TH27922A - กรรมวิธีใหม่สำหรับการเตรียมนอร์เบนโซมอร์ฟาน อินเทอร์มิเดียทในการเตรียมอนุพันธ์เบนโซมอร์ฟานที่ใช้ประโยชน์ทางเภสัชกรรม,โดยเฉพาะอย่างยิ่งคือ (-)-(1r,5s,2r)-3-ไฮดรอกซิ -2-(2-เมธอกซิโพรพิล)-5,9,9-ไทรเมธิล-6,7-เบนโซมอร์ฟาน - Google Patents

Abstract

การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับกรรมวิธีใหม่สำหรับทำการเตรียมนอร์โซมอร์- ฟาน, ขั้นตอนของอินเทอร์มีเดียที่เป็นศูนย์กลางในการเตรียมอนุพันธ์เบนโซมอร์ฟานที่ใช้ ประโยชน์ทางเภสัชกรรม ที่มีสูตรทั่วไป (1) (สูตรเคมี) โดยเฉพาะอย่างยิ่งคือ (-)-(1R,5S,2'R)-3'-ไฮดรอกซิ-2-(2-เมธอกซิโพรพิล)- 5,9,9-ไทรเมธิล-6,7-เบนโซมอร์ฟาน หรือ ((-)-(2R,6S,2'R)-3-(2-เมธอกซิ- โพรพิล)-6,11,11-ไทรเมธิล-1,2,3,4,5,6-เฮกซาไฮโดร-2,6-เมธาโน-เบนโซ (สูตร)ออกซาซิน-9-ออล) (BIII 277)

Claims (6)

1. กรรมวิธีสำหรับทำการเตรียม นอร์เบนโซมอร์ฟานที่มีสูตรทั่วไป (1) (สูตรเคมี) ซึ่ง R1 หมายถึง ไฮโดรเจน, C1-6 -แอลคิล, เฮโลเจน, ไฮดรอกซิ, C1-8 -แอลคอกซิ, หมู่เบนโซลิล ที่ยึดโดยออกซิเจน หรือหมู่แอลคิลคาร์บอกซิลที่มีหมู่ C1-6 -แอลคิล ขนาดเล็กชนิดเชนตรงหรือกิ่ง, ซึ่งในหมู่แอลคิลอาจเลือกให้ถูกแทนที่โดยเฮโลเจน อะตอมหนึ่งอะตอมหรือมากกว่าซึ่งอาจเป็นชนิดเดียวกันหรือแตกต่างกัน, ไนโทร, ไซแอโน, NH2, NH (C1-8 -แอลคิล), N(C1-8 -แอลคิล)2, ซึ่งในหมู่แอลคิลอาจเป็นชนิดเดียวกัน หรือแตกต่างกัน, NH -แอซิล-(C1-8- แอลคิล), ซึ่งแอซิล หมายถึง หมู่เบนโซอิล หรือแอลคิลคาร์บอนิล ที่มีหมู่ C1-6- แอลคิล ขนาดเล็กชนิดเชนตรง หรือกิ่ง, และหมู่แอลคิล นี้อาจเลือกให้ถูกแทนที่โดย เฮโลเจน อะตอมหนึ่งอะตอมหรือมากกว่าซึ่งอาจเป็นชนิดเดียวกันหรือแตกต่าง จากอีกชนิดหนึ่ง ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่ว่า a) เบนซิลไซแอไนด์ที่มีสูตรทั่วไป 2 ซึ่ง R2 หมายถึงไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิล, เฮโลเจน, ไฮดรอกซิ, C1-8 แอลคอกซิ, หมู่เบนโซอิลที่ยึดโดยออกซิเจน หรือหมู่แอลคิลคาร์บอกซิลที่มีหมู่ แอลคิลขนาดเล็กที่มีคาร์บอน 1-6 อะตอมชนิดเชนตรงหรือกิ่ง, ซึ่งในหมู่แอลคิลอาจเลือกให้ถูก แทนที่โดยเฮโลเจนอะตอมหนึ่งอะตอมหรือมากกว่า ซึ่งอาจเป็นชนิดเดียวกันหรือแตกต่างกัน จะถูก ใส่ลงในสภาวะของปฏิกิริยารีฟอร์แมทสกี (Reformatsky reaction) ในที่มีเอธิล โบรโมไอโซบิวทิล บิวไทเรทที่มีสูตร 3 อยู่ด้วย, ซึ่ง R3 หมายถึง C1-8 แอลคิล หรือเบนซิล, ในที่มีแอลคิลเฮโลไซเลน และ ผงสังกะสีอยู่ด้วยในตัวทำละลายชนิดเฉื่อย ในที่มีรีดิวซิง เอเจนท์อยู่ด้วยชนิดเลือกเฉพาะเกี่ยวกับ รีดัคชันของหมู่ฟังค์ชันอิมิโม และแยกอนุพันธ์ของเอธิล 3-อะมิโน -2,2-ไดเมธิลบิวทาโนเอทที่มีสูตร ทั่วไป 4 ที่ได้ออก (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 2 3 4 และ b) อนุพันธ์ของกรด 3-อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทาโนอิค เอสเทอร์ ที่มีสูตรทั่วไป 4 จะถูกใส่ ลงในสภาวะของปฏิกิริยาไมเคิล แอดดิชัน (Michael addition reaction) กับกรดอะคริลิค เอสเทอร์ ซึ่ง ส่วนประกอบแอลกอฮอล์ R4 หมายถึง หมู่ C1-8 แอลคิล หรือหมู่เบนซิล และแยกอนุพันธ์ของกรด 3- (2-เอธอกซิคาร์บอนิลเอธิล) อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทานออิค เอสเทอร์ที่มีสูตรทั่วไป 5 ที่ได้ออก (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 4 5 และ c) อนุพันธ์ของกรด 3-(2-เอธอกซิคาร์บอนิลเอธิล)อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทาโนอิค เอสเทอร์ ที่มีสูตรทั่วไป 5 ดังที่เตรียมได้จะถูกใส่ลงในสภาวะของปฏิกิริยาดีคแมนน์ เอสเทอร์ คอนเดนเซชัน (Dieckmann ester condensation) ในตัวทำละลายชนิดเฉื่อย ในที่มีสารประกอบที่ทำปฏิกิริยาที่เป็น เบสอยู่ด้วย และแยกอนุพันธ์พิเพอริโดนที่มีสูตรทั่วไป 6 ที่ได้ออก (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 5 6 และ d) อนุพันธ์พิเพอริโดน 6 จะถูกสะพอนิไฟภายใต้สภาวะที่เป็นกรดหรือต่าง ในตัวทำละลายที่ มีขั้ว หรือของผสมตัวทำละลาย จากนั้นจะถูกดีคาร์บอกซิเลทด้วยการให้ความร้อน เพื่อให้ได้อนุพันธ์ 