TH34816A - อนุพันธ์ของ 2-ไชยาโนอิมิโนอิมิดาโซลที่ทำการยับยั้งพีดีอี iv - Google Patents

Abstract

DC60 (13/09/56) การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับอนุพันธ์ของ 2-ไซยาโนอิมิโนอิมิดาโซลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (I) ในรูปของ N-ออกไซด์, รวมตัวกับเกลือที่ยอมรับทางเภสัชกรรม และในรูปสเตอริโอเคมิคัล ไอโซเมอร์ของสารนี้, ที่ซึ่ง R1 และ R2 แต่ละตัวเป็นอิสระต่อกัน คือ ไฮโดรเจน;C1-6 อัลคิล; ไดฟลูออโรเมทธิล;ไตรฟลูออโรเมทธิล;C3-6ไซโคลอัลคิล;5-,6-หรือ 7-เมมเบอร์ เฮทเทอโรไซเคิล อิ่มตัวที่มีหนึ่งหรือสองของเฮทเทอโรอะตอม ที่เลือกจากออกซิเจน, ซัลเฟอร์ หรือไนโตรเจน; อินดานิล;6,7-ไดไฮโดร-5H-ไซโคลเพนตะเพอร์ริดินิล;ไบไซโคล[2.2.1]-2-เฮปเทนิล; ไบไซโคล [2.2.1]เฮปเทนิล;C1-6อัลคิลซัลโฟนิล;เอริลซัลโฟนิล;หรือ C1-10อัลคิล ซึ่งถูกแทนที่;R3คือ ไฮโดรเจน,ฮาโล หรือ C1-6อัลคิลออกซี;R4คือ ไฮโดรเจน;ฮาโล;C1-6อัลคิล;ไตรฟลูออโรเมทธิล; C3-6ไซโคลอัลคิล;คาร์บอกซิล;C1-4อัลคิลออกซีคาร์บอนิล;C3-6ไซโคลอัลคิลอะมิโนคาร์บอนิล;เอริล; Het1;หรือC1-6อัลคิลที่เข้าแทนที่;หรือR4คือ -O-R7หรือ -NH-R8;R5คือ ไฮโดรเจน,ฮาโล, ไฮดรอกซี,C1-6อัลคิล หรือ C1-6อัลคิลออกซี;R6คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6อัลคิล;หรือ R4 และ R6, หรือ R4 และ R5 รวมเข้าด้วยกัน อาจจะก่อรูปเป็นกลุ่มเรดิคัลไบวาเลนท์;-A-B-คือ -CR10=-CR11หรือ -CHR10-CHR11-L คือ ไฮโดรเจน;C1-6อัลคิล;C1-6อัลคิลคาร์บอนิล;C1-6อัลคิลออกซีคาร์บอนิล; C1-6อัลคิลเข้าแทนที่;C3-6อัลคีนิล;C3-6อัลคีนิล ที่ถูกแทนที่;ไพเพอร์ริดินิล ที่ถูกเข้า แทนที่;C1-6อัลคิลซัลโฟนิล หรือเอริลซัลโฟนิล;ที่มี PDEIV และออกฤทธิ์ยับยั้งไซโตคีน การประดิษฐ์นี้ยังเกี่ยวข้องกับกระบวนการเตรียมสารประกอบสูตร(I)และองค์ประกอบทาง เภสัชกรรมของสารนี้ การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับอนุพันธ์ของ 2-ไซยาโนอิมิโนอิมิดาโซลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (I) ในรูปของ N-ออกไซด์,รวมตัวกับเกลือที่ยอมรับทางเภสัชกรรม และในรูปสเตอริโอเคมิคัล ไอโซเมอร์ของสารนี้,ที่ซึ่ง R1 และ R2 แต่ละตัวเป็นอิสระต่อกัน คือ ไฮโดรเจน;C1-6อัลคิล; ไดฟลูออโรเมทธิล;ไตรฟลูออโรเมทธิล;C3-6ไซโคลอัลคิล;5-,6-หรือ 7-เมมเบอร์ เฮทเทอโรไซเคิล อิ่มตัวที่มีหนึ่งหรือสองของเฮทเทอโรอะตอม ที่เลือกจากออกซิเจน,ซัลเฟอร์ หรือไนโตรเจน; อินดานิล;6,7-ไดไฮโดร-5H-ไซโคลเพนตะเพอร์ริดินิล;ไบไซโคล[2.2.1]-2-เฮปเทนิล;ไบไซโคล [2.2.1]เฮปเทนิล;C1-6อัลคิลซัลโฟนิล;เอริลซัลโฟนิล;หรือ C1-10อัลคิล ซึ่งถูกแทนที่;R3คือ ไฮโดรเจน,ฮาโล หรือ C1-6อัลคิลออกซี;R4คือ ไฮโดรเจน;ฮาโล;C1-6อัลคิล;ไตรฟลูออโรเมทธิล; C3-6ไซโคลอัลคิล;คาร์บอกซิล;C1-4อัลคิลออกซีคาร์บอนิล;C3-6ไซโคลอัลคิลอะมิโนคารืบอนิล;เอริล; Het1;หรือC1-6อัลคิลที่เข้าแทนที่;หรือR4คือ -O-R7หรือ -NH-R8;R5คือ ไฮโดรเจน,ฮาโล, ไฮดรอกซี,C1-6อัลคิล หรือ C1-6อัลคิลออกซี;R6คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6อัลคิล;หรือ R4 และ R6, หรือ R4 และ R5 รวมเข้าด้วยกัน อาจจะก่อรูปเป็นกลุ่มเรดิคัลไบวาเลนท์;-A-B-คือ -CR10=-CR11หรือ -CHR10-CHR11-L คือ ไฮโดรเจน;C1-6อัลคิล;ฉ1-6vy]8b]8kiN[vob]วC1-6อัลคิลออกซีคาร์บอนิล; C1-6อัลคิลเข้าแทนที่;C3-6อัลคีนิล;C3-6อัลคีนิล;ที่ถูกแทนที่;ไพเพอร์ริดินิล ที่ถูกเข้า แทนที่;C1-6อัลคิลซัลโฟนิล หรือเอริลซัลโฟนิล;ที่มี PDEIV และออกฤทธิ์ยับยั้งไซโตคีน การประดิษฐ์นี้ยังเกี่ยวข้องกับกระบวนการเตรียมสารประกอบสูตร(I)และองค์ประกอบทาง เภสัชกรรมของสารนี้

