Claims (15)
1. กรรมวิธีที่ปรับปรุงให้ดีขึ้นสำหรับการเตรียม โรพิแวคเคน ไฮโดรคลอไรด์ โมโน ไฮเดรตที่มีสูตร (I) (สูตรเคมี) xHClxH2O (I) ซึ่งประกอบด้วยขั้นของปฏิกิริยาต่อไปนี้: ขั้นที่ 1 (i) ไพเพคโคลออกซีลิไดด์ ไฮโดรคลอไรด์ ที่เป็นสารตั้งต้น เรซีมิก ที่มีสูตร (II) (สูตรเคมี) xHCl (II) ถูกปล่อยจากเกลือ HC1 ของมัน, โดยการสกัดในตัวทำละลายอินทรีย์ด้วยเบสที่เจือจาง; (ii) ไพเพคโคลออกซีลิไดด์ที่ได้มาถูกแยกออกไปด้วยการตกผลึกกับสารช่วยแยกและกับน้ำ และแอซีโตนเป็นส่วนประกอบที่ก่อรูประบบ; การตกผลึกที่เสถียร ผลิตภัณฑ์ที่เป็นผลึกถูกปลดปล่อยจากเกลือของมันโดยการสกัดด้วยเบส เจือจางในตัวทำละลายอินทรีย์ซึ่งละลายปริมาณต่ำสุดประมาณ 1% (นน./นน.) ของน้ำ ซึ่งให้สาร ประกอบ (เอส)-ไพเพคโคลออกซีลิไดด์ที่มีสูตร (III) (สูตรเคมี) (III) ขั้นที่ 2 (i) (เอส)-ไพเพคโคลออกซีลิไดด์ที่มีสูตร (III) ถูกอัลคิเลตด้วย 1-เฮโลโพรเพน, ในที่มีเบส และในที่มีตัวเร่งปฏิกิริยาอย่างเลือกได้, ปฏิกิริยาทำให้เกิดสมบูรณ์โดยการให้ความร้อน, ซึ่งหลังจาก นั้นเอาเกลืออนินทรีย์ออกโดยการสกัดด้วยน้ำ; (ii) สารละลายที่บรรลุผลในขั้นที่ 2(i) ถูกเจือจางอย่างเลือกได้และผลิตภัณฑ์ถูกตกตะกอน ด้วย HC1 เป็นโรพิแวดเคน ไฮโดรคลอไรด์ที่มีสูตร (IV) (สูตรเคมี) xHCl (IV) ซึ่งหลังจากนั้นได้ถูกแยกออกต่างหาก; ขั้นที่ 3 : ผลิตภัณฑ์ (IV) ที่บรรลุผลในขั้นที่ 2 (ii), ถูกละลายในแอคเควียสอะซีโทน, ผลิตภัณฑ์ (I) ถูกตกตะกอนโดยการเติมอะซีโทน, และแยกผลิตภัณฑ์นั้นในที่สุดและทำให้แห้ง1. An improved procedure for the preparation of ropivacane hydrochloride monohydrate with formula (I) (chemical formula) xHClxH2O (I), consisting of the following reaction steps: Step 1 (i) the precursor resinous pipeccoloxylidide hydrochloride with formula (II) (chemical formula) xHCl (II) is released from its salt HC1, by extraction in an organic solvent with a dilute base; (ii) the obtained pipeccoloxylidide is separated by crystallization with an aid and with water and acetone as the system-forming component; after crystallization, the crystalline product is released from its salt by base extraction. Step 1: The (s)-pipecloxylidide with formula (III) (chemical formula) (III) was diluted in an organic solvent to a minimum of approximately 1% (w/w) of water, yielding the compound (s)-pipecloxylidide with formula (III). Step 2: (i) The (s)-pipecloxylidide with formula (III) was alkylated with 1-halopropane, in the presence of a base and in the presence of a selective catalyst, the reaction was completed by heating, after which the inorganic salt was removed by water extraction; (ii) The solution obtained in step 2(i) was selectively diluted and the product was precipitated with HC1 as ropivadkane hydrochloride with formula (IV) (chemical formula) xHCl (IV), after which it was separated; Step 3: The product (IV) obtained in step 2(ii), was dissolved in acetone, product (I) was precipitated by the addition of acetone, and the product was finally separated and dried.
2. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งปริมาณน้ำบรรจุของตัวทำละลายอินทรีย์ที่ใช้ใน ขั้นการตกผลึก 1 (ii) เป็น 15-25%2. The procedure under claim 1, in which the amount of water contained in the organic solvent used in crystallization step 1 (ii) is 15-25%.
3. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 2, ซึ่งปริมาณน้ำบรรจุเป็น 20 %3. The process pursuant to claim clause 2, where the water volume is 20%.
4. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งเบสที่เจือจางในขั้นที่ 1 (i) ถูกคัดเลือกได้จากโซเดียม ไฮดรอกไซด์ , โพแทสเซียม ไฮดรอกไซด์ , โซเดียม คาร์บอเนต หรือโพแทสเซียมคาร์บอเนต4. The procedure under claim 1, in which the dilution base in step 1 (i) is selected from sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate.
5. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งสารช่วยแยกเป็นส่วนประกอบในขั้นที่ 1 (ii) เป็นกรด แอล -(-)-ไดเบนโซอิล ทาร์ทาริกหรือกรดแอล -(-)- ไดโทลูโออิล ทาร์ทาริก5. The procedure under claim 1, in which the separating agent in step 1 (ii) is L-(-)-dibenzoyl tartaric acid or L-(-)-ditoluyl tartaric acid.
6. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 5, ซึ่งสารช่วยแยกเป็นส่วนประกอบเป็น กรดแอล-(-)- ไดเบนโซอิล ทาร์ทาริก6. The process pursuant to claim paragraph 5, in which the separating agent is L-(-)-dibenzoyl tartaric acid.
7. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ที่ใช้เพื่อการสกัดในขั้นที่ 1 (ii) ถูกคัดเลือกจากไอโซบิวทิล เมทริลคีโทน , อะซีโทไนไทรล์ , เอทธานอล , บิวทานอล หรือโทลูอีน7. The procedure under claim 1, in which the organic solvent used for extraction in step 1 (ii) is selected from isobutyl methyl ketone, acetonitrile, ethanol, butanol or toluene.
8. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 7, ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ที่ใช้สำหรับการสกัดเป็น ไอโซบิวทิล เมทธิลคีโทน8. The procedure under claim 7, in which the organic solvent used for extraction isobutyl methyl ketone.
9. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งอัลคิเลชันของขั้นที่ 2 (i) ถูกปฏิบัติในที่มีตัวเร่งปฏิกิริยา ชนิดหนึ่งและที่อุณหภูมิรีฟลักซ์9. The procedure under claim 1, in which the alkylation of step 2 (i) is performed in the presence of a catalyst and at the reflux temperature.
10. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งสารสำหรับอัลคิเลชันของขั้นที่ 2 (i) เป็น 1- โบรโม โพรเพน หรือ 1- ไอโอโดโพรเพน10. The procedure under claim 1, in which the substance for the second (i) alkylation is 1-bromopropane or 1-iodopropane.
11. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งเบสในขั้นที่ 2(i) เป็นคาร์บอเนตหรือเอมีน11. The procedure under claim 1 in which the base in step 2(i) is a carbonate or an amine.
12. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 11, ซึ่งเบสในขั้นที่ 2(i) ถูกคัดเลือกได้จากโพแทสเซียม คาร์บอเนต, โซเดียม คาร์บอเนต และ ไทรเอทริลเอมีน12. The procedure under claim 11, in which the second base (i) is selected from potassium carbonate, sodium carbonate and triethrylamine.
13. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 12, ซึ่งเบสในขั้นที่ 2(i) เป็นโพแทสเซียม คาร์บอเนต13. The procedure under claim 12, in which the base in step 2(i) is potassium carbonate.
14. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งตัวเร่งปฏิกิริยาในขั้นที่ 2 (i) เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ไอโอไดด์14. The procedure under claim 1, in which the catalyst in step 2 (i) is an iodide catalyst.
15. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 14, ซึ่งตัวเร่งปฏิกิริยาเป็นโซเดียม ไอโอไดด์15. The procedure under claim 14, in which the catalyst is sodium iodide.