plasebo gruplari
arasinda benzerdi, laquinimod için %87 ve plasebo için %81
idi. Laguinimod grubundaki en sik rastlanan dört olay, normal
araligin üst sinirinin 3 katindan daha büyük, ancak üst
sinirin 5 katindan küçük veya esit olan ALT (alanin
aminotransferaz) yükselmesi (Laquinimod için %3.6'ya karsilik
plasebo için %0.4), karin agrisi (sirasiyla %5.8 ve %2.9),
sirt agrisi (sirasiyla %16.4 ve %9.0) ve öksürüktür (sirasiyla
ve plasebo alan hastalarin %9,5'inde ortaya çikmistir.
Faz 3 BRAVO çalismasi, RRMS hastalarinda günde bir kez oral
doz olarak 0.6 mg laquinimod (n:1331) olmak üzere iki yillik
randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalismadir, ancak
bu kez bir eksploratori interferon beta-la kol eklenmistir.
BRAVO'da, plaseboya karsi ARR'de azalmanin birincil uç noktasi
istatistiksel anlamliliga ulasmadi (p = 0.075) ve sadece aktif
ve plasebo grubu arasindaki taban hatti özelliklerindeki
dengesizlikleri düzeltmek için önceden belirlenmis bir
duyarlilik analizi yapildiktan sonra istatistiksel anlamlilik
Laquinimod ayrica EDSS progresyonu riskinde %34'1ük bir azalma
(p = 0.044) ve beyin hacminde %28'1ik bir azalma oldugunu
göstermistir (p = <0.0001). Laquinimodun güvenlik ve tolere
edilebilirligi, immünosupresyon sinyali olmaksizin .ALLEGRO'ya
benzerdi. Interferon beta-la ARR ile plaseboya göre %29 azaldi
beyin atrofisinde hiçbir tedavi etkisi gözlenmedi.
BRAVO'nun birincil uç noktasini kaçirmasi nedeniyle, CONCERTO,
1800 RRMS hastalarinda 0,6 mg veya 1,2 mg laquinimodun bir Faz
Faz II denemelerinde, daha düsük 0.3 mg'lik bir dozun (Comi G
saptanmistir, ancak 0.1 mg'lik bir doz, aktif CNS
lezyonlarinin kümülatif sayisi ile ölçülen hastalik
aktivitesini önemli ölçüde etkileyememistir (Polman C et al.,
Etki mekanizmasina bakildiginda, laquinimodun, merkezi sinir
sistemi içinde immüno-modülatör özelliklere sahip oldugu ve
ayni zamanda dogrudan nöro-koruyucu etkilere sahip olabilecegi
düsünülmektedir (Giacomini PS, Clin Immunol. 2012 Jan;
l42(1):38-43). Laquinimodun moleküler hedefi iyi
tanimlanmamistir, ancak bazi çalismalar hücre sinyalini
etkileyen bir kalsiyum baglayici protein olan SlOOA9'u
baglayabilecegini düsündürmektedir. Ön-klinik çalismalar
laquinimodun etkilerinin kismen Thl ve Thl7 tepkilerinin
azalmasi ve anti-inflamatuar sitokinlerin IL-4, IL-lO ve TGF-
ß'yi tesvik ederken proinflamatuar sitokinler IFN-y ve
TNFd'nin azaltilmasi ile düzenleyici T hücrelerinde bir artisa
aracilik ettigini gösterebilmistir. Ayrica laquinimod,
spesifik adezyon molekülleri ile etkileserek lenfosit
migrasyonunu merkezi sinir sistemine müdahale ediyor gibi
görünmektedir. Diger veriler, Laquinimod'un ayrica
demiyelinizasyonu dogrudan azaltabilecegini ve aksonal
korumayi indükleyebilecegini, potansiyel olarak beyin kaynakli
nörotrofik faktör (BDNF) gibi nörotrofik faktörlerin yukari
regülasyonu yoluyla olabilecegini düsündürmektedir (Thöne J,
Fonnül4zLaqumünod
Yukarida belirtilen çalismalara ve (kismi) progresyonlara
ragmen, mevcut tüm ajanlarin, devam eden inflamatuar doku
hasarini ve MS'in klinik ilerleyisini durdurabilmek için
sadece kismen etkili olmasi durumu halen geçerlidir.
Tedavilerin sadece orta derecede etkili olmasinin nedeni,
hastaligin sadece bir yönünü hedeflemenin hastalik sürecini
tamamen durdurmaya yetmeyecegi karmasik ve heterojen MS
patogenezinde görülebilir. Tedavi etkinligini artirma
potansiyeline sahip bir strateji, iki veya daha fazla ilaci
farkli etki sekilleriyle birlestirmektir. Bu gibi
ilaçlarin bulundugu çok fumarik asit monoalkidyonlann tuzlari,
ya glatiramer asetat ya da interferon beta ile dimetilfumarat
gibi fumarik asit esterleri) açiklanmistir. Teriflunomid ile
yukarida tarif edilen deneysel kombinasyon terapileri baska
örneklerdir, ancak kesin olarak olumlu sonuçlara neden
olmamistir.
Dolayisiyla, MS terapisinde büyük progresyonlar kaydedilmis
olsa da, daha iyi etkinlige, daha az yan etkilere, daha iyi
tolere edilebilirlige ve daha fazla uygunluga sahip olan
ilaçlara karsi hala karsilanmamis bir ihtiyaç bulunmaktadir.
Mevcut bulus, sabit bir teriflunomid ve dimetilfumarat
kombinasyonu veya fingolimod ve dimetilfumarat veya laquinimod
ve dimetilfumarat kombinasyonu ile MS'yi tedavi etmek için bu
ihtiyaçlari ele almaktadir.
BULUSUN KISA AÇIKLAMAASI
Mevcut bulus en genis haliyle multipl sklerozun tedavi
edilmesi için yeni oral ajan kombinasyonuna, diger bir deyisle
dimetilfumarat ile teriflunomid, fingolimod veya laquinimod
kombinasyonuna yöneliktir.
Teriflunomid, fingolimod ve Laquinimod, dimetilfumarat ile
kismen örtüsmeyen bir etki mekanizmasina bagli olarak
dimetilfumarat ile kombine edilmek üzere güçlü ortaklar olarak
ve ayni zamanda genellikle örtüsmeyen yan etki profili
nedeniyle seçilmistir.
Kombinasyon formülasyonu, diger bir deyisle teriflunomid,
fingolimod veya laquinimod ile kombinasyon halinde
dimetilfumarat ihtiva eden iki aktif bilesen, bunlarin
ikisinden herhangi birinin farmasötik olarak kabul edilebilir
uygulama formunda mevcut olabilir. Bu tarifnamede kullanildigi
haliyle, bu gibi farmasötik olarak kabul edilebilir uygulama
formlari arasinda, farmasötik olarak kabul edilebilir ve
terapötik olarak etkili herhangi bir kristalin ve kristalin
olmayan formlar, solvatlar ya da hidratlar ve teriflunomid
durumunda Z-ve E-enolik formlari ve bunlarin karisimlari ve
ayrica bunun ön ilaci leflunomid yer alir. Mevcut bulusa göre
talep edilen oral farmasötik bilesimin baska bir bileseni, bir
veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir
eksipiyandir. Bu basvuruda kullanildigi haliyle "eksipiyan"
terimi, genis bir sekilde anlasilmalidir ve dolgu maddeleri,
seyrelticiler, baglayicilar, matris olusturucular,
parçalayicilar, yaglayicilar, sürekli salinim maddeleri,
kaplama maddeleri ve benzerleri dahil (ancak bunlarla sinirli
olmamak üzere), bir oral farmasötik uygulama formunda mevcut
olabilecek farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir
aktif olmayan maddeyi kapsar.
Mevcut bulus, ayni zamanda, bir kerelik günlük uygulama için
uygun olan bir veya birkaç farmasötik olarak kabul edilebilir
eksipiyanla birlikte tek aktif bilesenler olarak teriflunomid
veya fingolimod veya laquinimod ile kombinasyon halinde
dimetilfumarat içeren farmasötik bir bilesim de saglar.
