TR201606324A1 - Anti̇ülserati̇f farmasöti̇k terki̇pler - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş; Gastro-özofajiyal reflü hastalığının (GÖRH), eroziv reflü özofajitin, nükslerin, iyileşmiş reflü özofajitin, dispepsinin, nefropatik sistinozisin, pirozisin, yüksek asit salgısı ile kendini gösteren mide rahatsızlıklarının (mide yanması, ekşime, şişkinlik, hazımsızlık), uygun bir antibiyotik kombinasyonu ile birlikte Helicobacter pylori eradikasyonunun, Helicobacter pylori ile ilişkili duodenum ülserlerinin, Helicobacter pylori ile ilişkili peptik ülserlerde nükslerin, sürekli NSAİİ (non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar) tedavisi gereken hastalarda NSAİİ kullanımı ile ilişkili gastrik ülserlerinin, risk altındaki hastalarda NSAİİ kullanımı ile ilişkili gastrik ve duodenal ülserlerinin, Zollinger Ellison Sendromu?nun, gastrik veya duodenal ülserlerde hemostazın kısa süreli sürdürülmesi ve tekrar kanamanın profilaktik, semptomatik veya terapötik tedavisinde kullanılmak üzere proton pompa inhibitörleri grubunda yer alan antiülseratif özellikteki uygun etken maddenin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek başına kullanıldığı veya bu etken maddenin diğer uygun aktif ajan/lar ile kombine tedavi olarak kullanıldığı farmasötik bileşim/ler ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME ANTIÜLSERATIF FARMASÖTIK TERKIPLER BULUSUN ILGILI OLDUGU ALAN Mevcut bulus; Gastro-özofajiyal reflü hastaliginin (GÖRH), eroziv reflü özofajitin, nükslerin, iyilesmis reflü özofajitin, dispepsinin, nefropatik sistinozisin, pirozisin, yüksek asit salgisi ile kendini gösteren mide rahatsizliklarinm (mide yanmasi, eksime, siskinlik, haziinsizlik), uygun bir antibiyotik kombinasyoiiu ile birlikte Helicobacter pylori eradikasyonunun, Helicobacter pylori ile iliskili duodenum ülserlerinin, Helicobacter pylori ile iliskili peptik ülserlerde nükslerin, sürekli NSAII (non-steroidal anti-intlamatuvar ilaçlar) tedavisi gereken hastalarda NSAII kullaniini ile iliskili gastrik ülserlerinin, risk altindaki hastalarda NSAII kullanimi ile iliskili gastrik ve duodenal ülserlerinin, Zollinger Ellison Sendromu°nun, gastrik veya duodenal ülserlerde hemostazin kisa süreli sürdürülmesi ve tekrar kanamanin profilaktik, semptomatik veya terapötik tedavisinde kullanilmak üzere proton pompa inhibitörleri grubunda yer alan antiülseratif özellikteki uygun etken maddenin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek basina kullanildigi veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombine tedavi olarak kullanildigi farrnasötik bilesim/ler ile Mevcut bulus; proton pompa inhibitörleri grubunda yer alan uygun antiülseratif özellikteki etkeii inaddenin Rabeprazol, (RS)-2-[(4-(3-metoksipropoksi)- 3-metil-piridin-2-il) metilsulfinil]- lH-benzoimidazol (Formül 1) ve/veya farinasötik olarak kabul edilebilir türevleri oldugu ve uygun farmasötik formlarda monoterapi olarak tek basina kullanildigi veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombine tedavi olarak kullanildigi farmasötik bilesim/ler ile ilgilidir.

Formül I: Ayrica bulus, Rabeprazol ve/veya farrnasötik olarak kabul edilebilir türevlerini tek basina veya bu etken maddeyi diger uygun aktif ajan/lar ile kombinasyon halinde içeren farrnasötik bilesimlerin oral uygulama için uygun olan formülasyonlarini ve profilaktik, semptomatik veya terapötik kullanimlarini da kapsamaktadir. ÖNCEKI TEKNIK (TEKNIGIN BILINEN DURUMU) Mide asitinin mideden özefagusa (yemek borusu) kaçmasina reflü denir. Hastaligin gerçek adi Gastro Özofageal Reflü (GÖR) 'dür. Genelde yemek borusundaki bir fitik veya kapakçigin zayifligi reflüye neden olur. Stres, gazli içecekler, çay ve kahve türü içecekler reflüyü arttirir.

Mide içeriklerinin yemek borusuna dogru geri akisi, yemek borusunun skuamöz epitelyumuna zarar verebilir ve yemek borusu mukozasini, Baret özofagusu ve yemek boiusu karsinomuna yatkin hale getirebilir. Gastrik refluksatin temel kiskirticilari, pepsin ve hidroklorik asittir.

Asit, sodyum bikarbonat ile hizli bir sekilde nötralize olabilir, ancak pepsin, 5°e kadar olan pH°larda aktif kalabilir ve sadece 7”nin üzerindeki pH“larda geri çevrilemez sekilde inhibe olur. Pepsin, peptid baglarinin belirli aminoasitler arasinda bölünmesini katalize eden proteolitik bir enzimdir. Sonuç olarak pepsin, yemek borusu üzerinde sürekli zarar verici bir etkiye sahip olabilir.

Aslinda gastroözofagial reflü özellikle yemek sonrasindaki dönemlerde ve uykunun REM fazinda (rapid eye movement) olmak üzere gün içinde 10-50 kez kadar olabilen fizyolojik bir olaydir. Fizyolojik gastroözofagial reflü kisa sürdügünden farkina varilmaz veya çok hafif semptomlar olusturabilir. Ancak gastroözofagial reflü gün içinde sik araliklarla tekrarladiginda, uzun sürdügünde ve özellikle uyku sirasinda olustugunda artik patolojik gastroözofagial reflü söz konusudur ki bu tablo genellikle özefagus mukozasinda degisik derecelerde olabilen hasarlanma ve çesitli semptomlarla birliktedir.

Bu durumda gastroözofagial reflü hastaligindan bahsedilir. Özefagusda endoskopik ve/veya histopatolojik yöntemlerle saptanabilen bir hasarlanmanin varligi ise reflü özofajiti olarak adlandirilir.

Yemek borusundaki geri akis az miktarda mide suyunun, yiyecek ve/veya safra asidinin yemek borusunun alçak bölüinlerine girmesi ile ortaya çikmakta ve kendisini mide eksimesi seklinde gösterebilen agri ile birlikte olusan yemek borusu iltihabina neden olmaktadir.

Tedavide en çok tercih edilen ilaçlar antiasitler, aljinik asit içeren ilaçlar, H2 Reseptörleri ve proton pompasi inhibitörleridir. Ileri durumlarda cerrahi tedavi tercih edilebilir.

Rabeprazol sodyum, diger anti-sekretuar ilaçlarla kiyaslandiginda proton pompasi inhibitörlerinin daha hizli cevap verdigi, gastrik asit salgilamasini etkili ve sürekli biçimde inhibe edebilen bir proton pompasi inhibitörüdür. Proton pompasi inhibitörleri, midede proton pompasi olarak bilinen bir sistemi (Hidrojen-Potasyum adenozin trifosfat enzim sistemi) kapatarak ve mide asidi üretimini engelleyerek is görürler.

Proton pompa inhibitörlerinin klinik deneylerde mide ülseri, onikiparmak bagirsagi ülseri, yemek borusu geri akisi ve yemek borusu olmadan gastro yemek borusu geri akisi ile ilgili hazimsizlik rahatsizligi olan hastalarda semptomlarin giderilmesinde etkili oldugu kanitlanmistir.

