TH68879B

TH68879B - โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ ctla4 ที่ละลายได้ และการใช้โมเลกุลเหล่านี้

Info

Publication number: TH68879B
Application number: TH101001989A
Authority: TH
Inventors: บาโจราธ นายเจอร์เกน; อาร์ นาเอมูรา นายโจเซฟ; เจ พืช นายโรเบิร์ต; เอส ลินส์เล่ย์ นายปีเตอร์
Original assignee: นางดารานีย์ วัจนะวุฒิวงศ์; นางดารานีย์ วัจนะวุฒิวงศ์ นางสาวสนธยา สังขพงศ์; นางสาวสนธยา สังขพงศ์
Filing date: 2001-05-23
Publication date: 2019-03-21

Abstract

DC60 (14/10/56) การประดิษฐ์นี้ทำให้มีโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ ซึ่งยึดเหนี่ยวกับ แอนติเจน CD80 และ/หรือ CD86 ด้วยความรุนแรงของการยึดเหนี่ยวสูงกว่า CTLA 4 ประเภทดั้งเดิม หรือ CTLA 4 Ig ที่ไม่กลายพันธ์โมเลกุลของ CTLA 4 ที่ละลายได้มีลำดับกรดอะมิโนที่หนึ่งที่ประกอบด้วยโดเมน นอกเซลของ CTLA 4 ซึ่งเรซิดิวของกรดอะมิโนบางหน่วยภายในบริเวณS25-R33 และบริเวณ M97-G107 ถูก ทำให้กลายพันธุ์ โมเลกุลสายพันธุ์กลายของการประดิษฐ์นี้ อาจรวมถึงลำดับกรดอะมิโนที่สอง ซึ่งเพิ่มการ ละลายได้ของโมเลกุลของสายพันธุ์กลายอีกด้วย

Claims

ข้อถือสิทธฺ์ (ทั้งหมด) ซึ่งจะไม่ปรากฏบนหน้าประกาศโฆษณา :------15/06/2561------(OCR) หน้า 1 ของจำนวน 6 หน้า ข้อถือสิทธิ 1.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับกรดอะมิโนซึ่งเริ่มด้น ด้วยเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง +1 และสิ้นสุดด้วยกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง +124 ตามที่แสดงในรูปที่ 7 หรือ ซึ่งเริ่มต้นด้วยอาลานีนที่ตำแหน่ง -1 และสิ้นสุดด้วยกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง +124 ตามที่ แสดงในรูปที่ 7 2.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งประกอบรวมต่อไปด้วย ลำดับกรดอะมิโนซึ่งเปลี่ยนแปลงการละลายได้, ความสัมพันธ์กัน หรือ วาเลนซีของโดเมนนอกเซล ของ CTLA 4 3.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งประกอบรวมต่อไปด้วย ส่วนอิมมูโนโกลบูลิน 4.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 3 ที่ซึ่งส่วนอิมมูโนโกลบูลิน คือ บริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลิน หรือ บางส่วนของมัน 5.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 4 ที่ซึ่งบริเวณคงที่ของ อิมมูโนโกลบูลินประกอบรวมด้วยจุดสำคัญ, บริเวณ CH2 และ CH3 จุดสำคัญของโมเลกุลอิมมูโน- โกลบูลิน 6.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 4 หรือ 5 ที่ซึ่งบริเวณคงที่ ของอิมมูโนโกลบูลิน หรือ บางส่วนของมัน คือ บริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลินของมนุษย์ หรือ ลิง หรือ บางส่วนของมัน 7.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 3 ถึง 6 ที่ซึ่งส่วนอิมมูโนโกลบูลินประกอบรวมด้วยการทำให้กลายพันธุหนึ่งชนิด หรือ มากกว่าเพื่อลดการทำ หน้าที่ของตัวที่ส่งผล 8.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 3 ถึง 7 ที่ซึ่งส่วนอิมมูโนโกลบูลินประกอบรวมด้วยจุดสำคัญ และส่วนที่เหลือของซิสเทอีนใดๆ หรือ ทั้งหมด ภายในจุดสำคัญถูกแทนที่ด้วยเซรีน 9. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 8 ที่ซึ่งซิสเทอีนที่ตำแหน่ง +130 ถูกแทนที่ด้วยเซรีน, ซิสเทอีนที่ตำแหน่ง +136 ถูกแทนที่ด้วยเซริน และซิสเทอีนที่ตำแหน่ง +139 ถูก แทนที่ด้วยเซริน, ตามที่แสดงในรูปที่ 7 1 0. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 4 ถึง 9 ที่ซึ่งบริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลินของมนุษย์ถูกทำให้กลายพันธุเพื่อรวมถึงซิสเทอีนตำแหน่ง +130 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซรีน, ซิสเทอีนที่ตำแหน่ง +136 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซรีน และซิสเทอีนที่ตำแหน่ง + 139 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซรีน และโพรลีนที่ตำแหน่ง +148 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซรีน, ตามที่แสดงในรูปที่ 7 หน้า 2 ของจำนวน 6 หน้า 1 1.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 3ถึง 10 ที่ซึ่งส่วนอิมมูโนโกลบูลินประกอบรวมด้วยลำดับกรดอะมิโนซึ่งเริ่มด้นด้วยกรดกลูตามิคที่ตำแหน่ง + 126 และสิ้นสุดด้วยไลซีนที่ตำแหน่ง +357, ตามที่แสดงในรูปที่ 7 1 2.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 3 ถึง 11 ซึ่งประกอบรวมต่อไปด้วยส่วนที่เหลือของกรดอะมิโนเชื่อมต่อซึ่งถูกตั้งอยู่ระหว่างลำดับกรดอะมิโน ซึ่งสิ้นสุดด้วยกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง +124 และส่วนอิมมูโนโกลบูลิน 1 3.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 12 ที่ซึ่งส่วนที่เหลือของกรด อะมิโนเชื่อมต่อ คือ กลูตามิน 1 4.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับ กรดอะมิโนซึ่งเริ่มต้นด้วยเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง +1 และสิ้นสุดด้วยไลซีนที่ตำแหน่ง +357 ตามที่ แสดงในรูปที่ 7 หรือ ซึ่งเริ่มต้นด้วยอาลานีนที่ตำแหน่ง -1 และสิ้นสุดด้วยไลซีนที่ตำแหน่ง +357 ตามที่แสดงในรูปที่ 7 1 5.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 14 ซึ่ง ประกอบรวมต่อไปด้วยลำดับกรดอะมิโนซึ่งยอมให้มิการคัดหลั่งของโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่สามารถละลายได้ 1 6.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 15 ที่ซึ่งลำดับกรดอะมิโน ประกอบรวมด้วยเพปไทด์สัญญาณของอองโคสแตติน M 1 7.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 16 ซึ่งมิ อัตราการแยกออกจากกันจากการยึดเหนี่ยว CD8 6 ช้าลงกว่า CTLA 4 ประเภทเกิดขึ้นเองตาม ธรรมชาติ 1 8.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 17 ซึ่ง สามารถละลายได้ 1 9.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งถูกเข้ารหัสโดยโมเลกุล กรดนิวคลีอิคที่ถูกฝากเป็น ATCC หมายเลข PTA-2104 2 0. โมเลกุลกรดนิวคลีอิคซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์ที่เข้ารหัสลำดับกระอะมิโน ที่สอดคล้องกับโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 19 2 1.โมเลกุลกรดนิวคลีอิคตามข้อถือสิทธิที่ 20 ซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์ที่ เริ่มต้นด้วยกัวนิดีนที่ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์-3 และสิ้นสุดด้วยอาดีนีนที่ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์+1071 ตามที่แสดงในรูปที่ 7 หรือ ประกอบรวมด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์ที่เริ่มต้นด้วยกัวมิดีนทีตำแหน่ง นิวคลีโอไทด์ + 1 และสิ้นสุดด้วยอาดีนีนที่ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์+1071 ตามที่แสดงในรูปที่ 7 2 2.โมเลกุลกรดนิวคลีอิคตามข้อถือสิทธิที่ 20 ซึ่งถูกฝากเป็น ATCC หมายเลข PTA-2104 หน้า 3 ของจำนวน 6 หน้า 2 3.