Bulusun tercih edilen bir uygulamasi, tek basina
kullanildiginda terapötik olarak etkili olan bir dozda,
dimetilfumarat olan birinci aktif bilesenin ve tek basina
kullanildiginda terapötik etkinlik göstermeyen bir dozda,
teriflunomid olan ikinci aktif bilesenin günde bir kez oral
kullanimi için yeni bir sabit doz kombinasyonunun
uygulanmasini saglar. Bu nedenle, bulusun tercih edilen bir
yönüne göre, bu farmasötik bilesim, 1 mg ila 6 mg arasinda bir
dozda 500 mg ila 750 mg ve teriflunomid doz araliginda
dimetilfumarat içerir.
Bulusun tercih edilen baska bir uygulamasi, tek basina
kullanildiginda terapötik olarak etkili olan bir dozda,
dimetilfumarat olan birinci aktif bilesenin ve tek basina
kullanildiginda terapötik etkinligi göstermeyen bir dozda,
fingolimod olan ikinci bir aktif bilesenin günde bir kez oral
kullanimi için yeni bir sabit doz kombinasyonunun
uygulanmasini saglar. Bu nedenle, mevcut bulusun tercih edilen
bir yönüne göre, bu farmasötik bilesinh 500 mg ila 750 mg
arasinda bir dozda dimetilfumarat ve 0.05 mg ila 0.45 mg
arasinda bir doz araliginda fingolimod içerir.
Ayni zamanda, bulusun tercih edilen baska bir uygulamasi, tek
basina kullanildiginda terapötik olarak etkili olan bir dozda,
dimetilfumarat olan birinci aktif bilesenin ve tek basina
kullanildiginda terapötik etkinligi göstermeyen bir dozda,
laquinimod olan ikinci aktif bilesenin günde bir kez oral
kullanimi için yeni bir sabit doz kombinasyonunun
uygulanmasini saglar. Bu nedenle, bulusun tercih edilen bir
yönüne göre, bu farmasötik bilesim, 500 mg ila 750 mg arasinda
bir doz araliginda dimetilfumarat ve 0.05 mg ila 0.25 mg
arasinda bir doz araliginda laquinimod içerir.
Mevcut bulusa göre, burada tarif edilen kombinasyon ürünleri,
tek basina dimetilfumarattan daha iyi etkinlik gösterecektir
(yillik nüks hizinin ve/veya özürlülügün progresyonu ve/Veya
benzer sekilde kabul edilmis bir uç nokta). Ek olarak, bulusun
kombinasyon ürünleri, dimetilfumarat ve tek basina bireysel
kombinasyon partnerleri ile karsilastirildiginda ciddi yan
etkilerde bir artis göstermeyecektir.
Bulusun bir baska uygulamasi DEFINE ve CONFIRM çalismalarinda
MS için terapötik olarak etkili oldugu gösterilen günlük
dozlarin altinda bir günlük dozda dimetilfumarat olan bir
birinci bilesenin ve tek basina kullanildiginda terapötik
etkinlik göstermeyen bir dozda teriflunomid, fingolimod veya
laquinimod olan ikinci bir aktif bilesenin günde bir kez oral
kullanimi için yeni bir sabit doz kombinasyonunun
uygulanmasini saglar. Bulusun bu tercih edilen yönüne göre
kombinasyon ürünü, sirasiyla her bir dimetilfumarat ve
teriflunomid, fingolimod ve laquinimod kiyasla, tek basina
terapötik olarak etkili dozlarda kullanildiginda, inferior
olmayan bir etkinligi (yillik nüks orani ve/veya özürlülügün
ve/veya benzer sekilde kabul edilmis bir uç noktanin
progresyonuyla ölçüldügü gibi) gösterecektir ancak tek basina
bir dozda verilen bireysel ajanlar ile karsilastirildiginda
daha az yan etki ile iliskili olacaktir. Bu nedenle, mevcut
bulusun tercih edilen bir yönünde, bilesim, 125 mg ila 500 mg
bir doz araliginda dimetilfumarat ve ]_ mg ila. 6 mg bir doz
araliginda teriflunomid içerir. Mevcut bulusun tercih edilen
baska bir yönünde, bilesim, 125 mg ila 500 mg bir doz
araliginda dimetilfumarat ve 0.05 mg ila 0.45 mg bir doz
araliginda fingolimod içerir. Mevcut bulusun tercih edilen
baska bir yönünde, bilesim 125 mg ila 500 mg bir doz
araliginda dimetilfumarat ve 0.05 mg ila 0.25 mg bir doz
araliginda laquinimod içerir.
Bulusun bir baska düzenlemesi, tek basina kullanildiginda
terapötik olarak etkili olan bir dozda, dimetilfumarat olan
birinci aktif bilesenin ve tek basina kullanildiginda
terapötik etkinligi göstermeyen mutlak bir günlük dozda
teriflunomid, fingolimod veya laquinimod olan ikinci bir aktif
bilesen günde iki kez oral kullanimi için yeni bir sabit doz
kombinasyonunun uygulanmasini saglar. Bulusa göre, kombinasyon
ürünü, (yillik nüks oraninin ve/veya özürlülügün progresyonu
ve/veya benzer sekilde kabul edilmis bir uç nokta) tek basina
dimetilfumaratin ölçülmesiyle anlamli bir sekilde daha iyi bir
etkinlik gösterecektir. Ayrica, bu kombinasyon tek basina
dimetilfumarat ile karsilastirildiginda ciddi yan etkilerde
istatistiksel olarak anlamli bir artis göstermeyecektir.
Bulusun bir baska uygulamasi, DEFINE ve CONFIRM çalismalarinda
terapötik olarak etkili oldugu gösterilen dozlarin altinda bir
dozda dimetilfumarat olan bir birinci bilesenin ve
teriflunomid, fingolimod veya laquinimod olan ve mutlak bir
günlük dozda, tek basina kullanildiginda terapötik etkinlik
göstermeyen ikinci bir aktif bilesenin günde iki kez oral
kullanimi için yeni bir sabit doz kombinasyonunun
uygulanmasini saglar. Bu kombinasyon ürünü, tek basina
terapötik olarak etkili dozlarda kullanildiginda sirasiyla her
bir dimetilfumarat ve teriflunomid, fingolimod. ve laquinimod
ile karsilastirildiginda, inferior bir etkinligin (yillik nüks
oraninin ve/Veya özürlülügün ve/Veya benzer sekilde kabul
edilmis bir uç noktanin ilerlemesiyle ölçülmüs olarak ölçülen)
bir etkinligini gösterecektir, ancak tek basina bir dozda
verilen bireysel ajanlar ile karsilastirildiginda daha az yan
etki ile iliskili olacaktir.
Bulusun diger uygulamalarinda, teriflunomid, yukaridaki
kombinasyonlarin hepsinde, ön ilaç leflunomidiyle biyoesdeger
bir dozda (teriflunomid farmakokinetigi ile ölçüldügü gibi)
degistirilir.
BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI
Mevcut bulus, bu tür bir tedaviye ihtiyaç duyan bir insan
hastada MS tedavisi için bir yöntem ile ilgilidir ve
teriflunomid (ya da ön ilaç leflunomide), fingolimod veya
laquinimod ile kombinasyon halinde tek bir oral dozaj formunda
(örnegin bir tablet veya kapsül) dimetilfumaratin bir
kombinasyon terapisinin söz konusu hastaya uygulanmasini
içerir. Kombinasyon formülasyonu, tek basina tekli ajanlardan
daha etkilidir ve/veya tekli ajanlara göre azaltilmis yan
etkilere ve daha iyi tolere edilebilirlige sahiptir ve/veya
azaltilmis bir frekansta verilebilir.