Mide asidi bastirici özellikteki proton pompa inhibitörlerinin asit ortaminda kararsiz bir yapiya sahip olmasi büyük ölçüde asidik bir ortam olan mide içerigine temas ederek parçalanmasina neden olur, bu yüzden oral yoldan uygulamaya yönelik farmasötik bilesimlerin gelistirilmesi gerekmektedir. Bundan yola çikarak; etken maddenin midedeki gastrik asitten dolayi bozulmasini önlemek ve ince bagirsagin yakin bölümünde serbest kalmasini saglamak için bilesim bir enterik kaplama ile kaplanabilir. bahsetmektedir.

WO9601624 numarali patent basvurusunda, Rabeprazol gibi asitte bozulan H+K+ATPase inhibitörü veya bunlarin alkalin tuzlarini içeren çoklu ünite tablet dozajlarinin tarif edildigi farmasötik forrnülasyonlardan bahsetmektedir.

Rabeprazol için oral dozaj biçimlerinden bahsedilmektedir, BULUSUN AÇIKLAMASI Mevcut bulus; Gastro-özofajiyal reflü hastaliginin (GÖRH), eroziv reflü özofajitin, nükslerin, iyilesmis reflü özofajitin, dispepsinin, nefropatik sistinozisin, pirozisin, yüksek asit salgisi ile kendini gösteren mide rahatsizliklarinin (mide yanmasi, eksime, siskinlik, hazimsizlik), uygun bir aiitibiyotik kombinasyonu ile birlikte Helicobacter pylori eradikasyonunun, Helicobacter pylori ile iliskili duodenum ülserlerinin, Helicobacter pylori ile iliskili peptik ülserlerde nükslerin, sürekli NSAII (non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar) tedavisi gereken hastalarda NSAII kullanimi ile iliskili gastrik ülserlerinin, risk altindaki hastalarda NSAII kullanimi ile iliskili gastrik ve duodenal ülserlerinin, Zollinger Ellison Sendromu'nun, gastrik veya duodenal ülserlerde hemostazin kisa süreli sürdürülmesi ve tekrar kanamanin profilaktik, semptomatik veya terapötik tedavisinde kullanilmak üzere proton pompa inhibitörleri grubunda yer alan antiülseratif özellikteki uygun etken maddenin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek basina kullanildigi veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombine tedavi olarak kullanildigi farmasötik bilesim/ler ile Mevcut bulusun bir diger yönü oral kullanilmak üzere proton pompa inhibitörleri grubunda yer alan antiülseratif özellikteki uygun etken maddenin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek basina kullanildigi veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombine tedavi olarak kullanildigi farmasötik bilesim/ler ile ilgilidir.

Bulusta proton pompa inhibitörleri grubunda yer alan antiülseratif özellikteki uygun etkeii madde, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, timoprazol, lemiiioprazol, rabeprazol, deksrabeprazol ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin arasindan tercihen rabeprazol sodyum olarak seçilir.

Diger uygun aktif ajan/lar domperidon, diklofenak, sodyum hidrojen karbonat, sodyum bikarbonat, naproksen ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin arasindan tercihen sodyum bikarbonat olarak seçilir.

Bulusta “farrnasötik olarak kabul edilebilir türevleri” terimi ile farmasötik olarak kabul edilebilir uygun tuzlar, esterler, solvatlar, hidratlar, kompleksler, polimorflar, enantiyomerler, önilaçlar, asit adisyon tuzlari, analoglar, izomerler, rasematlar, amidler, enantiyomer tuzlari, bazik tuzlar, konjugeler, tautomerler, anhidratlar, anhidritler, bazlar, asitler, eterler, kristal ve amorf formlar veya serbest formlarindan bir veya daha fazlasi ifade edilmektedir.

Oral uygulama için hazirlanan farmasötik bilesim/ler kati ya da sivi dozaj formlarinda olabilir. Bu dozaj formlari; tablet (çignenebilir tablet, agizda çözünen tablet, dagilabilen tablet, suda dagilabilen tablet, film kapli tablet, barsakta açilan kaplamali (enterik) tablet, mini tablet, kontrollü salimli tablet (sürekli salimli tablet, hemen saliinli tablet, uzatilmis salimli tablet, geciktirilmis salimli tablet vb), kapsül (sert, yumusak, enterik kapli, film kapli), kontrollü salimli kapsül (sürekli salimli kapsül, hemen salimli kapsül, uzatilmis salimli kapsül, geciktirilmis salimli kapsül), toz, granül, kaplet, disk, agizda çözünen film, yigin toz (çok dozlu), pellet, mikrOpellet, sase, suda dagilabilen toz, suda dagilabilen granül, efervesan tablet, efervesan granül, efervesan toz, jelül, pilül, surup, solüsyon, süspansiyon, eliksir, damla, posyon, emülsiyon veya sprey gibi bir dozaj sekli halinde formüle edilebilir.

Bulustaki farrnasötik forrnülasyon bir veya daha fazla tabaka içerebilir. Yeterli terapötik etkiyi saglamak ve yan etkileri minimuma indirmek amaciyla ilacin saliminin kontrolünü saglamak için tabakalar degistirilmis, kontrollü, uzatilmis, sürekli, hemen veya geciktirilmis salimli bir farmasötik dozaj formlarinin bir veya daha fazlasi ile formüle edilebilir.

Geciktirilmis salim sistemlerinde etkin maddenin sistemden salimi belli bir bölgede olmaktadir. Genellikle enterik kapli tabletler için kullanilir.

Enterik kaplama formülasyonun stabilitesini arttirmak, asit kaynakli bozunmalari önlemek için kullanilan madde veya madde karisimlari olarak ifade edilir. Bu enterik kaplamalar ayrismaya baslamadan önce mide asidine direnç göstermekte ve ayni zamanda midenin alt kisminda veya ince bagirsagin üst kisminda yavas bir ilaç salinimini saglamaktadir.

Bulusta formülasyonun hazirlanmasinda yas granülasyon ve/Veya kuru granülasyon yöntemleri uygulanabilir.

Dozaj formlarinin hazirlanmasinda birçok teknikten yararlanilmaktadir. Bunlardan biri de granülasyon yönteinidir. Granülasyon; ince toz partiküllerin büyümesi seklinde taniinlaninaktadir. Farmasötik amaçli granülasyon; tabletleme için bir Ön hazirlik asamasidir, ayni zamanda, sert jelatin kapsüle doldurma veya granülün bir final ürün olarak bir pakete yerlestirilerek kullanimi amaciyla da uygulanmaktadir.

Granülasyonun amaci, karisima istirak eden toz maddenin partiküllerinin birim ilacinin % miktarlarina esdeger olacak agirlikta bir ünite olusturmaktir. Farmasötik toz karisimlarin (etken madde veya yardimci maddeler) ayrismalarmi engelleyerek bir ünite içerisinde Granülasyonda seçilecek yöntemler 3 ana kategoride siniflandirilabilir: yas granülasyon, kuru granülasyon ve diger granülasyon yöntemleri.

Yas Granülasyon: Yas granülasyon yönteminde, yüksek hizli akiskan yatak granülasyon, püskürterek kurutma ve ekstrüsyon pelletleme yöntemleri kullanilmaktadir. Yas granülasyonda, etken madde ve baglayici madde (solüsyon) belirli sürede karistirilir, yas olarak elenir ve akiskan yatakli kurutueuda kurutulur. Kurutulan bu karisim diger dolgu maddeleri ile birlikte belirli bir homojenlige gelinceye kadar karistirilir. Karisimin son 3-5 dakikasinda kaydirici eklenir. Elde edilen final karisimdan örnekler alinir ve laboratuvara gönderilir. Laboratuvar sonucuna göre tablet basimina yada istenilen farmasötik form için asamalara geçilebilir.