โมเลกุลกรดนิวคลีอิคซึ่งประกอบรวมด้วยบางส่วนของโมเลกุลกรดนิวคลีอิคตาม ข้อถือสิทธิที่ 22 ที่ซึ่งบางส่วนเข้ารหัสโดเมนนอกเซลทั้งหมดของโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA4 2 4.เวคเตอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับของโมเลกุลกรดนิวคลีอิคของข้อใดข้อหนึ่งของ ข้อถือสิทธิที่ 20 หรือ 23 2 5.เวคเตอร์ตามข้อถือสิทธิที่ 24 ซึ่งถูกฝากเป็น ATCC หมายเลข PTA-2104 2 6.วิธีการสำหรับการผลิตโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ซึ่งประกอบรวมด้วยการ เจริญเติบโตของระบบโฮสเวคเตอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยเวคเตอร์ของข้อถือสิทธิที่ 24 หรือ 25 ในโฮส เซลที่เหมาะสม เพื่อผลิตโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4ในโฮสเซล และนำกลับคืนโปรตีนที่ ถูกผลิตนั้น 2 7.วิธีการสำหรับการผลิตโมเลกุลของสายพันธุกลายของ CTLA 4 ซึ่งประกอบรวมด้วยการ เจริญเติบโตของระบบโฮสเวคเตอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยเวคเตอร์ของข้อถือสิทธิที่ 24 หรือ 25 ในโฮส เซลที่เหมาะสม เพื่อผลิตโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4ในโฮสเซล และนำกลับคืนโปรตีนที่ ถูกผลิตนั้น ที่ซึ่งโฮสเซลที่เหมาะสม คือ แบคทีเรียเซล หรือ ยูคาไรโอติคเซล 2 8. โปรตีนของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่สามารถได้รับโดยวิธีการของข้อถือสิทธิที่ 26 2 9.องค์ประกอบทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยตัวพาที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรม และ โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 19 หรือ โมเลกุล ของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 28 3 0.วิธีการภายนอกสำหรับการควบคุมการทำปฏิกิริยาระหว่างกันของ T เซลกับเซลบวก CD80 และ/หรือ CD86 ซึ่งประกอบรวมด้วยการสัมผัสเซลบวก CD80 และ/หรือ CD86 กับโมเลกุล ของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่สามารถละลายได้ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 19 หรือ โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 28 เพื่อก่อรูปสารเชิงซ้อนโมเลกุลของสาย พันธุ์กลายของ CTLA 4/CD80 หรือ โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4/CD86, สารเชิงซ้อนที่ สอดแทรกด้วยการทำปฏิกิริยาระหว่างกันระหว่าง T เซลกับเซลบวก CD80 และ/หรือ CD86 3 1. วิธีการตามข้อถือสิทธิที่ 30 ที่ซึ่งเซลบวก CD80 และ/หรือ CD86 คือ เซลที่มีแอนติเจน 3 2.วิธีการตามข้อถือสิทธิที่ 30 หรือ 31 ที่ซึ่งการทำปฏิกิริยาระหว่างกันของ T เซลกับเซล บวก CD80 และ/หรือ CD86 ถูกยับยั้ง 3 3.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 19 หรือ โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 28 สำหรับใช้ในการเตรียมองค์ประกอบ ทางเภสัชกรรมสำหรับการบำบัดโรคระบบภูมิคุ้มกัน 3 4.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4ตามข้อถือสิทธิที่ 33 ที่ซึ่งโรคระบบภูมิคุ้มกันถูก สื่อโดยการทำปฏิกิริยาระหว่างกันของ T เซลกับเซลบวก CD80 และ/หรือ CD86 หน้า 4 ของจำนวน 6 หน้า 3 5.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4ตามข้อถือสิทธิที่ 34 ที่ซึ่งการทำปฏิกิริยาระหว่าง กันของ T เซลดังกล่าวถูกยับยั้ง 3 6.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1ถึง 19หรือ โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 28 และลิแกนด์ที่ตอบสนองกับ IL-4 สำหรับใช้ในการเตรียมองค์ปร ะกอบทางเภสัชกรรมสำหรับการยับยั้งโรคโฮสต้านการปลูกถ่ายอวัยวะ (GVHD) 3 7.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับกรดอะมิโนซึ่งเริ่มด้น ด้วยเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง +1 และสิ้นสุดด้วยกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง +124 ตามที่แสดงในรูปที่ 8 หรือ ซึ่งเริ่มต้นด้วยอาลานีนที่ตำแหน่ง -1 และสิ้นสุดด้วยกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง +124 ตามที่ แสดงในรูปที่ 8 3 8.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 37 ซึ่งประกอบรวมต่อไปด้วย ลำดับกรดอะมิโนซึ่งเปลี่ยนแปลงการละลายได้, ความสัมพันธ์กัน หรือ วาเลนซีของโดเมนนอกเซล ของ CTLA 4 3 9.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 37 ซึ่งโปรตีนหลอมรวมซึ่ง ประกอบรวมต่อไปด้วยส่วนอิมมูโนโกลบูลิน 4 0.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 39 ที่ซึ่งส่วนอิมมูโนโกลบูลิน คือ บริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลิน หรือ บางส่วนของมัน 4 1.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 40 ที่ซึ่งบริเวณคงที่ของอิมมู โน-โกลบูลินประกอบรวมด้วยจุดสำคัญ, บริเวณ CH2 และ CH3 จุดสำคัญของโมเลกุลอิมมูโนโกลบู สิน 4 2.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 40 หรือ 41 ที่ซึ่งบริเวณคงที่ ของอิมมูโนโกลบูลิน หรือ บางส่วนของมัน คือ บริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลินของมนุษย์หรือ ลิง หรือ บางส่วนของมัน 4 3.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 39 ถึง 42 ที่ ซึ่งส่วนอิมมูโนโกลบูลินประกอบรวมด้วยการทำให้กลายพันธุ์หนึ่งชนิด หรือ มากกว่าเพื่อลดการทำ หน้าที่ของตัวที่ส่งผล 4 4.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 39 ถึง 43 ที่ ซึ่งส่วนอิมมูโนโกลบูลินประกอบรวมด้วยจุดสำคัญ และส่วนที่เหลือของซิสเทอีนใดๆ หรือ ทั้งหมด ภายในจุดสำคัญถูกแทนที่ด้วยเซริน 4 5. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 44 ที่ซึ่งซิสเทอีนที่ตำแหน่ง + 130 ถูกแทนที่ด้วยเซรีน,ซิสเทอีนที่ตำแหน่ง +136 ถูกแทนที่ด้วยเซรีน และซิสเทอีนที่ตำแหน่ง + 139 ถูกแทนที่ด้วยเซรีน, ตามที่แสดงในรูปที่ 8 หน้า 5 ของจำนวน 6 หน้า 4 6. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 40 ถึง 45 ที่ ซึ่งบริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลินของมนุษย์ถูกทำให้กลายพันธุ์เพื่อรวมถึงซิสเทอีนตำแหน่ง +130 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซรีน,ซิสเทอีนที่ตำแหน่ง +136 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซริน และซิสเทอีนที่ตำแหน่ง+139 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซรีน และโพรลีนที่ตำแหน่ง +148 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซรีน, ตามที่แสดงในรูปที่ 8 4 7. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 39 ถึง 46 ที่ ซึ่งส่วนอิมมูโนโกลบูลินประกอบรวมด้วยลำดับกรดอะมิโนซึ่งเริ่มต้นด้วยกรดกลูตามิคที่ตำแหน่ง + 126 และสิ้นสุดด้วยไลซีนที่ตำแหน่ง +357, ตามที่แสดงในรูปที่ 8 4 8.