Claims (5)
1. กรรมวิธีที่ปรับปรุงให้ดีขึ้นสำหรับการเตรียม โรพิแวคเคน ไฮโดรคลอไรด์ โมโน ไฮเดรตที่มีสูตร (I) (สูตรเคมี) xHClxH2O (I) ซึ่งประกอบด้วยขั้นของปฏิกิริยาต่อไปนี้: ขั้นที่ 1 (i) ไพเพคโคลออกซีลิไดด์ ไฮโดรคลอไรด์ ที่เป็นสารตั้งต้น เรซีมิก ที่มีสูตร (II) (สูตรเคมี) xHCl (II) ถูกปล่อยจากเกลือ HC1 ของมัน, โดยการสกัดในตัวทำละลายอินทรีย์ด้วยเบสที่เจือจาง; (ii) ไพเพคโคลออกซีลิไดด์ที่ได้มาถูกแยกออกไปด้วยการตกผลึกกับสารช่วยแยกและกับน้ำ และแอซีโตนเป็นส่วนประกอบที่ก่อรูประบบ; การตกผลึกที่เสถียร ผลิตภัณฑ์ที่เป็นผลึกถูกปลดปล่อยจากเกลือของมันโดยการสกัดด้วยเบส เจือจางในตัวทำละลายอินทรีย์ซึ่งละลายปริมาณต่ำสุดประมาณ 1% (นน./นน.) ของน้ำ ซึ่งให้สาร ประกอบ (เอส)-ไพเพคโคลออกซีลิไดด์ที่มีสูตร (III) (สูตรเคมี) (III) ขั้นที่ 2 (i) (เอส)-ไพเพคโคลออกซีลิไดด์ที่มีสูตร (III) ถูกอัลคิเลตด้วย 1-เฮโลโพรเพน, ในที่มีเบส และในที่มีตัวเร่งปฏิกิริยาอย่างเลือกได้, ปฏิกิริยาทำให้เกิดสมบูรณ์โดยการให้ความร้อน, ซึ่งหลังจาก นั้นเอาเกลืออนินทรีย์ออกโดยการสกัดด้วยน้ำ; (ii) สารละลายที่บรรลุผลในขั้นที่ 2(i) ถูกเจือจางอย่างเลือกได้และผลิตภัณฑ์ถูกตกตะกอน ด้วย HC1 เป็นโรพิแวดเคน ไฮโดรคลอไรด์ที่มีสูตร (IV) (สูตรเคมี) xHCl (IV) ซึ่งหลังจากนั้นได้ถูกแยกออกต่างหาก; ขั้นที่ 3 : ผลิตภัณฑ์ (IV) ที่บรรลุผลในขั้นที่ 2 (ii), ถูกละลายในแอคเควียสอะซีโทน, ผลิตภัณฑ์ (I) ถูกตกตะกอนโดยการเติมอะซีโทน, และแยกผลิตภัณฑ์นั้นในที่สุดและทำให้แห้ง 2. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งปริมาณน้ำบรรจุของตัวทำละลายอินทรีย์ที่ใช้ใน ขั้นการตกผลึก 1 (ii) เป็น 15-25% 3. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 2, ซึ่งปริมาณน้ำบรรจุเป็น 20 % 4. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งเบสที่เจือจางในขั้นที่ 1 (i) ถูกคัดเลือกได้จากโซเดียม ไฮดรอกไซด์ , โพแทสเซียม ไฮดรอกไซด์ , โซเดียม คาร์บอเนต หรือโพแทสเซียมคาร์บอเนต 5. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งสารช่วยแยกเป็นส่วนประกอบในขั้นที่ 1 (ii) เป็นกรด แอล -(-)-ไดเบนโซอิล ทาร์ทาริกหรือกรดแอล -(-)- ไดโทลูโออิล ทาร์ทาริก 6. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 5, ซึ่งสารช่วยแยกเป็นส่วนประกอบเป็น กรดแอล-(-)- ไดเบนโซอิล ทาร์ทาริก 7. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ที่ใช้เพื่อการสกัดในขั้นที่ 1 (ii) ถูกคัดเลือกจากไอโซบิวทิล เมทริลคีโทน , อะซีโทไนไทรล์ , เอทธานอล , บิวทานอล หรือโทลูอีน 8. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 7, ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ที่ใช้สำหรับการสกัดเป็น ไอโซบิวทิล เมทธิลคีโทน 9. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งอัลคิเลชันของขั้นที่ 2 (i) ถูกปฏิบัติในที่มีตัวเร่งปฏิกิริยา ชนิดหนึ่งและที่อุณหภูมิรีฟลักซ์ 1 0. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งสารสำหรับอัลคิเลชันของขั้นที่ 2 (i) เป็น 1- โบรโม โพรเพน หรือ 1- ไอโอโดโพรเพน 11. An improved process for the preparation of rotivacken hydrochloride monohydrate with the formula (I) (chemical formula) xHClxH2O (I) consisting of the following reaction stages: 1 (i) pipec coloxyridine hydrochloride, a resamic substrate with the formula (II) (chemical formula) xHCl (II), was released from its HC1 salt, by extraction. In organic solvents with diluted bases; (ii) The derived pipec coloxylidides were separated by crystallization with the separator and with water. And acetone are the components that form the system; Stable crystallization The crystalline product is released from its salts by base extraction. Diluted in organic solvent which dissolves a minimum amount of approximately 1% (pm / pm) of water, which provides compound (s) -pipe coloxylidide with formula (III) ( Chemical formula) (III) step 2 (i) (s) - pipec coloxylidides with formula (III) are alkylated. 