Yas granülasyon yöntemleri: 1. Yas granülasyon yöntemi (Klasik yöntem) 2. Akiskan yatak yöntemiyle granülasyon 3. Spray-Drying (püskürterek kurutma) yöntemi ile granülasyon 4. Mikrogranülasyon yöntemi . Ekstrüsyon-Spheronizasyon yöntemi 6. Yüksek hiza sahip karistiricilarla granüle hazirlama yöntemi Yas granülasyon islemi su sirayi izlemektedir: - Etken maddenin (gerekli görülür ise) ögütülmesi, ° Toz maddelerle karistirilmasi, isleme granülasyon denir.) ° Kümelesmis partiküllerin yas olarak elenmesi, kurutucular kullanilmasi, ° Kurutma isleminden sonra kuru ögütme yapilmasi, ° Çift konik ya da V tipi karistiricilarda homojenize edilmesi - Olusan bu karisima kaydirici ilave edilerek 5 dakika daha karistirilmasi, (Bu karisima final ürün denir.) ° Tablet basimina yada istenilen farrnasötik form için asamalara geçilmesidir.

Kuru Granülasyon: Kuru granülasyon yönteminde, ön kompresyon ve silindirler arasi sikistirma yöntemleri kullanilmaktadir. Kuru granülasyonda genellikle formüldeki kaydiricinin l/3*ü diger toz karisimlarina karistirilir. Bunun nedeni tozlarin silindirlere yapismasini engeller. Kaydiricinin geri kalani kuru granülasyondan sonra karisima eklenir ve 3-5 dakika karistirilir. Karisim sonrasinda olusan final karisimdan örnekler alinir ve çesitli testler için laboratuvara gönderilir. Laboratuvar sonucuna göre tablet yada istenilen farrnasötik form için basim asamalara geçilebilir.

Bitmis ürün olarak granüller, oral yolla uygulanmak üzere hazirlanirlar. Bazilari yutularak, bazilari çignenerek, bazilari ise suda veya diger uygun bir sivi içinde çözülerek veya dagitilarak kullanilirlar. Granüller bir veya daha fazla etkin madde, yardimci maddeler, gerekli ise renk ve koku verici maddeler de içerirler. Yardimci madde olmaksizin da hazirlanabilirler. Granüller tek doz veya çok dozlu olarak ambalajlanabilirler. Çok dozlu preparatlari, istenilen dozda alinabilmeleri için uygun bir ölçekle birlikte ambalajlanir. 'Tek doz granüller poset, kagit paket veya flakon gibi tek birimlik kaplarda sunulur. Üretimleri, ambalajlari, depolama ve dagitimlari mikrobiyal kontaminasyondan uzak olarak gerçeklestirilmelidir. Uçucu veya korunmasi gereken madde içeren granüller siki kapatilmis Efervesan granüller: Kaplanmamis granüllerdir. Genellikle asit maddeler, karbonatlar veya bikarbonatlar içeren ve su ile hizla reaksiyona girerek karbondioksit açiga çikaran granüllerdir. Uygulamadan önce suda çözülür veya dagitilir. Etkin madde tasiyicisi olarak kullanilirlar.

Kaplanmis granüller: Çogunlukla çok dozlu preparatlardir ve çesitli yardimci madde karisimlariyla bir veya daha fazla tabaka halinde kaplanmis granüllerden olusur. Kaplayici olarak kullanilan maddeler çogu kez çözelti veya süspansiyon seklinde ve sivi kisimlarinin buharlastirildigi kosullarda uygulanir. Kaplanmis granüllere, etkin maddenin uygun salim gösterdigini tespit etmek için uygun bir çözünme testi örnegin kati dozaj formlari için açiklanan testlerden biri uygulanabilir.

Modifiye salam yapan granüller: Aktif madde veya maddelerin salim hizini, yerini veya zamanini modifiye etmek üzere tasarlanmis, özel yardimci maddeler içeren veya özel islemlerle hazirlanan, ayri ayri veya birlikte, kaplanmis ya da kaplanmamis granüllerdir. Bu granüller üzerinde, etkin maddenin salim tarzini göstermek için uygun bir çözünme testi uygulanir.

Mide ortamina dayanikli (gastro-resistanr) granüller: Mide sivisinda dayanikli olan ve intestmal sivi içinde etkin maddenin (maddelerin) salimi için tasarlanmis, geciktirilmis salim yapan granüllerdir. Bu özellikleri, granüllerin mide sivisina dayanikli bir materyal ile kaplanmasiyla (enterik kapli granüller) veya uygun diger vasitalar ile saglanmaktadir.

Bulusta kullanilan oral farmasötik mikropellet formülasyonu, uygun etken madde/ler yaninda en az bir seker pellet, en az bir baglayici madde, en az bir plastifiyan, en az bir alkalilestirici ajan, en az bir seal/ara kaplama ajani, en az bir enterik kaplama ajani ve en az bir çözücünün de dahil oldugu gruptan seçilen bir veya daha fazla yardimci madde içerebilen bir bilesimi tanimlar.

Bulusta seker pellet olarak tercihen non-pareil kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan seker pellet miktari %1 -50 agirlik oranindadir.

Bulusta “baglayici madde” terimi; içerikteki maddeleri bir arada tutmak, tablet, pellet veya granüllerin gerekli olan mekanik güçte formüle edilmesini saglamak ve düsük aktif dozaj birimlerine hacim vermek için kullanilan madde veya madde karisimlari olarak ifade edilmektedir. Baglayici madde olarak; prejelatinize misir nisastasi, prejelatinize nisasta, hidroksi propil nisasta, jelatin, mikrokristalin selüloz, selüloz, zamklar, polivinil pirolidon, polimetakrilatlar, sodyum karboksi metil selüloz, nisasta, parafinler, stearik asit, zamklar, metil selüloz, etil selüloz, polietilenglikol, magnezyum alüminyum silikat, karboksi metilselüloz, hidroksi propilselüloz, hidroksi etilselüloz, propilen glikol, polioksietilen- polipropilen kopolimeri, polietilen ester, polietilen sorbitan ester, polietilen oksit, polisakkaritler, polaksamerler, aljinik asitler, kolajen, albumin, krospovidon, povidon, kopovidon, maltodekstrin, hidroksipropil metilselüloz veya bunlarin karisimlari kullanilabilir.

Bulusta tercihen hidroksipropil metilselüloz (HPMC) kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan baglayici madde miktari %0.1-30 agirlik oranindadir.

Bulusta “plastifiyan” terimi, kompozisyonun esnekligini arttirmak, kirilma riskini azaltmak ve çekirdege adhezyonunu arttirmak için kullanilan madde veya madde karisimlari olarak ifade edilir. Kaplama tabakalarinin esnekligi ve sertligi gibi istenilen mekanik Özelliklerin saglanmasi için plastifiyanlar kullanilmaktadir. Böylece kaplanmis farmasötik bilesigin asit direncinin düsmemesi saglanmis olur. Bahsi geçen plastifiyan olarak; polietilen glikol, gliserin, propilen glikol, seti] alkol, polisorbatlar, polioksietilen sorbitan monooleat, asetil sitrat, trietil sitrat, asetil trietil sitrat, dibutil sebekat, dibutil tartarat, dibutil maleat, dibutil süksinat, dietil süksinat, arnil oleat, miristil asetat, butil oleat, butil stearat, triasetin, dietilftalat, dibutil ftalat, asetillenmis monogliseridler veya bunlarin karisimlari kullanilabilir.

Bulusta tercihen polioksietilen sorbitan monooleat ve/veya trietil sitrat (seal/ara kaplamada) ve/veya dibütil ftalat (enterik kaplamada) kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan plastifiyan miktari %0.01-20 agirlik oranindadir.

Bulusta alkalilestirici ajan olarak; sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, sodyum hidrojen karbonat, sodyum hidroksit, sodyum silikat, primer aminler, sekonder aminler, tersiyer aminler, siklik aminler, kalsiyum gliserofosfat, kalsiyum glukonat, kalsiyum asetat, N,N' dibenziletilendiamin, dietanolamin, etilendiamin, meglümin, disodyum hidrojen ortofosfat, sodyum alüminat, kalsiyum karbonat, kalsiyum hidroksit, magnezyum karbonat, inagnezyum hidroksit, magnezyum sülfat, inonosodyum glutamat, polakrilliii sodyum, sodyum aljinat, dibazik kalsiyum fosfat, tribazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, magnezyum asetat, magnezyum silikat, magnezyum alüminat, hafif magnezyum oksit veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Bulusta tercihen sodyum hidroksit ve/Veya hafif magnezyum oksit kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan alkalilestirici ajan miktari %0.0 1-8 agirlik oranindadir. Çözücü olarak saflastirilmis su, etil alkol, metil alkol, isopropil alkol, butil alkol gibi alkoller, aseton, diaseton, polioller, polieterler, esterler, alkil ketonlar, metilen klorür, metil asetat, etil asetat, izopropil asetat, kastor yagi, etilen glikol monoetil eter, dietilen glikol monobutil eter, dietilen glikol monoetil eter, dimetil sülfoksit, dimetil formamid, tetrahidrofuran veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Bulusta tercihen metil alkol ve/Veya saflastirilmis su kullanilmaktadir.

Bulusta kullanilan seal/ara kaplama ajani agirligi 0.1-100 mg olup toplam agirligin %001- ”i oranindadir. Bulusta seal/ara kaplama ajani; en az bir seal/ara kaplama polimeri, en az bir plastifiyan, en az bir alkalilestirici ajan ve en az bir kaplama çözücüsünün de dahil oldugu gruptan seçilen bir veya daha fazla yardimci madde içerebilen bir bilesimi tanimlar.

Seal/ara kaplama polimeri olarak polivinil alkol-kismen hidrolize, metil selüloz, etil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, metakrilik asit kopoliineri, polietilen glikol, polietilen oksit, hidroksipropil metil selüloz, jelatin veya bunlarin karisimlari arasindan seçilir. Bulusta seal/ara kaplama polimeri olarak tercihen hidroksipropil metil selüloz kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan seal/ara kaplama poliineri miktari %0.1-3O agirlik oranindadir.

Bulusta kullanilan enterik kaplama ajani agirligi 0.1-120 mg olup toplam agirligin %001- 40°i oranindadir. Bulusta enterik kaplama ajani; en az bir enterik kaplama polimeri, en az bir plastifiyan, en az bir opaklastirici/boyar madde ve en az bir kaplama çözücüsünün de dahil oldugu gruptan seçilen bir veya daha fazla yardimci madde içerebilen bir bilesimi tanimlar.

Eiiterik kaplama poliineri olarak; etil akrilat ve metakrilik asit kepolimeri, polivinil asetat ftalat, metakrilik asit kopolimeri, hidroksipropil metil selüloz asetat, dioksi metil selüloz süksinat, karboksi metil etil selüloz, metil akrilat, etilakrilat, metilmetakrilat, etilmetakrilat, akrilik ve metakrilik asit kopolimerleri, hipromelloz ftalat, hipromelloz asetat süksinat, selüloz butirat ftalat, selüloz hidrojen ftalat, selüloz propiyanat ftalat, selüloz asetat ftalat, selüloz asetat trimelitat, jelatin, selak veya bunlarin karisimlari kullanilmaktadir. Bulusta enterik kaplama polimeri olarak tercihen hipromelloz ftalat kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan enterik kaplama polimeri miktari %0.l-35 agirlik oranindadir.

Bulusta “opaklastirici/boyar madde” terimi hos bir görünüs veren ve iki formülasyon arasinda optik olarak ayirt edilme saglayan maddeler olarak ifade edilmektedir. Opaklastirici/boyar madde olarak, bunlarla sinirli kalmamakla birlikte, sari demir oksit, kirmizi demir oksit gibi demir oksit pigmentleri, ß-karoten, kirmizi pancar tozu, klorofil, tartrazin, sari portakal, kinolin sarisi, eritrosin, titanyum dioksit, karamel, gün batimi sarisi veya bunlarin karisimlari kullanilmaktadir. Bulusta opaklastiriCi/boyar madde olarak tercihen titanyum dioksit kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan opaklastirici/boyar madde miktari %0.0l-3 agirlik oranindadir.

Bulusta kaplama çözücüsü olarak saflastirilmis su, etil alkol, metil alkol, isopropil alkol, butil alkol gibi alkoller, metilen klorür veya bunlarin karisimlari kullanilmaktadir. Bulusta kaplama çözücüsü olarak tercihen metilen klorür ve/veya isopropil alkol kullanilmaktadir.

Bulusta kullanilan oral farmasötik sase formülasyonu, uygun etken madde/ler yaninda en az bir tatlandirici, en az bir seyreltici/dolgu maddesi, en az bir kivam arttirici madde, en az bir aroma verici ajan, en az bir glidant ve en az bir granülasyon çözücüsünün de dahil oldugu gruptan seçilen bir veya daha fazla yardimci madde içerebilen bir bilesimi tanimlar.

Bulusta “tatlandirici madde” olarak; sodyum sakkarin, sakkaroz, D-glukoz, galaktoz, ksiloz, maltoz, maltodekstrin, maltol, eritritol, laktitol, izomalt, izomaltol, misir surubu, D-triptofan, glisirizik asit, monoamonyum glisirrizinat, fruktoz, maltitol, dekstroz, sükroz, ksilitol, sorbitol, mannitol, laktoz, aspartam, asesülfam potasyum, neohesperidin dihidrokalkon, sükraloz, seker, sodyum siklamat veya bunlarin karisimlari kullanilmaktadir. Bulusta tatlandirici madde olarak tercihen seker ve/veya sükraloz kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan tatlandirici madde miktari %0.0l-20 agirlik oranindadir.

Bulusta seyreltici/dolgu maddesi olarak; talk, laktoz, sukroz, dekstrin, mannitol, laktilol, laktitol, ksilitol, sorbitol, izomalt, mikrokristalin selüloz, toz selüloz, dekstroz, dekstrat, prejelatinize nisasta, modifiye nisasta, misir nisastasi, laktoz anhidröz, laktoz monohidrat, dibazik kalsiyum fosfat, silisik asit, kaolin, hidroksi propil metilselüloz, tribazik kalsiyum fosfat, polihidrik alkoller veya selüloz eterleri, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, kalsiyum sülfat trihidrat, selüloz kalsiyum sülfat, kalsiyum sülfat dihidrat, maltodekstrin, kalsiyum karbonat, kaolin, sodyum hidroksit veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Bulusta tercihen ksilitol kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan seyreltici/dolgu maddesi miktari %10-75 agirlik oranindadir.

Bulusta “kivam arttirici madde” terimi fonnülasyonlarin çesitli basinç ve kuvvetlere karsi güçlendirilmesi için kullanilan maddeler olarak ifade edilmektedir. Kivam arttirici madde olarak; setil alkol, alüminyum stearat, dimetikon, setearil alkol, stearil alkol, arap zamki, kitre zamki, aljinat, karragen, ksantan zamki, guar zamki, setostearil alkol, setil esterlerin mumu, dekstrin, gliseril monostearat, hidroksipropil selüloz, kaolin, polietilen beyaz vazelin, propilen glikol stearat, nisasta, mum, beyaz mum, bentonit, balmumu, beyaz balmumu, sentetik balmumu, parafin, beyaz kati parafin, beyaz yumusak parafin, kati vazelin, pektin, karbomer, poliviiiilprolidoii, mikrokristalin selüloz, ksilitol veya bunlarin karisimlari kullanilmaktadir.