Dimetilfumaratin yani sira Teriflunomid, fingolimod ve
laquinimodun her biri, MS tedavisi için ayri ayri
kullanilmistir, ajanlar, MS tedavisi için kombinasyon halinde
kullanilmamistir. Bulus sahipleri, bir yandan,
dimetilfumaratin eklenmis veya sinerjistik etkisi oldugunu
kabul etmistir ve bir yandan terifunomid, fingolimod veya
laquinimodun dimetilfumarat ve diger üç ajanin farkli
moleküler hedefleri ve MS patofizyolojisinde örtüsmeyen etki
sekilleri bulundugunu fark etmislerdir. Dimetilfumarat, önemli
bir immünsüpresif etki gözlenmezken, Thl/Th2 farklilasmasiyla
etkilesime girerek önde gelen immüno-modülatör etkilerine ek
olarak önemli nöro-koruyucu özelliklere aracilik eden nrf2'nin
GSH depolarinin tükenmesi ve aktivasyonu ile etki eder. Öte
yandan dihidro-orotat dehidrojenaz (DHODH) seçici inhibisyonu
yoluyla etki eden Teriflunomid, hücre yüzeyi üzerinde SlPR
bölgesinin asagi regülasyonu ve laquinimod üzerinden etki eden
fingolimod, potansiyel olarak SlOOA9 araciligiyla etki eden
laquinimodun, immün yanit ek yönleri üzerinde etkilere sahip
oldugu varsayilir, örnegin lenfosit migrasyonu, düzenleyici T
hücresi yanitlari ve antikor üretimi, ilgili immünosüpresif
aktiviteyle potansiyel olarak daha genis bir inhibitör etkiye
yol açar. Mevcut bulusa göre, bu ilgili ajanlarin spesifik
aktivite spektrumu ve optimal dozlarin seçimi, kombinasyonun
özellikle avantajli bir etki ve yan etki profiline olanak
Mevcut bulusa göre tercih edilen bir kombinasyon terapisinde,
tek basina kullanildiginda önemli bir klinik etkiye sahip
olmadigi gösterilmis olan bir dozda teriflunomid, fingolimod
veya laquinimod gibi bir ilaç, baska bir ilaçla
(dimetilfumarat) tek basina etkili bir dozda kombinasyon
halinde kullanildiginda halen önemli bir ilave etkiye
sahiptir. Ek olarak, kombinasyon tekli ilaçlarla
karsilastirildiginda benzer veya hatta daha iyi bir yan etki
profili ile iliskilendirilecektir. Son olarak, genellikle
teriflunomid, fingolimod veya laquinimod gibi bir günlük
rejimde kullanilan. bir ilaç ile dimetilfumarat gibi iki kez
günlük bir rejimde kullanilan bir ilacin kombine edilmesi, tek
basina ve belirli yan etki profiline ve dozuna bagli olarak
kullanildiginda her iki ilaca da inferior etkinligi olmayan
günde bir kez kullanilan kombinasyon ilaci olusturulmasina
olanak saglayabilir ve yan etkilerde artis yoktur.
Mevcut bulusa göre tercih edilen bir bilesim, günde bir kez
kullanilmak üzere tasarlanmistir ve bilesen l) 500 mg ila 750
mg bir doz araliginda Dimetilfumarat ve bilesen 2) 1 mg ila 6
mg bir doz araliginda Teriflunomid ve 3) farmasötik
formülasyon için gerekli olan bilesenler (eksipiyanlar)
içerir. Bulusun bu yönüne göre özellikle tercih. edilen bir
kombinasyon 625 mg dimetilfumarat ve 5 mg teriflunomid
içerecektir. Bundan baska tercih edilen kombinasyonlar, 500 mg
dimetilfumarat ve 6 mg teriflunomid, 500 mg dimetilfumarat ve
mg teriflunomid, 500 mg dimetilfumarat ve 4 mg teriflunomid,
500 mg dimetilfumarat ve 3 mg teriflunomid, 625 mg
dimetilfumarat ve 4 mg teriflunomid, 625 mg dimetilfumarat ve
3 mg teriflunomid, 625 mg dimetilfumarat ve 2 mg teriflunomid
ve 625 Kg cüjßtilfumarat ve ]_ mg teriflunomit içerir. Diger
tercih edilen uygulamalar, l, 2, 3, 4 veya 5 mg teriflunomid
ile kombinasyon halinde 750 mg dimetilfumarat içerir.
Bulusa göre tercih edilen diger bir bilesim, günde bir kez
kullanilmak üzere tasarlanmistir ve bilesen l) 125 mg ila 500
mg bir doz araliginda Dimetilfumarat ve bilesen 2) 1 mg ila 6
mg'lik bir doz araliginda Teriflunomid ve 3) farmasötik
formülasyon için gerekli olan bilesenleri (eksipiyanlar)
içerir. Tercihen, bulusun› bu yönüne göre bilesinu günde bir
kez kullanilmak üzere tasarlanmistir ve bilesen 1) 1 mg ila 6
mg bir doz araliginda Dimetilfumarat ve bilesen 2) 125 mg ila
375 mg bir doz araliginda Teriflunomid ve 3) farmasötik
formülasyon için gerekli olan bilesenleri (eksipiyanlar)
içerir. Bulusun bu yönüne göre özellikle tercih edilen
kombinasyonlar, 2, 3, 4, 5 veya 6 mg teriflunomid ile
kombinasyon halinde 375 mg dimetilfumarat veya 1, 2, 3, 4 veya
mg teriflunomid ile kombinasyon halinde 375 mg
dimetilfumarat veya 5 mg teriflunomid ile kombinasyon halinde
375 mg dimetilfumarat veya 2, 3, 4, 5 veya 6 mg teriflunomid
ile kombinasyon, halinde 250 mg dimetilfumarat veya 3, 4, 5
veya 6 mg teriflunomid ile kombinasyon halinde 125 mg
dimetilfumarat içerir.
Tercih edilen üçüncü bir bilesim, günde iki kez kullanim için
tasarlanmistir ve bilesen 1) günde iki kez 250 mg ila günde
iki kez 375 mg bir doz araliginda Dimetilfumarat ve bilesen 2)
günde iki kez 0.5 mg ila günde iki kez 3 mg bir doz araliginda
Teriflunomid. ve 3) farmasötik formülasyon için gerekli olan
bilesenleri içerir. Bulusun bu yönüne göre özellikle tercih
edilen bir kombinasyon 375 mg dimetilfumarat ve 2.5 mg
teriflunomid içerecektir. Tercih edilen diger kombinasyonlar
250 mg dimetilfumarat ve 3 mg teriflunomid, 250 mg
dimetilfumarat ve 2.5 mg teriflunomit, 250 mg dimetilfumarat
ve 2 mg teriflunomid, 250 mg dimetilfumarat ve 1.5 mg
teriflunomid, 375 mg dimetilfumarat ve 2 mg teriflunomid, 375
mg dimetilfumarat ve 1.5 mg teriflunomid, 250 mg
dimetilfumarat ve IL mg teriflunomid ve 375 mg dimetilfumarat
ve 0.5 mg teriflunomid içerir. Tercih edilen diger
uygulamalar, 0.5, 1, 1.5, 2 veya 2.5 mg teriflunomid ile
kombinasyon halinde 375 mg dimetilfumarat içerir.
Dördüncü bir bilesim günde iki kez kullanilmak üzere
tasarlanmistir ve bilesen 1) günde iki kez 60 mg ila günde iki
kez 250 mg bir doz araliginda. dimetilfumarat ve bilesen 2)
günde iki kez 0.5 mg ila günde iki kez 3 mg bir doz araliginda
teriflunomid. ve 3) farmasötik formülasyon için gerekli olan
bilesenleri (ekspisiyanlar) içerir. Bulusun bu yönüne göre
özellikle tercih edilen bir kombinasyon 150 mg dimetilfumarat
ve 2.5 mg teriflunomid içerecektir. Tercih edilen diger
kombinasyonlar arasinda 125 mg dimetilfumarat ve 5 mg
teriflunomid, 150 mg dimetilifumarat ve 3 mg teriflunomid, 125
mg dimetilfumarat ve 2.5 mg teriflunomid, 125 mg
dimetilfumarat ve 2 mg teriflunomid, 125 mg dimetilfumarat ve
1.5 mg teriflunomid, 150 mg dimetilfumarat ve 2 mg
teriflunomid, 150 mg' dimetilfumarat. ve 1.5 mg teriflunomid,
125 mg dimetilfumarat ve 1 mg teriflunomid ve 150 mg
dimetilfumarat ve 0.5 mg teriflunomid bulunur. Tercih edilen
diger uygulamalar, 0.5, 1, 1.5, 2 veya 2.5 mg teriflunomid ile
kombinasyon halinde 180 mg dimetilfumarat içerir.
Mevcut bulusa göre günde bir veya iki kez kullanim için
tasarlanan bulusa göre bilesimler, Teriflunomidin, ön ilaci
Leflunomidine biyoesdeger dozlari (teriflunomid
farmakokinetigi ile ölçüldügü gibi) formunda mevcut oldugu
bilesimleri içerir. Teriflunomid, leflunomidden yeniden
düzenleme ve halka açilmasi yoluyla olusur.