1- Halopropane, in the presence of bases and in the presence of a selective catalyst, the reaction is completed by heating, which then inorganic salts are removed by water extraction; (ii) The solution achieved in Step 2 (i) was diluted selectively and the product was precipitated with HC1 as rotivascane. Hydrochloride with the formula (IV) (chemical formula) xHCl (IV) which was later separated; Step 3: Product (IV) achieved in Step 2 (ii), dissolved in acetone acetonide, product (I) was precipitated by adding acetone, and extracted in 2. The process according to claim 1, in which the water content of the organic solvent used in Crystallization step 1 (ii) is 15-25% 3. Method according to claim 2, where water content is 20% 4. Process according to claim 1, where base is diluted in step 1 (i). It was selected from sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate. 5. Process according to claim 1, in which the separation agent in step 1 (ii) is an L-acid. - (-) - dibenzoyl Tartaric or L-(-) -Detloruiol-tartaric acid 6. Process according to claim 5, in which the separating agent is a constituent of L- (-) -Dibane acid. Soill tartaric 7. Process according to claim 1, in which the organic solvent used for the 1st (ii) extraction was selected from isobutyl methyl ketone, a Cetonitrile, ethanol, butanol or toluene 8. Process according to claim 7, in which the organic solvent used for extraction is isobutyl. Methylketone 9. Process according to claim 1, in which the 2nd (i) alkylation is treated in the presence of a catalyst. One type and at reflux temperature 1 0. Treatment according to claim 1, in which the substance for the 2nd (i) alkylation is 1-bromopropane or 1-iO. Dopropane 1
1. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งเบสในขั้นที่ 2(i) เป็นคาร์บอเนตหรือเอมีน 11. Process according to claim 1, in which the bases in the second (i) stage are carbonates or amine 1.
2. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 11, ซึ่งเบสในขั้นที่ 2(i) ถูกคัดเลือกได้จากโพแทสเซียม คาร์บอเนต, โซเดียม คาร์บอเนต และ ไทรเอทริลเอมีน 12. Process according to claim 11, in which the bases in the second (i) stage were selected from potassium carbonate, sodium carbonate and triethrylamine 1.
3. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 12, ซึ่งเบสในขั้นที่ 2(i) เป็นโพแทสเซียม คาร์บอเนต 13. The process according to claim 12, where the base in the second (i) stage is potassium carbonate 1.
4. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งตัวเร่งปฏิกิริยาในขั้นที่ 2 (i) เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ไอโอไดด์ 14. Process according to claim 1, in which the second (i) catalyst is an iodide 1 catalyst.
5. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 14, ซึ่งตัวเร่งปฏิกิริยาเป็นโซเดียม ไอโอไดด์5. Process according to claim 14, in which the catalyst is sodium iodide.