Bulusta kivam arttirici madde olarak tercihen ksantan zamki kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan kivam arttirici madde miktari %0.1-30 agirlik oranindadir.

Bulusta “ aroma verici ajan ” terimi, karisima aroma katmak için kullanilan maddeler olarak ifade edilmektedir. Aroma verici ajan olarak; dogal aroma yaglari (nane yagi, keklik üzümü yagi, maydanoz yagi, portakal yagi, üzüm, turunç, greyfurt, limon yagi, vb.), portakal aromasi, muz aromasi, seftali aromasi, greyfurt aromasi, limon aromasi, elma aromasi, çilek aromasi, vanilya aromasi, nane aromasi, tutti-furitti aromasi, frambuaz aromasi, mentol, inentan, anetol, tarçin, metil salisilat, okaliptal, adaçayi, bögürtlen, sitrus meyvalari veya bunlarin karisimlari kullanilmaktadir. Bulusta aroma verici ajan olarak tercihen portakal aromasi kullanilmaktadir.Bulusta kullanilan aroma verici ajan miktari %0.01-8 agirlik oranindadir.

Bulusta “glidant” terimi; tablet basimi aninda matris bosluguna materyalin akisini kolaylastiran ekstra küçük partiküllü, dansitesi düsük madde olarak ifade edilmektedir.

Glidant olarak; talk, magnezyum stearat, hidrojene nebati yag, kalsiyum stearat, stearik asit, kolloidal silikon dioksit, sodyum stearilfumarat, polioksietilenglikol, lösin, sodyum benzoat, sodyum klorür, sodyum asetat, sodyum fumarat, silika, kolloidal anhidrus silika, polietilenglikol, selüloz türevleri, nisasta veya bunlarin karisimlari kullanilmaktadir. Bulusta glidant olarak tercihen kolloidal anhidrus silika kullanilmaktadir.Bulusta kullanilan glidant miktari %0.01-7 agirlik oranindadir.

Granülasyon çözücüsü olarak saflastirilmis su, etil alkol, inetil alkol& isopropil alkol, butil alkol gibi alkoller, aseton, diaseton, polioller, polieterler, esterler, alkil ketonlar, metilen klorür, metil asetat, etil asetat, izopropil asetat, kastor yagi, etilen glikol monoetil eter, dietilen glikol monobutil eter, dietilen glikol monoetil eter, dimetil sülfoksit, dimetil formamid, tetrahidrofuran veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Bulusta granülasyon çözücüsü olarak tercihen saflastirilmis su:etil alkol (30:70) agirlik/agirlik karisimi kullanilmaktadir.

Mevcut bulustaki rabeprazol ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin tek basina veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombinasyon halinde kullanildigi farrnasötik bilesimleri için uygun olan formülasyonlarina ait doz araligi; 1-120 mg tercihen 10 mg, 20 mg, 25 mg olup hastanin bireysel ihtiyaçlarina ve uzmanin degerlendirmesine göre ayarlanmaktadir.

Bulusta, Rabeprazol ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin tek basina veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombinasyonunu içeren farmasötik bilesimlerin oral uygulamasina yönelik farmasötik mikropellet formülasyonu asagidakileri içermektedir; -yaklasik %1-40 agirlik oraninda Rabeprazol Sodyum -yaklasik %1-50 agirlik oraninda bir veya daha fazla seker pellet -yaklasik %0.l-30 agirlik oraninda bir veya daha fazla baglayici madde -yaklasik %001-20 agirlik oraninda bir veya daha fazla plastifiyan -yaklasik %0.01-8 agirlik oraninda bir veya daha fazla alkalilestirici ajan -yaklasik %0.01-35 agirlik oraninda bir veya daha fazla seal/ara kaplama ajani (bu seal/ara kaplama ajani; yaklasik %O.l-3O agirlik oraninda seal/ara kaplama polimeri, yaklasik %001- agirlik oraninda plastifiyan, yaklasik %001-8 agirlik oraninda alkalilestirici ajan ve kafi miktar bir veya daha fazla kaplama çözücüsü içermektedir.) -yaklasik %0.0l-40 agirlik oraninda bir veya daha fazla enterik kaplama ajani (bu enterik kaplama ajani; yaklasik %O.l-35 agirlik oraninda enterik kaplama polimeri, yaklasik %001-10 agirlik oraninda plastifiyan, yaklasik %0.01-3 agirlik oraninda opaklastirici/boyar inadde ve kafi miktar bir veya daha fazla kaplama çözücüsü içermektedir.) -kafi miktarda bir veya daha fazla çözücü Bulusta, Rabeprazol ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile Sodyum bikarbonat ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini kombinasyon halinde içeren farmasötik bilesimlerin oral uygulamasina yönelik farmasötik sase formülasyonundaki; Rabeprazol sodyum mikropellet %4-20 araliginda olup, tercihen %11"dir.

Bulusta, Rabeprazol ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile Sodyum bikarbonat ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini kombinasyon halinde içeren farmasötik bilesimlerin oral uygulamasina yönelik farinasötik sase formülasyonu asagidakileri içermektedir; -yaklasik %1-40 agirlik oraninda Rabeprazol sodyum mikropellet %4-20 -yaklasik %1-80 agirlik oraninda Sodyum bikarbonat -yaklasik %0.01-20 agirlik oraninda bir veya daha fazla tatlandirici, -yaklasik %10-75 agirlik oraninda bir veya daha fazla seyreltici/dolgu maddesi -yaklasik %0. l -30 agirlik oraninda bir veya daha fazla kivam arttirici madde, -yaklasik %0.01-8 agirlik oraninda bir veya daha fazla aroma verici ajan, -yaklasik %0.01-7 agirlik oraninda bir veya daha fazla glidant -kafi miktarda bir veya daha fazla granülasyon çözücüsü Bulus esas olarak oral kullanilmak üzere proton pompa inhibitörleri grubunda yer alan antiülseratif özellikteki rabeprazol ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek basina kullanimini veya sodyum bikarbonat ve/veya farinasötik olarak kabul edilebilir türevleri ve farmasötik olarak kabul edilebilir uygun yardimci maddeleri kombinasyon halinde içeren farmasötik bilesim/lerin hazirlanmasi ile ilgilidir. Bulusun farrnasötik bilesim/lerinin sase formunda olmasi temeldir. Mevcut bulusun bir diger Özelligi sase içerisinde bulunan rabeprazolün bir veya daha fazla kaplama içeren inikropelletlerden olusmasidir. Bu sekilde elde edilen farmasötik dozaj formlarinin raf ömrü uzun, kolay kullanimli, yardimci maddelerle uyumlu, güvenilir ve etkili olduklari ve dolayisiyla sasirtici bir sekilde fiziksel ve kimyasal açidan kararlilik gösterdikleri gözlenmistir.

