TH625A - การผลิตดิริเวทีฟของสารปฏิชีวนะอะมิโนไกลโคซิดิคซึ่งมีการเลือกหุ้มไนโตรเจนด้วยกลุ่มอะซิล - Google Patents

Abstract

แอลคาโนอิคหรือ ไนโตรเจน-ฟอร์มิล-อิมิดาโซล จะให้ผลดีของการเติมอะซิลของกลุ่ม 3" -อะมิโน โดยที่กลุ่ม 1-อะมิโน ไม่ถูก เติมอะซิลซึ่งจะให้ 1-ไนโตรเจนที่ไม่ถูกหุ้ม และไนโตรเจนที่ถูก ห่อหุ้มหมดอื่น ๆ ซึ่งเป็นดีริเวทีฟของปฏิชีวนะอะมิโนไกลโคซิ- ดิค ซึ่งมีประโยชน์เป็น 1-ไนโตรเจนที่ถูกหุ้มด้วยกลุ่มอะซิลกับ กรด -ไฮดรอกซี- -อะมิโนแอลคาโนอิค เพื่อให้ผลผลิตสูงของ ปฏิชีวนะกึ่งสังเคราะห์ 1-ไนโตรเจน-(-ไฮดรอกซี- -อะมิโน แอลคาโนอิล)-อะมิโนไกลโคซิดิค ปฏิชีวนะอะมิโนไกลโคซิติคประกอบด้วย 6-ออกซิเจน-(3" -อะมิโนไกลโคซีล)-2-ดีออกซีลเตรพตามีน ซึ่งมีทางเลือกกลุ่ม 4- ออกซิเจน-(อะมิโนไกลโรซิล) เช่น คานามัยซิน, เจนทามัยซิน, ไซ- โซมัยซิน ซึ่งรวมตัวเป็นคอมเพลกซ์ที่กลับสภาพได้กับแคทไอออน ของสังกะสี โดยการเข้ารวมกับแคทไอออนของสังกะสีด้วยแพร์บางอัน ของกลุ่มอะมิโน ไฮดรอกซิล ในอะมิโนไกลโคไซด์ และกลุ่มสังกะสี คอมเพลกซ์ อะมิโน จะถูกกั้นจากการเติมอะซิล ปฏิกิริยาของคอม- เพลกซ์ของสังกะสีกับสารทำปฏิกิริยาการเติมอะซิล ซึ่งมีกลุ่ม กั้นอะมิโนจากการถูกหุ้มด้วยกลุ่มอะซิล ทำให้เกิดการเติมอะซิล ของกลุ่มนอน-คอมเพลกซ์ อะมิโน ซึ่งจะให้คอมเพลกซ์ของสังกะสี ซึ่งไนโตรเจนถูกหุ้มด้วยกลุ่มอะซิล กล่าวคือคอมเพลกซ์ของแคท- ไอออนของสังกะสีกับดีริเวทีฟของสารปฏิชีวนะอะมิโนไกลโคซิดิค ซึ่งมีไนโตรเจนถูกหุ้มด้วยกลุ่มอะซิล การนำเอาแคทไอออนของ สังกะสีออกจากคอมเพลกซ์ของสังกะสี ที่มีไนโตรเจนถูกหุ้มด้วย กลุ่มอะซิล จะให้สารปฏิชีวนะอะมิโนไกลโคซิดิคที่มีไนโตรเจน ถูกหุ้มด้วยกลุ่มอะซิลเป็นบางส่วน ซึ่งกลุ่ม 1- และ 3"- อะมิโน ไม่ถูกหุ้มแต่กลุ่มอะมิโนอื่น ๆ ถูกหุ้มด้วยกลุ่มอะซิล ปฏิกิริยาต่อไปของไนโตรเจนที่ถูกหุ้มด้วยกลุ่มอะซิลนี้กับกรด

Claims (7)

