Claims (6)
1. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบสูตร I (สูตรเคมี) เกลือต่างๆ ที่เกิดขึ้นจากการรวมกับกรดซึ่งยอมรับในทางเภสัชกรรม และสเทอรีโอเคมิคัลลิไอโซเมอริคฟอร์มต่างๆ ของสารนั้น, ซึ่ง R1 คือ C1-6 แอลคิลที่เลือกให้แทนที่ได้ด้วยแอริล,C3-6 แอลไคนิล, C3-6 ไซโคลแอลคิล, หรืออนุมูลที่มีสูตร : (สูตรเคมี) Alk คือ C1-4 แอลเคนไดอิล R8 และ R9 แต่ละชนิดอิสระต่อกัน คือไฮโดรเจน, เฮโล, C3-6 ไซโคลแอลคิล, ไทรฟลูออโรเมธิล,2,2,2-ไทรฟลูออโรเอธิล, C1-4 แอลคิล ที่เลือกให้ถูกแทนที่ด้วย C1-4 แอลคิลออกซิ, R10 คือไฮโดรเจน, เฮโล หรือ C1-4 แอลคิล, R11 แต่ละหมู่อิสระต่อกัน คือไฮโดรเจน หรือ C1-4 แอลคิล, หรือ R11 ทั้งคู่รวมเข้าด้วยกัน อาจเกิดเป็นอนุมูล C1-6 แอลเคนไดอิล, R12 คือไฮโดรเจน, เฮโล หรือ C1-4 แอลคิล n คือ 2,3,4,5 หรือ 6 R13 แต่ละหมู่อิสระต่อกัน คือไฮโดรเจน หรือ C1-4 แอลคิล,R13 ทั้งคู่รวมเข้าด้วยกันอาจเกิดเป็นอนุมูล C1-4 แอลเคนไดอิล, R14 คือไฮโดรเจน หรือ C2-6 แอลคีนิล, m คือ 0,1 หรือ 2 R15 คือ C1-6 แอลคิล, แอริล, แอริลเมธิล, C3-6 ไซโคลแอลคิล หรือ (C3-6 ไซโคลแอลคิล) C1-4 แอลคิล, R2 คือไฮโดรเจน หรือ C1- 6 แอลคิล, R3 คือไฮโดรเจน หรือ C1-4 แอลคิล, R4 และ R5 แต่ละหมู่อิสระต่อกัน คือไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิล,เฮโล, ไซแอโน, ไนโทร, ไทรฟลูออโรเมธิล, ไฮดรอกซิ, C1-6 แอลคิลออกซิ, อะมิโน, โมโน-หรือ ได(C1-6 แอลคิล) อะมิโน,C1-6 แอลคิลคาร์บอนิล อะมิโน, หรือ แอริลคาร์บอนิลอะมิโน R6 คือ C1-6 แอลคิล R7 คือไฮโดรเจน X คือ OH,SH หรือ NR16R17 R16 คือไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิล, แอริล, ไซแอโน, ไฮดรอกซิ,อะมิโน, ไนโทร, C1-6 แอลคิลออกซิคาร์บอนิล, C1-6 แอลคิลคาร์บอนิล, C1-6 แอลคิลซัลโฟนิล หรือแอริลซัลโฟนิล, R17 คือไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิล หรือแอริล, และ แอริล แต่ละหมู่คือเฟนิลเลือกให้ถูกแทนที่ได้ด้วยหมู่แทนที่จาก 1 ถึง 3 หมู่ที่เป็นอิสระต่อกันเลือกได้จาก C1-6 แอลคิล,เฮโล,ไฮดรอกซิ,C1-6 แอลคิลออกซี,อะมิโน, ไนโทรและไทรฟลูออโรเมธิล เอ) การทำปฏิกิริยา 4,5,6,7-เททราไฮโดรอิมิตาโซ [4,5,1,jk][1,4] -เบนไซโดอะเซพีนที่มีสูตร : (สูตรเคมี) ซึ่ง R1,R2,R3,R4,R5,R6 และ R7 เป็นเหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) และ L คือหมู่ที่จากออกไปที่ว่องไว กับรีเอเจนท์ สูตร B X (III); ซึ่ง X เป็นเหมือนกับที่นิยามในสูตร (I), ในตัวทำละลายที่เฉื่อยต่อปฏิกิริยาหรือในที่มีรีเอเจนท์สูตร (III) อยู่มากเกินพอ, เลือกทำในตัวทำละลายที่เฉื่อยต่อปฏิกิริยา บี) การทำ N-แอลคิเลท อินเทอร์มีเดียทที่มีสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7 และ X เป็นเหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) ด้วยรีเอเจนท์สูตร R1_W (IV) ซึ่ง Wแทนที่หมู่ที่จากออกไปที่ว่องไว และ R1 เป็นเหมือนกับที่นิยามในสูตร (I), ในตัวทำละลายที่เฉื่อยต่อปฏิกิริยา ซี) การทำรีดัคทีฟ N-แอลคิเลท อินเทอร์มีเดียทสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง R2,R3,R4,R5,R6,R7 และ X เป็นเหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) ด้วยคีโทน หรืออัลคีไฮด์สูตร R1b=0 (VI), ซึ่ง R1-bแทนอนุมูลไบวาเลนท์ชนิดเจมินัล (geminal bivalent radical) ที่ได้มาจาก R1-a H, ซึ่งไฮโดรเจนที่เป็นเจมินัลสองอะตอมนั้นถูกแทนที่โดย = 0 และ R1-a แทน C1-6 แอลคิล ซึ่งเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยแอริล, C3-6 ไซโคลแอลคิลหรืออนุมูลสูตร (a-3); ในตัวทำละลายที่เฉื่อยต่อปฏิกิริยา, ดังนั้นได้ผลิตผลเป็นสารประกอบสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง R1-a คือ C1-6 แอลคิลที่เลือกให้ถูกแทนที่ด้วยแอริล,C3-6 ไซโคลแอลคิล หรืออนุมูลสูตร (a-3) เหมือนที่นิยามในสูตร (I) และคาร์บอน อะตอมของ R1-a ที่อยู่ติดกันกับไนโตรเจน อะตอม เกิดเป็น R1-a ที่มีไฮโดรเจน อยู่ด้วยอย่างน้อยที่สุด 1 อะตอม, ดี)การคอนเดนส์ 9-อะมิโน -2,3,4,5-เททราไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดอะเซฟีน สูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง R1,R2,R3,R4,R5,R6 และ R7 เป็นเหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) ด้วยรีเอเจนท์สูตร L1-C(=X2)-L1 (VIII) ซึ่ง L1 เป็นหมู่ที่จากออกไปที่ว่องไว และ X2 คือ =O, =S หรือ =NR10 และ R16 เป็นเหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) ในตัวทำละลายที่เฉื่อยต่อปฏิกิริยา, ดังนั้นได้ผลิตเป็นสารประกอบสูตร : (สูตรเคมี) ซึ่ง X1 คือ OH,SH หรือ NHR16; อี)การไธโอเนท สารประกอบสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง R1,R2,R3,R4,R5,R6 และ R7 เป็นเหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) ด้วย 2,4-บิส(4-เมธอกซิ-เฟนิล)-1,3-ไดไธอะ-2,4-ไดฟอสฟีเทน-2,4-ไดซัลไฟด์ หรือฟอสฟอรัส เพนทาซัลไฟด์, ในตัวทำละลายที่เฉื่อยต่อปฏิกิริยา, ดังนั้นได้ผลิตผลเป็นสารประกอบสูตร (สูตรเคมี) เอฟ)การไธเอท เททราไฮโดรอิมิดาโซ [4,5,1-jk[ [1,4] เบนโซไดอะเซพีนสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง R1,R2,R3,R4,R5,R6 และ R7 เป็นเหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) ด้วยธาตุกำมะถัน ที่อุณหภูมินสูง, ดังนั้นได้ผลิตผลเป็นสารประกอบสูตร (I-b-2); จี)การรีดิวส์และการทำไธโอคาร์บอนิเลท 9-ไนโทรเบนโซไดอะเซพีนสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง R1,R2,R3,R4,R5,R6 และ R7 เป็นเหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) ในที่มีโลหะแอลคาไล ซัลไฟด์ หรือไฮโดรเจน ซัลไฟด์, และคาร์บอน ไดซัลไฟด์ อยู่ด้วย, ดังนั้นได้ผลิตผลเป็นสารประกอบสูตร (I-b-2); เอช)การไซไคลส์ เบนซิมิดาโซล สูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7 และ X เป็นเหมือนกับที่นิยามในสูตร (I) และ W แทนหมู่จากออกไปที่ว่องไว, ในตัวทำละลายที่เฉื่อยต่อปฏิกิริยา, และถ้าต้องการทำการเปลี่ยนสารประกอบสูตร (I) ไปเป็นเกลือที่เกิดจากการรวมกับกรดที่ไม่เป็นพิษซึ่งออกฤทธิ์ทางการรักษาโรค ซึ่งเกิดขึ้นได้โดยการกระทำกับกรด, หรือในทางตรงกันข้าม, ทำการเปลี่ยนเกลือกรดให้ไปเป็นเบสเสรีด้วยแอลคาไล, และ/หรือ ทำการเตรียมรูปสเทรีโอ เคมีคัลลี ไอโซเมอร์ ของสารนั้น1. Procedures for the preparation of compound formula I (chemical formula) various salts formed by combining with pharmaceutical acids. And the stereochemical isomeric forms of that substance, where R1 is C1-6 alkyl that can be replaced with aryl, C3-6 alkyline, C3. -6 cycloalkyl, or radical with the formula: (chemical formula) Alk is C1-4 alkane, R8 and R9, each free is hydrogen, halo, C3-6 cycloalke. L, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethylene, C1-4 alkyl selected to be replaced by C1-4 alkyloxide, R10. Is hydrogen, helo or C1-4 alkyl, R11. Each independent group is hydrogen or C1-4 alkyl, or R11, both of them together. May form the radical C1-6 alkaneil, R12 is hydrogen, halos or C1-4 alkyl n is 2,3,4,5 or 6 R13, each free group is hydrogen or C1-4. Alkyls, R13, both together may form C1-4 alkendyl radicals, R14 is hydrogen or C2-6 alkyl, m is 0,1 or 2 R15 is C1-6. Alkyls, aryls, arylmethyls, C3-6 cycloalkyls or (C3-6 cycloalkyls) C1-4 alkyl, R2 is hydrogen or C1. - 6 alkyls, R3 hydrogen or C1-4 alkyl, R4 and R5, each independent group is hydrogen, C1-6 alkyl, helo, cyano, nitro, triflu. Auromethyl, Hydroxyl, C1-6 Lkyl Oxy, Amino, Mono- or Di (C1-6 Alkyl) Amino, C1-6 Alkylka Carbonyl amino, or aryl carbonyl amino R6 is C1-6 alkyl, R7 is hydrogen, X is OH, SH or NR16R17 R16 is hydrogen, C1-6 alkyl, L. Rhyl, cyano, hydroxyl, amino, nitrosol, C1-6 alkyl oxccarbonyl, C1-6 alkyl carbonyl, C1-6L Kylsulfonyl Or arylsulfonyl, R17 is hydrogen, C1-6 alkyl or aryl, and each group of aryls is phenyl can be substituted with displacement from 1 to 3 independent groups. Choose from C1-6 alkyl, halos, hydroxyl, C1-6. Lkyloxi, amino, nitros and trifluoromethyl A) reactions 4,5,6,7-tetrahydro imitaso [4,5,1, jk] [1,4] - benzidocepine with the formula: (chemical formula) where R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 are the same as those defined in the formula ( I) and L are active departures with formula BX (III) reagent; Where X is the same as that defined in formula (I), in inert solvent, or in the presence of more than enough reagent Formula (III), opted in to inert B). Make an N-alkylate intermedia with formula (chemical formula) where R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, and X are the same as defined in formula (I) with reagent formula. R1_W (IV), where W replaces the active departing group and R1 is the same as that defined in formula (I), in the inert solvent C) reductive N-alkylate in. Thermometric formulas (chemical formulas) in which R2, R3, R4, R5, R6, R7, and X are the same as those defined in the formula (I) with ketone or alkehyde, the formula R1b = 0 (VI), which R1-b represents a geminal bivalent radical derived from R1-a H, where the two atomic hydrogen atoms are replaced with = 0 and R1-a instead of C1. -6 alkyls selected to be replaced by aryls, C3-6 cycloalkyls or radical formulas (a-3); In the inert, reactive solvent, thus producing a compound formula (chemical formula) where R1-a is C1-6, the selected alkyl was replaced with aryl, C3-6 cycloalkyl or The radical formula (a-3), as defined in formula (I), and the carbon atoms of R1-a adjacent to the nitrogen atom form hydrogen-containing R1-a. Present at least 1 atom, d) condensate 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepene formula (chemical formula ) Where R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 are the same as those defined in formula (I) with the reagent, the formula L1-C (= X2) -L1 (VIII), where L1 is the departing group. Where active and X2 is = O, = S or = NR10 and R16 is the same as that is defined in the formula (I) in the reactive solvent, therefore it is produced as a compound formula: (chemical formula) where X1 is OH, SH or NHR16; E) thionate Compound formulas (chemical formulas) in which R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are the same as those defined in formula (I) with 2,4-bis (4-methoxy-phenyl) -1,3-. Dithia-2,4-dipphthene-2,4-disulfide or phosphorus pentasulfide, in an inert solvent, therefore produces a compound formula. (Chemical formula) f) thiethetetrahydroimidaso [4,5,1-jk [[1,4] benzodiazepine formula (chemical formula), in which R1, R2, R3 , R4, R5, R6 and R7 are the same as those defined in the formula (I) with the element sulfur. At high temperatures, thus producing a compound formula (I-b-2); G) Reduction and thiocarbonylate 9- Nitrobenzodiazepine formula (chemical formula) where R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 are the same as defined in formula (I) in containing alkali sulphide metals. Or hydrogen sulphide, and carbon disulfide, thus producing the compound formula (Ib-2); H) The cyclic benzimidazole formula (chemical formula) in which R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 and X is the same as defined in the formula (I) and W represents the active group from the exit. , In a reactive solvent, and if required to convert the compound formula (I) to a salt formed by combining with a non-toxic acidic therapeutic effect. This is achieved by acting with acids, or vice versa, converting acid salts to free bases with alkali, and / or by preparing the stereochemical isomers of that substance.
2. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิที่ 1 สำหรับเตรียมสารประกอบตามข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่ง R1 คือ C1-6 แอลคิล, C3-6 แอลคีนิล,C3-6 แอลไคนิล, C3-6 ไซโคลแอลคิล หรือ C1-6 แอลคิล ที่ถูกแทนที่ด้วย แอริล หรือ C3-6 ไซโคลแอลคิล, R4 และ R5 แต่ละหมู่อิสระต่อกันเป็นไฮโดรเจน, C1-4 แอลคิลออกซิ, อะมิโนหรือโมโน- หรือได (C1-4 แอลคิล) อะมิโน และ R7 คือไฮโดรเจน2. Process according to claim 1 for the preparation of the compound according to claim 1 where R1 is C1-6 Alkyl, C3-6 Alkylenyl, C3-6 Alkylenyl, C3-6 Cyclol. Alkyls or C1-6 alkyls that are replaced by aryl or C3-6 cycloalkyls, R4 and R5 are independent groups of hydrogen, C1-4 alkyl oxy. , Amino or mono- or di (C1-4 alkyl) amino and R7 is hydrogen
3. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิที่ 1 สำหรับเตรียมสารประกอบตามข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่ง R1 คือ C1-6 แอลคิลที่เลือกให้ถูกแทนที่ได้ด้วย แอริล, C3-6 แอลไคนิล หรืออนุมูล สูตร(a-1),(a-2) หรือ (a-3); R4 และ R5 แต่ละหมู่อิสระต่อกันเป็น ไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิล, เฮโล, ไซแอโน, ไนโทร, ไทรฟลูออโรเมธิล, ไฮดรอกซิ หรือ C1-6 แอลคิลออกซิ3. Process according to claim 1 for the preparation of the compound according to claim 1 where R1 is C1-6 alkyl selected to be replaced by aryl, C3-6 alkyline or formula radical ( a-1), (a-2) or (a-3); R4 and R5 are independent groups of hydrogen, C1-6 alkyl, halos, cyano, nitros, trifluoro. Methyl, hydroxyl or C1-6 alkyl oxy
4. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิที่ 1 สำหรับเตรียมสารประกอบตามข้อถือสิทธิที่ 3 ซึ่ง R1 คือ C1-4 แอลคิล หรืออนุมูลสูตร(a-1) หรือ (a-3); R5 คือไฮโดรเจน, R4 คือ C1-4 แอลคิล, R7คือไฮโดรเจน4. Process according to claim 1 for preparation of compound according to claim 3 where R1 is C1-4 alkyl or formula radical (a-1) or (a-3); R5 is hydrogen, R4 is C1. -4 alkyls, R7 is hydrogen.
5. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิที่ 1 สำหรับเตรียมสารประกอบตามข้อถือสิทธิที่ 4 ซึ่ง R1 และ R5 แต่ละหมู่อิสระต่อกันเป็นไฮโดรเจน หรือ เมธิล, X คือ OH, SH; หรือ X คือ NR16R17และ R17 คือไฮโดรเจน5. Process according to claim 1 for the preparation of the compound according to claim 4, where R1 and R5 each group are independent of hydrogen or methyl, X is OH, SH; Or X is NR16R17 and R17 is hydrogen.
6. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิที่ 1 สำหรับเตรียมสารประกอบตามข้อถือสิทธิที่ 5 ซึ่ง X คือ OH หรือ SH; R1 คือ C3-6แอลคิล หรืออนุมูลสูตร (a-1) ซึ่ง R8 และ R9 แต่ละหมู่อิสระต่อกัน เป็น C3-6 ไซโคลแอลคิล, ไทรฟลูออโรเมธิล6. Process according to claim 1 for the preparation of the compound according to claim 5, where X is OH or SH; R1 is C3-6 alkyl or formula radical (a-1), where R8 and R9 are each independent group. Together as C3-6 cycloalkyl, trifluoromethyl