H 1 I F F
Fingolimoda göre, mevcut bulusa göre tercih edilen bir
bilesim, günde bir kez kullanilmak üzere tasarlanmistir ve
bilesen l) 500 mg ila 750 mg bir doz araliginda Dimetilfumarat
ve bilesen 2) 0.05 mg ila 0.045 mg bir doz araliginda
Fingolimod ve 3) Farmasötik formülasyon için gerekli olan
bilesenleri (eksipiyanlar) içerir. Bulusun bu yönüne göre
özellikle tercih edilen bir kombinasyon 625 mg dimetilfumarat
ve 0.4 mg fingolimod içerecektir. Bundan baska tercih edilen
kombinasyonlar, 500 mg dimetilfumarat ve 0.4 mg fingolimod,
500 mg dimetilfumarat ve 0.3 mg fingolimod, 500 mg
dimetilfumarat ve 0.2 mg fingolimod, 500 mg dimetilfumarat ve
0.1 mg fingolimod, 625 mg dimetilfumarat ve 0.3 mg fingolimod,
625 mg dimetilfumarat ve 0.2 mg fingolimod, 625 mg
dimetilfumarat ve 0.1 mg fingolimod ve 625 mg dimetilfumarat
ve 0.05 mg fingolimod içerir. Daha fazla tercih edilen
kombinasyon halinde 750 mg dimetilfumarat içerir.
Bulusa göre tercih edilen diger\ bir* bilesim, günde bir kez
kullanilmak üzere tasarlanmistir ve bilesen l) 125 mg ila 460
mg bir doz araliginda dimetilfumarat ve bilesen 2) 0.05 mg ila
0.45 mg bir doz araliginda Fingolimod ve 3) farmasötik
formülasyon için gerekli olan bilesenleri (eksipiyanlar)
içerir. Tercihen, bulusun bu yönüne göre bilesim, günde bir
kez kullanilmak üzere tasarlanmistir ve bilesen l) 125 mg ila
375 mg bir doz araliginda dimetilfumarat ve bilesen 2) 0.05 mg
ila 0.045 mg bir doz araliginda Fingolimod ve 3) farmasötik
formülasyon için gerekli olan bilesenleri (eksipiyanlar)
içerir. Bulusun bu yönüne göre özellikle tercih edilen
ile kombinasyon halinde 375 mg dimetilfumarat veya 0.05, 0.1,
fingolimod ile kombinasyon halinde 125 mg dimetilfumarat
Tercih edilen baska bir bilesim, günde iki kez kullanim için
tasarlanmistir ve bilesen 1) günde iki kez 250 mg ila günde
iki kez 375 mg bir doz araliginda dimetilfumarat Ve bilesen 2)
günde iki kez 0.025 mg ila günde iki kez 0.2 mg bir doz
araliginda Fingolimod ve 3) farmasötik formülasyon için
gerekli bilesenleri içerir. Bulusun bu yönüne uygun, özellikle
tercih edilen bir kombinasyon 375 mg dimetilfumarat ve 0.2 mg
fingolimod içerecektir. Tercih edilen diger kombinasyonlar 250
mg dimetilfumarat ve 0.1 mg fingolimod, 250 mg dimetilfumarat
ve 0.3 mg fingolimod, 250 mg dimetilfumarat ve 0.4 mg
fingolimod, 250 mg dimetilfumarat ve 0.45 mg fingolimod, 375
mg dimetilfumarat ve 0.2 mg fingolimod, 375 mg dimetilfumarat
ve 0.3 mg fingolimod içerir. Daha fazla tercih edilen
kombinasyon halinde 375 mg dimetilfumarat içerir.
Dördüncü bir bilesimin günde iki kez kullanilmasi
amaçlanmistir ve bilesen 1) günde iki kez 60 mg ila 230 mg bir
doz araliginda dimetilfumarat ve bilesen 2) günde iki kez
0.025 mg ve günde iki kez 0.2 mg bir doz araliginda
Fingolimod ve 3) farmasötik formülasyon için gerekli
bilesenleri içerir. Bulusun bu yönüne uygun, özellikle tercih
edilen bir kombinasyon, 150 mg dimetilfumarat ve 0.2 mg
fingolimod olacaktir. Tercih edilen diger kombinasyonlar
içeren 125 mg dimetilfumarat ve 0.2 mg fingolimod, 150 mg
dimetilfumarat ve 0.3 mg fingolimod, 125 mg dimetilfumarat ve
0.3 mg fingolimod, 125 mg dimetilfumarat ve 0.1 mg fingolimod,
125 mg dimetilfumarat. ve 0,05 mg fingolimod, 150 mg
dimetilfumarat ve 0.4 mg fingolimod, 150 mg dimetilfumarat ve
0.45 mg fingolimod, 125 mg dimetilfumarat ve 0.45 mg
fingolimod içerir. Ayrica tercih edilen uygulamalar günde iki
kez 0.025 mg ila günde iki kez 0.2 mg fingolimod ile
kombinasyon halinde 180 mg dimetilfumarat içerir.
Laquinimod ile ilgili olarak, asagidaki bilesimler özellikle
tercih edilir. Mevcut bulusa göre tercih edilen bir bilesim,
günde bir kez kullanim için tasarlanmistir ve bilesen 1) 500
mg ila 750 mg bir doz araliginda Dimetilfumarat ve bilesen 2)
0.05 mg ila 0.25 mg bir doz araliginda Laquinimod ve 3)
farmasötik formülasyon için gerekli olan (ekspisiyanlar)
bilesenleri içerir. Bulusun bu yönüne göre özellikle tercih
edilen bir kombinasyon, 625 mg dimetilfumarat ve 0.25 mg
laquinimod içerecektir. Tercih edilen diger kombinasyonlar 500
mg dimetilfumarat ve 0.25 mg laquinimod, 500 mg dimetilfumarat
ve 0.2 mg laquinimod, 500 mg dimetilfumarat ve 0.15 mg
laquinimod, 500 mg dimetilfumarat ve 0.1 mg laquinimod, 625 mg
dimetilfumarat ve 0.2 mg laquinimod, 625 mg dimetilfumarat ve
0.15 mg laquinimod, 625 mg dimetilfumarat ve 0.1 mg laquinimod
ve 625 mg dimetilfumarat ve 0.05 mg laquinimod içerir. Tercih
laquinimod ile kombinasyon halinde 750 mg dimetilfumarat
Bulusa göre tercih edilen diger bir bilesim, günde bir kez
kullanilmak üzere tasarlanmistir ve bilesen 1) 125 mg ila 460
mg bir doz araliginda dimetilfumarat ve bilesen 2) 0.05 mg ila
0.25 mg'lik bir doz araliginda Laquinimod. ve 3) farmasötik
formülasyon için gerekli olan bilesenler (eksipiyanlar)
içerir. Tercihen, bulusun bu yönüne göre bilesim, günde bir
kez kullanilmak üzere tasarlanmistir ve bilesen 1) 125 mg ila
375 mg bir doz araliginda dimetilfumarat ve bilesen 2) 0.05 mg10
ila 0.25 mg' bir doz araliginda Laquinimod. ve 3) farmasötik
formülasyon için gerekli olan bilesenler (eksipiyanlar)
içerir. Bulusun bu yönüne göre özellikle tercih edilen
kombinasyon halinde 375 mg dimetilfumarat veya 0,05, 0.1,
kombinasyon halinde 125 mg dimetilfumarat içerir.