3,3-ไดเมธิลพิเพอริโดนที่มีสูตรทั่วไป 7 ที่สอดคล้องกัน แยกและถ้าต้องการเกลือที่ได้รับการเติมกรด จะถูกเตรียมโดยการใช้กรด และแยกออก (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 6 7 และ e) ของผสมสเทริโอไอโซเมอร์ดังที่ได้นั้นจะถูกละลาย อาจเลือกให้หลังจากการปลดปล่อย เบสเสรีที่เป็นอิแนนชิโอเมอร์ออกมาในตัวกลางของปฏิกิริยา ซึ่งเป็นชนิดเฉื่อยต่อการแยกอิแนนชิ โอเมอร์จากนั้นรวมเข้ากับสเทริโอไอโซเมอร์ของกรดอินทรีย์ที่เหมาะสมสำหรับการทำให้เกิดเกลือ ที่มีสเทริโอไอโซเมอร์ของของผสมอีแนนชิโอเมอร์ สเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการจะถูกแยกออกมาใน รูปของเกลือที่ได้รับการเติมกรดของมันที่มีกรดชนิดออพทิคัลลี แอคทีฟ มาเธอร์ ลิเควอร์ที่มีไอโซ เมอร์ที่ไม่ต้องการอยู่ด้วยจะถูกให้ความร้อน และโดยวิธีนี้อิแนนชิโอเมอร์ที่ไม่ต้องการจะถูกเปลี่ยน ด้วยความร้อนให้ไปเป็นสเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการ, ผสมกับกรดอินทรีย์บริสุทธิ์ชนิดออพทิคัลลี แอคทีฟเชิงอีแนนชิโอเมอร์ที่สามารถทำให้เกิดเกลือที่ได้รับการเติมกรด และสเทริโอไอโซเมอร์ที่ ต้องการดังที่มีอยู่เป็นเกลือที่ได้รับการเติมกรดที่อาจเลือกให้ถูกเติมลงไป ด้วยการเติมตัวกลางซึ่งมี ลักษณะไม่เป็นตัวทำละลายที่สัมพันธ์กับเกลือที่ต้องการ และจากนั้นแยกออก และกรรมวิธีนี้จะถูก ทำซ้ำถ้าจำเป็น (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 7 BA (สูตรเคมี) BB และ f) สเทริโอไอโซเมอร์ที่บริสุทธิ์ดังที่ได้นั้นหลังจากการปลดปล่อยจากเกลือที่ได้รับการเติม กรดที่บริสุทธิ์เชิงอีแนนชิโอเมอร์จะถูกทำปฏิกิริยาในตัวทำละลายเฉื่อยด้วยวิททิง รีเอเจนท์ที่ทำให้ เกิดหมู่เมธิลีนในที่มีสารประกอบในการทำปฏิกิริยาเชิงเบสอยู่ด้วย และผลิตภัณฑ์ที่ได้จากปฏิกิริยา ประเภท 9 หรือสเทริโอไอโซเมอร์ที่สอดคล้องกันจะถูกแยกออกมาอาจเลือกให้อยู่ในรูปของเกลือที่ ได้รับการเติมกรดของมัน (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 8 9 และ g) แอลคีน 9 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยาวิททิงอาจเลือกถูกทำให้ปราศจากเกลือที่ได้รับการเติม กรดของมันครั้งแรก และเบสเสรีประเภท 9 จะถูกละลายในตัวทำละลายอินทรีย์ และใส่ลงไปให้ทำ ปฏิกิริยาฟอร์มิเลทิงที่พิเพอริดีน ไนโตรเจน โดยที่มีฟอร์มิเลทิง เอเจนท์ และผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยา ประเภท 10 หรือสเทริโอไอโซเมอร์ของมันจะถูกแยกออกมา (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 9 10 และ h) สารประกอบฟอร์มิล 10 ดังที่ได้ หรือสเทริโอไอโซเมอร์ที่สอดคล้องกัน จะละลายในตัว ทำละลายเฉื่อย และทำปฏิกิริยากับเลวิส แอซิด และผลิตภัณฑ์ไซไคลซิงประเภท 11 ที่ได้จากปฏิกิริยา นี้จะถูกแยกออกมา (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 10 11 และ i) อนุพันธ์เบนโซมอร์แฟนที่ได้จากปฏิกิริยาไซไคลซิงจะถูกละลายในตัวทำละลายที่มีขั้ว และทำปฏิกิริยากับสารประกอบทำปฏิกิริยาเชิงกรด และนอร์เบนโซมอร์แฟนที่ดีฟอร์มิเลทแล้ว ประเภท 12 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยานี้อาจจะถูกแยกออกให้อยู่ในรูปของเกลือที่ได้รับการเติมกรดของ มัน (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 11 12 และ j) ถ้าต้องการ หลังจากการปลดปล่อยเบสเบนโซมอร์แฟนเสรี หมู่แทนที่ R2 ถ้ามันสร้างหมู่ แอลคอกซีจะถูกเปลี่ยนโดยการแยกอีเธอร์ให้ไปเป็นฟังค์ชันไฮดรอกซีเสรี และผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยา จะถูกแยกออกมา อาจเลือกให้อยู่ในรูปของเกลือที่ได้รับการเติมกรดของมันประเภท 13 คือ เบสที่ สอดคล้องกับสูตรทั่วไป 1 (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 12 13

2. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมนอร์เบนโซมอร์แฟนที่มีสูตรทั่วไป 1 ตามข้อถือสิทธิ 1 ซึ่ง R1 มีความหมายตามที่ให้ในข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่ว่า a) เบนซิลไซแอไนด์ที่มีสูตรทั่วไป 2 ซึ่ง R2 มีความหมายเหมือนกับที่ให้ไว้ในข้อถือสิทธิ 1 ทำปฏิกิริยากับโบรโมไอโซบิวทิลบิวไทริค เอสเทอร์ที่มีสูตรทั่วไป 3, ซึ่ง R3 หมายถึง C1-8 แอลคิล หรือหมู่เบนซิล, ในที่มีแอลคิลเฮโลไซเลน และผงสังกะสีอยู่ด้วยในตัวทำละลายชนิดเฉื่อย ของผสม ปฏิกิริยาจะถูกให้ความร้อน ปล่อยให้เย็นลงหลังจากสิ้นสุดปฏิกิริยานี้แล้ว ผงสังกกะสีนั้นจะถูกแยก ออก และของผสมปฏิกิริยาจะถูกผสมกับรีดิวซิง เอเจนท์ชนิดเลือกเฉพาะเกี่ยวกับรีดัคชันของหมู่ ฟังค์ชันอิมิโนและของผสมปฏิกิริยาจะถูกเจือจางด้วยแอลคานอล และจากนั้นผสมกับสารละลาย แอคเควียสของสารประกอบทำปฏิกิริยาที่เป็นเบส เฟสอินทรีย์จะถูกแยกและระเหยเป็นไอต่อไป ส่วนที่เหลือจะถูกใช้ไปในโทลูอีน สารละลายที่ได้นั้นจะถูกสกัดด้วยสารละลายแอคเควียสของกรด สารสกัดแอคเควียสที่ผสมกันจะถูกทำให้เป็นด่างด้วย สารประกอบที่ทำปฏิกิริยาที่เป็นเบส สารละลาย ด่างนี้จะถูกสกัดด้วยตัวทำละลายอินทรีย์ที่เข้ากับน้ำไม่ได้ และแยกอนุพันธ์ของเอธิล 3-อะมิโน-2,2- ไดเมธิลบิวทาโนเอทที่มีสูตรทั่วไป 4 ที่ได้ออกมา และ b) อนุพันธ์ของกรด 3-อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทาโนอิค เอสเทอร์ ที่มีสูตรทั่วไป 4 จะถูกใส่ พร้อมกับกรดอะคริลิค เอสเทอร์ ซึ่งส่วนประกอบแอลกอฮอล์ R4 หมายถึง หมู่ C1-8 แอลคิล หรือหมู่ เบนซิล ลงในสภาวะของปฏิกิริยาไมเคิล แอดดิชัน (Michael addition reaction) ในตัวทำละลายชนิด เฉื่อยตัวกลางปฏิกิริยาจะถูกกำจัดออกเมื่อสิ้นสุดปฏิกิริยา และแยกอนุพันธ์ของกรดเอธิล 3-(2-เอธอก ซิคาร์บอนิลเอธิล)อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทานออิค เอสเทอร์ที่มีสูตรทั่วไป 5 ที่ได้ออกมา และ c) อนุพันธ์ของกรด 3-(2-เอธอกซิคาร์บอนิลเอธิล)อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทาโนอิค เอสเทอร์ ที่มีสูตรทั่วไป 5 ดังที่เตรียมได้จะถูกใส่ลงในสภาวะของปฏิกิริยาดีคแมนน์ เอสเทอร์ คอนเดนเซชัน ในตัวทำละลายชนิดเฉื่อย ในที่มีสารประกอบที่ทำปฏิกิริยาที่เป็นเบสอยู่ด้วย ส่วนประกอบที่ระเหย ง่ายของของผสมผฏิกิริยาที่ได้จากการทำปฏิกิริยาของการไซไคลเซชันจะถูกกำจัดออกโดยการกลั่น จากนั้นของผสมจะถูกไฮโดรไลซ์ และผสมกับสารละลายแอคเควียสของสารประกอบที่ทำปฏิกิริยา ที่เป็นกรดของผสมที่ได้นั้นจะรวมเข้ากับตัวทำละลายอินทรีย์ที่เข้ากับน้ำไม่ได้ และสารละลาย แอคเควียสของสารประกอบที่ทำปฏิกิริยาที่เป็นเบส สารสกัดอินทรีย์ที่รวมได้จะถูกระเหยต่อไป และ แยกอนุพันธ์พิเพอริโดนที่มีสูตรทั่วไป 6 ที่ได้ออก และ d) อนุพันธ์พิเพอริโดน 6 จะถูกสะพอนิไฟภายใต้สภาวะที่เป็นกรดหรือต่าง ในตัวทำละลายที่ มีขั้ว หรือของผสมตัวทำละลาย จากนั้นจะถูกดีคาร์บอกซิเลทด้วยการให้ความร้อน เพื่อให้ได้อนุพันธ์ 3,3-ไดเมธิลพิเพอริโดนที่มีสูตรทั่วไป 7 ที่สอดคล้องกัน และแยก และถ้าต้องการเกลือที่ได้รับการเติม กรดที่สอดคล้องกันจะถูกเตรียมโดยการใช้กรด และจากนั้นแยกออก และ e) ของผสมสเทริโอไอโซเมอร์ดังที่ได้นั้นจะถูกละลาย อาจเลือกให้หลังจากการปลดปล่อย เบสเสรีที่เป็นอิแนนชิโอเมอร์ออกมาในตัวกลางของปฏิกิริยา ซึ่งเป็นชนิดเฉื่อยต่อการแยกอิแนน ชิโอเมอร์ ผสมกับสเทริโอไอโซเมอร์ของกรดอินทรีย์ที่เหมาะสมสำหรับการทำให้เกิดเกลือที่มี สเทริโอไอโซเมอร์ของของผสมอีแนนชิโอเมอร์ สเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการจะถูกแยกออกมาในรูป ของเกลือที่ได้รับการเติมกรดของมันที่ที่กรดชนิดออพทิคัลลี แอคทีฟ มาเธอร์ ลิเควอร์ที่มีไอโซเมอร์ ที่ไม่ต้องการอยู่ด้วนจะถูกให้ความร้อน และโดยวิธีนี้อิแนนชิโอเมอร์ที่ไม่ต้องการจะถูกเปลี่ยนด้วย ความร้อนให้ไปเป็นสเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้อการ, ผสมกับกรดอินทรีย์บริสุทธิ์ชนิดออพทิคัลลี แอคทีฟเชิงอีแนนชิโอเมอร์ที่สามารถทำให้เกิดเกลือที่ได้รับการเติมกรด และสเทริโอไอโซเมอร์ที่ ต้องการดังที่มีอยู่เป็นเกลือที่ได้รับการเติมกรดที่อาจเลือกให้ถูกเติมลงไป ด้วยการเติมตัวกลางซึ่งมี ลักษณะไม่เป็นตัวทำละลายที่สัมพันธ์กับเกลือที่ต้องการ และแยกเกลือที่ต้องการออก และกรรมวิธีนี้ จะถูกทำซ้ำถ้าจำเป็น และ f) สเทริโอไอโซเมอร์ที่บริสุทธิ์ดังที่ได้นั้น หลังจากการปลดปล่อยจากเกลือที่ได้รับการ เติมกรดที่บริสุทธิ์เชิงอีแนนชิโอเมอร์ จะถูกใส่ลงในปฏิกิริยาวิททิงในตัวทำละลายเฉื่อยที่มีวิททิง รีเอเจนท์ที่ทำให้เกิดหมู่เมธิลีน ในที่มีสารประกอบในการทำปฏิกิริยาเชิงเบสอยู่ด้วย และอยู่ในช่วง อุณหภูมิจาก 0 ถึง 80 ํ ซ หลังจากการทำปฏกิริยา ของผสมจะถูกรวมเข้ากับน้ำ และตัวทำละลาย อินทรีย์ที่เข้ากับน้ำไม่ได้ เฟสแอคเควียสจะถูกสกัดออกโดยการเผาไหม้ ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากปฏิกิริยา ประเภท 9 จะถูกแยกออกมา หรือหลังจากการเติมกรดโปรตอน สเทริโอไอโซเมอร์ที่สอดคล้องกัน จะถูกแยกออกมาในรูปของเกลือที่ได้รับการเติมกรดของมัน และ g) แอลคีน 9 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยาวิททิงอาจเลือกถูกทำให้ปราศจากเกลือที่ได้รับการเติม กรดของมันครั้งแรก และเบสเสรีประเภท 9 จะถูกละลายในตัวทำละลายอินทรีย์ และใส่ลงไปให้ทำ ปฏิกิริยาฟอร์มิเลทิงที่พิเพอริดีน ไนโตรเจน โดยที่มีฟอร์มิเลทิง เอเจนท์ และผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยา ประเภท 10 หรือสเทริโอไอโซเมอร์ของมันจะถูกแยกออกมา และ h) สารประกอบฟอร์มิล 10 ดังที่ได้ หรือสเทริโอไอโซเมอร์ที่สอดคล้องกัน จะละลายในตัว ทำละลายเฉื่อย และทำปฏิกิริยากับเลวิส แอซิด และผลิตภัณฑ์ไซไคลซิงประเภท 11 ที่ได้จากปฏิกิริยา นี้จะถูกแยกออกมา และ i) อนุพันธ์เบนโซมอร์แฟนที่ได้จากปฏิกิริยาไซไคลซิงจะถูกละลายในตัวทำละลายที่มีขั้ว และทำปฏิกิริยากับสารประกอบทำปฏิกิริยาเชิงกรด และนอร์เบนโซมอร์แฟนที่ดีฟอร์มิเลทแล้ว ประเภท 12 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยานี้อาจจะถูกแยกออกให้อยู่ในรูปของเกลือที่ได้รับการเติมกรด ของมัน หลังจากการเติมกรดอนินทรีย์ และ j) ถ้าต้องการ หลังจากการปลดปล่อยเบสเบนโซมอร์แฟนเสรี หมู่แทนที่ R2 ถ้ามันสร้างหมู่ แอลคอกซีจะถูกเปลี่ยนโดยการแยกอีเธอร์ให้ไปเป็นฟังค์ชันไฮดรอกซีเสรี และผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยา จะถูกแยกออกมา อาจเลือกให้อยู่ในรูปของเกลือที่ได้รับการเติมกรดของมันประเภท 13 คือ เบสที่ สอดคล้องกับสูตรทั่วไป 1

3. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมนอร์เบนโซมอร์แฟนที่มีสูตรทั่วไป 1 ตามข้อถือสิทธิ 2 ซึ่ง R1 มีความหมายตามที่ให้ในข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่ว่า a) เบนซิลไซแอไนด์ที่มีสูตรทั่วไป 2 ซึ่ง R2 มีความหมายเหมือนกับที่ให้ไว้ในข้อถือสิทธิ 1 ทำปฏิกิริยากับโบรโมไอโซบิวทิลบิวไทริค เอสเทอร์ที่มีสูตรทั่วไป 3, ซึ่ง R3 หมายถึง C1-6 แอลคิล, ใน ที่มีไทรแอลคิลเฮโลไซแลน และผงสังกะสีอยู่ด้วยในอีเธอร์ และเฮโลแอลเคน ของผสมปฏิกิริยาจะถูก ให้ความร้อน ปล่อยให้เย็นลงหลังจากสิ้นสุดปฏิกิริยานี้แล้ว ผงสังกะสีนั้นจะถูกแยกออก และของ ผสมปฏิกิริยาจะถูกผสมกับอนุพันธ์โลหะแอลคาไล บอโรไฮไดรด์เชิงซ้อนชนิดเลือกเฉพาะเกี่ยวกับ รีดัคชันของฟังค์ชันอิมิโน และของผสมปฏิกิริยาจะถูกเจือจางด้วย C-14 แอลกอฮอล์ และจากนั้นผสม กับสารละลายแอคเควียสแอมโมเนีย เฟสอินทรีย์จะถูกแยก และระเหยเป็นไอต่อไป ส่วนที่เหลือจะ ถูกใช้ไปในอะลิแฟติก หรืออะโรแมติก ไฮโดรคาร์บอน สารละลายที่ได้นั้นจะถูกสกัดออกจากสาร ละลายแอคเควียสของกรดอินทรีย์ สารสกัดแอคเควียสที่ผสมกันจะถูกทำให้เป็นด่างด้วยสารละลาย แอคเควียสแอมโมเนีย สารละลายด่างนี้จะถูกสกัดด้วยเฮโลไฮโดรคาร์บอน และแยกอนุพันธ์ของ อีเธอร์ 3-อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทาโนเอทที่มีสูตรทั่วไป 4 ที่ได้ออกมา และ b) อนุพันธ์ของเอธิล 3-อะมิโน -2,2-ไดเมธิลบิวทาโนเอทที่มีสูตรทั่วไป 4 จะถูกใส่ลงใน ปฏิกิริยาไมเคิล แอดดิชันที่มีกรดอะคริลิค เอสเทอร์ ซึ่งส่วนประกอยแอลกอฮอล์ R4 หมายถึง หมู่ c-1-8 แอลคิลหรือหมู่เบนซิล ใน C1-4 แอลกอฮอล์ชนิดโซ่ตรง หรือโซ่กิ่ง หลังจากการทำปฏิกิริยา สิ้นสุดแล้ว ตัวลลางปฏิกิริยาจะถูกกำจัดออก และแยกอนุพันธ์ของกรด 3-(2-เอธอกซิคาร์บอนิลเอธิล) อะมิโน -2,2-ไดเมธิลบิวทานออิค เอสเทอร์ที่มีสูตรทั่วไป 5 ที่ได้ออกมา และ c) อนุพันธ์ของเอธิล 3-(2-เอธอกซิคาร์บอนิลเอธิล)อะมิโน -2,2-ไดเมธิลบิวทาโนเอทที่มี สูตรทั่วไป 