1. ขบวนการผลิตดีริเวทีฟซึ่งมีการเลือกหุ้มไนโตรเจนด้วยกลุ่มอะซิล ของสารปฏิชีวนะอะมิโนไกลโคซิดิค ซึ่งประกอบด้วย 6- ออกซิเจน (3" - อะมิโน หรือ 3" - แอลคิลอะมิโน-3" - ดีออกซีไกลโคซิล)-2-ดีออกซีสเตรปตามีนมอยเอที ซึ่งมีหรือไม่มี กลุ่ม 4-ออกซิเจน-(อะมิโนไกลโคซิล) ที่ซึ่งกลุ่มดีริเวทีฟ 1- อะมิโน ของดีออกซีสเตรปตามีน มอยเอทีไม่ถูกหุ้ม แต่กลุ่มของ อะมิโนอื่น ๆ ในโมเลกุลของอะมิโน-ไกลโคไซด์ถูกหุ้มด้วยกลุ่ม ของอะซิลที่เหมือนกันหรือต่างกันก็ได้ ขบวนการประกอบไปด้วย ขั้นตอนดังนี้ (ก) ทำปฏิกิริยาเอสเตอร์ของกรดแอลคาโนอิคที่ มีสูตร (8) R ยกกำลัง A C - R ยกกำลัง B O เมื่อ R ยกกำลัง A คือไฮโดรเจนอะตอมหรือกลุ่มของ ไดฮาโลแอลคิลหรือกลุ่มไตรฮาโลแอลคิล ที่มี 1-6 คาร์บอนอะตอม และ R ยกกำลัง B คือกลุ่มแอลคิลออกซีที่มี 1-6 คาร์บอนอะตอม กลุ่มอะแรลคิลออกซี โดยเฉพาะอย่างยิ่งกลุ่มเบนซิลออกซีหรือกลุ่ กลุ่ม อะรีลออกซี โดยเฉพาะอย่างยิ่งกลุ่มฟีนิลออกซี หรือไนโตร เจนฟอร์มิลอิมิดาโซล หรือไนโตรเจน-อะซีทิลอิมิดาโซลที่เป็นสาร กับดีริเวทีฟซึ่งมีการเลือก หุ้มไนโตรเจนเป็นบางส่วนด้วยกลุ่มอะซิลของสารปฏิชีวนะอะมิโน- ไกลโคซิดิคที่ซึ่งกลุ่มของ 1-อะมิโน และกลุ่ม 3" -อะมิโน หรือ กลุ่ม 3" -แอลคิลอะมิโน ไม่ถูกหุ้มและกลุ่มอะมิโนอื่น ๆ จะ ถูกหุ้มด้วยกลุ่มอะซิล เป็นกลุ่มหุ้มอะมิโน เพื่อจะมีผลต่อ การเลือกเติมอะซิลของกลุ่ม 3" -อะมิโน หรือกลุ่ม 3" -แอลคิล- อะมิโน ของดีริเวทีฟที่มีการเลือกหุ้มไนโตรเจนเป็นบางส่วนด้วย กลุ่มอะซิล R ยกกำลัง A CO- ของสารเติมอะซิลดังกล่าว และ โดยวิธีดังกล่าวนั้นก็จะได้ดีริเวทีฟที่ 1-ไนโตรเจนไม่ถูกหุ้ม ที่ต้องการ และดีริเวทีฟอื่น ๆ ที่ไนโตรเจนถูกหุ้มไว้ทั้งหมด ของสารปฏิชีวนะอะมิโนไกลโคซิดิค

2.ขบวนการที่ได้กล่าวอ้างในข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ซึ่งเอสเตอร์ ของกรดแอลคาโนอิคที่มีสูตรตามสูตรที่ (8) จะถูกทำปฏิกิริยา กับดีริเวทีฟที่มีไนโตรเจน ถูกหุ้มเป็นบางส่วนด้วยกลุ่มอะซิล ของคานามัยซิน เอ,6\'-ไนโตรเจน-แอลคิล คานามัยซิน เอ, 3\'-ดีออกซีคานามัยซิน เอ,6\'-ไนโตรเจน-เมทธิล-3\'-ดีออก ซี คานามัยซิน เอ,4\'-ดีออกซีคานามัยซิน เอ,4\'ไนโตรเจน -เมทธิล-4\'-ดีออกซี คานามัยซิน เอ, 3\',4\'-ไดดีออกซีคา นามัยซิน เอ,6"-ดีออกซีคานามัยซิน เอ,4",6" -ไดดีออกซี คานามัยซิน เอ,คานามัยซิน บี,3\'-ดีออกซีคานามัยซิน บี,4\'- ดีออกซีคานามัยซิน บี,3\',4\'-ไดดีออกซีคานามัยซิน บี, 3\',4\'-ไดดีออกซี-3\'-อีโน-คานามัยซิน บี,6\'-ไนโตรเจน- เมทธิล-3\',4\'-ไดดีออกซีคานามัยซิน บี,คานามัยซินซี, 3\'-ดีออกซี คานามัยซิน ซี,3\',4\'-ไดดีออกซีคานามัยซิน ซี,เจนตามัยซิน เอ,เจนตามัยซิน บี,เจนตามัยซิน ซี, เวอร์ดามัยซิน,ไซโซมัยซินหรือเนทิลมัยซิน