Yine bir baska tercih edilen bilesim, günde iki kez kullanim
için tasarlanmistir ve bilesen 1) günde iki kez 250 mg ila
günde iki kez 375 mg bir doz araliginda dimetilfumarat ve
bilesen 2) günde iki kez 0.025 mg ila günde iki kez 0.125 mg
bir doz araliginda Laquinimod. ve 3) farmasötik formülasyon
için gerekli olan bilesenleri içerir. Bulusun bu yönüne göre
özellikle tercih edilen bir kombinasyon 375 mg dimetilfumarat
ve 0.125 mg laquinimod içerecektir. Tercih edilen diger
kombinasyonlar 250 mg dimetilfumarat ve 0.125 mg laquinimod,
250 mg dimetilfumarat ve 0.1 mg laquinimod, 250 mg
dimetilfumarat ve 0.05 mg laquinimod, 250 mg dimetilfumarat ve
0.025 mg laquinimod, 375 mg dimetilfumarat ve 0.1 mg
laquinimod, 375 mg dimetilfumarat ve 0.05 mg laquinimod ve
0.025 mg laquinimod ile kombinasyon halinde 375 mg
dimetilfumarat içerir.s
Yine baska bir bilesim günde iki kez kullanim içindir ve
bilesen 1) günde iki kez 60 mg ila günde iki kez 230 mg bir
doz araliginda dimetilfumarat ve bilesen 2) günde iki kez
0.025 mg ila 0.125 mg' bir doz araliginda laquinimod. ve 3)
farmasötik formülasyon için gerekli bilesenleri içerir.
Bulusun bu yönüne göre özellikle tercih edilen bir kombinasyon
150 mg dimetilfumarat ve 0.125 mg laquinimod içerecektir.
Tercih edilen baska kombinasyonlar 125 mg dimetilfumarat ve
0.125 mg laquinimod, 125 mg dimetilfumarat ve 0.1 mg
mg dimetilfumarat ve 0.025 mg laquinimod, l50 mg
dimetilfumarat ve 0.1 mg laquinimod, 150 mg dimetilfumarat ve
laquinimod içerir.
Mevcut bulusun tercih edilen yönlerine göre, teriflunomid veya
fingolimod veya laquinimod, tek basina kullanildiklarinda
gösterdikleri terapötik etkinligin altindaki dozlarda
kullanilir. Bu nedenle, tercih edilen bulusa ait
kombinasyonlarin terapötik yarari, teriflunomid veya
fingolimod veya laquinimod tarafindan simdiye kadar muhtemelen
etkisiz oldugu düsünülen dozlarda saglanan beklenmedik ek
etkilerden kaynaklanmaktadir. Dimetilfumaratin, hastalarin
yillik nüks oranlari ve özürlülügün progresyonu üzerinde
ölçülen bir hastalik modifikasyonu ve hastalik müdahale
etkisini indükledigi gösterilmistir. Teriflunomid veya
fingolimod veya laquinimoda göre farkli (ortogonal) etki
mekanizmalari ile birlikte görülen ve gösterilen güvenlik
baglaminda, esas olarak ishal, bulanti, mide agrisi,
dimetilfumarat gibi hafif tolere edilebilirlik problemlerinden
olusan yan etkilerle Teriflunomid veya fingolimod veya
laquinimod ile kombinasyon için ideal bir partnerdir.
Farmasötik ilaçlarin çogunda S-sekilli doz-yanit egrileri veya
çan sekilli doz yanit egrileri bulunur. Teriflunomid veya
fingolimod veya laquinimod gibi baska bir farmakolojik
maddenin ilave edilmesinin bu nedenle, kümelenmis doz-yanit
egrisinin uygun bir sekilde kaydirilmasi ve dolayisiyla önemli
klinik ve terapötik faydaya sahip olmasi beklenir.
Mevcut bulusun bir baska yönü, dimetilfumarat ve teriflunomid
veya fingolimod. veya laquinimodun bulusa. ait kombinasyonunun
bir veya iki kez günlük oral uygulamasi için uygun bir
farmasötik formülasyondur. Formülasyon herhangi bir oral
formülasyon olabilir, ancak tercihen bir tablet veya pelet
formülasyonu veya bir kapsül formülasyonu, örnegin bir jelatin
kapsülüdür. Tabletler, peletler ya da kapsüller enterik
kaplamali ya da enterik-kaplanmasiz olabilir.
Mevcut bulusun özel bir yönüne göre, iki aktif içerik, ilgili
aktif içerigi farkli hizlarla serbest birakmak üzere
tasarlanan oral formülasyonun farkli bölümlerinde bulunur.
Dolayisiyla, bu yönüyle, bulus ayrica, aktif içerik olarak
dimetilfumarat ve teriflunomid veya fingolimod veya laquinimod
içeren ve MS'ye karsi oral kullanim için bir farmasötik
bilesim saglar; burada dimetilfumarat aktif içerigin uzatilmis
salinimini saglayan bilesimin bir bölümünde bulunur ve
teriflunomidin veya fingolimodun veya laquinimodun hizli
salinimi için bilesimin bir bölümünde bulunur.
Bulusun özel bir uygulamasinda, dimetilfumarat, bir tabletin
uzatilmis salinini matrisi bölümünde bulunur ve teriflunomid
veya fingolimod veya laquinimod, matris bölümünü çevreleyen
bir kaplamada bulunur. Özel bir uygulamada, teriflunomid veya
fingolimod veya laquinimod, tabletin matris kismini çevreleyen
ve dimetilfumarati içine alan ve çevreleyen bir? dis enterik
kaplama içinde bulunur. Alternatif bir uygulamada,
teriflunomid veya fingolimod veya laquinimod, çekirdek ve dis
enterik kaplama veya en dis tabaka arasinda ayri bir suda
çözünebilir veya kolaylikla suda parçalanabilir bir tabakada
bulunur. Bulusa göre uygun tabletler, bir dolgu maddesi olarak
laktoz (örnegin tablettoz) veya mikrokristalli selüloz, bir
matris olusturan geciktirici madde olarak
hidroksipropilselüloz veya hidroksipropilmetilselüloz ve bir
yaglayici olarak magnezyum stearat içerebilir ve bunlar,
örnegin bir film tabakasi veya enterik bir kaplama veya ilaç
içeren bir tabaka ile kaplanabilirler. Kullanisli kaplama
maddeleri arasinda, akrilik polimerler, örnegin Eudragit
serisinden Eudragit L3OD ve hipromelloz gibi selüloz
esterlerini içerir.
Bulusa ait tabletlerin uzatilmis salinim matrisi bölümleri
olarak hizmet etmek için uygun olan uzatilmis veya sürekli
salinimli matris formülasyonlari, tamami buraya dahil edilmis
süreli salinim matrisi formülasyonlari, teriflunomid veya
fingolimod veya laquinimod içeren ek bir hizli salinim
kaplamasi ile donatilabilir. Alternatif olarak, teriflunomid
örneginde oldugu gibi enterik bir kaplamaya eklenebilir.
Böylece, mevcut bulusa göre dimetilfumarat ve teriflunomid
veya fingolimod. veya laquinimod. kombinasyonunu formüle etmek
için bir kaplanmis erozyon matrisi tableti kullanilabilir.
Alternatif olarak, iki aktif içerik, daha sonra jelatin
kapsüllere veya seselerle doldurulabilen ilgili kontrollü
salinim (CR) ve derhal salinim (IR) mikrotabletleri veya
peletlerine de konulabilir. Böyle bir uygulamada
dimetilfumarat tekrar bir CR mikrotablet veya pelet içinde
olacak, teriflunomid veya fingolimod veya laquinimod IR
mikrotablet veya pelette olacaktir.
DMF çekirdek tabletleri, biri kontrollü salinim (CR) ve
ikincisi ise derhal salinim (IR) olmak üzere iki katmandan
olusur; tablo, seçilmis bir DMF'nin CR ve IR tabakasina
dagitimi için tipik bir bilesim saglar; DMF'nin diger
dagilimlari da mümkündür.
Tarif edilen 2-tabakali tablet çekirdekleri, kombinasyon
ürünlerinin elde edilmesi için patentin baska yerlerinde tarif
edilen DMF tabletleri olarak kaplanabilir.
Bilesim / Kapali 125mg 250 mg 500 mg
CR-Katman
Bilesim / Kapali l25mg 250 mg 500 mg
CR-Katman
Aerosil 0.15 0.30 0.45
Magnezyumstearat 1 2 4
Agirlik CR 133 266 532
Avicel 12 24 48
Krospovidon 5 10 20
Aerosil 0.15 0.30 0.45
Magnezyumstearat 1 2 4
Agirlik CR 120 240 480
ÖRNEKLER
Asagidaki örnekler bulusun çesitli yönlerini açiklamak için
sunulmustur ve bulusu herhangi bir sekilde sinirlayacak
sekilde yorumlanmamalidir.