Bulusun özellikleri asagidakilerle sinirli kalmamak üzere ilgili örnek asagida verilmistir: Rabeprazol ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin tek basina veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombinasyonunu içeren farmasötik bilesimlerin oral uygulamasina yönelik farmasötik mikropellet formülasyonu asagidakileri içermektedir; -yaklasik % 1-40 agirlik oraninda Rabeprazol Sodyum -yaklasik %1-50 agirlik oraninda non-pareil -yaklasik %0.1-30 agirlik oraninda hidroksipropil metilselüloz -yaklasik %001-20 agirlik oraninda polioksietilen sorbitan monooleat -yaklasik %0.01-8 agirlik oraninda sodyum hidroksit ve/Veya hafif magnezyum oksit -yaklasik %0.01-35 agirlik oraninda bir veya daha fazla seal/ara kaplama ajani (bu seal/ara kaplama ajani; yaklasik %0.1-30 agirlik oraninda hidroksipropil metil selüloz, yaklasik oksit ve/veya kafi miktar sodyum hidroksit ve kafi miktar metilen klorür ve isopropil alkol içermektedir.) -yaklasik %0.01-40 agirlik oraninda bir veya daha fazla enterik kaplama ajani (bu enterik kaplaina ajani; yaklasik %0.1-35 agirlik oraninda hipromelloz ftalat, yaklasik %0.01-10 agirlik oraninda dibütil ftalat, yaklasik %0.01-3 agirlik oraninda titanyum dioksit ve kafi miktar metilen klorür ve isopropil alkol içermektedir.) -kafi miktarda metil alkol ve/veya saflastirilmis su Rabeprazol ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile Sodyum bikarbonat ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini kombinasyon halinde içeren farmasötik bilesimlerin oral uygulamasina yönelik farmasötik sase formülasyonu asagidakileri içermektedir; -yaklasik %1-40 agirlik oraninda Rabeprazol sodyum mikro pellet %4-20 -yaklasik %1-80 agirlik oraninda Sodyum bikarbonat -yaklasik %0.0l-20 agirlik oraninda seker ve/veya sükraloz -yaklasik %10-75 agirlik oraninda ksilitol -yaklasik %0.l-30 agirlik oraninda ksantan zamki -yaklasik %0.01-8 agirlik oraninda portakal aromasi -yaklasik %0.0l-7 agirlik oraninda kolloidal anhidrus silika -kafi iniktarda saflastirilmis suzetil alkol (30:70) agirlik/agirlik karisimi Rabeprazol ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin tek basina veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombinasyonunu içeren farmasötik bilesimlerin oral uygulamasina yönelik farmasötik mikropellet formülasyonu asagidakileri içermektedir; -yaklasik l-l20mg Rabeprazol Sodyum -yaklasik lO-lOOmg iioii-pareil -yaklasik l-45mg hidroksipropil metilselüloz -yaklasik 0.1-30mg polioksietilen sorbitan monooleat -yaklasik 0.001-10mg sodyum hidroksit ve/Veya hafif magnezyum oksit -yaklasik 0.1-100mg seal/ara kaplama ajani (bu seal/ara kaplama ajani; yaklasik l-75mg hidroksipropil metil selüloz, yaklasik 01-1ng trietil sitrat, yaklasik 0.1-5mg hafif magnezyum oksit ve/veya kafi miktar sodyum hidroksit ve kafi miktar metilen klorür ve hipromelloz ftalat, yaklasik 0.1-12mg dibütil ftalat, yaklasik 0.1-5mg titanyum dioksit ve kafi miktar metilen klorür ve isopropil alkol içermektedir.) -kafi miktarda metil alkol ve/veya saflastirilmis su Rabeprazol ve/Veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile Sodyum bikarbonat ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini kombinasyon halinde içeren farmasötik bilesimlerin oral uygulamasina yönelik farmasötik sase formülasyonu asagidakileri içermektedir; -yaklasik l-350mg Rabeprazol sodyum mikropellet %4-2010 -yaklasik 100-3500mg Sodyum bikarbonat -yaklasik 1-450mg seker ve/veya sükraloz -yaklasik 50-1700mg ksilitol -yaklasik 50-800mg ksantan zamki -yaklasik 0.1-80mg portakal aromasi -yaklasik 0.1-60mg kolloidal anhidrus silika -kafi miktarda saflastirilmis suzetil alkol (30:70) agirlik/agirlik karisimi Mikropellet Üretim prosesi: Rabeprazol Sodyum mekanik karistiriciyla methanol içerisinde çözülür. Mekanik karistirma devam ederken polioksietileii sorbitan monooleat, HPMC ve hafif Magnezyum Oksit eklenir.

Sodyum Hidroksit saf suda karistirilarak çözünür ve karismakta olan çözeltiye eklenir.

Uniform çözelti elde edilene kadar karistirilir (Etken Çözeltisi). Akiskan yatakli sistem kasesine Non-Pareil konulur ve prestaltik pompa ile etken çözeltisi sürekli olarak üzerine spreylenir. Etken yüklemeden sonra, pelletler istenen kurutma kaybina (LOD) ulasilincaya kadar kurutulur. Yüklenmis etken pelletler vibrasyonlu ayiricida ayrilir.

HPMC, Diklorometan ve Izopropil Alkol karisimina eklenerek berrak çözelti elde edilinceye kadar karistirilir. Karistirmaya devam edilerek önce Trietil Sitrat sonra hafif Magnezyum Oksit ilave edilir. Son olarak ortami alkali yapmak amaciyla kafi miktarda 1N Sodyum hidroksit çözeltisi eklenir. Uniform çözelti elde edilene kadar karistirilir (Seal Kaplama Çözeltisi). Yüklenmis etken pelletler akiskan yatakli sistem kasesine konulur ve üzerine prestaltik pompa kullanilarak seal kaplama çözeltisi sürekli spreylenir. Kaplamadan sonra istenen LOD7ye ulasilincaya kadar seal kaplanmis pelletler kurutulur. Seal kaplanmis pelletler HPMC Ftalat, Diklorometan ve Izopropil Alkol karisiminda karistirilarak berrak çözelti elde edilinceye kadar çözülür. Karistinnaya devam edilerek önce Dibutil Ftalat sonra Titanyum dioksit ilave edilir. Uniform çözelti elde edilene kadar karistirilir (Enterik Kaplama Çözeltisi).

Seal kaplanmis pelletler akiskan yatakli sistem kasesine konulur. ve üzerine prestaltik pompa kullanilarak enterik kaplama çözeltisi sürekli spreylenir. Kaplamadan sonra istenen LOD"ye ulasilincaya kadar enterik kaplanmis pelletler kurutulur. Enterik kaplanmis pelletler Üretim prosesi: Hammaddeler üretim formülüne uygun tartilir. Seker, Sodyum Bikarbonat, Sükraloz, Xylitol ve Ksantan Zamki elekten elenir. Granülasyon öncesi toz karisimi elde edilir. Elde edilen toz karisimi granülatöre eklenir ve karistirilir. Kurutma kaybi (LOD) ölçümü yapilir. Granülasyon çözeltisi (saflastirilmis suietil alkol 30:70 agirlik/agirlik) yavas yavas karisan tozun üstüne eklenir. Uygun granül olusana kadar karistirilmalidir. Islak granüller akiskan yatakli kurutucuda kurutma kaybi istenilen düzeye gelinceye kadar kurutulur. Kurutulan granüller uygun elekten elenir.

Kolloidal anhidrus silika ve Portakal Aromasi elekten elenir. Elenmis Kolloidal anhidrus silika ve Portakal Aromasi, Rabeprazol Sodyum Mikropellet ile birlikte kurutulan granüllere eklenerek uygun karistiricida karistirilir. Bu sekilde elde edilen toz sasenin dolumu yapilir.

