Claims (3)
เททราไฮโดรอิมิดาโซ [1, 4] เบนโซไดอะเซพิน-2-ไธโอน ซึ่งต่อต้านเชื้อไวรัสTetrahydroimidazone [1, 4] benzodiazepin-2-thione, which is antiviral.
1. กรรมวิธีสำหรับทำการเตรียมสารประกอบที่มีสูตร I สูตรเคมี เกลือที่เกิดขึ้นจากการรวมกับกรดซึ่งยอมรับทางเภสัชกรรมและรูปลักษณะที่เป็นสเทอรีโอเคมิคัลลีไอโซเมอร์ต่างๆ ของสารนั้นซึ่ง R1 คือ C1-6 แอลคิล, C3-6 แอลคีนิล, C3-6 แอลไคนิล, C3-6ไซโคลแอลคิล, หรือ C1-6 แอลคิล ที่ถูกแทนที่ได้ด้วยแอริล หรือด้วย C3-6 ไซโคลแอลคิล, R2 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6 แอลคิล, R3 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6 แอลคิล, R4 และ R5 แต่ละหมู่นี้อิสระต่อกันเป็นไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิล, เฮโล, ไซแอโน, ไนโทร, ไทรฟลูออโรเมธิล, ไฮดรอกซิ, C1-6 แอลคิลออกซิ, อะมิโนหรือโมโน- หรือได (C1-6 แอลคิลอะมิโน) และแอริลคือเฟนิลที่เลือกให้ถูกแทนที่ได้ด้วยหมู่แทนที่อย่างอิสระต่อกันจาก 1 ถึง 3 หมู่ที่เลือกได้จาก C1-6 แอลคิล, เฮโล, ไฮดรอกซิ, C1-6 แอลคิลออกซิ, อะมิโน,ไนโทร และไทรฟลูออโรเมธิล ซึ่งบ่งลักษณะเฉพาะโดย เอ) ทำการคอนเดนส์ 9-อะมิโน-2,3,4,5-เททราไฉโดร-1H-1,4- เบนโซไดอะเซฟีน ที่มีสูตร สูตรเคมี II ซึ่ง R1, R2, R3, R4, และ R5 เหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) กับรีเจนท์ที่มีสูตร L-C(=S)-L(III), ซึ่ง L คือ หมู่ที่จากออกไป, ในตัวทำละลายชนิดเฉื่อยต่อปฏิกิริยา บี) ทำการไธโอเนท 4,5,6,7-เททราไฮโดรอิมิดาโซ [4, 5 1-jk] [1, 4]-เบนโซไดอะเซพีน-2-โอน ที่มีสูตร สูตรเคมี IV ซึ่ง R1, R2, R3, R4, และ R5 เหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) 1)โดยการทำปฏิกิริยากับ เฮโลจีเนทิง รีเอเจนท์และการทำปฏิกิริยาเปลี่ยนของ 2-เฮโล-4,5,6,7-เททราไฮโดรอิมิดาโซ [4, 5 1-jk] [1, 4] เบนโซไดอะเซพีน ที่ได้รับนั้นกับไธโอยูเรีย หรือโลหะแอลคาไล ไธโอซัลเฟท ในตัวทำละลายชนิดเฉื่อยต่อปฏิกิริยา,หรือ 2) โดยปฏิกิริยาไธโอเนชัน กับ 2,4-บิส(4-เมธอกซิเฟนิล)-1,3-ไดไธอะ-2,4-ไดฟอสฟีนเทน-2,4- ไดซัลไฟด์ หรือฟอสฟอรัสเพนทาซัลไฟด์ในตัวละลายชนิดเฉื่อยต่อปฏิกิริยา ซี) ทำการ N-แอลคิเลท อินเทอร์มิเดียทที่มีสูตร สูตรเคมี V ซึ่ง R2, R3, R4, และ R5 เหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) กับรีเอเจนท์ที่มีสูตร R1-W (VI-a) ซึ่ง W แทนหมู่ที่จากออกไปที่ว่องไว และ R1 เหมือนกับที่นิยามภายใต้สูตร (I), ในตัวทำละลายชนิดเฉื่อยต่อปฏิกิริยา ดี) การ N-แอลคิเลท อินเทอร์มิเดียทที่มีสูตร สูตรเคมี V ซึ่ง R2, R3, R4, และ R5 เหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) กับคีโทน หรืออัลดีไฮด์ที่มีสูตร R1-b=0 (VI-b), ซึ่ง R1-b แทนอนุมูลชนิดเจมินัล ไบเวเลนท์ที่มาจาก R1-a-H, R1-a เป็น C1-6 แอลคิล, C3-6 ไซโคลแอลคิล หรือ C1-6 แอลคิล ที่ถูกแทนที่ด้วย แอริล หรือด้วย C3-6 ไซโคลแอลคิล, ซึ่งเจมินัลไฮโดรเจนสองอะตอมถูกแทนที่โดย =0 ในตัวทำละลายชนิดเฉื่อยต่อปฏิกิริยา, ดังนั้นให้ผลเป็นสารประกอบที่มีสูตร สูตรเคมี (I-a); อี) ทำการไธเอท (thiating) เททราไฉโดรอิมิดาโซ [4, 5 1-jk] [1, 4]-เบนโซไดอะเซพีนที่มีสูตร สูตรเคมี (VII) ซึ่ง R1, R2, R3, R4, และ R5 เหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) กับธาตุซัลเฟอร์ที่อุณหภูมิสูง เอฟ) ทำการรีดิวซ์และไธโอคาร์บอนิเลท9-ไนโทรเบนโซไดอะเซพีนที่มีสูตร สูตรเคมี (VII) ซึ่ง R1, R2, R3, R4, และ R5 เหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) ในที่มีโลหะแอลคาไลซัลไฟด์ หรือ ไฮโดรเจนซัลไฟด์, และคาร์บอนไดซัลไฟด์ จี) ทำการไซโคลส์เบนซิมิดาโซล-2-ไธโอน ที่มีสูตร สูตรเคมี (IX) ซึ่ง R1, R2, R3, R4, และ R5 เหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) และ W แทนที่หมู่ที่จากออกไปที่ว่องไว, ในตัวทำละลายชนิดเฉื่อยต่อปฏิกิริยา, และ, ถ้าต้องการ, ทำการเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I) ให้ไปเป็นรูปลักษณะเกลือที่เกิดจากการรวมกับกรดชนิดไม่เป็นพิษที่ออกฤทธิ์ทางการรักษาโรคได้โดย การให้กระทำกับกรด หรือในทางกลับกัน ทำการเปลี่ยนเกลือของกรดให้ไปเป็นเบสเสรีด้วยแอลคาไล, และ/หรือ ทำการเตรียมรูปลักษณะที่เป็นสเทอรีโอเคมิคัลลีไอโซเมอร์ของสารนั้น1. Procedures for preparing compounds with chemical formula I, salts formed by combination with pharmaceutically acceptable acids, and various stereochemical isomers. The compound's substituents are R1, which is a C1-6 alkyl, C3-6 alkenyl, C3-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, or C1-6 alkyl substituted by an aryl or a C3-6 cycloalkyl; R2 is hydrogen or C1-6 alkyl; R3 is hydrogen or C1-6 alkyl; R4 and R5 are each independently substituted as hydrogen, C1-6 alkyl, halo, cyano, nitro, trifluoromethyl, hydroxyl, C1-6 alkyloxy, amino, mono-, or di (C1-6 alkylamino); and aryl is phenyl, which is independently substituted by one to three independently selectable substituents from C1-6 alkyl, halo, hydroxyl, C1-6 alkyloxy. Amino, nitro, and trifluoromethyl, which are characterized by a) condensing 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine with chemical formula II, where R1, R2, R3, R4, and R5 are the same as those defined in formula (I), with a reagent of the formula L-C(=S)-L(III), where L is the detached group, in an inert solvent; b) thionating 4,5,6,7-tetrahydroimidazone [4, 5 1-jk] [1, 4]-benzodiazepine-2-one with chemical formula IV, where R1, R2, R3, R4, and R5 are the same as those defined in formula (I) 1) by reaction with a halogenating reagent and a conversion reaction of 2-halo-4,5,6,7-tetrahydroimidazone [4, 5 1-jk] [1, 4] benzodiazepine received with thiourea. or alkali metal thiosulfate in an inert solvent, or 2) by thionation reaction with 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphinethane-2,4-disulfide or phosphorus pentasulfide in an inert