TH69077A - อนุพันธ์เฮทเทอโรไซคลิกไอโซแซซอลีนที่หลอมรวม และการใช้สารเป็นยารักษาโรคที่ซึมเศร้า - Google Patents

Abstract

DC60 (06/11/46) การประดิษฐ์ที่เกี่ยวข้องกับอนุพันธ์เฮทเทอโรไซคลิกไอโซแซซอลีน ที่หลอมรวมที่มีสูตร (I), เกลือจากการเติมกรดหรือเบส ที่ยอมรับได้ในเชิงเภสัชกรรมของสาร, รูปสเทอรีโอ เอมิคัลลีไอ โซเมอริกของสาร และ รูป N-ออกไซด์ของสาร, อย่าง จำเพาะมากขึ้น เกี่ยวข้องกับอนุพันธ์เตตรา ไฮโดรไพราโนไอโซ แซซอล, เฮกซาไฮโดรไอโซแซซอลอไพริดีน, เตตราไฮโดรไทโอไพแรโน ไอโซ แซซอล และ เฮกซาไฮโดรเบนโซไอโซแซซอล ที่หลอมรวมไปเป็น ระบบวงเฮทเทอโรไซคลิก โดยผ่านทางวงที่มีสมาชิก 6 ตัว ของไบ ไซคลิกมอยเอที รวมทั้งกระบวนการสำหรับการเตรียมสาร, สารผสม เชิงเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยสาร และการใช้สารเป็นยารักษาโรค โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สำหรับการรักษาภาวะซึมเศร้า, ความวิตกกังวล, ความผิดปกติของการเคลื่อนที่, โรคจิต, โรคพาร์กินซั่น, และความผิดปกติของน้ำหนักกาย ซึ่งรวมถึง โรคเบื่ออาหารเหตุจิตใจ (anorexia nervosa) และการหิวไม่หาย (bulimia) โดยที่นิยามแวไรเอเบิล (variables) ตามในข้อถือ สิทธิ 1 (สูตรเคมี) (I) สารประกอบแสดงอย่างน่าประหลาดใจว่ามีการออกฤทธิ์ยับยั้ง การดูดซึมเซโรโทนิน (5-HT) กลับเข้าไปแบบเลือกสรร ร่วมกัน กับการออกฤทธิ์ต่อต้าน อัลฟา2-แอดรีโนเซพเตอร์เพิ่มเติม และ แสดงการออกฤทธิ์รักษาโรคซึมเศร้าอย่างแรง และ/หรือ การออก ฤทธิ์คลายวิตกกังวล และ/หรือ การ ออกฤทธิ์รักษาโรคจิต และ/หรือ ควบคุมน้ำหนักกายโดยไม่มีผลระงับประสาท นอกจากนี้ ในมุมมอง ของสารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนิน (5-HT) กลับเข้า ไปแบบเลือกสรร รวมทั้งการออกฤทธิ์ต่อต้าน อัลฟา-แอดรีโน เซพเตอร์, สารประกอบตามการประดิษฐ์ ยังเหมาะสมสำหรับการ รักษา และ/หรือ การ ป้องกันโรค