3.ขบวนการที่ได้กล่าวอ้างในข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ซึ่ง เอสเตอร์ของกรดแอลคาโนอิค ที่มีสูตรตามสูตรที่ (8) ได้ถูกเลือกเป็นสารเติมอะซิลจากเมทธิลฟอร์เมท, เอทธิลฟอร์เมท เบนซิลฟอร์เมท ฟีนิลฟอร์เมท เมทธิลไดคลอโรอะซิเตท เอทธิลไดคลอโรอะซิเตท เมทธิลไตรคลอโรอะซิเตท ฟีนิลไตรคลอโรอะซิเตท เมทธิลไตรฟลูโรอะซิเตท เอทธิลไตรฟลูโรอะซิเตท หรือ ฟีนิลไตรฟลูโรอะซิเตท

4.ขบวนการที่ได้กล่าวอ้างไว้ในข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ที่ซึ่งไนโตรเจนฟอร์มิลอิมิดาโซลถูกใช้เป็นสารเติม อะซิล

5.ขบวนการที่ได้กล่าวอ้างไว้ในข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ซึ่งสารเติมอะซิลถูกนำมาทำปฏิกิริยาที่อุณหภูมิ -30 องศาเซลเซียส ถึง +120 องศาเซลเซียส เป็นเวลา 30 นาที ถึง 24 ชั่วโมง หรืออาจจะนานถึง 48 ชั่ว โมง ในตัวทำละลายอินทรีย์เฉื่อยที่เลือกมาจากสาร ไดเมทธิล-ซัลฟอกไซด์ ไดเมทธิลฟอร์มาไมด์ เฮกซาเมทธิลฟอสฟอริคไตร-เอไมด์ เตตราไฮโดร ฟูเรน ไดออกเซน อะซิลโตไนตริลไนโตร-มีเธน ซัล โฟเลน ไดเมทธิลอะซิตาไมด์ คลอโรฟอร์ม ได- คลอโรมีเธน เมทธานอล เอทธานอล นอร์แมล- บิวทานอล เทอร์เชียรี-บิวทานอล เบนซีนโทลูอีน หรือเอทธิลอีเธอร์ ซึ่งอาจเป็นแอนไฮดรัส หรืออยู่ ในรูปที่มีน้ำก็ได้