solvent; c) N-alkylated intermediate with chemical formula V, where R2, R3, R4, and R5 are the same as defined in formula (I), with a reagent with the formula R1-W (VI-a), where W represents the reactive dissociated group and R1 is the same as defined under formula (I), in an inert solvent; d) N-alkylated intermediate with chemical formula V, where R2, R3, R4, and R5 are the same as defined in formula (I), with a ketone or aldehyde with the formula R1-b=0. (VI-b), where R1-b represents a bivalent geminal radical derived from R1-a-H, R1-a is a C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or C1-6 alkyl replaced by an aryl or by a C3-6 cycloalkyl, in which two geminal hydrogen atoms are replaced by =0 in an inert solvent, thus resulting in a compound with the chemical formula (I-a); E) Thiating tetrachidroimidazole[4,51-jk][1,4]-benzodiazepine with chemical formula (VII), in which R1, R2, R3, R4, and R5 are the same as those defined in formula (I), with sulfur at high temperatures. F) Reducing and thiocarbonylate 9-nitrobenzodiazepine with chemical formula (VII), in which R1, R2, R3, R4, and R5 are the same as those defined in formula (I), in the presence of alkali metal sulfide or hydrogen sulfide, and carbon disulfide. G) Cyclosing benzimidazole-2-thione with chemical formula (IX), in which R1, R2, R3, R4, and R5 are the same as those defined in formula (I) and W replaces the reactive dissociated group, in an inert solvent, and, If desired, the compound with the formula (I) can be converted into a therapeutic, non-toxic, acid-conjugated salt by acidic action, or conversely, the acid salt can be converted into a free base by alkali, and/or a stereochemical isomer of the compound can be prepared.
2. กรรมวิธีสำหรับทำการเตรียมสารประกอบ ซึ่งมีสูตร สูตรเคมี (V) เกลือที่เกิดขึ้นจากรวมกันกับกรดหรือรูปลักษณะที่เป็นสเทอรีโอเคมิคัลลีไอโซเมอร์ ของสารนั้นซึ่ง R2, R3, R4, และ R5 เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งบ่งลักษณะโดย เอ) ทำการคอนเดนส์ 9-อะมิโน-2, 3, 4, 5-เททราไฮโดร-1H-1,4- เบนโซไดอะเซฟีน ที่มีสูตร สูตรเคมี (II-a) ซึ่ง R2, R3, R4, และ R5 เหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) กับรีเจนท์ที่มีสูตร L-C(=S)-L(III), ซึ่ง L คือ หมู่ที่จากออกไป, ในตัวทำละลายชนิดเฉื่อยต่อปฏิกิริยา บี) ทำการไธโอเนท 4,5,6,7-เททราไฮโดรอิมิดาโซ [4, 5 1-jk] [1, 4]-เบนโซไดอะเซพีน-2-โอน ที่มีสูตร สูตรเคมี (IV-b) ซึ่ง R2, R3, R4, และ R5 เหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) 1)โดยการทำปฏิกิริยากับ เฮโลจีเนทิง รีเอเจนท์และการทำปฏิกิริยาเปลี่ยนของ 2-เฮโล-4,5,6,7-เททราไฮโดรอิมิดาโซ [4, 5 1-jk] [1, 4] เบนโซไดอะเซพีน ที่ได้รับนั้นกับไธโอยูเรีย หรือโลหะแอลคาไล