Örnekler 1-3. Önerilen sinerjik etkileri göstermek için klinik
deney tasarimi.
Klinik bir çalisma, McDonald kriterleri tanisi konan
Tekrarlayan-Nükseden tip multipl skleroz hastalarini ve 0 ile
arasinda› bir baslangiç Genislemis Özürlülük› Durum Skalasi
(EDDS) ve hizli 12 aylik randomizasyon içerisinde en az bir
nüks içerecektir ve daha önce yapilan MRG taramasi,
randomizasyondan sonraki 6 ay içinde MRG taramasinda multipl
skleroz veya GdE lezyonlari ile uyumlu lezyonlari
göstermektedir, Hariç tutulanlar, randomizasyondan sonraki 50
gün içinde bir nüksü olan veya bir önceki nüksden
stabilizasyona sahip olmayan hastalar olacaktir. Geçtigimiz
yil içinde T-hücre veya T-reseptör asilamasi, toplam lenfoid
isinlama veya terapötik monoklonal antikor tedavisi ile tedavi
edilen hastalar, son bir yil içerisinde randomizasyona
ugramadan mitoksantron veya siklofosfamid ile tedavi
edilmislerdir. Ayrica alti ay randomizasyon içinde
siklosporin, azatioprin, metotreksat veya plazmaferez ile
tedavi edilen hastalar alinacaktir. Daha önce gastrointestinal
hastaligi olan ve ülser duodeni, gastrit veya pankreas
hastaligi olan hastalar çalisma disi birakilacaktir.
Lenfositopeni, düsük beyaz kan hücresi sayisi veya baslangiçta
<6O mL/dak olarak hesaplanan kreatinin klirensi olan hastalar
da hariç tutulacaktir.
Deney, tüm ilgili Yetkili Acenteler ve ilgili tüm Etik
Komiteler tarafindan onaylanacaktir.
Deney, 3 aktif tedavi kolunu ve bir plasebo kolunu test eden
randomize, çift kör, çift plasebo, plasebo kontrollü paralel
grup tasarimi olacaktir:
1.1: tek bir formüle edilmis enterik kapli tablet içinde
500 mg uzamis salinim DMF ve anlik salinim 6 mg
teriflunomitten olusan bir kombinasyon tableti;
1.2: bir teriflunomit 6 mg arti plasebo DMF enterik kapli
1.3: bir teriflunomid plasebo enterik kapli tablet ile bir
500mg DMF dozu;
1.4: bir plasebo DMF ve plasebo teriflunomid enterik kapli
2.1: tek bir formüle edilmis enterik kapli tablet içinde
500mg uzatilmis salinim DMF ve anlik salinim 0.3 mg
fingolimod içeren bir kombinasyon tableti;
2.2: bir fingolimod 0.3 mg arti plasebo DMF enterik kapli
2,3: bir fingolimod plasebo enterik kapli tablet ile bir
500mg DMF dozu;
2.4: bir plasebo DMF ve plasebo fingolimod enterik kapli
3.1: tek bir formüle edilmis enterik kapli tablet içinde
500mg uzatilmis salma DMF ve anlik salinim 0.25 mg
laquinimod içeren bir kombinasyon tableti;
3.2: bir laquinimod 0.25 mg arti plasebo DMF enterik kapli
3.3: bir laquinimod plasebo enterik kapli tablet ile bir
500mg DMF dozu;
3.4: bir plasebo DMF ve plasebo laquinimod enterik kapli
Plasebo kolu 1.4, 2.4 ve 3.4 ayrica. 3 aktif kolun l.l-l.3,
2.1-2.3 ve 3.1-3.2 tümünün hassasiyetini de belgeleyecektir.
Primer uç noktalari, kontrastli Tl-tagirlikli diziler
üzerindeki yeni GdE lezyonlarinin sayisi ve hacminin yani sira
T2-agirlikli genislemis lezyonlarin sayisi kullanilarak MRG
taramalarina dayanacaktir. Ikincil uç noktalar, aylik olarak
izlenen nükslerin sayisi ve beyin atrofisinin yani sira taban
hattindan 12 hafta araliklarla degerlendirilecek olan EDDS
sayisi olacaktir. Özellikle beyaz kan hücrelerin, karaciger
enzim degerleri, gastrointestinal yan etkiler ve
enfeksiyonlarin farkli sayimlarinda güvenlik yakindan
izlenecektir. Laboratuvar tetkikleri her 4 haftada bir yapilir
ve genel güvenlik SAE ve AE'lerin ve nörolojik ve fizik
muayenelerin raporlanmasiyla degerlendirilir. Tedavi süresi,
baslangiçtaki uç noktasinin degerlendirilmesi için 24
haftadir, ardindan körlestirilmis 24 haftalik bir takip
olacaktir, burada aktif tedavi gruplari randomize tedaviye
devam ederler ve plasebodaki hastalar, sürekli körlestirilmis
bir dozlama ile aktif tedaviye geçeceklerdir, burada uzatilmis
salinim formülasyonunda 500mg DMF ve enterik kapli bir
tablette teriflunomidin, fingolimodun veya laquinimodun aninda
salimini içeren bir aktif kombinasyon tableti alacaklardir.
Hasta sayisi, DMF tedavisi ile daha önce bildirilen ortalama
MRG lezyonlari azaltma verilerine ve teriflunomid, fingolimod
veya laquinimod ile tedaviye dayali olarak, gruplar arasinda
1:1:1: l randomizasyon ile 400 olacak ve yeni GdE
lezyonlarinin sayisinda %20 azalma oldugu varsayilacaktir,
bir tedavi etkisini saptamak için kullanilmistir.
Tüm MRG degerlendirmeleri, deneyimli bir nöro-radyolog
tarafindan merkezi olarak gerçeklestirilecektir. Tüm hastalar
her aktif kolu plaseboya kiyasla ilk 24 haftada tamamladiktan
sonra ve ayni zamanda kombinasyon tablet tedavi kolu tek
tedavi kollarinin her birine kiyasla tamamlandiktan sonra bir
ara analiz planlanmaktadir. Analiz, anlamlilik seviyesinin
ayarlanmasi olmaksizin adaptif tasarim ve kapali analiz
kullanilarak gerçeklestirilecektir.
Tarama ve randomizasyondan sonra denemeye giren hastalar, 4.
haftada randomizasyon/taban çizgisinden 2. haftada ve daha
sonra tedavi sonrasi her bir hasta için 8 haftalik bir takip
süresi sonunda her 4 haftada bir yapilan bir arastirma
programini takip ederler. Popülasyon kinetigi için plazma
haftalarinda baslangiçta örneklenecektir.
Erken birakan hastalara, arastirmacilarin takdirine bagli
olarak alternatif tedavi önerilecektir. Bagimsiz bir Güvenlik
Veri Izleme Komitesi, aylik olarak güvenlik verilerini
izleyecek, tüm SAE'leri ve olasi enfeksiyonlari gözden
geçirecek ve zaman çizelgesi laboratuarindan veya güvenlik
nedenleriyle hastalarin erken sonlandirilmasini gerektiren
diger güvenlik önlemlerine karar verecektir. Deney 6-8 ülkede
yaklasik 50-60 merkezde gerçeklestirilecektir.
Örnekler 4-6. Formülasyon Örnekleri
Bir film kaplamasi ile bir erozyon Inatrisi çekirdegi içeren
bir enterik kapli tablet, mevcut bulusa göre sirasiyla
dimetilfumarat ve teriflunomid (Örnek 4), dimetilfumarat ve
fingolimod (Örnek 5) ve dimetilfumarat ve laquinimod (Örnek 6)
kombinasyonunu formüle etmek için kullanilir.
Enterik kapli tablet, sirasiyla bir teriflunomid (Örnek 4),
fingolimod (Örnek 5) ve laquinimod (Örnek 6) barindiran bir
film kaplamasi ve bir dis ince enterik kaplama ile kaplanan
dimetilfumarati barindiran bir erozyon matris çekirdeginden
olusur. Ince bagirsaklara ulasildiginda enterik kaplama hizla
çözülür ve zayif alkali pH degerlerinde duodenumda sirasiyla
teriflunomid, fingolimod ve laquinimod salar. Bunun aksine,
erozyon matrisi nedeniyle dimetilfumarat, birkaç saat boyunca
uzatilmis bir sekilde (kontrollü salinim) serbest birakilir.