Claims (11)

1. สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) (I) ในรูป N-ออกไซด์,เกลือจากการรวมตัวกับกรดหรือเบสที่ยอมรับทางเภสัชกรรม หรือรูป สเตอริโอเคมิคัล ไอโซเมอร์ของสารเหล่านี้ ที่ซึ่ง: R1 และ R2 แต่ละตัวเป็นอิสระต่อกัน คือ ไฮโดรเจน; C1-6อัลคิล;ไดฟลูออโรเมทธิล; ไตรฟลูออโรเมทธิล;C3-6ไซโคลอัลคิล;5-,6-หรือ 7-เมมเบอร์ เฮทเทอโรไซเคิลที่อิ่มตัว ซึ่งมีหนึ่ง หรือสองเฮทเทอโรอะตอม ที่เลือกจากออกซิเจน;ซัลเฟอร์ หรือไนโตรเจน;อินดานิล;6,7-ไดไฮ โดร-5H-ไซโคลเพนตะไพริดินิล;ไบไซโคล[2.2.1]-2-เฮปเทนิล;ไบไซโคล[2.2.1]เฮปเทนิล; C1-6อัลคิลซัลโฟนิล;เอริลซัลโฟนิล หรือ C1-10อัลคิล แทนที่ด้วยหนึ่งหรือสองตัวแทนที่ แต่ละตัวเป็น อิสระต่อกันเลือกจากเอริล,ไพริดินิล,ไธอีนิล,ฟูรานิล,อินดานิล,6,7-ไดไฮโดร-5H-ไซโคลเพนตะ ไพริดินิลC3-7ไซโคลอัลคิล และ 5-,6-หรือ7-เมมเบอร์ เฮทเทอโรไซเคิลอิ่มตัว ที่มีหนึ่งหรือสอง เฮทเทอโรอะตอม ที่เลือกจากออกซิเจน,ซัลเฟอร์ หรือ ไนโตรเจน R3 คือ ไฮโดรเจน,ฮาโล หรือ C1-6อัลคิลออกซี; R4 คือ ไฮโดรเจน;ฮาโล;C1-6อัลคิล;ไตรฟลูออโรเมทธิล;C3-6ไซโคลอัลคิล;คาร์บอกซิล; C1-4อัลคิลออกซีคาร์บอนิล;C3-6ไซโคลอัลคิลอะมิโนคาร์บอนิล;เอริล;Het1;หรือC1-6อัลคิล ซึ่งแทนที่ ด้วยไซยาโน,อะมิโน,ไฮดรอกซี,C1-4อัลคิลคาร์บอนิลอะมิโน,เอริล หรือ Het1; หรือ R4 คือ เรดิคัลของสูตร: ที่ซึ่ง R7 คือ ไฮโดรเจน;C1-6อัลคิล;C1-6อัลคิล ซึ่งแทนที่ด้วยไฮดรอกซี,คาร์บอกซิล,C1-4อัลคิลออก ซีคาร์บอนิล,อะมิโน,โมโน-หรือ ได (C1-4อัลคิล)อะมิโน,Het1หรือเอริล; R8 คือ ไฮโดรเจน;C1-6อัลคิล;C1-4อัลคิลคาร์บอนิล,C1-6อัลคิล ซึ่งแทนที่ด้วยไฮดรอกซี, คาร์บอกซิบ,C1-4อัลคิลออกซีคาร์บอนิล,อะมิโน,โมโน-หรือ ได(C1-4อัลคิล)อะมิโน,Het1หรือ เอริล; R5 คือ ไฮโดรเจน,ฮาโล,ไฮดรอกซี,C1-6อัลคิล หรือ C1-6อัลคิลออกซี;หรือ R4 และ R5 รวมเข้าด้วยกัน อาจก่อรูปเป็นเรดิคัลไบวาเลนท์ของสูตร: -(CH2)n- (b-1); -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2); -CH2-Ch2-N(R9)-CH2-CH2- (b-3); หรือ -CH2-CH=CH-CH2- (b-4); ที่ซึ่ง n คือ 2,3,4 หรือ 5; R9 คือ ไฮโดรเจน,C1-6อัลคิล,C1-6อัลคิลซัลโฟนิล หรือ p-โทลูอีนซัลโฟนิล; R6 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-4อัลคิล;หรือ R4 และ R6 รวมเข้าด้วยกัน อาจก่อรูปเรดิคัลไบวาเลนท์ของสูตร-(CH2)m-; ที่ซึ่ง m คือ 1,2,3 หรือ 4 -A-B-คือ เรดิคัลไบวาเลนท์ของสูตร: -CR10=CR11- (c-1); หรือ -CHR10-CHR11- (c-2); ที่ซึ่ง R10และ R11 แต่ละตัวนั้นเป็นอิสระต่อกัน คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-4อัลคิล; และ L คือ ไฮโดรเจน;C1-6อัลคิล;C1-6อัลคิลคาร์บอนิล;C1-6อัลคิลออกซีคาร์บอนิล;C1-6อัลคิล แทนที่ด้วยหนึ่งหรือสองตัวแทนที่ ที่เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วยไฮดรอกซี,C1-4อัลคิลออกซี, แทนที่ด้วยหนึ่งหรือสองตัวแทนที่ ที่เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วยไฮดรอกซี,C1-4อัลคิลออกซี, C1-4อัลคิลออกซีคาร์บอนิล,โมโน-และได(C1-4อัลคิล)อะมิโน,เอริล และ Het2;C3-6อัลคีนิล; C3-6อัลคีนิล แทนที่ด้วยเอริล;ไพเพอร์ริดินิล;ไพเพอร์ริดินิล แทนที่ด้วย C1-4อัลคิล หรือเอริล C1-4อัลคิล;C1-6อัลคิลซัลโฟนิล หรือ เอริลซัลโฟนิล; เอริล คือ ฟีนิล หรือฟีนิลแทนที่ด้วยหนึ่ง,สอง หรือสามตัว หมู่แทนที่ที่เลือกจากฮาโล, ไฮดรอกซี,C1-4อัลคิล,C1-4อัลคิลออกซี,C3-6ไซโคลอัลคิล,ไตรฟลูออโรเมทธิล,อะมิโน,ไนโตร, คาร์บอกซิล,C1-4อัลคิลออกซีคาร์บอนิล และ C1-4อัลคิลคาร์บอนิลอะมิโน; Het1 คือ ไพริดินิล;ไพริดินิล ซึ่งแทนที่ด้วย C1-4อัลคิล;ฟูรานิล;ฟูรานิล ซึ่งแทนที่ด้วย C1-4อัลคิล;ไธิอีนิล ซึ่งแทนที่ด้วย C1-4อัลคิลคาร์บอนิลอะมิโน;ไฮดรอกซีเพอร์ริดินิล, ไฮดรอกซีเพอร์ริดินิล ซึ่งแทนที่ด้วย C1-4อัลคิล หรือ C1-4อัลคอกซี-C1-4อัลคิล;อิมิดาโซลิล;อิมิดาโซ ลิล ซึ่งแทนที่ด้วย C1-4อัลคิล;ไธอะโซลิล;ไธอะโซลิล ซึ่งแทนที่ด้วย C1-4อัลคิล;ออกซาโซลิล; ออกซาโซลิล ซึ่แทนที่ด้วย C1-4อัลคิล;ไอโซควิโนลินิล;ไอโซควิโนลินิล ซึ่งแทนที่ด้วย C1-4อัลคิล; ควิโนลิโนนิล;ควิโนลิโนนิล ซึ่งแทนที่ด้วย C1-4อัลคิล;มอร์โฟลินิล;ไพเพอร์ริดินิล;ไพเพอร์ริดินิล ซึ่งแทนที่ด้วย C1-4อัลคิล;C1-4อัลคิลออกซีคาร์บอนิล หรือเอริล C1-4อัลคิล;ไพเพอร์ระซินิล; ไพเพอร์ระซินิล ซึ่งแทนที่ด้วย C1-4อัลคิล;C1-4อัลคิลออกซีคาร์บอนิล หรือ เอริล C1-4อัลคิล;และ Het2 คือ มอร์โฟลินิล;ไพเพอร์ริดินิล;ไพเพอร์ริดินิล ซึ่งแทนที่ด้วย C1-4อัลคิล หรือเอริล C1-4อัลคิล ไพเพอร์ระซินิล;ไพเพอร์ระซินิล ซึ่บแทนที่ด้วย C1-4อัลคิล หรือเอริล C1-4อัลคิล;ไพริดินิล; ไพริดินิล ซึ่งแทนที่ด้วย C1-4อัลคิล;ฟูรานิล ซึ่งแทนที่ด้วย C1-4อัลคิล;ไธอีนิล หรือ ไธอีนิล ซึ่ง แทนที่ด้วย C1-4อัลคิล หรือ C1-4อัลคิลคาร์บอนิลอะมิโน