ไธโอซัลเฟท ในตัวทำละลายชนิดเฉื่อยต่อปฏิกิริยา,หรือ 2) โดยปฏิกิริยาไธโอเนชัน กับ 2,4-บิส(4-เมธอกซิเฟนิล)-1,3-ไดไธอะ-2,4-ไดฟอสฟีนเทน-2,4- ไดซัลไฟด์ หรือฟอสฟอรัสเพนทาซัลไฟด์ในตัวละลายชนิดเฉื่อยต่อปฏิกิริยา ซี) ทำการไธเอท เททราไฮโดรอิมิดาโซ[4, 5 1-jk] [1, 4]-เบนโซไดอะเซพีน-2-โอน ที่มีสูตร สูตรเคมี (VII-a) ซึ่ง R2, R3, R4, และ R5 เหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) กับธาตุซัลเฟอร์ที่อุณหภูมิสูง ดี) ทำการรีดิวซ์และไธโอคาร์บอนิเลท 9-ไนโทรเบนโซไดอะเซฟีนที่มีสูตร สูตรเคมี (VIII-a) ซึ่ง R2, R3, R4, และ R5 เหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) ในที่มีโลหะแอลคาไลซัลไฟด์ หรือไฮโดรเจนซัลไฟด์, และคาร์บอนไดซัลไฟด์ อี) ทำการไซไคลส์เบนซิมิดาโซล-2-ไธโอน ที่มีสูตร สูตรเคมี (IX-a) ซึ่ง R2, R3, R4, และ R5 เหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) และ W แทนที่หมู่ที่จากออกไปที่ว่องไว, ในตัวทำละลายชนิดเฉื่อยต่อปฏิกิริยา, และ, ถ้าต้องการ, ทำการเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I) ให้ไปเป็นรูปลักษณะเกลือที่เกิดจากการรวมกับกรดชนิดไม่เป็นพิษที่ออกฤทธิ์ทางการรักษาโรคได้โดย การให้กระทำกับกรด หรือในทางกลับกัน ทำการเปลี่ยนเกลือของกรดให้ไปเป็นเบสเสรีด้วยแอลคาไล, และ/หรือ ทำการเตรียมรูปลักษณะที่เป็นสเทอรีโอเคมิคัลลีไอโซเมอร์ของสารนั้น2. A procedure for the preparation of a compound with the chemical formula (V), a salt formed by combination with an acid or a stereochemical isomer of that compound in which R2, R3, R4, and R5 are the same as those defined in Relief I, characterized by: a) Condensing 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazephen with the chemical formula (II-a) in which R2, R3, R4, and R5 are the same as those defined in formula (I) with a reagent with the formula L-C(=S)-L(III), where L is the detached group, in an inert solvent, b) thionet 4,5,6,7-tetrahydroimidazone [4, 5 1-jk] [1, 4]-benzodiazepine-2-one with the chemical formula (IV-b), where R2, R3, R4, and R5 are the same as those defined in formula (I) 1) by reaction with the halogenating reagent and conversion reaction of the obtained 2-halo-4,5,6,7-tetrahydroimidazone [4, 5 1-jk] [1, 4] benzodiazepine with thiourea. or alkali metal thiosulfate in an inert solvent, or 2) by thionation reaction with 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphinethane-2,4-disulfide or phosphorus pentasulfide in an inert solvent, c) thiate tetrahydroimidazone[4, 5 1-jk] [1, 4]-benzodiazepine-2-one with the chemical formula (VII-a) in which R2, R3, R4, and R5 are the same as those defined in formula (I) with sulfur at high temperatures, d) reduce and thiocarbonylate. 