โดยที่หนึ่งในกิจกรรมแต่ เพียงลำพัง หรือร่วมกันกับกิจกรรมดังกล่าวอาจใช้ในการรักษา การประดิษฐ์ที่เกี่ยวข้องกับอนุพันธ์เฮทเทอโรไซคลิกไอโซแซซอลีน ที่หลอมรวมที่มีสูตร (I), เกลือจากการเติมกรดหรือเบส ที่ยอมรับได้ในเชิงเภสัชกรรมของสาร, รูปสเทอรีโอ เอมิคัลลีไอ โซเมอริกของสาร และ รูป N-ออกไซด์ของสาร, อย่าง จำเพาะมากขึ้น เกี่ยวข้องกันอนุพันธ์เตตรา ไฮโดรไพราโนไอโซ แซซอล, เฮกซาไฮโดรไอโซแซซอลอไพริดีน, เตตราไฮโดรไทโอไพแรโน ไอโซ แซซอล และ เฮกซาไฮโดรเบนโซไอโซแซซอล ที่หลอมรวมไปเป็น ระบบวงเฮทเทอโรไซคลิก โดยผ่านทางวงที่มีสมาชิก 6 ตัว ของไบ ไซคลิกมอยเอที รวมทั้งกระบวนการสำหรับการเตรียมสาร, สารผสม เชิงเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยสาร และการใช้สารเป็นยารักษาโรค โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สำหรับการรักษาภาวะซึมเศร้า, ความวิตกกังวล, ความผิดปกติของการเคลื่อนที่, โรคจิต, โรคพาร์กินซั่น, และความผิดปกติของน้ำหนักกาย ซึ่งรวมถึง โรคเบื่ออาหารเหตุจิตใจ (anorexia nervosa) และการหิวไม่หาย (bulimia) โดยที่นิยามแวไรเอเบิล (variables) ตามในข้อถือ สิทธิ 1 (สูตรเคมี) สารประกอบแสดงอย่างน่าประหลาดใจว่ามีการออกฤทธิ์ยับยั้ง การดูดซึมแซโรโทนิน (5-HT) กลับเข้าไปแบบเลือกสรร ร่วมกัน กับการออกฤทธิ์ต่อต้าน (อัลฟา)2-แอครีโนเซพเตอร์เพิ่มเติม และ แสดงการออกฤทธิ์รักษาโรคซึมเศร้าอย่างแรง และ/หรือ การออก ฤทธิ์คลายวิตกกังวล และ/หรือ การ ออกฤทธิ์รักษาโรคจิต และ/หรือ ควบคุมน้ำหนักกายโดยไม่มีผลระงับประสาท นอกจากนี้ ในมุมมอง ของสารยับยั้งการดูดซึมแซโรโทนิน (5-HT) กลับเข้า ไปแบบเลือกสรร รวมทั้งการออกฤทธิ์ต่อต้าน (อัลฟา)-แอตรีโน เซพเตอร์, สารประกอบตามการประดิษฐ์ ยังเหมาะสมสำหรับการ รักษา และ/หรือ การ ป้องกันโรค โดยทีหนึ่งในกิจกรรมแต่ เพียงลำพัง หรือร่วมกับกิจกรรมดังกล่าวอาจใช้ในการรักษา