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 39 ถึง 47 ซึ่ง ประกอบรวมต่อไปด้วยส่วนที่เหลือของกรดอะมิโนเชื่อมต่อซึ่งถูกตั้งอยู่ระหว่างลำดับกรดอะมิโนซึ่ง สิ้นสุดด้วยกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง +124 และส่วนอิมมูโนโกลบูลิน 4 9.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 48 ที่ซึ่งส่วนที่เหลือของกรด อะมิโนเชื่อมต่อ คือ กลูตามีน 5 0.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 37 ซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับ กรดอะมิโนซึ่งเริ่มต้นด้วยเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง +1 และสิ้นสุดด้วยไลซีนที่ตำแหน่ง +357 ตามที่ แสดงในรูปที่ 8 หรือ ซึ่งเริ่มต้นด้วยอาลานีนที่ตำแหน่ง -1 และสิ้นสุดด้วยไลซีนที่ตำแหน่ง +357 ตามที่แสดงในรูปที่ 8 5 1.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 39 ถึง 50 ซึ่ง สามารถละลายได้ 5 2.โมเลกุลกรดนิวคลีอิคซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์ที่เข้ารหัสลำดับกระอะมิโน ที่สอดคล้องกับโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 37 ถึง 51 5 3.โมเลกุลกรดนิวคลีอิคตามข้อถือสิทธิที่ 52 ซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์ที่ เริ่มต้นด้วยกัวนิดีนที่ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์ -3 และสิ้นสุดด้วยอาดีนีนที่ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์+1071 ตามที่แสดงในรูปที่ 8 หรือ ประกอบรวมด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์ที่เริ่มต้นด้วยกัวนิดีนที่ตำแหน่ง นิวคลีโอไทด์+1 และสิ้นสุดด้วยอาดีนีนที่ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์+1071 ตามที่แสดงในรูปที่ 8 5 4. เวคเตอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับของโมเลกุลกรดนิวคลีอิคของข้อใดข้อหนึ่งของ ข้อถือสิทธิที่ 52 หรือ 53 5 5.วิธีการสำหรับการผลิตโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ซึ่งประกอบรวมด้วยการ เจริญเติบโตของระบบโฮสเวคเตอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยเวคเตอร์ของข้อถือสิทธิที่ 54 ในโฮสเซลที่ เหมาะสม เพื่อผลิตโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4ในโฮสเซล และนำกลับคืนโปรตีนที่ถูก ผลิตนั้น 5 6.องค์ประกอบทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 37 ถึง 51 หน้า 6 ของจำนวน 6 หน้า 5 7.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA4 ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 37 ถึง 51 สำหรับใช้ในการเตรียมองค์ประกอบทางเภสัชกรรมสำหรับการบำบัดโรคระบบภูมิคุ้มกัน 5 8.โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 57 ที่ซึ่งโรคระบบภูมิคุ้มกัน คือ โรคภูมิต้านทานต่อตนเอง, โรคการขยายเพิ่มภูมิคุ้มกัน หรือ ความผิดปกติที่เกี่ยวกับการปลูกถ่าย อวัยวะ ------------ ------21/11/2560------(OCR) หน้า 1 ของจำนวน 6 หน้า ข้อถือสิทธิ 1. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับกรดอะมิโนซึ่งเริ่มต้น ด้วยเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง +1 และสิ้นสุดด้วยกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง +124 ตามที่แสดงในรูปที่ 7 หรือ ซึ่งเริ่มต้นด้วยอาลานีนที่ตำแหน่ง -1 และสิ้นสุดด้วยกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง +124 ตามที่ แสดงในรูปที่ 7 2. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งประกอบรวมต่อไปด้วย ลำดับกรดอะมิโนซึ่งเปลี่ยนแปลงการละลายได้, ความสัมพันธ์กัน หรือ วาเลนซีของโดเมนนอกเซล ของ CTLA 4 3. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งประกอบรวมต่อไปด้วย ส่วนอิมมูโนโกลบูลิน 4. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 3 ที่ซึ่งส่วนอิมมูโนโกลบูลิน คือ บริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลิน หรือ บางส่วนของมัน 5. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 4 ที่ซึ่งบริเวณคงที่ของ อิมมูโนโกลบูลินประกอบรวมด้วยจุดสำคัญ, บริเวณ CH2 และ CH3 จุดสำคัญของโมเลกุลอิมมูโน- โกลบูลิน 6. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 4 หรือ 5 ที่ซึ่งบริเวณคงที่ ของอิมมูโนโกลบูลิน หรือ บางส่วนของมัน คือ บริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลินของมนุษย์หรือ ลิง หรือ บางส่วนของมัน 7. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 3 ถึง 6 ที่ซึ่งส่วนอิมมูโนโกลบูลินประกอบรวมด้วยการทำให้กลายพันธุ์หนึ่งชนิด หรือ มากกว่าเพื่อลดการทำ หน้าที่ของตัวที่ส่งผล 8. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 3 ถึง 7 ที่ซึ่งส่วนอิมมูโนโกลบูลินประกอบรวมด้วยจุดสำคัญ และส่วนที่เหลือของซิสเทอีนใดๆ หรือ ทั้งหมด ภายในจุดสำคัญถูกแทนที่ด้วยเซรีน 9. โมเลกุลของสายพันธุกลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 8ที่ซึ่งซิสเทอีนที่ตำแหน่ง +130 ถูกแทนที่ด้วยเซริน, ซิสเทอีนที่ตำแหน่ง +136 ถูกแทนที่ด้วยเซริน และซิสเทอีนที่ตำแหน่ง +139 ถูก แทนที่ด้วยเซริน, ตามที่แสดงในรูปที่ 7 1 0. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 4 ถึง 9 ที่ซึ่งบริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลินของมนุษย์ถูกทำให้กลายพันธุ์เพื่อรวมถึงชิสเทอีนตำแหน่ง +130 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซรีน, ซิสเทอีนที่ตำแหน่ง +136 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซรีน และซิสเทอีนที่ตำแหน่ง +139ที่ถูกแทนที่ด้วยเซรีน และโพรลีนที่ตำแหน่ง +148 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซรีน, ตามที่แสดงในรูปที่ 7 หน้า 2 ของจำนวน 6 หน้า 1 1. โมเลกุลของสายพันธุกลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 3 ถึง 10 ที่ซึ่งส่วนอิมมูโนโกลบูลินประกอบรวมด้วยลำดับกรดอะมิโนซึ่งเริ่มต้นด้วยกรดกลูตามิคที่ตำแหน่ง +126 และสิ้นสุดด้วยไลซีนที่ตำแหน่ง +357, ตามที่แสดงในรูปที่ 7 1 2. โมเลกุลของสายพันธุกลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 3 ถึง 11 ซึ่งประกอบรวมต่อไปด้วยส่วนที่เหลือของกรดอะมิโนเชื่อมต่อซึ่งถูกตั้งอยู่ระหว่างลำดับกรดอะมิโน ซึ่งสิ้นสุดด้วยกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง +124 และส่วนอิมมูโนโกลบูลิน 1 3. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 12 ที่ซึ่งส่วนที่เหลือของกรด อะมิโนเชื่อมต่อ คือ กลูตามีน 1 4. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับ กรดอะมิโนซึ่งเริ่มต้นด้วยเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง +1 และสิ้นสุดด้วยไลซีนที่ตำแหน่ง +357 ตามที่ แสดงในรูปที่ 7 หรือ ซึ่งเริ่มต้นด้วยอาลานีนที่ตำแหน่ง -1 และสิ้นสุดด้วยไลซีนที่ตำแหน่ง +357 ตามที่แสดงในรูปที่ 7 1 5. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 14ซึ่ง ประกอบรวมต่อไปด้วยลำดับกรดอะมิโนซึ่งยอมให้มีการคัดหลั่งของโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่สามารถละลายได้ 1 6. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4ตามข้อถือสิทธิที่ 15ที่ซึ่งลำดับกรดอะมิโน ประกอบรวมด้วยเพปไทด์สัญญาณของอองโคสแตติน M 1 7. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 16 ซึ่งมี อัตราการแยกออกจากกันจากการยึดเหนี่ยว CD86 ช้าลงกว่า CTLA 4 ประเกทเกิดขึ้นเองตาม ธรรมชาติ 1 8. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 17 ซึ่ง สามารถละลายได้ 1 9. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งถูกเข้ารหัสโดยโมเลกุล กรดนิวคลีอิคที่ถูกฝากเป็น ATCC หมายเลข PTA-2104 2 0. โมเลกุลกรดนิวคลีอิคซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์ที่เข้ารหัสลำดับกระอะมิโน ที่สอดคล้องกับโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 19 2 1. โมเลกุลกรดนิวคลีอิคตามข้อถือสิทธิที่ 20 ซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์ที่ เริ่มต้นด้วยกัวนิดีนที่ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์-3 และสิ้นสุดด้วยอาดีนีนที่ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์+1071 ตามที่แสดงในรูปที่ 7 หรือ ประกอบรวมด้วยลำดับหิวคลีโอไทด์ที่เริ่มต้นด้วยกัวนิดีนที่ตำแหน่ง นิวคลีโอไทด์+1 และสิ้นสุดด้วยอาดีนีนที่ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์+1071 ตามที่แสดงในรูปที่ 7 2 2. โมเลกุลกรดนิวคลีอิคตามข้อถือสิทธิที่ 20 ซึ่งถูกฝากเป็น ATCC หมายเลข PTA-2104 หน้า 3 ของจำนวน 6 หน้า 2 3. โมเลกุลกรดนิวคลีอิคซึ่งประกอบรวมด้วยบางส่วนของโมเลกุลกรดนิวคลีอิคตาม ข้อถือสิทธิที่ 22 ที่ซึ่งบางส่วนเข้ารหัสโดเมนนอกเซลทั้งหมดของโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA4 2 4. เวคเตอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับของโมเลกุลกรดนิวคลีอิคของข้อใดข้อหนึ่งของ ข้อถือสิทธิที่ 20 หรือ 23 2 5. เวคเตอร์ตามข้อถือสิทธิที่ 24 ซึ่งถูกฝากเป็น ATCC หมายเลข PTA-2104 2 6. ระบบโฮสเวคเตอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยเวคเตอร์ของข้อถือสิทธิที่ 24 หรือ 25 ในโฮสเซล ที่เหมาะสม 2 7. ระบบโฮสเวคเตอร์ตามข้อถือสิทธิที่ 26 ที่ซึ่งโฮสเซลที่เหมาะสม คือ แบคทีเรียเซล หรือ ยูคาไรโอติคเซล 2 8. โฮสเซลที่มีเวคเตอร์ของข้อถือสิทธิที่ 24 หรือ 25 2 9. โฮสเซลตามข้อถือสิทธิที่ 28 ซึ่งคือ ยูคาไรโอติคเซล 3 0. โฮสเซลตามข้อถือสิทธิที่ 29 ที่ซึ่งยูคาไรโอติคเชล คือ COS เซล 3 1. โฮสเซลตามข้อถือสิทธิที่ 29 ที่ซึ่งยูคาไรโอติคเซล คือ เซลรังไข่ของหนูแฮมสเตอร์จีน (CHO) 3 2. โฮสเซลตามข้อถือสิทธิที่ 31 ที่ซึ่ง CHO เซลถูกเลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย DG44, CHO-K1, สาย CHO-K1 Tet-On เซล, CHO ที่ถูกกำหนด ECACC 85050302, CHO โคลน 13, CHO โคลน B, CHO-K1/SF และ RR-CHOK1 3 3. วิธีการสำหรับการผลิตโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ซึ่งประกอบรวมด้วยการ เจริญเติบโตของระบบโฮสเวคเตอร์ของข้อถือสิทธิที่ 26 หรือ 27 เพื่อผลิตโมเลกุลของสายพันธุ์กลาย ของ CTLA 4ในโฮสเซล และนำกลับคืนโปรตีนที่ถูกผลิตนั้น 3 4. โปรตีนของสายพันธุกลายของ CTLA 4 ที่สามารถได้รับโดยวิธีการของข้อถือสิทธิที่ 33 3 5. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยตัวพาที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรม และ โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 19 หรือ โมเลกุล ของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 34 3 6. วิธีการภายนอกสำหรับการควบคุมการทำปฏิกิริยาระหว่างกันของ T เซลกับเซลบวก CD80 และ/หรือ CD86 ชงประกอบรวมด้วยการสัมผัสเซลบวก CD80 และ/หรือ CD86 กับโมเลกุล ของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4ที่สามารถละลายได้ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1ถึง 19หรือ โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 58 เพื่อก่อรูปสารเชิงซ้อนโมเลกุลของสาย พันธุ์กลายของ CTLA 4/CD80 หรือ โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4/CD86, สารเชิงซ้อนที่ สอดแทรกด้วยการทำปฏิกิริยาระหว่างกันระหว่าง T เซลกับเซลบวก CD80 และ/หรือ CD86 หน้า4 ของจำนวน6หน้า 3 7. วิธีการตามข้อถือสิทธิที่ 36 ที่ซึ่งเซลบวก CD80 และ/หรือ CD86 คือ เซลที่มีแอนติเจน 3 8. วิธีการตามข้อถือสิทธิที่ 36 หรือ 37 ที่ซึ่งการทำปฏิกิริยาระหว่างกันของ T เซลกับเซล บวก CD80 และ/หรือ CD86 ถูกยับยั้ง 3 9. การใช้โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 19 หรือ โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 34 สำหรับการเตรียม องค์ประกอบทางเภสัชกรรมสำหรับการบำบัดโรคระบบภูมิคุ้มกัน 4 0. การใช้ตามข้อถือสิทธิที่ 39 ที่ซึ่งโรคระบบภูมิคุ้มกันถูกถือโดยการทำปฏิกิริยาระหว่างกัน ของ T เซลกับเซลบวก CD80 และ/หรือ CD86 4 1. การใช้ตามข้อถือสิทธิที่ 40 ที่ซึ่งการทำปฏิกิริยาระหว่างกันของ T เซลดังกล่าวถูกยับยั้ง 4 2. การใช้โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 19 หรือ โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 34 และลิแกนค์ที่ตอบสนองกับ IL-4 สำหรับการเตรียมองค์ประกอบทางเภสัชกรรมสำหรับการยับยั้งโรคโฮสต้านการปลูกถ่ายอวัยวะ (GVHD) 4 3. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับกรดอะมิโนซึ่งเริ่มต้น ด้วยเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง +1 และสิ้นสุดด้วยกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง +124 ตามที่แสดงในรูปที่ 8 หรือ ซึ่งเริ่มต้นด้วยอาลานีนที่ตำแหน่ง -1 และสิ้นสุดด้วยกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง +124 ตามที่ แสดงในรูปที่ 8 4 4. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 43 ซึงประกอบรวมต่อไปด้วย ลำดับกรดอะมิโนซึ่งเปลี่ยนแปลงการละลายได้, ความสัมพันธ์กัน หรือ วาเลนซีของโดเมนนอกเซล ของ CTLA 4 4 5. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 43 ซึงโปรตีนหลอมรวมซึ่ง ประกอบรวมต่อไปด้วยส่วนอิมมูโนโกลบูลิน 4 6. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 45 ที่ซึ่งส่วนอิมมูโนโกลบูลิน คือ บริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลิน หรือ บางส่วนของมัน 4 7. โมเลกุลของสายพันธ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 46 ที่ซึ่งบริเวณคงที่ของอิมมู โน-โกลบูลินประกอบรวมด้วยจุดสำคัญ, บริเวณ CH2 และ CH3 จุดสำคัญของโมเลกุลอิมมูโนโกลบู ลิน 4 8. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 46 หรือ 47 ที่ซึ่งบริเวณคงที่ ของอิมมูโนโกลบูลิน หรือ บางส่วนของมัน คือ บริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลินของมนุษย์หรือ ลิง หรือ บางส่วนของมัน 4 9. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 45 ถึง 48 ที่ ซึงส่วนอิมมูโนโกลบูลินประกอบรวมด้วยการทำให้กลายพันธุ์หนึ่งชนิด หรือ มากกว่าเพื่อลดการทำ หน้าที่ของตัวที่ส่งผล หน้า 5 ของจำนวน 6 หน้า 5 0. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 45 ถึง 49 ที่ ซึ่งส่วนอิมมูโนโกลบูลินประกอบรวมด้วยจุดสำคัญ และส่วนที่เหลือของซิสเทอีนใดๆ หรือ ทั้งหมด ภายในจุดสำคัญถูกแทนที่ด้วยเซรีน 5 1. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4ตามข้อถือสิทธิที่ 50ที่ซึ่งซิสเทอีนที่ตำแหน่ง +130 ถูกแทนที่ด้วยเซรีน, ซิสเทอีนที่ตำแหน่ง +136 ถูกแทนที่ด้วยเซรีน และซิสเทอีนที่ตำแหน่ง +139 ถูกแทนที่ด้วยเซรีน,ตามที่แสดงในรูปที่ 8 5 2. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 46 ถึง 51 ที่ ซึ่งบริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลินของมนุษย์ถูกทำให้กลายพันธุ์เพื่อรวมถึงซิสเทอีนตำแหน่ง +130 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซรีน, ซิสเทอีนที่ตำแหน่ง +136ที่ถูกแทนที่ด้วยเซรีน และซิสเทอีนที่ตำแหน่ง +139 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซรีน และโพรลีนที่ตำแหน่ง +148 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซรีน, ตามที่แสดงในรูปที่ 8 5 3. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 45 ถึง 52 ที่ ซึ่งส่วนอิมมูโนโกลบูลินประกอบรวมด้วยลำดับกรดอะมิโนซึ่งเริ่มต้นด้วยกรดกถูตามิคที่ตำแหน่ง +126 และสิ้นสุดด้วยไลซีนที่ตำแหน่ง +357, ตามที่แสดงในรูปที่ 8 5 4. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 45 ถึง 53 ซึ่ง ประกอบรวมต่อไปด้วยส่วนที่เหลือของกรดอะมิโนเชื่อมต่อซึ่งถูกตั้งอยู่ระหว่างลำดับกรดอะมิโนซึ่ง สิ้นสุดด้วยกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง +124 และส่วนอิมมูโนโกลบูลิน 5 5. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 54 ที่ซึ่งส่วนที่เหลือของกรด อะมิโนเชื่อมต่อ คือ กลูตามีน 5 6. โมเลกุลของสายพันธุกลายของ CTLA 4 ตามข้อถือสิทธิที่ 43 ซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับ กรดอะมิโนซึ่งเริ่มต้นด้วยเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง +1 และสิ้นสุดด้วยไลซีนที่ตำแหน่ง +357 ตามที่ แสดงในรูปที่ 8 หรือ ซึ่งเริ่มต้นด้วยอาลานีนที่ตำแหน่ง -1 และสิ้นสุดด้วยไลซีนที่ตำแหน่ง +357 ตามที่แสดงในรูปที่ 8 5 7. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 45 ถึง 56 ซึ่ง สามารถละลายได้ 5 8. โมเลกุลกรดนิวคลีอิคซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์ที่เข้ารหัสลำดับกระอะมิโน ที่สอดคล้องคับโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 43 ถึง 57 5 9. โมเลกุลกรดนิวคลีอิคตามข้อถือสิทธิที่ 58 ซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์ที่ เริ่มต้นด้วยกัวนิดีนที่ตำแหน่งนิวคลีโอไทค์-3 และสิ้นสุดด้วยอาดีนีนที่ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์+1071 ตามที่แสดงในรูปที่ 8 หรือ ประกอบรวมด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์ที่เริ่มต้นด้วยกัวนิดีนที่ตำแหน่ง นิวคลีโอไทด์+1 และสิ้นสุดด้วยอาดีนีนที่ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์+1071 ตามที่แสดงในรูปที่ 8 6 0. เวคเตอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับของโมเลกุลกรดนิวคลีอิคของข้อใดข้อหนึ่งของ ข้อถือสิทธิที่ 58 หรือ 59 หน้า 6 ของจำนวน 6 หน้า 6 1. ระบบโฮสเวคเตอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยเวคเตอร์ของข้อถือสิทธิที่ 60ในโฮสเซล ที่เหมาะสม 6 2. โฮสเซลที่มีเวคเตอร์ของข้อถือสิทธิที่ 60 6 3. วิธีการสำหรับการผลิตโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ซึ่งประกอบรวมด้วยการ เจริญเติบโตของระบบโฮสเวคเตอร์ของข้อถือสิทธิที่ 61 เพื่อผลิตโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4ในโฮสเซล และนำกลับคืนโปรตีนที่ถูกผลิตนั้น 6 4. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 43 ถึง 57 6 5. การใช้โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 43 ถึง 57สำหรับการเตรียมองค์ประกอบทางเภสัชกรรมสำหรับการบำบัดโรคระบบภูมิคุ้มกัน 6 6. การใช้ตามข้อถือสิทธิที่ 65 ที่ชงโรคระบบภูมิคุ้มกัน คือ โรคภูมิต้านทานต่อตนเอง, โรคการขยายเพิ่มภูมิคุ้มกัน หรือ ความผิดปกติที่เกี่ยวกับการปลูกถ่ายอวัยวะ ------------ 1. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ซึ่งยึดเหนี่ยว CD80 และ/หรือCD86 ซึ่ง ประกอบด้วยโดเมนนอกเซลของ CTLA 4 ตามที่แสดงใน SEQ ID NO: 8 ที่เริ่มต้นด้วยอาลานีนที่ ตำแหน่ง 26 หรือ เมทโธโอนีนที่ตำแหน่ง 27 และสิ้นสุดด้วยกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง 150 หรือ บางสา่วนของมันของ , ที่ซึ่งในโดเมนนอกเซล หรือ บางส่วนของมันของ SEQ ID NO: 8 อาลานีนที่ ตำแหน่ง 55 ถูกแทนที่ด้วยไทโรซีน และลูซีนที่ตำแหน่ง 130 ถูกแทนที่ด้วยกรดกลูตามิค 2. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 1 ที่มีส่วนเพิ่ม เติมที่ประกอบด้วยลำดับกรดอะมิโน ซึ่งเปลี่ยนแปลงการละลายได้, สัมพรรคภาพ หรือ เวเลนซีน ของโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ 3. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสทธิที่ 2 ซึ่งลำดับกรด อะมิโนนั้นประกอบด้วยบริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลินของคน 4. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 2 ที่มีส่วนเพิ่ม เติมที่ประกอบด้วยลำดับกรดอะมิโน ซึ่งทำให้มีการขับโมเลกุลของสายพันธ์กลายของ CTLA 4 ที่ ละลายได้ออก 5. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 4 ซึ่งลำดับกรด อะมิโนนั้นประกอบด้วยเพปไทด์สัญญาณของอองโคสแตติน M 6. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งประกอบ ด้วยเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง +1 และกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง + 124 ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 7 7. โมเลกุลของสายพันธ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งประกอบ ด้วยอาลานีนที่ตำแหน่ง -1 และกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง + 124 ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 7 8. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 3 ซึ่งบริเวณคง ที่ของอิมมูโนโกลบูลินของคนถูกทำให้กลายพันธุ์ เพื่อให้รวมถึงซิสเตอีนที่ตำแหน่ง +130 ที่ถูก แทนที่ด้วยเซอรีน, ซิสเตอีนที่ตำแหน่ง +136 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซอรีน, ซิสเตอีนที่ตำแหน่ง +139 ที่ถูก แทนที่ด้วยเซอรีน และโปรลีนที่ตำแหน่ง +148 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซอรีน ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 7 9. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ซึ่งยึดเหนี่ยวกับ CD80 และ/ หรือ CD86 ด้วยความรุนแรงของการยึดเหนี่ยวสูงกว่า CTLA 4, ที่ประกอบด้วยโดเมนนอกเซลของ CTLA 4 ซึ่งในโดเมนนอกเซลนั้น อาลานีนที่ตำแหน่ง +29 ถูกแทนที่ด้วย ไทโรซีน และลูซีนที่ ตำแหน่ง 104 ถูกแทนที่ด้วยกรดกลูตามิคดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 7 1 0. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA ของข้อถือสิทธิที่ 9 ซึ่งมีส่วนเพิ่ม เติม ที่ประกอบด้วยลำดับกรดอะมิโนที่เปลี่ยนแปลงการละลายได้, สัมพรรคภาพ หรือ เวเลนซีของ โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ 1 1. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 10 ซึ่งลำดับ กรด อะมิโนประกอบด้วยบริเวณคงที่ของอินมูโนโกลบูลินของคน 1 2. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 10 ที่มีส่วน เพิ่มเติมที่ประกอบด้วยลำดับ ซึ่งทำให้มีการขับโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ ออก 1 3. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 12 ซึ่งลำดับ กรด อะมิโนนั้นประกอบด้วยเพปไทด์สัญญาณของอองโคสแตติน M 1 4. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 9 ซึ่งประกอบ ด้วยเมทไธโอนีน ที่ตำแหน่ง +1 และกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง +124 ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 7 1 5. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 9 ซึ่งประกอบ ด้วยอาลานีนที่ตำแหน่ง -1 และกรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง +124 ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 7 1 6. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ของข้อถือสิทธิที่ 11 ซึ่งบริเวณ คงที่ของอิมมูโนโกลบูลินของคนถูกทำให้กลายพันธุ์เพื่อให้รวมถึงซิสเตอีน ที่ตำแหน่ง +130 ที่ถูก แทนที่ด้วยเซอรีน, ซิสเตอีนที่ตำแหน่ง +136 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซอรีน, ซิสเตอีนที่ตำแหน่ง +139 ที่ถูก แทนที่ด้วยเซอรีน และโปรลีนที่ตำแหน่ง +148 ที่ถูกแทนที่ด้วยเซอรีน ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 7 1 7. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ ซึ่งยึดเหนี่ยวกับ CD80 และ/หรือ CD86 ด้วยความรุนแรงของการยึดเหนี่ยวสูงกว่า CTLA 4, ที่ประกอบด้วยโดเมน นอกเซลของ CTLA 4 ซึ่งในโดเมนนอกเซลนั้นลูซีนที่ตำแหน่ง +104 ถูกแทนที่ด้วยกรดกลูตามิค ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 8 1 8. โมเลกุลของกรดนิวคลีอิค ที่ประกอบด้วย ลำดับกรดนิวคลีโอไทด์ที่ กำหนดรหัสลำดับกรดอะมิโนที่ตรงกับโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อ ถือสิทธิที่ 1 1 9. โมเลกุลของกรดนิวคลีอิค ที่ประกอบด้วย ลำดับนิวคลีโฮไทด์ที่กำหนด รหัสลำดับกรดอะมิโนที่ตรงกับโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อถือสิทธิ ที่ 9 2 0. โมเลกุลของกรดคลีอิคของข้อถือสิทธิที่ 18 ที่มีลำดับนิวคลีโอไทด์ที่ เริ่มต้นด้วยแอคดีนีนที่ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์ +1 และสิ้นสุดด้วยแอดดีนีนที่ +1071 ดังที่แสดงไว้ใน รูปที่ 7 หรือ 8 2 1. โมเลกุลของกรดนิวคลีอิคของข้อถือสิทธิที่ 19 ที่มีลำดับนิวคลีโอไทด์ที่ เริ่มต้นด้วยแอดดีนีนที่ตำแหน่งนิวคลรโอไทด์ +1 และเส้นสุดท้ายแอดดีนีนที +1071 ดังที่แสดงไว้ใน รูปที่ 7 หรือ 8 2 2. โมเลกุลของกรดนิวคลีอิคของข้อถือสิทธิที่ 18 ที่มีลำดับนิวคลีโอไทด์ที่ เริ่มต้นด้วยกัวนีนที่ -3 และสิ้นสุดด้วยแอดดีนีนที่ +1071 ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 7 หรือ 8 2 3. โมเลกุลของกรดนิวคลีอิคของข้อถือสิทธิที่ 19 ที่มีลำดับนิวคลีโอไทด์ที่ เริ่มต้นด้วยกัวนีนที่ -3 และสิ้นสุดด้วยแอดดีนีนที่ +1074 ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 7 หรือ 8 2 4. พาหะที่ประกอบด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์ของข้อถือสิทธิข้อหนึ่งข้อใดของ ข้อถือสิทธิที่ 18 ถึง 23 2 5. ระบบพาหะของโฮสท์ที่ประกอบด้วยพาหะของข้อถือสิทธิที่ 24 ในโฮสท์ เซลที่เหมาะสม 2 6. ระบบพาหะของโฮสท์ของข้อถือสิทธิที่ 25 ซึ่งโฮสท์เซลที่เหมาะสม คือ เซลของแบคทีเรีย หรือ เซลของยูคารีโอต 2 7. วิธีการสำหรับผลิตโปรตีนกลายพันธุ์ของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่ประกอบ ด้วยการเลี้ยงระบบพาหะของโฮสท์ของข้อถือสิทธิที่ 25 เพื่อที่จะผลิตโปรตีนสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 นั้นในโฮสท์เซล และการแยกเอาโปรตีนที่ผลิตได้นั้นออก 2 8. โปรตีนสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่ผลิตขึ้นโดยวิธีการของ ข้อถือสิทธิที่ 27 2 9. วิธีการสำหรับควบคุมอันตรกิริยาของ T เซลกับเซลที่มี CD80 และ/หรือ CD86 เป็นบวกที่ประกอบด้วยการสัมผัสเซลที่มี CD 80 และ/หรือ CD86 เป็นบวกกับโมเลกุลของ สายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อถือสิทธิที่ 1 เพื่อให้เกิดสารเชิงซ้อนของโมเลกุลของ สายพันธุ์กลายของ CTLA 4/CD80 หรือของโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4/CD86, สารเชิงซ้อนนั้นจะรบกวนการเกิดอันตรกิริยาระหว่าง T เซลกับเซลที่มี CD80 และ/หรือ CD86 เป็นบวก 3 0. วิธีการสำหรับควบคุมอันตรกิริยาของ T เซลกัลเซลที่มี CD80 และ/หรือ CD86 เป็นบวกที่ประกอบด้วยการสัมผัสเซลที่มี CD80 และ/หรือ CD86 เป็นบวกกับโมเลกุลของ สายพันธุ์กลายของ CTLA ที่ละลายได้ของข้อถือสิทธิที่ 9 เพื่อให้เกิดสารเชิงซ้อนของโมเลกุลของ สายพันธุ์กลายของ CTLA 4/CD86, สารเชิงซ้อนนั้นจะรบกวนการเกิดอันตรกิริยาระหว่าง T เซลกับ เซลที่มี CD80 และ/หรือ CD86 เป็นบวก 3 1. วิธีการของข้อถือสิทธิที่ 21 ซึ่งโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ประกอบโดเมนนอกเซลของ CTLA 4 ซึ่งในโดเมนนอกเซลนั้น ลูซีนที่ตำแหน่ง +104 ถูกแทนที่ด้วยกรดกลูตามิค ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 8 3 2. วิธีการของข้อถือสิทธิที่ 29 ซึ่งเซลที่มี CD80 และ/หรือ CD86 เป็นบวกถูก ทำให้สัมผัสกับชิ้นส่วน หรือ อนุพันธุ์ของโมเลกุลของสารกลายพันธุ์ของ CTLA 4 ที่ละลายได้ 3 3. วิธีการของข้อถือสิทธิที่ 30 ซึ่งเซลที่มี CD80 และ/หรือ CD86 เป็นบวกถูก ทำให้สัมผัสกับชิ้นส่วนหรืออนุพันธุ์ของโมเลกุลของสารกลายพันธุ์ของ CTLA 4 ที่ละลายได้ 3 4. วิธีการของข้อถือสิทธิที่ 29 ซึ่งเซลที่มี CD80 และ/หรือ CD86 เป็นบวก คือ เซลที่นำเสนอแอนติเจน 3 5. วิธีการของข้อถือสิทธิที่ 30 ซึ่งเซลที่มี CD80 และ/หรือ CD86 เป็นบวก คือ เซลที่นำเสนอแอนติเจน 3 6. วิธีการของข้อถือสิทธิที่ 29 ซึ่งอันตรกิริยาของ T เซลที่มี CTLA 4 เป็น บวกกับเซลที่มี CD80 และ CD86 เป็นบวกถูกยับยั้ง 3 7. วิธีการของข้อถือสิทธิที่ 30 ซึ่งอันตรกิริยาของ T เซลที่มี CTLA เป็นบวก กับเซลที่มี CD80 และ CD86 เป็นบวกถูกยับยั้ง 3 8. การใช้โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อถือ สิทธิที่ 1 หรือ 9 เพื่อควบคุมอันตรกิริยาของ T เซลกับเซลที่มี CD80 และ/หรือ CD86 เป็นบวก 3 9. การใช้โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อถือ สิทธิที่ 1 หรือ 9 เพื่อรักษาโรคของระบบภูมิคุ้มกัน ที่มีสื่อกลางเป็นอันตรกิริยาของ T เซลกับเซล ที่มี CD80 และ/หรือ CD86 เป็นบวก กับผู้ป่วย 4 0. การใช้ของข้อถือสิทธิที่ 38 หรือ 39 ซึ่งโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ประกอบด้วยโดเมนนอกเซลของ CTLA 4 ซึ่งในโดเมนนอกเซลนั้นลูซีนที่ ตำแหน่ง +104 ถูกแทนที่ด้วยกรดกลูตามิค ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 8 4 1. การใช้ของข้อถือสิทธิที่ 38 ซึ่งอันตรกิริยาของ T เซลดังกล่าวถูกยับยั้ง 4 2. การใช้ของข้อถือสิทธิที่ 39 ซึ่งอันตรกิริยาของ T เซลดังกล่าวถูกยับยั้ง 4 3. การใช้โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อถือ สิทธิที่ 1 และลิแกนด์ที่ว่องไวในการทำปฏิกิริยากับ IL-4 เพื่อยับยั้งโรคสิ่งปลูกถ่ายเทียบกับ โฮสต์ในผู้ป่วย 4 4. การใช้โมเลกุลของสายพันธุ์กลาย CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อถือสิทธิที่ 1 และลิแกนด์ที่ว่องไวในการทำปฏิกิริยากับ IL -4 เพื่อการยับยั้งโรคสิ่งปลูกถ่ายเทียบกับโฮลต์ใน ผู้ป่วย 4 5. การใช้ของข้อถือสิทธิที่ 43 หรือ 44 ซึ่งโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ประกอบด้วยโดเมนของ CTLA 4 ซึ่งโดเมนนอกเซลนั้น ลูซีนที่ตำแหน่ง +104 ถูกแทนที่ด้วยกรดอะมิโนดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 8 4 6. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่ถูกกำหนดรหัส โดยโมเลกุลของกรดนิวคลีอิคที่เรียกว่า ATCC หมายเลข PTA-2104 4 7. ลำดับ DNA ที่กำหนดรหัส L104EA27Yig และมีหมายเลข ATCC เป็น PTA2104 4 8. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่ประกอบด้วยลำดับ กรดอะมิโนของรูปที่ 7 4 9. โมเลกุลของกรดนิวคลีอิคที่กำหนดรหัสโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อถือสิทธิที่ 48 5 0. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่ยึดเหนี่ยว CD86 ด้วยความรุนแรงของการยึดเหนี่ยวสูงกว่า CTLA 4 ประเภทดั้งเดิม 5 1. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่มีอัตราการการแตก ตัวจากการยึดเหนี่ยว CD80 และ/หรือ CD86 ช้ากว่า CTLA 4 ประเภทดั้งเดิม 5 2. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่มีอัตราการรวมตัว และการแตกตัวจากการยึดเหนี่ยว 80 และ/หรือ CD86 ช้ากว่า CTLA 4 ประเภทดั้งเดิม 5 3. ส่วนหนึ่งของโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ ที่ถูก กำหนดรหัสโดยโมเลกุลกรดนิวคลีอิคที่เรียกว่า ATCC หมายเลข PTA-2104 ซึ่งส่วนนั้นประกอบ ด้วยโดเมนนอกเซลของ CTLA 4 สายพันธุ์กลาย 5 5. ส่วนหนึ่งของโมเลกุลของกรดนิวคลีอิคที่กำหนดรหัสโมเลกุลของ สายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่มีหมายเลข ATCC เป็น PTA-2104 ซึ่งส่วนนั้นกำหนด รหัสโดเมน นอกเซลของโมเลกุลของ CTLA 4 สายพันธุ์กลาย 5 6. ส่วนของโมเลกุลของกรดนิวคลีอิคของข้อถือสิทธิที่ 55 ซึ่งมีส่วนเพิ่มเติม ที่ประกอบด้วยโมเลกุลของนิวคลีอิคที่กำหนดรหัสของหางที่เป็น Ig 5 7. สารผสมทางเภสัชกรรมสำหรับรักษาโรคของระบบภูมิคุ้มกันที่ประกอบ ด้วยสารพาหะที่ใช้ได้ในทางเภสัชกรรม และโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ ของข้อถือสิทธิที่ 1 5 8. สารผสมทางเภสัชกรรมสำหรับรักษาโรคของระบบภูมิคุ้มกัน ที่ประกอบ ด้วยสารพาหะที่ใช้ได้ในทางเภสัชกรรม และโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ ของข้อถือสิทธิที่ 9 5 9. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ซึ่งยึดเหนี่ยว CD80 และ/หรือ CD86 ที่ประกอบด้วยโดเมนนอกเซลของ CTLA 4 ดังที่แสดงไว้ใน SEQ ID NO, : 8 ที่เริ่มต้นด้วยอาลานีนที่ตำแหน่ง 26 หรือเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง 27 และสิ้นสุดด้วยกรดแอสปาร์ ติดที่ตำแหน่ง 150 หรือส่วนหนึ่งของโดเมนนั้น ซึ่งในโดเมนนอกเซลนั้นหรือส่วนหนึ่งของโด เมนนั้น อาลานีนที่ตำแหน่ง 55 ถูกแทนที่ด้วยไพโรซีน และลูซีนที่ตำแหน่ง 130 ถูกแทนที่ด้วย กรดกลูตามิค 6 0. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่ประกอบด้วย (a) ลำดับกรดอะมิโนที่เริ่มต้นด้วยเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง 27 และสิ้นสุดด้วย กรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง 150 ของ SEQ ID NO, : 4 หรือ (b) ลำดับกรดอะมิโนที่เริ่มต้นด้วยเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง 26 และสิ้นสุดด้วย กรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง 150 ของ SEQ ID NO, : 4 หรือ 6 1. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่ประกอบด้วย (a) ลำดับกรดอะมิโนที่เริ่มต้นด้วยเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง 27 และสิ้นสุดด้วย กรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง 150 ของ SEQ ID NO, : 4 หรือส่วนหนึ่งของลำดับนี้ที่ยึดเหนี่ยว CD 80 และ/หรือ CD 86 (b) ลำดับกรดอะมิโนที่เริ่มต้นด้วยเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง 26 และสิ้นสุดด้วย กรดแอสปาร์ติคที่ตำแหน่ง 150 ของ SEQ ID NO, : 4 หรือส่วนหนึ่งของลำดับนี้ที่ยึดเหนี่ยว CD 80 และ/หรือ CD 86 6 2. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อถือสิทธิที่ 59, 60 หรือ 61 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่มีส่วนเพิ่มเติมที่ประกอบด้วยลำดับกรดอะมิโน ซึ่งเปลี่ยนแปลงการ ละลายได้หรือสัมพรรคภาพของโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 6 3. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อถือสิทธิที่ 62 ซึ่ง ลำดับกรดอะมิโนที่เปลี่ยนแปลงการละลายได้หรือสัมพรรคภาพประกอบด้วยอิมมูโนโกลบูลิน 6 4. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อถือสิทธิที่ 63 ซึ่ง อิมมูโนโกลบูลิน คือ บริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลิน หรือส่วนหนึ่งของบริเวณนั้น 6 5. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อถือสิทธิที่ 64 ซึ่ง บริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลินหรือส่วนหนึ่งของบริเวณนั้น ถูกทำให้กลายพันธุ์เพื่อลดการทำ หน้าที่เป็นเอฟเฟคเตอร์ 6 6. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อถือสิทธิที่ 64 หรือ 65 ซึ่งบริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลินประกอบด้วยบริเวณบานพับ, CH2 และ CH3 ของ โมเลกุลของอิมมูโนโกลบูลิน 6 7. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อถือสิทธิที่ 64 ซึ่ง บริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลิน หรือส่วนหนึ่งของบริเวณนี้คือบริเวณคงที่ของอิมมูโนโกลบูลิน ของคนหรือของลิง 6 8. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่ประกอบด้วย (a) ลำดับกรดอะมิโนที่เริ่มต้นด้วยเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง 27 และสิ้นสุดด้วย กรดไลซีน ที่ตำแหน่ง 383 ของ SEQ ID ND, : 4 หรือ (b) ลำดับกรดอะมิโนที่เริ่มต้นด้วยอาลานีน ที่ตำแหน่ง 26 และสิ้นสุดด้วยกรด ไลซีน ที่ตำแหน่ง 383 ของ SEQ ID NO, : 4 หรือ 6 9. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่มีส่วนประกอบที่เป็น : (a) ลำดับกรดอะมิโนที่เริ่มต้นด้วยเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง 27 และสิ้นสุดด้วย กรดไลซีน ที่ตำแหน่ง 383 ของ SEQ ID NO, : 4 หรือ (b) ลำดับกรดอะมิโนที่เริ่มต้นด้วยอาลานีนที่ตำแหน่ง 26 และสิ้นสุดด้วยกรด ไลซีน ที่ตำแหน่ง 383 ของ SEQ ID NO. : 4 7 0. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อถือสิทธิที่ 59,60, 61, 68 หรือ 99 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งมีส่วนเพิ่มเติมที่ประกอบด้วยลำดับกรดอะมิโนที่เปิดโอกาสให้มี การขับโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ออกได้ 7 1. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อถือสิทธิที่ 70 ซึ่ง ลำดับกรดอะมิโนที่เปิดโอกาสให้มีการขับนั้นประกอบด้วยเพปไทด์สัญญาณของอองโคสแตติน M 7 2. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่ประกอบด้วยลำดับ กรดอะมิโนที่เริ่มต้นด้วยเมทไธโอนีนที่ตำแหน่ง 1 และสิ้นสุดด้วยไลซีนที่ตำแหน่ง 383 ของ SEQ ID NO, : 4 7 3. โมเลกุลของกรดนิวคลีอิคที่กำหนดรหัสโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายน้ำได้ของข้อถือสิทธิที่ 59, 60, 61, 68, 69 หรือ 72 ข้อใดข้อหนึ่ง 7 4. โมเลกุลของกรดนิวคลีอิคของข้อถือสิทธิที่ 73 ที่ประกอบด้วย (a) โมเลกุลของกรดนิวคลีอิคที่เริ่มต้นด้วยแอคดินีนที่ตำแหน่ง 79 และสิ้นสุด ด้วยไธมีนที่ตำแหน่ง 450 ของ SEQ ID NO, : 3 หรือ (b) โมเลกุลของกรดนิวคลีอิคที่เริ่มต้นด้วยแอคดินีนที่ตำแหน่ง 76 และสิ้นสุด ด้วยไธมีนที่ตำแหน่ง 450 ของ SEQ ID NO, : 3 หรือ 7 5. โมเลกุลของกรดนิวคลีอิคของข้อถือสิทธิที่ 73 ที่ประกอบด้วย (a) โมเลกุลของกรดนิวคลีอิคที่เริ่มต้นด้วยแอคดินีนที่ตำแหน่ง 79 และสิ้นสุด ด้วยแอคดินีนที่ตำแหน่ง I149 ของ SEQ ID NO, : 3 หรือ (b) โมเลกุลของกรดนิวคลีอิคที่เริ่มต้นด้วยกันนีนที่ตำแหน่ง 76 และสิ้นสุดด้วย แอคดินีนที่ตำแหน่ง I149 ของ SEQ ID NO, : 3 หรือ 7 6. โมเลกุลของกรดนิวคลีอิคของข้อถือสิทธิที่ 73 ที่ประกอบด้วยโมเลกุลของ กรดนิวคลีอิคที่เริ่มต้นด้วยแอคดินีนที่ตำแหน่ง 1 และสิ้นสุดด้วยแอคดินีนที่ตำแหน่ง I149 ของ SEQ ID NO, : 3 7 7. โมเลกุลของ DNA ที่กำหนดรหัสโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ ซึ่งโมเลกุลของ DNA นั้น ถูกส่งเก็บไว้ด้วย ชื่อ ATCC N o. PTA-2104 7 8. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่ถูกกำหนดรหัสโดย โมเลกุลของกรดนิวคลีอิคที่เรียกว่า ATCC N o. PTA-2104 7 9. พาหะที่ประกอบด้วยโมเลกุลของกรดนิวคลีอิคของข้อถือสิทธิที่ 73 8 0. พาหะที่ประกอบด้วยโมเลกุลของ DNA ของข้อถือสิทธิที่ 77 8 1. พาหะที่กำหนดรหัสโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ และถูกส่งเก็บไว้ด้วยชื่อ ATCC N o. PTA-2104 8 2. โฮสต์เซลที่มีพาหะของข้อถือสิทธิที่ 79, 80 หรือ 81 ข้อใดข้อหนึ่ง 8 3. โฮสต์เซลของข้อถือสิทธิที่ 82 ซึ่งเป็นเซลของแบคทีเรียหรือเซลของสิ่งที่มี ชีวิตประเภทยูคารีโอท 8 4. โฮสต์เซลของข้อถือสิทธิที่ 83 ซึ่งเซลของสิ่งที่มีชีวิตประเภทยูคารีโอท คือ COS เซล หรือเซลรังไข่ของแฮมสเตอร์จีน (CHO) 8 5. วิธีการสำหรับผลิตโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 5 ที่ละลายได้ที่ ประกอบด้วย การเลี้ยงโฮสต์เซลของข้อถือสิทธิที่ 82 เพื่อผลิตโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ในโฮสต์เซล และการแยกเอาโมเลกุลที่ผลิตได้นั้นออก 8 6. โปรตีนของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่ได้รับการผลิตขึ้นโดย วิธีการของข้อถือสิทธิที่ 85 8 7. โมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่ประกอบด้วยโดเมน นอกเซลทั้งหมดของโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่ถูกกำหนดรหัสโดย โมเลกุลของกรดนิวคลีอิคที่เรียกว่า ATCC N o. PTA-2104 8 8. สารผสมทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ของข้อถือสิทธิที่ 59, 60, 61, 68, 69, 72, 78, 86 หรือ 87 ข้อใดข้อหนึ่ง และ สารพาหะที่ใช้ได้ในทางเภสัชกรรม 8 9. สารผสมทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ ที่ยึดเหนี่ยว CD 80 และ/หรือ CD 86 ที่ประกอบด้วยโดเมนนอกเซลของ CTLA 4 ในลักษณะที่ในโดเมนนอกเซลนั้น (a) อาลานีนที่ตำแหน่ง +29 ถูกแทนที่ด้วยกรดอะมิ ในที่เลือกได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วยไทโรซีน, ลูซีน, ทริปโตเฟน และธรีโอนีน และ (b) ลูซีนที่ ตำแหน่ง + 104 ถูกแทนที่ด้วยกรดกลูตามิค 9 0. สารผสมทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ ที่ยึดเหนี่ยว CD 80 และ/หรือ CD 86 ได้ด้วยความรุนแรงสูงกว่า CTLA 4 ที่ ประกอบด้วยโดเมนนอกเซลของ CTLA 4 ซึ่งในโดเมนนอกเซลนั้น อาลานีนที่ตำแหน่ง +29 ถูก แทนที่ด้วยไทโรซีน และลูซีนที่ตำแหน่ง +104 ถูกแทนที่ด้วยกรดกลูตามิค ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 7 9

1. สารผสมทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ ที่ยึดเหนี่ยว CD 80 และ/หรือ CD 86 ได้ด้วยความรุนแรงสูงกว่า CTLA 4 ที่ ประกอบด้วย โดเมนนอกเซลของ CTLA 4 ซึ่งในโดเมนนอกเซลนั้น ลูซีนที่ตำแหน่ง +104 ถูก แทนที่ด้วยกรด กลูตามิคดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 8 9

2. สารผสมทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ที่ถูกกำหนดรหัสโดยโมเลกุลของกรดนิวคลีอิคที่เรียกว่า ATCC N o. PTA- 2104 9

3. สารผสมทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ ที่ประกอบด้วยลำดับกรดอะมิโนของรูปที่ 7 9

4. สารผสมทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ ที่ยึดเหนี่ยว CD 86 ด้วยความรุนแรงสูงกว่า CTLA 4 ประเภทดั้งเดิม 9

5. สารผสมทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ ที่มีอัตราการแตกตัวจากการยึดเหนี่ยว CD 80 และ/หรือ CD 86 ช้ากว่า CTLA 4 ประเภทดั้งเดิม 9

6. สารผสมทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยโมเลกุลของสายพันธุ์กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ ที่มีอัตราการรวมตัวและอัตราการแตกตัวจากการยึดเหนี่ยว CD 80 และ/หรือ CD 86 ช้ากว่า CTLA 4 ประเภทดั้งเดิม 9

7. สารผสมทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยส่วนหนึ่งของโมเลกุลของสายพันธุ์ กลายของ CTLA 4 ที่ละลายได้ ที่ถูกกำหนดโดยโมเลกกุลของกรดนิวคลีอิค ที่เรียกว่า ATCC NO. PTA-2104 ซึ่งส่วนนั้นประกอบด้วยโดเมนนอกเซลของ CTLA 4 ที่เป็นสายพันธุ์กลาย