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ที่ซึ่ง R1 และ R2 แต่ละ ตัวเป็นอิสระต่อกันคือ (สูตรเคมี)

3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 หรือ 2 ที่ซึ่ง R1 และ R2 แต่ละตัวเป็นอิสระต่อกันคือ (สูตรเคมี)

4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 3 ข้อใดข้อหนึ่งที่ ซึ่ง R4 คือคาร์บอน 1-6 อัลคิล

5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1ถึง 4 ข้อใดข้อหนึ่งซึ่ง R1 คือไซโคลเพนทิล, เตตระไฮโดรฟูรานิล, ไซโคลโพรพิลเมทธิล, 5-ฟีนิลเพนทิล, 6-7-ได้ไฮโดร- 5H-ไซโคลเพนตะ [b] ไพริดิล นิล หรืออินดานิล; R2 คือเมทธิลหรือิไดฟลูออโรเมทธิ; และ R3, R5, R6, R10, R11 และ L คือไฮรเจน

6. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ที่ซึ่งสารประกอบคือ (1-(2-(4-(ไดฟลูออโรเมทธอกซ๊) -3-(เตตระไฮโดร-3-ฟลูรา นิล)ออกซี)ฟีนิล)โพรพิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H-อินเดน-2-อิล)ออก ซี)ฟีนิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H-อิมิดาโซล- 2-อิลิดีน) ไชยา นาไมด์, หรือ N-ออกไซด์,ในรูปสเตอริโอเคมิคัล ไอโซเมอร์ หรือที่รวมกับเกลือของสารเหล่านั้น ซึ่งยอมรับทางเภสัชกรรม

7. สารผสมที่ประกอบด้วย กระสายยาที่ยอมรับทางเภสัชกรรม, และเป็นส่วนผสมออกฤทธิ์ในปริมาณที่มีประสิทธิภาพในการบำบัด รักษา ของสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 6 ข้อใดข้อ หนึ่ง

8. ขบวนการการเตรียมสารผสมตามข้อสิทธิในข้อถือสิทธิ 7, การ แสดงลักษณะเฉพาะในกระสายยาที่ยอมรับในทางเภสัชกรรม ถูกนำไป ผสมอย่างทั่วถึงกับปริมาณที่มีประสิทธิภาพในการบำบัดรักษา ของสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อใดข้อหนึ่งจากข้อถือสิทธิ 1 ถึง 6

9. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 ข้อใดข้อหนึ่งที่ ใช้เป็นยา