Claims (13)

1. สารประกอบตามที่มีสูตรทั่วไป (I) (สูตรเคมี) เกลือจากการเติมกรด หรือเบสของสารที่ยอมรับได้ในเชิงเภสัช กรรม, รูปแบบสเทอรีโอเคมิคัลลีโอโซ เมอริกของสาร และรูป N-ออกไซด์ของสาร โดยที่ : X คือ CH2, N-R7, S หรือ O+, R7 ถูกเลือกจากกลุ่มไฮโรเจน, แอลคิล, Ar, Ar-แอลคิล, แอลคิลคาร์บอนิล, แอลคิลออกซี คาร์บอนิล และโมโน-และ ไดแอลคิลแอมิโนคาร์บอนิล; B เป็นอนุมูล, ที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยอนุมูล R1 r อนุมูล ตามที่มีสูตร (B-a) หรือ (B-b) สูตร ใดสูตรหนึ่ง และหลอมรวมไปเป็นไอโซแซซอลินิลมอยเอที โดยคู่พันธะ (c,d), (d,e) หรือ (e,f) (สูตรเคมี) โดยที่ Het คือ วงเฮเทอโรไซคลิกที่มีสมาชิก 5 ถึง 6 ตัว ที่อาจถูกเลือกให้แทนที่ที่เลือกจาก กลุ่มไพริดินิล, ไพแรซินิล, ไพริมิดินิล, ไพริแดซินิล, ฟิวแรนิล, ไทอีนิล, ไพร์รอลิล, ออกแซซอลิล, ไทแอซอลิล, อิมิแดซอลิล, ไพแรซอลิล, ไอโซไทแอซอลิล, ไอโซแซซอลิล, ออกแซไดแอซอลิล และ ไตรแอซอลิล; R1 แต่ละหมู่อย่างไม่ขึ้นต่อกันและกัน เลือกจากกลุ่มไฮโดรเจน, ไฮดรอกซี, แอมิโน, ไนไตร, ไซยาไน, เฮโล และแอลคิล และเฉพาะหมู่ R1 ถูกยึดจับกับอะตอม N ถูกเลือกเพิ่มเติมจากกลุ่ม ของแอลคิลออกซีแอลคิล, แอลคิลออกซีแอลคิลออกซีแอลคิล, แอลคิลออกซีคาร์บอนิล แอลคิล, ฟอร์มิล, แอลคิลคาร์บอนิล, แอลคิลออกซีคาร์บอนิล, แอลคิลออกซีแอลคิลคาร์บอนิล และโมโน-และไดแอลคิลแอมิโนคาร์บอนิล; r เป็นจำนวนเต็มในช่วงตั้งแต่ 0 ถึง 6; a และ b เป็นศูนย์กลางไม่สมมาตร; (CH2)m เป็นโซ่ไฮโดรคาร์บอนเส้นตรงของอะตอมคาร์บอน m อะตอม, m เป็นจำนวนเต็มที่อยู่ใน ช่วงตั้งแต่ 1 ถึง 4; Pir เป็นอนุมูลตามที่มีสูตร (IIa), (IIb) หรือ (IIc) สูตรใดสูตรหนึ่ง (สูตรเคมี) ที่อาจถูกเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยอนุมูล R8 n อนุมูล โดยที่ : R8 แต่ละหมู่อย่างไม่ขึ้นต่อกันและกัน เลือกจากกลุ่มไฮดรอกซี, แอมิโน, ไนไตร, ไซยาไน, เฮโล และแอลคิล; n เป็นจำนวนเต็มตั้งแต่ 0 ถึง 5; R9 ถูกเลือกจากกลุ่ม ไฮโดรเจน, แอลคิล และฟอร์มิล; R3 แทนระบบวงแอโรแมติกโฮโมไซคลิก หรือเฮเทอโรไซคลิกที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่ร่วมกัน กับโซ่ไฮโดรคาร์บอนที่มีความยาว 1 ถึง 6 อะตอม ที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่ และถูกไฮโดรจีเนท บางส่วน หรืออย่างสมบูรณ์ ที่ซึ่งระบบวงดังกล่าวถูกยึดจับกับอนุมูล Pir และที่ซึ่งอาจ ประกอบด้วยเฮเทอโรอะตอมหนึ่งอะตอม หรือมากกว่าที่เลือกจากกลุ่ม O, N และ S+, Ar คือ เฟนิล หรือแนพทิล ที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยอนุมูลเฮโล, ไซยาโน, ออกโซ, ไฮดรอกซี, แอลคิล, ฟอร์มิล, แอลคิลออกซี หรือ แอมิโน หนึ่งอนุมูลหรือมากกว่า; และ แอลคิล แทนอนุมูลไฮโดรคาร์บอนอิ่มตัวเส้นตรง คือแตกแขนงที่มีอะตอมคาร์บอนตั้งแต่ 1 ถึง 6 อะตอม หรืออนุมูลไซคลิกไฮโดรคาร์บอนที่อิ่มตัว ที่มีอะตอมคาร์บอนตั้งแต่ 3 ถึง 6 อะตอม ที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยอนูมูลเฮโล, ไซยาโน, ออกโซ, ไฮดรอกซี, ฟอร์มิล หรือ แอมิโน หนึ่งอนุมูลหรือมากกว่า