Claims (1)

1. ISTEMLER . Oral kullanilmak üzere farmasötik bilesim/ler olup özelligi; proton pompa inhibitörleri grubunda yer alan antiülseratif özellikteki rabeprazol ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek basina kullanilmasini veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombinasyonunu içeren farmasötik bilesim/lerin hazirlanmasi. Istem 1”deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; diger uygun aktif ajan/larin domperidon, diklofenak, sodyum hidrojen karbonat, sodyum bikarbonat, naproksen ve/veya farrnasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin arasindan seçilmesidir. . Istem l”deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; diger uygun aktif ajan/larin tercihen sodyum bikarbonat olmasidir. . Rabeprazol ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin tek basina veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombinasyonunu içeren farmasötik bilesimlerin oral uygulamasina yönelik farmasötik mikropellet formülasyonu asagidakileri içermektedir; -yaklasik %1-40 agirlik oraninda Rabeprazol Sodyum -yaklasik %1-5() agirlik oraninda bir veya daha fazla seker pellet -yaklasik %0.l-30 agirlik oraninda bir veya daha fazla baglayici madde -yaklasik %0.01-20 agirlik oraninda bir veya daha fazla plastifiyan -yaklasik %0.0l-8 agirlik oraninda bir veya daha fazla alkalilestirici ajan -yaklasik %0.0l-35 agirlik oraninda bir veya daha fazla seal/ara kaplama ajani (bu seal/ara kaplama ajani; yaklasik %0.l-30 agirlik oraninda seal/ara kaplama polimeri, yaklasik ajan ve kafi miktar bir veya daha fazla kaplama çözücüsü içermektedir.) -yaklasik %0.01-40 agirlik oraninda bir veya daha fazla enterik kaplama ajani (bu enterik kaplama ajani; yaklasik %O.l-35 agirlik oraninda enterik kaplama polimeri, yaklasik opaklastiriCi/boyar madde ve kafi miktar bir veya daha fazla kaplama çözücüsü içermektedir.) -kafi miktarda bir veya daha fazla çözücü . Rabeprazol ve/Veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin tek basina veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombinasyonunu içeren farmasötik bilesimlerin oral uygulamasina yönelik farmasötik mikropellet formülasyonu asagidakileri içermektedir; -yaklasik % 1-40 agirlik oraninda Rabeprazol Sodyum -yaklasik %1-50 agirlik oraninda non-pareil -yaklasik %0.1-30 agirlik oraninda hidroksipropil metilselüloz -yaklasik %001-20 agirlik oraninda polioksietilen sorbitan moiiooleat -yaklasik %0.01-8 agirlik oraninda sodyum hidroksit ve/Veya hafif magnezyum oksit -yaklasik %001-35 agirlik oraninda bir veya daha fazla seal/ara kaplama ajani (bu seal/ara kaplama ajani; yaklasik %0.1-30 agirlik oraninda hidroksipropil metil selüloz, yaklasik magnezyum oksit ve/veya kafi miktar sodyum hidroksit ve kafi miktar metilen klorür ve -yaklasik %0.01-4O agirlik oraninda bir veya daha fazla enterik kaplama ajani (bu enterik kaplaina ajani; yaklasik %0.1-35 agirlik oraninda hipromelloz ftalat, yaklasik %0.0l-10 agirlik oraninda dibütil ftalat, yaklasik %0.0l-3 agirlik oraninda titanyum dioksit ve kafi miktar metilen klorür ve isopropil alkol içermektedir.) -kafi miktarda metil alkol ve/Veya saflastirilmis su . Rabeprazol ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile Sodyum bikarbonat ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini kombinasyon halinde içeren farmasötik bilesimlerin oral uygulamasina yönelik farmasötik sase formülasyonu asagidakileri içermektedir; -yaklasik %1-40 agirlik oraninda Rabeprazol sodyuin inikropellet %4-20 -yaklasik %1-80 agirlik oraninda Sodyum bikarbonat -yaklasik %001-20 agirlik oraninda bir veya daha fazla tatlandirici, -yaklasik %10-75 agirlik oraninda bir veya daha fazla seyreltici/dolgu maddesi -yaklasik %0.l-30 agirlik oraninda bir veya daha fazla kivam arttirici madde, -yaklasik %0.0l-8 agirlik oraninda bir veya daha fazla aroma verici ajan, -yaklasik %0.0l-7 agirlik oraninda bir veya daha fazla glidant -kafi miktarda bir veya daha fazla granülasyon çözücüsü Rabeprazol ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile Sodyum bikarbonat ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini kombinasyon halinde içeren farmasötik bilesimlerin oral uygulamasina yönelik farmasötik sase formülasyonu asagidakileri içermektedir; -yaklasik %1-40 agirlik oraninda Rabeprazol sodyum mikro pellet %4-20 -yaklasik %1-80 agirlik oraninda Sodyuin bikarbonat -yaklasik %0.01-20 agirlik oraninda seker ve/veya sükraloz -yaklasik %10-75 agirlik oraninda ksilitol -yaklasik %0.l-30 agirlik oraninda ksantan zamki -yaklasik %0.0l-8 agirlik oraninda portakal aromasi -yaklasik %0.01-7 agirlik oraninda kolloidal anhidrus silika -kafi miktarda saflastirilmis su:etil alkol (30:70) agirlik/ agirlik karisimi Yukaridaki istemlerden herhangi birine göre farmasötik bilesim/ler olup özelligi; Rabeprazol ve/veya farrnasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile Sodyum bikarbonat ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini kombinasyon halinde içeren farmasötik bilesimlerin oral uygulamasina yönelik farmasötik sase formülasyonundaki; Rabeprazol sodyum mikropelletin %4-20°lik olmasidir. Istem 4°deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; seker pelletin tercihen non-pareil olmasidir. Istem 4°deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; baglayici maddenin prejelatinize misir nisastasi, prejelatinize nisasta, hidroksi propil nisasta, jelatin, mikrokristalin selüloz, selüloz, zamklar, polivinil pirolidon, polimetakrilatlar, sodyum karboksi metil selüloz, nisasta, parafinler, stearik asit, zamklar, metil selüloz, etil selüloz, polietilenglikol, magnezyum alüminyum silikat, karboksi metilselüloz, hidroksi propilselüloz, hidroksi etilselüloz, propilen glikol, polioksietilen-polipropilen kopolimeri, polietilen ester, polietilen sorbitan ester, polietilen oksit, polisakkaritler, polaksamerler, aljinik asitler, kolajen, albumin, krospovidon, povidon, kopovidon, maltodekstrin, hidroksipropil metilselüloz veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Istem lO”daki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; baglayici maddenin tercihen hidroksipropil metilselüloz (H PMC) olmasidir. Istem 4”deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; plastifiyanin polietilen glikol, gliserin, propilen glikol, setil alkol, polisorbatlar, polioksietilen sorbitan monooleat, asetil sitrat, trietil sitrat, asetil trietil sitrat, dibutil sebekat, dibutil tartarat, dibutil maleat, dibutil süksinat, dietil süksinat, amil oleat, miristil asetat, butil oleat, butil stearat, triasetin, dietilftalat, dibutil ftalat, asetillenmis monogliseridler veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Istem 12,deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; plastifiyanm tercihen polioksietileii sorbitan monooleat ve/Veya trietil sitrat (seal/ara kaplamada) ve/veya dibütil ftalat (enterik kaplamada) olmasidir. .Istem 4,deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; alkalilestirici ajanin; sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, sodyum hidrojen karbonat, sodyum hidroksit, sodyum silikat, primer aminler, sekonder aininler, tersiyer aminler, siklik aminler, kalsiyum gliserofosfat, kalsiyum glukonat, kalsiyum asetat, N,N” dibenziletilendiamin, dietanolamin, etilendiamin, meglümin, disodyum hidrojen ortofosfat, sodyum alüminat, kalsiyum karbonat, kalsiyum hidroksit, magnezyum karbonat, inagnezyum hidroksit, magnezyum sülfat, monosodyum glutamat, polakrillin sodyum, sodyum aljinat, dibazik kalsiyum fosfat, tribazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, magnezyum asetat, magnezyum silikat, magnezyum alüminat, hafif magnezyum oksit veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Istem l4”deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; alkalilestirici ajanin tercihen sodyum hidroksit ve/veya hafif magnezyum oksit olmasidir. Istem 45deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; çözücünün saflastirilmis su, etil alkol, metil alkol, isopropil alkol, butil alkol gibi alkoller, aseton, diaseton, polioller, polieterler, esterler, alkil