6.ขบวนการที่ปรับปรุงแล้วในการผลิต 1-ไนโตร เจน-(อักษรเคมี-ไฮดรอกซี-W-อะมิโนแอลคาโนอิล) ดีรีเวทีฟ ของสารปฏิชีวนะอะมิโนไกลโคซิดิค ซึ่ง ประกอบด้วย 6 ออกซิเจน-(3"-อะมิโน-หรือ 3" แอลคิลอะมิโน-3"- ดีออกซีไกลโคซิติค)-2-ดีออกซีส เตรปตามีน มอยเอที ซึ่งมีหรือไม่มีกุล่ม 4-ออกซิเจน -(อะมิโนไกลโคซิล) ขบวนการประกอบไปด้วยลำดับ ขั้นตอนดังนี้ (ก) ทำปฏิกิริยาแคตไอออนของสังกะสีกับสาร ปฏิชีวนะอะมิโนไกลโคซิดิคในตัวทำละลายอินทรีย์ เฉื่อย เพื่อจะผลิตคอมเพลกซ์ของแคตไอออนของ สังกะสี กับสารปฏิชีวนะอะมิโนไกลโคซิดิค (ข) ทำปฏิกิริยาสารเติมอะซิลที่มีกลุ่มอะซิลที่จะนำ มาใช้เป็นกลุ่มหุ้มอะมิโน กับคอมเพลกซ์ของสาร ปฏิชีวนะอะมิโนไกลโคซิดิค-แคตไอออนของสังกะสี ที่ได้รวมตัวกันในขั้นตอน (ก) ในที่นั้น ในตัวทำละลาย อินทรีย์เฉื่อย เพื่อที่จะได้คอมเพลกซ์ของแคตไอออน ของสังกะสีกับดีริเวทีฟของสารปฏิชีวนะอะมิโนไกล โคซิติค ซึ่งมีการเลือกหุ้มไนโตรเจนด้วยกลุ่มของอะซิล ซึ่งมีกลุ่มอะมิโนที่เป็นนอน-คอมเพลกซ์ในตอนแรกถูก เติมด้วยกลุ่มอะซิล (ค) ทำปฏิกิริยาดีริเวทีฟของคอมเพลกซ์ของสาร ปฏิชีวนะอะมิโนไกลโคซิดิคที่มีการเลือกหุ้มไนโตรเจน ด้วยกลุ่มอะซิล-แคทไอออนของสังกะสีที่ได้จากขั้นตอน ข้างต้น (ข) กับสารปฏิกิริยาซึ่งจะทำหน้าที่แยกแคตไอ ออนของสังกะสีออกจากคอมเพลกซ์ของสังกะสีที่เติม ไนโตรเจนด้วยกลุ่มอะซิล เพื่อให้ได้ดีริเวทีฟของสาร ชีวนะอะมิโนไกลโคซิดิคที่มีการเลือกหุ้มเป็นบางส่วน ของไนโตรเจนด้วยกลุ่มอะซิล ซึ่งปราศจากแคตไอ ออนของสังกะสี และที่ซึ่งกลุ่มของ 1-อะมิโน และ 3"-อะมิโน หรือ 3"-แอลคิลอะมิโน จะไม่ถูกหุ้มแต่ กลุ่มของอะมิโนอื่น ๆ ในโมเลกุลของอะมิโนไกลโค ซิดิค จะถูกหุ้มด้วยกลุ่มของอะซิล (ฆ) ทำปฏิกิริยาดีริเวทีฟที่มีการเลือกหุ้มเป็นบาง ส่วนไนโตรเจนด้วยกลุ่มของอะซิล ที่ได้ในขั้นตอน ข้างต้น (ค) กับเอสเทอร์ของกรดแอลคาโนอิค ที่มี สูตรตามสูตรที่ (8) (สูตรเคมี) เมื่อนำ Ra คือไฮโดรเจนอะตอมหรือกลุ่มของได ฮาโลแอลคิลหรือกลุ่มของไตรฮาโลแอลคิลที่มี 1-6 คาร์บอนอะตอม และ Rb คือกลุ่มแอลคิลออกซี ที่ มี 1-6 คาร์บอนอะตอม กลุ่มของอาราลคิลออกซี ที่มี 1-6 คาร์บอนอะตอม หรือกลุ่มของอะริลออกซี หรือไนโตรเจน-ฟอร์มิล อิมิดาโซล ที่เป็นสารเติม อะซิล ในตัวทำละลายอินทรีย์เฉื่อย เพื่อจะเลือกเติม อะซิลที่กลุ่ม 3\'-อะมิโน หรือกลุ่ม 3"-แอลคิลอะมิโน ด้วยกลุ่มอะซิล RaCO- ของสารเติมอะซิลดังกล่าว และด้วยวิธีการนั้นเพื่อที่จะให้ได้ดีริเวทีฟที่ 1- ไนโตรเจนไม่ถูกหุ้ม และดีริเวทีฟที่ไนโตรเจนอื่น ๆ ถูกหุ้มไว้หมดด้วยกลุ่มอะซิลของสารปฏิชีวนะอะมิ โนไกลโคซิดิค ที่ซึ่งกลุ่มอะมิโนอื่น ๆ นอกเหนือจาก กลุ่ม 1-อะมิโน ถุกหุ้มไว้ด้วยกลุ่มอะซิล (ง) ทำปฏิกิริยาดีริเวทีฟที่ 1-ไนโตรเจนไม่ถูกหุ้ม และดีริเวทีฟที่ไนโตรเจนอื่น ๆ ถูกหุ้มทั้งหมดที่ได้ จากขั้นตอนข้างต้น (ฆ) กับกรด (อักษรเคมี)-ไฮ ดรอกซี-(อักษรเคมี)-อะมิโนแอลคาโนอิค ที่มีสูตร ตามสูตรที่ (9) ดังนี้ (สูตรเคมี) เมื่อ m คือ 1 หรือ 2 หรือดีริเวทีฟปฏิกิริยาที่ เทียบเท่าของมันซึ่งกลุ่มอะมิโนอาจจะไม่ถูกหุ้ม หรือถูกหุ้มก็ได้ เพื่อจะเติมอะซิลให้กลุ่มของ 1-อะมิโนดีริเวทีฟ ที่มี 1-ไนโตรเจนไม่ถูกหุ้ม ดังกล่าว (จ) จากนั้นก็แยกเอากลุ่มสารหุ้มอะมิโนที่เหลือ ออกจากสารที่เติมอะซิลแก่ 1-ไนโตรเจน ที่ได้ จากขั้นตอนข้างต้น (ง)

7.ขบวนการดังอ้างสิทธิในข้อถือสิทธิ 1 ที่ซึ่ง ตัวทำละลายอินทรีย์เฉื่อยมีกรดหรือเบสอยู่ด้วย (ข้อถือสิทธิ 7 ข้อ,4 หน้า - รูป)