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1, กำหนดลักษณตรงที่ R3 คือ อนุมูลตามที่มีสูตร (IIa), (IIb) หรือ (IIc) สูตรใดสูตร หนึ่ง (สูตรเคมี) โดยที่ d เป็นพันธะเดี่ยวในขณะที่ Z คือ อนุมูลไบวาเลนท์ที่เลือกจากหมู่ -CH2-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(แอลคิล)-,-O-,-S-,-S(=O)-, -NH- และ -SH-; หรือ d เป็นพันธะคู่ในขณะ ที่ Z เป็นอนุมูลไตรวาเลนท์ที่มีสูตร =CH- หรือ =C(แอลคิล)-; A คือวงแอโรแมติกโฮโมไซคลิก หรือเฮเทอโรไซคลิก ที่มีสมาชิก 5 ถึง 6 ตัว ที่เลือกจากกลุ่ม ของเฟนิล, ไพแรนิล, ไพริดินิล, ไพแรซินิล, ไพริมิดินิล, ไพริแดซินิล, ไทเอนิล, ไอโซไทแอ ซอลิล, ไพร์รอลิล, อิมิแดซอลิล, ไพแรซอลิล, ฟิวแรนิล, ออกแซไดแอซอลิล และไอโซแซ ซอลิล; P เป็นจำนวนเต็มตั้งแต่ 0 ถึง 6; R4 และ R5 แต่ละหมู่อย่างไม่ขึ้นต่อกันและกัน ถูกเลือกจากกลุ่มของไฮโดรเจน, แอลคิล, Ar, ไบเฟนิล, เฮโล และไซยาไน; หรือ R4 และ R5 อาจนำมาร่วมกันเพื่อสร้างอนุมูลไบวาเลนท์ -R4-R5- ที่เลือกจากกลุ่ม -CH2-,=CH-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S, -CH2N(แอลคิล)-, -N(-แอลคิล)CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH=N-, -N=CH, -CH2O- และ -OCH2-; R6 แต่ละตัว อย่างไม่ขึ้นต่อกันและกัน เลือกจากกลุ่มไฮดรอกซี, แอมิโน, ไนไตร, ไซยาไน, เฮโล; คาร์บอกซิล, แอลคิล, Ar, แอลคิลออกซี, Ar-ออกซี, แอลคิลคาร์บอนิลออกซีล, แอลคิลออกซี คาร์บอนิล, แอลคิลไทโอ, โมโน-และ ได(แอลคิล)แอมิโน, แอลคิลคาร์บอนิลแอมิโน, โมโน- และได(แอลคิล)แอมิโนคาร์บอนิล, โมโน-และ ได(แอลคิล)แอมมิโนคาร์บอนิลออกซี, โมโน- และ ได(แอลคิล)แอมิโนแอลคิลออกซี; หรือ อนุมูลวิซิแนล (vicinal) R6 สองอนุมูล อาจนำมาร่วมกันเพื่อสร้างอนุมูลไบวาเลนท์ -R6-R6- ที่เลือก จากกลุ่ม -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-C(=O), -C(=O)-CH2-O-, -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(=O), -C(=O)-CH2-CH2-, -CH2-C(=O)-CH2- และ -CH2-CH2-CH2-CH2- และ R16 ถูกเลือกจากกลุ่มไฮโดรเจน, แอลคิล, Ar และ Ar-แอลคิล

3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 2, กำหนดลักษณะตรงที่ X = O; m = 1; B คือ อนุมูลตาม ที่มีสูตร (B-a) หรือ (B-b), Pir คือ อนุมูลตามที่มีสูตร (IIa) โดยที่ n = O; R3 คือ อนุมูลตามที่มีสูตร (IIIa), (IIIb) หรือ (IIIc) สูตรใด ๆ โดยที่ d เป็นพันธะคู่ในขณะที่ Z เป็นอนุมูลไตรวาเลนท์ที่มีสูตร =CH- หรือ =C(แอลคิล)-; A คือ วงเฟนิล; R4 คือ ไฮโดรเจน หรือแอลคิล; R5 และ R16 แต่ละตัวคือ ไฮโดรเจน; R6 คือ ไฮโดรเจน หรือเฮโล และ p=1

4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 3 ข้อใดข้อหนึ่ง กำหนด ลักษณะ Het ถูกเลือกจากกลุ่ม ของไพริดินิล, ไทเอนิล หรือ ไพร์รอริล, แต่ละอนุมูล อาจเลือกให้ถูกแทนที่บนอะตอม N ด้วยอนุมูล ที่เลือกจากกลุ่มของไฮโดรเจน, แอลคิล, ไฮดรอกซี แอลคิล, แอลคิลออกซีแอลคิกออกซีแอลคิล, แอลคิออกซีคาร์บอนิล แอลคิล, แอลคิลคาร์บอนิล, แอลคิลออกซีคาร์บอนิล, และแอลคิ ลออกซี แอลคิลคาร์บอนิล

5. สารประกอบซึ่งถูกย่อยสลายภายในกาย เพื่อให้สารประกอบตาม ข้อถือสิทธิ 1 ถึง 4 ข้อใด ข้อหนึ่ง

6. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อหนึ่งสำหรับ ใช้เป็นยา

7. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อหนึ่งสำหรับ การผลิตยา เพื่อรักษา ภาวะซึมเศร้า, ความวิตกกังวล, ความผิด ปกติของการเคลื่อนไหว, โรคจิต, โรคพาร์กินซั่น และความ ผิด ปกติของน้ำหนักกาย

8. สารผสมเชิงเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยพาหะที่ยอมรับได้เชิง เภสัชกรรม และสาร ประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อ หนึ่ง ในฐานะเป็นส่วนผสมออกฤทธิ์ในปริมาณที่มีผล ในการรักษา

9. กระบวนการสำหรับการทำสารผสมเชิงเภสัชกรรมตามข้อถือสิทธิ 8, ที่ประกอบด้วย การผสมสารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อหนึ่ง และพาหะที่ยอมรับได้ในเชิงเภสัชกรรม

10. สารผสมเชิงเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยพาหะที่ยอมรับได้ใน เชิงเภสัชกรรม และ สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อ หนึ่ง ในฐานะเป็นส่วนผสมออกฤทธิ์ในปริมาณที่มีผล ต่อการ รักษาโรค และสารประกอบอื่น ๆ หนึ่งชนิดหรือมากกว่าที่เลือก จากกลุ่มของยาแก้ซึมเศร้า, ยาคลายกังวล, ยารักษาโรคจิต และ ยารักษาโรคพาร์กินซั่น

11. การใช้สารผสมเชิงเภสัชกรรมตามข้อถือสิทธิ 10 สำหรับการ ผลิตยารักษาโรคเพื่อ ปรับปรุงประสิทธิผล และ/หรือ การเริ่ม ต้น (onset) การออกฤทธิ์ในการรักษาภาวะซึมเศร้า, ความ วิตก กังวล, ความผิดปกติของการเคลื่อนที่, โรคจิต, โรคพาร์ กินซั่น (ParKinson's disease) และความ ผิดปกติของน้ำหนัก กาย

12. การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อหนึ่ง สำหรับการผลิตยาสำหรับการ รักษา และ/หรือ การป้องกันภาวะซึม เศร้า (depression), ความวิตกกังวล (anxiety), ความผิดปกติ ของ การเคลื่อนไหว (movement disorders), โรคจิต (psychosis), โรคพาร์กินซั่น และความผิดปกติของน้ำ หนักกาย, การรักษาดังกล่าวประกอบรวมด้วยการให้สารประกอบตามข้อถือ สิทธิ 1 ถึง 5 ข้อใด ข้อหนึ่ง และสารประกอบอื่น ๆ หนึ่งชนิด หรือมากกว่า ที่เลือกจากกลุ่มของยารักษาซึมเศร้า, ยาคลาย วิตกกังวล, ยารักษาโรคจิต และยารักษาพาร์กินซั่น อย่าง พร้อม ๆ กัน หรือเรียงตามลำดับ

13. กระบวนการสำหรับการทำสารผสมเชิงเภสัชกรรมตามข้อถือ สิทธิ 10, ที่ประกอบด้วย การผสมสารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อหนึ่ง และสารประกอบที่เลือกจากกลุ่มของยา รักษาโรคซึมเศร้า, ยาคลายวิตกกังวล, ยารักษาโรคจิต และยา รักษาโรคพาร์กินซัน และพาหะที่ ยอมรับได้ในเชิงเภสัชกรรม