Bir 125 mg DMF mukavemeti için tablet çekirdeginin bilesimi,
asagidaki tabloda gösterilmistir (Örnek 4, Örnek 5 ve Örnek 6
için aynidir).
Içerik Içerik Bilesen /
miktari / 275 çekirdek tablet
mg çekirdek agirliginin
tablet miktari
agirligi [mg] [wt.-%]
Dimetilfumarat 125 45.45
Laktoz (Tablettoz lOO) 135.7 49.35
Hidroksipropilselüloz 12
Silika (Aerosil) 0.3 0.11
Magnezyum stearat 2 0.73
Bu 275 mg çekirdekler, daha sonra, örnegin 5 mg teriflunomid
veya örnegin 0.3 mg fingolimod veya ör 0.25 mg laquinimod
içeren agirlik olarak %5 oraninda bir sulu PVA-çözeltisi ile
kaplanir, böylece su ile temas ettiginde hizla çözünen bir
teriflunomid veya fingolimod veya laquinimod içeren bir tabaka
Bu kaplanmis çekirdeklere daha sonra ince bir enterik kaplama
uygulanir. Kaplama asagidaki bilesime sahiptir:
Eudragit L3OD55* 7.56 mg (2.75%**)
Trietilsitrat 0.76 mg
Cutina GMS V 0.23 mg
Tween 80 0.09 mg
* kati içerikler listelenmistir (Eudragit %30 kati
madde içeren bir süspansiyondur),
** teorik olarak uygulanan kaplama bilesimi,
gerçekte uygulanan kaplama yaklasik 6 2 wt.
oranindadir.
teriflunomid ile kombine edilmis DMF'nin uzatilmis salinimli
formülasyonu ile bir tablet çekirdeginin degisen
kombinasyonlarina sahip diger tablet mukavemetleri film
kaplamasina eklenmis sekilde uygulanacaktir. Fingolimod ile
ilgili olarak, asagidaki kombinasyonlar öngörülmüstür: bir
mg fingolimod ile kombine edilmis DMF'nin uzatilmis salinimli
formülasyonu ile degisen kombinasyonlari kilm kaplamasina
eklenmis sekilde uygulanacaktir. Laquinimod ile ilgili olarak,
asagidaki kombinasyonlar düsünülmektedir: 60 mg, 125 mg, 150
mg, 0.2 mg, 0.25 mg laquinimod ile kombine edilmis DMF'nin
uzatilmis salinimli formülasyonu ile bir tablet çekirdeginin
degisen kombinasyonlari film kaplamasina eklenmis sekilde
uygulanacaktir.
ve 22'de tarif edilen gibi bilinen yöntemlerle
gerçeklestirilir.
Claims (24)
- ISTEMLER
- Dimetilfumarat ve aktif içerikler olarak teriflunomid ve fingolimoddan seçilmis bir ajan ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyandan olusan multipl sklerozun oral tedavisinde kullanim için bir kombinasyondur.
- .Aktif içerikler olarak dimetilfumarat ve laquinimod ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyandan olusan multipl sklerozun oral tedavisinde kullanim için bir kombinasyon olup, özelligi kombinasyon günde bir kez uygulanmasidir ve burada kombinasyon sunlari içerir: (a) 500 mg ila 750 mg bir doz araligimda dimetilfumarat ve 0.05 mg ila 0.25 mg bir doz araliginda laquinimod; (b) 125 mg ila 500 mg bir doz araliginda dimetilfumarat ve 0.05 mg ila 0.25 mg bir doz araliginda laquinimod.
- .Aktif içerikler olarak dimetilfumarat ve laquinimod ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren multipl sklerozun oral tedavisinde kullanim için bir kombinasyon olup, özelligi kombinasyon günde iki kez uygulanmasidir ve burada kombinasyon asagidakileri içerir: (a) 250 mg ila 375 mg bir doz araliginda dimetilfumarat ve 0.025 mg ila 0.125 mg bir doz araliginda laquinimod; (b) 60 mg ila 250 mg bir doz araliginda dimetilfumarat
- .Aktif içerikler olarak dimetilfumarat ve laquinimod ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren multipl sklerozun oral tedavisinde kullanim için bir kombinasyon olup, özelligi kombinasyon günde iki kez uygulanmasidir ve burada kombinasyon asagidakileri içerir: (a) 375 mg'lik bir dozda dimetilfumarat ve 0.25 mg'lik bir dozda laquinimod; veya (b) 125 mg'lik bir dozda dimetilfumarat ve 0.125 mg'lik bir dozda laquinimod.
- .Istem l'e göre kullanim için bir kombinasyon olup, özelligi günde bir kez uygulamya yöneliktir.
- .Istem 5'e göre kullanim için bir kombinasyon olup, özelligi 500 mg ila 750 mg bir doz araliginda dimetilfumarat ve 1 mg ila 6 mg arasindaki bir doz araliginda teriflunomiti içermesidir.
- .Istem 5'e göre kullanim için bir kombinasyon olup, özelligi 500 mg ila 750 mg bir doz araliginda dimetilfumarat ve 0.05 mg ila 0.45 mg bir doz araliginda fingolimod içermesidir.
- .Istem 6'ya göre kullanim için bir kombinasyon olup, özelligi 625 mg bir dozda dimetilfumarat ve 5 mg bir dozda teriflunomid içermesidir.
- .Istem 7'ye göre kullanim için bir kombinasyon olup, özelligi 625 mg'lik bir dozda dimetilfumarat ve 0.3 mg'lik bir dozda fingolimod içermesidir. özelligi 625 mg'lik bir
- Istem 2'ye göre kullanim için bir kombinasyon olup, dimetilfumarat ve 0.25 mg'lik bir dozda laquinimod içermesidir.
- Isteni 5'e göre kullanim özelligi 125 mg ila 500 dimetilfumarat ve 1 mg ila teriflunomid içermesidir.
- Isteni 5'e göre kullanim Özelligi 125 mg ila 500 mg arasinda bir doz için bir kombinasyon olup, mg bir doz araliginda 6 mg bir doz araliginda için bir kombinasyon olup, araliginda dimetilfumarat ve 0.05 mg ila 0.45 mg arasinda bir doz araliginda fingolimod içermesidir.
- Istem 11'e göre kullanim için bir kombinasyon olup, özelligi 375 mg'lik bir dozda dimetilfumarat ve 5 mg bir dozda teriflunomid içermesidir. özelligi
- Istem 12'ye göre kullanim için bir kombinasyon olup, 375 mg'lik bir dozda dimetilfumarat ve 0.3 mg bir dozda fingolimod içermesidir. özelligi 375 mg'lik bir
- Istem 2'ye göre kullanim için bir kombinasyon olup, dimetilfumarat ve 0.25 mg'lik bir dozda laquinimod içermesidir.
- Isteni l'e göre kullanini için bir kombinasyon olup, özelligi günde iki kez uygulamaya yöneliktir. özelligi 250 mg ila 375 dimetilfumarat ve 0.5 mg teriflunomid veya 0.025 mg fingolimod içermesidir.
- Istem 16'ya göre kullanim için bir kombinasyon olup, mg bir doz araliginda ila. 3 mg bir doz araliginda ila 0.20 mg doz araliginda
- Istem 16'ya göre kullanim için bir kombinasyon olup, özelligi 375 mg'lik bir dozda dimetilfumarat ve 2 mg'lik bir dozda teriflunomid veya 0.2 mg'lik bir dozda fingolimod içermesidir.
- Istem 16'ya göre kullanim için bir kombinasyon olup, özelligi 60 mg ila 250 mg arasinda bir' doz araliginda dimetilfumarat ve 0.5 mg ila 3 mg bir doz araliginda teriflunomid veya 0.025 mg ila 0.20 mg bir doz araliginda fingolimod içermesidir.
- Istem 16'ya göre kullanim için bir kombinasyon olup, özelligi 125 mg'lik bir dozda dimetilfumarat ve 5 mg'lik bir dozda teriflunomid veya 0.2 mg'lik bir dozda fingolimod içermesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre kullanim için bir kombinasyon olup, özelligi dimetilfumarat aktif içerigin uzatilmis salinimini saglayan bilesimin bir bölümünde bulunmasidir ve teriflunomidin, fingolimodun ve laquinimod arasindan seçilen bir ajan aktif bilesenin hizli salinimi için bilesimin bir bölümünde bulunur.