9-Nitrobenzodiazephene with chemical formula (VIII-a), in which R2, R3, R4, and R5 are the same as those defined in formula (I), in the presence of alkali metal sulfide or hydrogen sulfide, and carbon disulfide; e) Cyclicize benzimidazole-2-thione with chemical formula (IX-a), in which R2, R3, R4, and R5 are the same as those defined in formula (I) and W is replaced by a reactive detached group, in an inert solvent, and, if desired, convert the compound with formula (I) into a non-toxic, therapeuticly active acid salt by acidic action, or conversely, convert the acid salt into a free base by alkali, and/or prepare a stereochemical isomer of the compound.
3. กรรมวิธีสำหรับทำการเตรียมสารประกอบ ซึ่งมีสูตร สูตรเคมี (IV-a) เกลือที่เกิดขึ้นจากรวมกับกรดซึ่งยอมรับทางเภสัชกรรมและรูปลักษณะที่เป็นสเทอริโอเคมิคัลลีไอโซเมอร์ ของสารนั้นซึ่ง R1, R2,และ R3 เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิที่ 1 เอ) R4-a และ R5-a แต่ละหมู่อิสระต่อกันเป็น C 1-6 แอลคิล, เฮโล, ไซแอโน, ไนโทร, ไทรฟลูออโรเมธิล, ไฮดรอกซิ, C1-6 แอลคิลออกซิ, อะมิโนหรือโมโน- หรือได (C1-6 แอลคิล)อะมิโน หรือ บี) R4-a เป็นไฮโดรเจน และ R5-a เป็นไซแอโน, ไนโทร, ไทรฟลูออโรเมธิล, ไฮดรอกซิ, C1-6 แอลคิลออกซิ, อะมิโนหรือโมโน- หรือได (C1-6 แอลคิล)อะมิโน ซึ่งบ่งลักษณะโดย เอ) ทำการคอนเดนส์ 9-อะมิโน-2, 3, 4, 5-เททราไฮโดร-1H-1,4- เบนโซไดอะเซฟีน ที่มีสูตร สูตรเคมี (II-b) ซึ่ง R1, R2, R3, R4-a, และ R5 เหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) กับรีเจนท์ที่มีสูตร L-C(=O)-L(LVIII), ซึ่ง L คือ หมู่ที่จากออกไป, ในตัวทำละลายชนิดเฉื่อยต่อปฏิกิริยา บี) ทำการ N-แอลคิเลท อินเทอร์มิเดียทที่มีสูตร สูตรเคมี (IV-b-1) ซึ่ง R2, R3, R4-a, และ R5-a เหมือนกับที่นิยาม กับรีเอเจนท์ที่มีสูตร R1-W (VI-a) (I), ในตัวทำละลายชนิดเฉื่อยต่อปฏิกิริยา ซี) ทำการ N-แอลคิเลท อินเทอร์มิเดียทที่มีสูตร สูตรเคมี (IV-b-1) 1)โดยการทำปฏิกิริยากับ เฮโลจีเนทิง รีเอเจนท์และการทำปฏิกิริยาเปลี่ยนของ 2-เฮโล-4,5,6,7-เททราไฮโดรอิมิดาโซ [4, 5 1-jk] [1, 4] เบนโซไดอะเซพีน ที่ได้รับนั้นกับไธโอยูเรีย หรือโลหะแอลคาไล ไธโอซัลเฟท ในตัวทำละลายชนิดเฉื่อยต่อปฏิกิริยา,หรือ 2) โดยปฏิกิริยาไธโอเนชัน กับ 2,4-บิส(4-เมธอกซิเฟนิล)-1,3-ไดไธอะ-2,4-ไดฟอสฟีนเทน-2,4- ไดซัลไฟด์ หรือฟอสฟอรัสเพนทาซัลไฟด์ในตัวละลายชนิดเฉื่อยต่อปฏิกิริยา ซี) ทำการไธเอท เททราไฮโดรอิมิดาโซ[4, 5 1-jk] [1, 4]-เบนโซไดอะเซพีน-2-โอน ที่มีสูตร สูตรเคมี (VII-a) ซึ่ง R2, R3, R4-a, และ R5-a เหมือนกับที่นิยาม กับคีโทน หรืออัลดีไฮด์ที่มีสูตร R1-b=0 (VI-b), ซึ่ง R1-b แทนอนุมูลชนิดเจมินัล ไบเวเลนท์ที่มาจาก R1-a-H, R1-a เป็น C1-6 แอลคิล, C3-6 ไซโคลแอลคิล หรือ C1-6 แอลคิล ที่ถูกแทนที่ด้วย แอริล หรือด้วย C3-6 ไซโคลแอลคิล, ซึ่งเจมินัลไฮโดรเจนสองอะตอมถูกแทนที่โดย =0 ในตัวทำละลายชนิดเฉื่อยต่อปฏิกิริยา, ดังนั้นให้ผลเป็นสารประกอบที่มีสูตร สูตรเคมี (IV-a-I); และ, ถ้าต้องการ, ทำการเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (IV-a) ให้ไปเป็นรูปลักษณะเกลือที่เกิดจากการรวมกับกรดชนิดไม่เป็นพิษที่ออกฤทธิ์ทางรักษาโรคได้โดยการให้กระทำกับกรด หรือในทางกลับกันคือ ทำการเปลี่ยนเกลือของกรดให้ไปเป็นเบสเสรีด้วยแอลคาไล และ/หรือ ทำการเตรียมรูปลักษณะที่เป็นสเทอรีโอเคมิคัลลีไอโซเมอร์ของสารนั้น3. A procedure for the preparation of a compound with the chemical formula (IV-a) which is a salt formed by combination with a pharmaceutically acceptable acid and is a stereochemical isomer of that compound in which R1, R2, and R3 are the same as those defined in Relief I. a) R4-a and R5-a each have independent groups of C1-6 alkyl, halo, cyano, nitro, trifluoromethyl, hydroxyl, C1-6 alkyloxy, amino or mono- or di(C1-6 alkyl)amino, or b) R4-a is hydrogen and R5-a is cyano, nitro, trifluoromethyl, hydroxyl, C1-6 alkyloxy, amino or mono- or di(C1-6 alkyl)amino. Characterized by: a) Condensing 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazephene with chemical formula (II-b), where R1, R2, R3, R4-a, and R5 are the same as defined in formula (I), with a reagent with the formula L-C(=O)-L(LVIII), where L is the detached group, in an inert solvent; b) N-alkylated intermediate with chemical formula (IV-b-1), where R2, R3, R4-a, and R5-a are the same as defined, with a reagent with the formula R1-W (VI-a) (I), in an inert solvent; c) N-alkylated intermediate with chemical formula (IV-b-1) 1) by reaction with a halogenating reagent and a conversion reaction of 2-halo-4,5,6,7-tetrahydroimidazone [4, 5 1-jk] [1, 4] benzodiazepine received with thiourea. or alkali metal thiosulfate in an inert solvent, or 2) by thionation reaction with 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphinethane-2,4-disulfide or phosphorus pentasulfide in an inert solvent, c) thiate tetrahydroimidazone[4, 5 1-jk] [1, 4]-benzodiazepine-2-one with the chemical formula (VII-a) in which R2, R3, R4-a, and R5-a are the same as defined with a ketone or aldehyde with the formula R1-b=0 (VI-b), in which R1-b represents the geminal radical. A bivalent compound derived from R1-a-H, where R1-a is replaced by a C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or C1-6 alkyl substituted with an aryl or by a C3-6 cycloalkyl, in which two geminal hydrogen atoms are replaced by =0, in an inert solvent, results in a compound with the chemical formula (IV-a-I); and, if desired, the compound with the formula (IV-a) can be converted into a non-toxic, therapeuticly active acid-forming salt by acid reaction, or conversely, the acid salt can be converted into a free base by alkali, and/or a stereochemical isomer of the compound can be prepared.