ketonlar, metilen klorür, metil asetat, etil asetat, izopropil asetat, kastor yagi, etilen glikol monoetil eter, dietilen glikol monobutil eter, dietilen glikol monoetil eter, dimetil sülfoksit, dimetil formamid, tetrahidrofuran veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Istem 16”daki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; çözücünün tercihen metil alkol ve saflastirilmis su olmasidir. Istem 4°deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; seal/ara kaplama polimerinin polivinil alkol-kismen hidrolize, metil selüloz, etil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, metakrilik asit kopolimeri, polietilen glikol, polietilen oksit, hidroksipropil metil selüloz, jelatin veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Istem l8”deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; seal/ara kaplama polimerinin tercihen hidroksipropil metil selüloz olmasidir. Istem 4”deki gibi faimasötik bilesim/ler olup özelligi; enterik kaplama polimerinin etil akrilat ve metakrilik asit kopolimeri, polivinil asetat ftalat, metakrilik asit kopolimeri, hidroksipropil metil selüloz asetat, dioksi metil selüloz süksinat, karboksi metil etil selüloz, metil akrilat, etilakrilat, metilmetakrilat, etilmetakrilat, akrilik ve metakrilik asit kopolimerleri, hipromelloz ftalat, hipromelloz asetat süksinat, selüloz butirat ftalat, selüloz hidrojen ftalat, selüloz propiyanat ftalat, selüloz asetat ftalat, selüloz asetat trimelitat, jelatin, selak veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Istem 20°deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; enterik kaplama polimerinin tercihen hipromelloz ftalat olmasidir. Istem 4”deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; opaklastmci/boyar maddenin, sari demir oksit, kirmizi demir oksit gibi deinir oksit pigmentleri, ß-karoten, kirmizi pancar tozu, klorofil, taitrazin, sari portakal, kinolin sarisi, eritrosin, titanyum dioksit, karamel, gün batimi sarisi veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Istem 22”deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; opaklastirici/boyar maddenin tercihen titanyum dioksit olmasidir. Istem 4°deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; kaplama çözücüsünün, saIlastirilmis su, etil alkol, metil alkol, isopropil alkol, butil alkol gibi alkoller, metilen klorür veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. 25. Istem 24°deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; kaplama çözücüsünün tercihen metilen klorür ve isopropil alkol olmasidir. Istem 6`daki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; tatlandirici maddenin; sodyum sakkarin, sakkaroz, D-glukoz, galaktoz, ksiloz, maltoz, maltodekstrin, inaltol, eritritol, laktitol, izomalt, izomaltol, misir surubu, D-triptofan, glisirizik asit, monoamonyum glisirrizinat, fruktoz, maltitol, dekstroz, sükroz, ksilitol, sorbitol, mannitol, laktoz, aspartam, asesülfam potasyum, neohesperidin dihidrokalkon, sükraloz, seker, sodyum siklamat veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Istem 267daki gibi farmasötik bilesim/ler olup Özelligi; tatlandirici maddenin tercihen seker ve/veya sükraloz olmasidir. Istem 67daki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; seyreltiCi/dolgu maddesinin talk, laktoz, sukroz, dekstrin, mannitol, laktilol, laktitol, ksilitol, sorbitol, izomalt, mikrokristalin selüloz, toz selüloz, dekstroz, dekstrat, prejelatinize nisasta, modifiye nisasta, misir nisastasi, laktoz anhidröz, laktoz monohidrat, dibazik kalsiyum fosfat, silisik asit, kaolin, hidroksi propil metilselüloz, tribazik kalsiyum fosfat, polihidrik alkoller veya selüloz eterleri, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, kalsiyum sülfat trihidrat, selüloz kalsiyum sülfat, kalsiyum sülfat dihidrat, maltodekstrin, kalsiyum karbonat, kaolin, sodyum hidroksit veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Istem 28°deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; seyreltici/dolgu maddesinin tercihen ksilitol olmasidir. Istem ösdaki gibi farmasötik bilesim/ ler olup özelligi; kivam arttirici maddenin; setil alkol, alüminyum stearat, dimetikon, setearil alkol, stearil alkol, arap zamki, kitre zamki, aljinat, karragen, ksantan zamki, guar zamki, setostearil alkol, setil esterlerin mumu, dekstrin, gliseril monostearat, hidroksipropil selüloz, kaolin, polietilen beyaz vazelin, propilen glikol stearat, nisasta, mum, beyaz mum, bentonit, balmumu, beyaz balmumu, sentetik balmumu, parafin, beyaz kati parafîn, beyaz yumusak parafin, kati vazelin, pektin, karbomer, polivinilprolidon, mikrokristalin selüloz, ksilitol veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Istem 30*daki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; kivam arttirici maddenin tercihen ksantan zamki olmasidir. Istem 6”daki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; aroma verici ajanin; dogal aroma yaglari (nane yagi, keklik üzümü yagi, maydanoz yagi, portakal yagi, üzüm, turunç, greyfurt, limon yagi, vb.), portakal aromasi, muz aromasi, seftali aromasi, greyfurt aromasi, limon aromasi, elma aromasi, çilek aromasi, vanilya aromasi, nane aromasi, tutti- furitti aromasi, frambuaz aromasi, mentol, mentan, anetol, tarçin, metil salisilat, okaliptal, adaçayi, bögürtlen, sitrus meyvalari veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Istem 32”deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; aroma verici ajanin tercihen portakal aromasi olmasidir. lstem 6°daki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; glidantin talk, magnezyum stearat, hidrojene nebati yag, kalsiyum stearat, stearik asit, kolloidal silikon dioksit, sodyum stearilfumarat, polioksietilenglikol, lösin, sodyum benzoat, sodyum klorür, sodyum asetat, sodyum fumarat, silika, kolloidal anhidrus silika, polietilenglikol, selüloz türevleri, nisasta veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Istem 34ideki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; glidantin tercihen kolloidal anhidrus silika olmasidir. Istem 6°daki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; granülasyon çözücüsünün saflastirilmis su, etil alkol, metil alkol, isopropil alkol, butil alkol gibi alkoller, aseton, diaseton, polioller, polieterler, esterler, alkil ketonlar, metilen klorür, metil asetat, etil asetat, izopropil asetat, kastor yagi, etilen glikol monoetil eter, dietilen glikol monobutil eter, dietilen glikol monoetil eter, dimetil sülfoksit, dimetil formamid, tetrahidrofuran veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Istem 36“daki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; granülasyon çözücüsünün tercihen saflastirilmis su:etil alkol (30:70) agirlik/agirlik karisimi olmasidir. Yukaridaki istemlerden herhangi birine göre farmasötik bilesim/ler olup özelligi; rabeprazol ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin tek basina veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombinasyon halinde kullanildigi farmasötik bilesimleri için uygun olan formülasyonlarina ait doz araliginin 1-120 mg olmasidir. Yukaridaki istemlerden herhangi birine göre farmasötik bilesim/ler olup özelligi; Gastro- özofajiyal reflü hastaliginin (GÖRH), eroziv reflü özofajitin, nükslerin, iyilesmis reflü özofajitin, dispepsinin, nefropatik sistinozisin, pirozisin, yüksek asit salgisi ile kendini gösteren mide rahatsizliklarinin (mide yanmasi, eksime, siskinlik, hazimsizlik), uygun bir antibiyotik kombinasyonu ile birlikte Helicobacter pylori eradikasyonunun, Helicobacter pylori ile iliskili duodenum ülserlerinin, Helicobacter pylori ile iliskili peptik ülserlerde nükslerin, Sürekli NSAII (non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar) tedavisi gereken hastalarda NSAII kullanimi ile iliskili gastrik ülserlerinin, risk altindaki hastalarda NSAII kullanimi ile iliskili gastrik ve duodenal ülserlerinin, Zollinger Ellison Sendromu'nun, gastrik veya duodenal ülserlerde hemostazin kisa süreli sürdürülmesi ve tekrar kanainanin profilaktik, semptomatik veya terapötik tedavisinde endike olmasidir.