- Istem 21'e göre kullanim için bir kombinasyon olup, özelligi dimetilfumarat bir tabletin uzatilmis salinim matrisi bölümünde bulunmasidir ve teriflunomid, fingolimod ve laquinimodden seçilen bir ajan tabletin matris bölümünü çevreleyen bir kaplamada bulunur.
- Istem 22'ye göre kullanim için bir kombinasyon olup, özelligi teriflunomid, fingolimod ve laquinimod arasindan seçilen bir ajan, tabletin matris bölümünü çevreleyen bir dis enterik kaplamada bulunmasidir.
- 24. Istem l'ye göre kullanim için bir kombinasyon olup, özelligi teriflunomidin ön ilaç leflunomid ile yer degistirilmesidir.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12179232.9A EP2692343A1 (en) | 2012-08-03 | 2012-08-03 | Combination therapy for treatment of multiple sclerosis |
| US201261712008P | 2012-10-10 | 2012-10-10 | |
| EP12187939.9A EP2692344A1 (en) | 2012-08-03 | 2012-10-10 | Combination therapy for treatment of Multiple sclerosis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201808859T4 true TR201808859T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=47008405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/08859T TR201808859T4 (tr) | 2012-08-03 | 2013-08-02 | Multipl skleroz tedavisinde kombinasyon tedavisi. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20150164849A1 (tr) |
| EP (4) | EP2692343A1 (tr) |
| JP (2) | JP2015523407A (tr) |
| KR (3) | KR20210147083A (tr) |
| CN (3) | CN104684553A (tr) |
| AU (3) | AU2013298517A1 (tr) |
| CA (2) | CA2880742C (tr) |
| DK (1) | DK2879672T3 (tr) |
| EA (1) | EA201590166A8 (tr) |
| ES (1) | ES2674947T3 (tr) |
| HK (1) | HK1211210A1 (tr) |
| HR (1) | HRP20180939T1 (tr) |
| HU (1) | HUE038382T2 (tr) |
| LT (1) | LT2879672T (tr) |
| PL (1) | PL2879672T3 (tr) |
| PT (1) | PT2879672T (tr) |
| RS (1) | RS57567B1 (tr) |
| SI (1) | SI2879672T1 (tr) |
| TR (1) | TR201808859T4 (tr) |
| WO (1) | WO2014020156A1 (tr) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2477884T3 (es) | 2008-08-19 | 2014-07-18 | Xenoport, Inc. | Profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos de uso |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| WO2014031897A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms having a high loading of (n,n- diethylcarbamoyl)methyl methyl|(2e)but-2-ene-1,4-dioate |
| CA2882713A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| TW201516020A (zh) | 2013-09-06 | 2015-05-01 | Xenoport Inc | （ｎ，ｎ－二乙基胺甲醯基）甲基（２ｅ）丁－２－烯－１，４－二酸甲酯之晶形、合成方法及用途 |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| MA40982A (fr) * | 2014-11-19 | 2017-09-26 | Biogen Ma Inc | Formulation de bille pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle |
| MA41139A (fr) * | 2014-12-11 | 2017-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1 |
| JOP20190207A1 (ar) | 2017-03-14 | 2019-09-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود |
| US11446055B1 (en) | 2018-10-18 | 2022-09-20 | Lumoptik, Inc. | Light assisted needle placement system and method |
| TR201820976A2 (tr) * | 2018-12-28 | 2020-07-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Fi̇ngoli̇mod ve bi̇r spazmoli̇ti̇k i̇çeren farmasöti̇k kombi̇nasyonlar |
| JP2022548575A (ja) * | 2019-09-11 | 2022-11-21 | ノバルティス アーゲー | 切替え療法によるｒｍｓの治療 |
| EP4117785A4 (en) * | 2020-03-13 | 2024-04-17 | Marc J Simard | METHODS OF TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1915334A2 (en) | 2005-07-07 | 2008-04-30 | Aditech Pharma AB | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
| US20080299196A1 (en) * | 2005-10-07 | 2008-12-04 | Aditech Pharma Ab | Controlled Release Pharmaceutical Compositions Comprising a Fumaric Acid Ester |
| DK2564839T3 (en) | 2009-01-09 | 2016-07-25 | Forward Pharma As | A pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |
| ME02317B (me) | 2010-02-12 | 2016-06-20 | Biogen Ma Inc | Neuroprotekcija kod demijelinizacijskih bolesti |
| US20130259856A1 (en) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and dimethyl fumarate |
-
2012
- 2012-08-03 EP EP12179232.9A patent/EP2692343A1/en not_active Withdrawn
- 2012-10-10 EP EP12187939.9A patent/EP2692344A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-08-02 EA EA201590166A patent/EA201590166A8/ru unknown
- 2013-08-02 CN CN201380052107.4A patent/CN104684553A/zh active Pending
- 2013-08-02 EP EP13745073.0A patent/EP2879672B1/en active Active
- 2013-08-02 LT LTEP13745073.0T patent/LT2879672T/lt unknown
- 2013-08-02 WO PCT/EP2013/066285 patent/WO2014020156A1/en active Application Filing
- 2013-08-02 HU HUE13745073A patent/HUE038382T2/hu unknown
- 2013-08-02 CN CN202110575106.4A patent/CN113288891A/zh active Pending
- 2013-08-02 US US14/419,031 patent/US20150164849A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-02 SI SI201331068T patent/SI2879672T1/sl unknown
- 2013-08-02 KR KR1020217038002A patent/KR20210147083A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-08-02 AU AU2013298517A patent/AU2013298517A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-02 JP JP2015524803A patent/JP2015523407A/ja active Pending
- 2013-08-02 CA CA2880742A patent/CA2880742C/en active Active
- 2013-08-02 ES ES13745073.0T patent/ES2674947T3/es active Active
- 2013-08-02 KR KR1020207035758A patent/KR20200142597A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-08-02 PT PT137450730T patent/PT2879672T/pt unknown
- 2013-08-02 RS RS20180737A patent/RS57567B1/sr unknown
- 2013-08-02 TR TR2018/08859T patent/TR201808859T4/tr unknown
- 2013-08-02 KR KR20157005612A patent/KR20150040338A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-08-02 DK DK13745073.0T patent/DK2879672T3/en active
- 2013-08-02 CA CA3107367A patent/CA3107367A1/en active Pending
- 2013-08-02 CN CN201710423062.7A patent/CN107669668A/zh active Pending
- 2013-08-02 PL PL13745073T patent/PL2879672T3/pl unknown
- 2013-08-02 EP EP18166347.7A patent/EP3398595A1/en not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-12-07 HK HK15112010.4A patent/HK1211210A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-03-14 AU AU2018201801A patent/AU2018201801B2/en not_active Ceased
- 2018-06-05 JP JP2018107836A patent/JP2018150375A/ja active Pending
- 2018-06-18 HR HRP20180939TT patent/HRP20180939T1/hr unknown
- 2018-11-28 US US16/202,851 patent/US20190091190A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-02-21 AU AU2020201290A patent/AU2020201290B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201808859T4 (tr) | Multipl skleroz tedavisinde kombinasyon tedavisi. | |
| Minagar | Current and future therapies for multiple sclerosis | |
| US20100260755A1 (en) | Ibudilast and immunomodulators combination | |
| CN115531366A (zh) | 治疗多发性硬化的方法 | |
| CN106535895B (zh) | 丁型肝炎病毒感染的治疗 | |
| CA2717419A1 (en) | Synergic 5'-methylthioadenosine combinations | |
| EP3370723B1 (en) | Treatment of hepatitis delta virus infection | |
| CA3229887A1 (en) | Lou064 for treating multiple sclerosis | |
| JP6884841B2 (ja) | 多発性硬化症を処置するための併用療法 | |
| AU2013301125B2 (en) | A3 adenosine receptor ligands for use in treatment of a sexual dysfunction | |
| UA127031C2 (uk) | Комбінована терапія для лікування розсіяного склерозу | |
| Graham et al. | Disease-Modifying Therapies and Supportive Care of Multiple Sclerosis | |
| Chokhawala et al. | Existing and Emerging Therapies for Multiple Sclerosis |