10. การใช้สารประกอบในข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 ข้อใดข้อ หนึ่ง ในการผลิตยาที่ใช้สำหรับการบำบัดรักษาโรคภูมิแพ้จาก กรรมพันธุ์หรือหืดหอบ

11. กระบวนการ การเตรียมสารประกอบตามข้อถือสิทธิในข้อถือ สิทธิ 1 การแสดงลักษณะเฉพาะโดย ก) ขบวนการไซคลิกเซชันของสารตัวกลางของสูตร (II) หรือ อนุพันธ์ฟังก์ชัน ของสารนี้ ที่ซึ่ง R1 ถึง R6 , R10 หรือ R11 ได้อธิบายแล้วในข้อถือสิทธิ 1, (สูตรเคมี) ในการทำปฎิกิริยาตัวทำละลายเฉื่อยและการเข้าร่วมร่วมของกรด ที่เหมาะสม; ก่อตัวเป็นสารประกอบสูตร (I -a- 1); ข) การเกิดไซคลิเซชันของสารตัวกลางของสูตร (II -1 ) ที่ ซึ่ง R1 ถึง R4 , R6 , R10 และ R11 ที่ได้อธิบายในข้อถือ สิทธิ 1 และ P คือ ไฮโดรเจน หรือกลุ่มป้องกันไตรเมทธิลไซ ลิล หรืออนุพันธ์ฟังก์ชัน ของสารนี้ (สูตรเคมี) ในการทำปฎิกิริยาตัวทำละลายเฉื่อย และในการเข้าร่วมของกรด ที่เหมาะสม; ก่อตัวเป็นสารประกอบสูตร (I -a- 1- 1); ค) การเกิดไซคลิเซชันของสารตัวกลางของสูตร (III) หรือ อนุพันธ์ของฟังก์ชันของสารนี้ ที่ซึ่ง R1 ถึง R6 , R10 หรือ R11 ได้อธิบายแล้วในข้อถือสิทธิ 1, (สูตรเคมี) ในการทำปฎิกิริยาตัวทำละลาย และในการเข้าร่วมของไดเมธิลไช ยาโนคาร์บอนอิมิโดไดไธโอเอท หรือไดฟีนิล N-ไซยาโนคาร์บอนอิ มิเดท, ก่อนตัวเป้นสารประกอบสูตร (I -a- 2); ง) การทำปฎิกิริยา ออร์กาโนเมททัลลิก สารตัวกลางสูตร (IV) ที่ซึ่ง R1 ถึง R3 คือที่ได้อธิบายไว้แล้วในข้อถือสิทธิ 1 และ M คือโลหะไอออนหรือ โลหะเชิงซ้อนไอออน (สูตรเคมี) ในการทำปฎิกิริยาตัวทำละลายเฉทื่อยกับอนุพันธ์ 2-ไชยาโนอิ มโนอิมิดาโซลที่เหมาะสมของสูตร (V) ที่ซึ่ง R4 ถึง R6 , L และ -A- B คือที่ได้อธิบายไว้แล้วในข้อถือสิทธิ 1 และ W1 คือ กลุ่มที่เหลืออยู่จากการทำปฎิกิริยา ; และ ถ้าต้องการ ทำการเปลี่ยนสารประกอบสูตร (I) ไปเป็นส่วน อื่น ๆ แต่ละตัวตามการเปลี่ยนรูปตามศิลปวิทยาการที่ทราบ กัน, และยิ่งไปว่านั้น, ถ้าหากต้องการทำการเปลี่ยนสาร ประกอบสูตร (I) , ไม่เป็นกรดที่ไม่เป็นพิษ ออกฤทธิ์ในการ บำบัดรักษา รวมกับเกลือโดยการบำบัดรักษาด้วยกรด, หรือ เปลี่ยนไปเป็นเบสไม่เป็นพิษออกฤทธิ์ในการบำบัดรักษา รวบตัว กับเกลือโดยการบำบัดรักษากับเบส, หรืออีกทางหนึ่ง, ทำการ เปลี่ยนรูปในรูปกรกรวมกับเกลือให้เป็นเบสอิสระโดยการบำบัด ด้งวยอัลคาไลหรือทำการเปลี่ยนเบสรวมตัวกับเกลือให้เป้นกรด อิสระโดยบำบัดด้วยกรด; และถ้าหากต้องการ, ทำการเตรียมใน รูปสเตอริโอเคมิคัล ไอโซเมอร์ หรือในรูป N-ออกไซด์ของสาร นี้ (ข้อถือสิทธิ 11 ข้อ, 7 หน้า, 0 รูป)