5 ดังที่เตรียมได้จะถูกใส่ลงในสภาวะของปฏิกิริยาดีคแมนน์ เอสเทอร์ คอนเดนเซชันใน อะลิแฟติค หรืออะโรมาทิค ไฮโดรคาร์บอน ในที่มีแอลคาไลโลหะแอลคอกไซด์ของ C1-4 แอลกอฮอล์ ชนิดโซ่ตรง หรือโซ่กิ่งอยู่ด้วย ส่วนประกอบที่ระเหยง่ายของของผสมปฏิกิริยาที่ได้จากการทำ ปฏิกิริยาของการไซไคลเซชันจะถูกกำจัดออกโดยการกลั่น จากนั้นของผสมจะถูกไฮโดรไลซ์ และ ผสมกับสารละลายแอคเควียสของกรดอนินทรีย์ ของผสมที่ได้นั้นจะรวมเข้ากับไดแอลคิลอีเธอร์ที่เข้า กับน้ำไม่ได้ และกับสารละลายแอคเควียสแอมโมเนีย สารสกัดอินทรีย์ที่รวมได้จะถูกระเหยต่อไป และแยกอนุพันธ์พิเพอริโดนที่มีสูตรทั่วไป 6 ที่ได้ออก และ d) อนุพันธ์พิเพอริโดน 6 จะถูกสะพอนิไฟในของผสมของ C1-4 แอลกอฮอล์ชนิดโซ่ตรง หรือ โซ่กิ่ง และน้ำในที่มีโลหะแอลคาไล ไฮดรอกไซด์ หรือกรดอนินทรีย์อยู่ด้วย และดีคาร์บอกซิเลทด้วย การให้ความร้อน เพื่อให้ได้อนุพันธ์ 3,3-ไดเมธิลพิเพอริโดนที่มีสูตรทั่วไป 7 ที่สอดคล้องกันแยก ผลิตภัณฑ์นั้นออก และอาจเลือกให้เกลือที่ได้รับการเติมกรดที่สอดคล้องกันจะถูกเตรียมด้วยกรด โปรตอน และ e) ของผสมสเทริโอไอโซเมอร์ดังที่ได้นั้นจะถูกละลาย อาจเลือกให้หลังจากการปลดปล่อย เบสเสรีที่เป็นอิแนนชิโอเมอร์ออกมาใน C1-4 แอลกอฮอล์ชนิดโซ่ตรง หรือโซ่กิ่ง ผสมกับอีแนนชิโอ เมอร์ที่สอดคล้องกันของกรดมาเลอิค, ทาร์ทาริค, แมนเดลิค หรือการบูร ซัลโฟนิค สเทริโอไอโซ เมอร์ที่ต้องการจะถูกแยกออกให้อยู่ในรูปของเกลือของมันของการเติมด้วยกรดชนิดออพทิคัลลี แอคทีฟ มาเธอร์ ลิเควอร์ที่มีไอโซเมอร์ที่ไม่ต้องการจะถูกให้ความร้อน และโดยวิธีนี้อิแนนชิโอเมอร์ ที่ไม่ต้องการจะถูกเปลี่ยนด้วยความร้อนให้ไปเป็นสเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการ,ผสมกับกรดอินทรีย์ บริสุทธิ์ชนิดออพทิคัลลี แอคทีฟเชิงอีแนนชิโอเมอร์ที่สามารถทำให้เกิดเกลือที่ได้รับการเติมกรด และสเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการดังที่เกิดขึ้นเป็นเกลือที่ได้รับการเติมกรดที่อาจเลือกให้ถูกตกผลึก โดยการเติม C3-8 แอลกอฮอล์ และจากนั้นแยกออก และกรรมวิธีนี้จะถูกทำซ้ำถ้าจำเป็น และ f) สเทริโอไอโซเมอร์ที่บริสุทธิ์ดังที่ได้นั้นจะถูกปลดปล่อยออกจากเกลือที่ได้รับการเติมกรด เชิงอีแนนชิโอเมอร์ และจากนั้นจะถูกใส่ลงในปฏิกิริยาวิททิง ในอาจเลือกให้เป็นไซคลิค อีเธอร์ที่มี เมธิล ไทรเฟนิลฟอสโฟเนียม เฮไลด์ ในที่มีโลหะแอลคาไล แอลคอกไซด์อยู่ด้วย อยู่ในช่วงอุณหภูมิ จาก 20 ถึง 60 ํซ จากนั้นหลังจากการทำปฏิกิริยาสิ้นสุดแล้วของผสมจะถูกผสมกับน้ำและกับเฮโล แอลเคน เฟสแอคเควียสจะถูกสกัดออกโดยการเผาไหม้ ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากปฏิกิริยาประเภท 9 หรือ อาจเลือกให้สเทริโอไอโซเมอร์ที่สอดคล้องกันจะถูกแยกออกมาให้อยู่ในรูปของเกลือที่ได้รับการเติม กรดของมัน หลังจากการเติมกรดโปรตอน และ g) แอลคีน 9 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยาวิททิงอาจเลือกให้ถูกปลดปล่อยออกจากเกลือที่ได้รับ การเติมกรดของมัน และเบสเสรีประเภท 9 จะถูกละลายสารประกอบแอลคิล อะโรแมติคเป็นตัวทำ ละลาย และใส่ลงไปให้ทำปฏิกิริยาฟอร์มิเลทิงที่พิเพอริดีน ไนโตรเจน โดยที่มีฟอร์มิเลทิง เอเจนท์ และผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาประเภท 10 หรือสเทริโอไอโซเมอร์ของมันที่สอดคล้องกันจะถูกแยก ออกมา และ h) สารประกอบฟอร์มิล 10 ดังที่ได้ หรือสเทริโอไอโซเมอร์ที่สอดคล้องกัน จะถูกละลาย ในไฮโดรคาร์บอนที่ไฮโดรจีเนทแล้ว และทำปฏิกิริยากับอะลูมิเนียม (III) เฮไลด์ และผลิตภัณฑ์ ไซไคลเซชัน ประเภท 11 ที่ได้จากปฏิกิริยานี้จะถูกแยกออกมา และ i) อนุพันธ์เบนโซมอร์แฟน 11 ที่ได้จากปฏิกิริยาไซไคลเซชันจะถูกละลายในแอลคานอล และ ทำปฏิกิริยากับสารละลายแอคเควียสกรดไฮโดรเฮลิค และนอร์เบนโซมอร์แฟนที่ดีฟอร์มิเลทแล้ว ประเภท 12 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยานี้จะถูกแยกออกอาจเลือกให้หลังจากการเติมกรดโปรตอน และ อยู่ในรูปของเกลือที่ได้รับการเติมกรดของมัน และ j) ถ้าต้องการ หลังจากการปลดปล่อยเบสเบนโซมอร์แฟนเสรี หมู่แทนที่ R2 ถ้ามันหมายถึงหมู่ แอลคอกซีจะถูกเปลี่ยนให้ไปเป็นฟังค์ชันไฮดรอกซีเสรีโดยวิธีการแยกอีเธอร์ และผลิตภัณฑ์จาก ปฏิกิริยาจะถูกแยกออกมา อาจเลือกให้อยู่ในรูปของเกลือที่ได้รับการเติมกรดของมันประเภท 13 ซึ่ง คือ เบสที่สอดคล้องกับสูตรทั่วไป 1

4. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมนอร์เบนโซมอร์แฟนที่มีสูตรทั่วไป 1 ตามข้อถือสิทธิ 3 ซึ่ง R1 มีความหมายตามที่ให้ในข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่ว่า a) เบนซิลไซแอไนด์ที่มีสูตรทั่วไป 2 ซึ่ง R2 มีความหมายเหมือนกับที่ให้ไว้ในข้อถือสิทธิ 1 ทำปฏิกิริยากับโบรโมไอโซบิวทิลบิวไทริค เอสเทอร์ที่มีสูตรทั่วไป 3, ซึ่ง R3 หมายถึง C1-6 แอลคิล, ใน ที่มีคลอโร ไทรเมธิลไซเลน และผงสังกะสีอยู่ด้วยในไดคลอโรมีเธน หลังจากการเจือจางด้วยเททระ ไฮโดรฟิวแรน ของผสมปฏิกิริยาจะถูกให้ความร้อน จากนั้นเมื่อการทำปฏิกิริยาสิ้นสุดลงมันจะถูก ปล่อยให้เย็นลง ผงสังกะสีนั้นจะถูกแยกออก และของผสมปฏิกิริยาจะถูกรวมกับโซเดียม ไซแอดนบอ โรไฮไดรด์ และของผสมที่ได้จะถูกเจือจางด้วยเอธานอล และจากนั้นผสมกับสารละลายแอคเควียส แอมโมเนียเข้มข้น เฟสอินทรีย์จะถูกแยก และระเหยเป็นไอต่อไป ส่วนที่เหลือจะถูกใช้ไปในโทลูอีน สารละลายที่ได้นั้นจะถูกสกัดด้วยกรด 2N ไฮโดรคลอริค สารสกัดแอคเควียสที่ผสมกันจะถูกทำให้ เป็นด่างด้วยสารละลายแอคเควียสแอมโมเนียเข้มข้น สารละลายด่างนี้จะถูกสกัดด้วยไดคลอโรมีเธน และแยกอนพันธ์ของกรด 3-อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทาโนอิค ที่มีสูตรทั่วไป 4 ที่ได้ออกมา และ b) อนุพันธ์ของกรด 3-อะมิโน-2,2-ไดเมธิบิวทาโนอิค เอสเทอร์ที่มีสูตรทั่วไป 4 จะถูกใส่ลง ในปฏิกิริยาไมเคิล แอดดิชันที่มีกรดอะคริลิค เอสเทอร์ ซึ่งส่วนประกอบแอลกอฮอล์ R4 หมายถึง หมู่ C1-6 แอลคิล ในเอธานอลเป็นตัวทำละลาย ตัวกลางปฏิกิริยาจะถูกกำจัดออกเมื่อปฏิกิริยาสิ้นสุดลง และ แยกอนุพันธ์ของกรด 3-(2-เอธอกซิคาร์บอนิลเอธิล)อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทานออิค เอสเทอร์ที่มี สูตรทั่วไป 5 ที่ได้ออกมา และ c) อนุพันธ์ของกรด 3-(2-เอธอกซิคาร์บอนิลเอธิล)อะมิโน -2,2-ไดเมธิลบิวทาโนอิค เอสเทอร์ ที่มีสูตรทั่วไป 5 ดังที่เตรียมได้จะถูกใส่ลงในสภาวะของปฏิกิริยาดีคแมนน์ เอสเทอร์ คอนเดนเซชันใน โทลูอีน ในที่มีโพแทสเซียม เทิร์ท-บิวทอกไซด์ ส่วนประกอบที่ระเหยง่ายของของผสมปฏิกิริยาที่ได้ จากการทำปฏิกิริยาของการไซไคลเซชันจะถูกกำจัดออกโดยการกลั่น จากนั้นของผสมจะถูก ไฮโดรไลซ์ และผสมกับกรดไฮโดรคลอริคเข้มข้น ของผสมที่ได้นั้นจะรวมเข้ากับไดเอธิลอีเธอร์ และ สารละลายแอคเควียสแอมโมเนียเข้มข้น สารสกัดอินทรีย์ที่รวมได้จะถูกระเหยต่อไป และแยก อนุพันธ์พิเพอริโดนที่มีสูตรทั่วไป 6 ที่ได้ออก และ d) อนุพันธ์พิเพอริโดน 6 จะถูกสะพอนิไฟในของผสมของเอธานอล/น้ำ ในที่มีโซเดียม ไฮดรอกไซด์ หรือกรดไฮโดรคลอริค หรือกรดซัลฟิวริคอยู่ด้วย และดีคาร์บอกซิเลท ด้วยการให้ความ ร้อนถึงอุณหภูมิรีฟลักซ์ เพื่อให้ได้อนุพันธ์ 3,3-ไดเมธิลพิเพอริโดนที่มีสูตรทั่วไป 7 ที่สอดคล้องกัน แยกผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยานั้นออก และอาจเลือกให้ไฮโดรเฮไลด์ที่สอดคล้องกันจะถูกเตรียมด้วยกรด ไฮโดรคลอริค หรือไฮโดรโบรมิค และ e) ของผสมสเทริโอไอโซเมอร์ดังที่ได้นั้นจะถูกละลายในเอธานอล อาจเลือกให้หลังจาก การปลดปล่อยเบสเสรีที่เป็นอิแนนชิโอเมอร์ออกมา ผสมกับอีแนนชิโอเมอร์ที่สอดคล้องกัน (ในรูป D- หรือ L-) ของกรดทาร์ทาริค, สเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการจะถูกแยกออกให้อยู่ในรูปของทาร์เทรท, มาเธอร์ลิเควอร์ที่มีไอโซเมอร์ที่ไม่ต้องการจะถูกให้ความร้อน และโดยวิธีนี้อิแนนชิโอเมอร์ที่ไม่ ต้องการจะถูกเปลี่ยนด้วยความร้อนให้ไปเป็นสเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการ, จากนั้นผสมกับกรด D- หรือ L-ทาร์ทาริค และสเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการตามที่มีอยู่ในรูปของทาร์เทรทอาจเลือกให้ถูกตก ผลึกโดยการเติมไอโซโพรพานอล และตะกอนจะถูกแยกออกมา และขั้นตอนนี้จะถูกทำซ้ำถ้าจำเป็น และ f) สเทริโอไอโซเมอร์ที่บริสุทธิ์ดังที่ได้นั้นจะถูกปลดปล่อยออกจากเกลือที่ได้รับการเติม กรดเชิงอีแนนชิโอเมอร์ จะถูกใส่ลงในการทำปฏิกิริยาวิททิง ในเทททระไฮโดรฟิวแรนที่มีเมธิล ไทรเฟนิลฟอสโฟเนียม โบรไมด์ ในที่มีโพแทสเซียม เทิร์ท-บิวทอกไซด์ที่อุณหภูมิ 40 ํซ จากนั้นเมื่อ การทำปฏิกิริยาสิ้นสุดลง ของผสมจะถูกผสมกับน้ำ และกับไดคลอโรมีเธน เฟสแอคเควียสจะถูกสกัด ออกโดยการเผาไหม้ ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากปฏิกิริยาประเภท 9 หรือสเทริโอไอโซเมอร์ที่สอดคล้องกันจะ ถูกแยกออกมาให้อยู่ในรูปของไฮโดรเฮไลด์ของมัน และ g) แอลคีน 9 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยาวิททิงอาจเลือกให้ถูกปลดปล่อยครั้งแรกออกจากเกลือที่ ได้รับการเติมกรดของมัน และเบสเสรีประเภท 9 จะถูกละลายในโทลูอีน และใส่ลงไปให้ทำ ปฏิกิริยาฟอร์มิแลทิงที่พิเพอริดีน ไนโตรเจน โดยที่มี n-บิวทิลฟอร์เมท และผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยา ประเภท 10 หรือสเทริโอไอโซเมอร์ของมันที่สอดคล้องกันจะถูกแยกออกมา และ h) สารประกอบฟอร์มิล 10 ดังที่ได้ หรือสเทริโอไอโซเมอร์ที่สอดคล้องกันดังที่ได้ จะถูก ละลายในไดคลอโรมีเธน และทำปฏิกิริยากับอะลูมิเนียม (III) เฮไลด์ที่อุณหภูมิไม่มากกว่า -5 ํซ และ ผลิตภัณฑ์ไซไคลเซชัน ประเภท 11 ที่ได้จากปฏิกิริยานี้จะถูกแยกออกมา และ i) อนุพันธ์เบนโซมอร์แฟน 11 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยาไซไคลเซชันจะถูกละลายใน n-โพรพานอล และทำปฏิกิริยากับกรดไฮโดรคลอริค เข้มข้น และนอร์เบนโซมอร์แฟนที่ดีฟอร์มิเลท แล้วประเภท 12 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยานี้จะถูกแยกให้อยู่ในรูปของไฮโดรคลอไรด์ของมัน และ j) ถ้าต้องการ หลังจากการปลดปล่อยเบสเบนโซมอร์แฟนเสรี หมู่แทนที่ R2 ถ้ามันหมายถึงหมู่ แอลคอกซีจะถูกเปลี่ยนโดยวิธีการแยกอีเธอร์ ให้ไปเป็นฟังค์ชันไฮดรอกซีเสรี และผลิตภัณฑ์จาก ปฏิกิริยาจะถูกแยกออกมา อาจเลือกให้หลังจากการเติมกรดไฮโดรคลอริค หรือไฮโดรโบรมิคให้อยู่ ในรูปของไฮโดรเฮไลด์ที่มีสูตรทั่วไป 13 ซึ่งคือ เบสที่สอดคล้องกับสูตรทั่วไป 1

5. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมนอร์เบนโซมอร์แฟนที่มีสูตรทั่วไป 1 ตามข้อถือสิทธิ 4 ซึ่ง R1 หมายถึง หมู่ไฮดรอกซิในตำแหน่งที่ 3' ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่ว่า a) เบนซิลไซแอไนด์ที่มีสูตรทั่วไป 2 ซึ่ง R2 หมายถึง หมู่เมธอกซิในตำแหน่งที่ 3 ทำปฏิกิริยา กับเอธิล โบรโมไอโซบิวทิลบิวไทเรท (3) (R3=C2H5) ในที่มีคลอโรไทรเมธิลไซเลน และผงสังกะสีอยู่ ด้วยในไดคลอโรมีเธน หลังจากการเจือจางด้วยเททระไฮโดรฟิวแรน ของผสมปฏิกิริยาจะถูกให้ความ ร้อน, ทิ้งไว้ให้เย็น หลังจากการทำปฏิกิริยาสิ้นสุดลง ผงสังกะสีนั้นจะถูกแยกออก และของผสม ปฏิกิริยาจะถูกรวมกับโซเดียม ไซแอโนบอโรไฮไดรด์ และจากนั้นจะถูกแยกและระเหยเป็นไอต่อ ไป ส่วนที่เหลือจะถูกใช้ไปในโทลูอีน สารละลายที่ได้นั้นจะถูกสกัดด้วยกรด 2N ไฮโดรคลอริค สารสกัดแอคเควียสที่ผสมกันจะถูกทำให้เป็นต่างด้วยสารละลายแอคเควียสแอมโมเนียเข้มข้น สาร ละลายด่างนี้จะถูกสกัดด้วยไดคลอโรมีเธน และแยกเอธิล 3-อะมิโน-4-(3-เมธอกซิเฟนิล)-2,2-ไดเมธิล บิวทาโนเอท (4,R2=3-OCH3) และ b) เอธิล 3-อะมิโน-4-(3-เมธอกซิเฟนิล)-2,2-ไดเมธิลบิวทาโนเอท (4,R2=3-OCH3)จะถูกใส่ ด้วยเอธิลอะคริเลท (R4=C2H5) ลงในปฏิกิริยาไมเคิล แอดดิชันในเอธานอลเป็นตัวทำละลาย จากนั้น เมื่อการทำปฏิกิริยาสิ้นสุดลง ตัวกลางปฏิกิริยาจะถูกกำจัดออก และแยกเอธิล 3-(2-เอธอกซิคาร์บอนิล เอธิล)อะมิโน-4-(3-เมธอกซิเฟนิล)-2-ไดเมธิลบิวทานอเอท (5,R2=3-OCH3) ออกมา และ c) เอธิล 3-(2-เอธอกซิคาร์บอนิลเอธิล)อะมิโน-4-(3-เมธอกซิเฟนิล)-2-ไดเมธิลบิวทานอเอท (5,R2=3-OCH3) จะถูกใส่ลงในสภาวะของปฏิกิริยาดีคแมนน์ เอสเทอร์ คอนเดนเซชันในโทลูอีน ในที่ มีโพแทนเซียม เทิร์ท-บิวทอกไซด์ ส่วนประกอบที่ระเหยง่ายของของผสมปฏิกิริยาที่ได้จากการทำ ปฏิกิริยาของการไซไคลเซชันจะถูกกำจัดออกโดยการกลั่น จากนั้นของผสมจะถูกไฮโดรไลซ์ และ ผสมกับกรดไฮโดรคลอริคเข้มข้น ของผสมที่ได้นั้นจะรวมเข้ากับไดแอลคิลอีเธอร์ และสารละลาย แอคเควียสแอมโมเนียเข้มข้น สารสกัดอินทรีย์ที่รวมได้จะถูกระเหยต่อไป และแยก 5-คาร์โบเอธอกซิ- 3,3-ไดเมธิล-2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-4-พิเพอริโดน (6,R2=3-OCH3) ออกมา และ d) 5-คาร์โบเอธอกซิ -3,3-ไดเมธิล-2-(3-เมธอกซิเฟนิล-4-พิเพอริโดน (6,R2=3-OCH3) จะถูกสะพอนิไฟในของผสมของเอธานอล/น้ำ ในที่มีโซเดียม ไฮดรอกไซด์ หรือกรดไฮโดรคลอริค หรือกรดซัลฟิวริคอยู่ด้วย และดีคาร์บอกซิเลท ด้วยการให้ความร้อนถึงอุณหภูมิรีฟลักซ์ เพื่อให้ได้ 2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4-พิเพอริโดน-ไฮโดรคลอไรด์ (7,R2=m-CH3O) แยก ผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยานั้นออก และ 2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4-พิเพอริโดน-ไฮโดร คลอไรด์ที่สอดคล้องกันจะถูกตกตะกอนด้วยกรดไฮโดรคลอริค และ e) ของผสมสเทริโอไอโซเมอร์ของ 2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4-พิเพอริโดน- ไฮโดรคลอไรด์ของประเภท 7(R2=3-OCH3) ดังที่ได้นั้นจะถูกละลายในเอธานอล หลังจากการปลด ปล่อยเบสเสรีที่เป็นอิแนนชิโอเมอร์ออกมา จากนั้นผสมกับ D-(-)-กรดทาร์ทาริค,แยก (+)-2-(3-เมธอก ซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4-พิเพอริโดเนียม ไฮโดรเจน ทาร์ทาเรทประเภท 8A (R2=3-OCH3), มา เธอร์ ลิเควอร์ที่มีไอโซเมอร์ที่ไม่ต้องการแยก (-)-2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4-พิเพอริโดน (8B, R2=3-OCH3)จะถูกเปลี่ยนด้วยความร้อนให้ไปเป็น (+)-2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4- พิเพอริโดเนียม ไฮโดรเจน ทาร์ทาเรทประเภท 8A (R2=3-OCH3) ที่ต้องการจะถูกตกผลึกโดยการเติม ไอโซโพรพานอล และตะกอนจะถูกแยกออกมา และขั้นตอนนี้จะถูกทำซ้ำ และ f) (+)-2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4-พิเพอริโดเนียม ไฮโดรเจน ทาร์ทาเรท ประเภท 8A (R2=3-OCH3) ที่บริสุทธิ์ดังที่ได้นั้นจะถูกปลดปล่อยออกจากเกลือที่ได้รับการเติมกรดเชิง อีแนนชิโอเมอร์ และจากนั้นจะถูกใส่ลงในการทำปฏิกิริยาวิททิง ในเทททระไฮโดรฟิวแรนที่มีเมธิล ไทรเฟนิลฟอสโฟเนียม โบรไมค์ ในที่มีโพแทสเซียม เทิร์ท-บิวทอกไซด์ที่อุณหภูมิ 40 ํซ หลังจาก การทำปฏิกิริยาสมบูรณ์แล้ว ของผสมจะถูกผสมกับน้ำ และกับไดคลอโรมีเธน เฟสแอคเควียสจะถูก สกัดออกโดยการเผาไหม้ แยก (+)-2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4-เมธิลีน-พิเพอริดีน (9) ออกมา และจะถูกเปลี่ยนด้วยกรดไฮโดรคลอลิคให้ไปเป็น (+)-2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล- 4-เมธิลีน-พิเพอริดีน ไฮโดรคลอไรด์ ประเภท 9 (R2=3-OCH3) และ g) (3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4-เมธิลีน-พิเพอริดีน (9) (R2=3-OCH3) ที่ได้จาก การทำปฏิกิริยาวิททิงจะถูกปลดปล่อยออกจากไฮโดรคลอไรด์ของมัน และเบสเสรีจะถูกละลายใน โทลูอีน และใส่ด้วย n-บิวทิลฟอร์เมทลงไปเพื่อให้ทำปฏิกิริยาฟอร์มิเลชันที่พิเพอริดีน ไนโตรเจน และ (+)-N-ฟอร์มิล-2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล 3,3-ไดเมธิล-4-เมธิลีน-พิเพอริดีนประเภท 10 (R2=3- OCH3) จะถูกแยกออกมา และ h) (+)-N-ฟอร์มิล-2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล 3,3-ไดเมธิล-4-เมธิลีน-พิเพอริดีนประเภท 10 (R2=3-OCH3) จะถูกละลายในไดคลอโรมีเธน และทำปฏิกิริยากับอะลูมิเนียม (III) คลอไรด์ และ (-)-2- ฟอร์มิล-3'-เมธอกซิ-5,9,9-ไทรเมธิล-6,7-เบนโซมอร์แฟน ประเภท 11 (R2=3'-CH3O) ที่ได้จาก ปฏิกิริยานี้จะถูกแยกออกมา และ i) (-)-2-ฟอร์มิล-3'-เมธอกซิ-5,9,9-ไทรเมธิล-6,7-เบนโซมอร์แฟน ประเภท 11 (R2=3'-CH3O) ที่ได้จากการทำปฏิกิริยาไซไคลเซชันจะถูกละลายใน n-โพรพานอล และทำปฏิกิริยากับกรดไฮโดร คลอริคเข้มข้น และ (-)-3'-เมธอกซิ-5,9,9-ไทรเมธิล-6,7-เบนโซมอร์แฟน ประเภท 12 (R2=3'-CH3O) ที่ได้จากการทำปฏิกิริยานี้จะถูกเปลี่ยนด้วยกรดไฮโดรคลอริคให้ไปเป็นไฮโดรคลอไรด์ และ j) หลังจากการปลดปล่อย (-)-3'-เมธอกซิ-5,9,9-ไทรเมธิล-6,7-เบนโซมอร์แฟน ประเภท 12 (R2=3'-CH3O) ออกจากไฮโดรคลอไรด์ หมู่ฟังชัน 3'-เมธอกซิจะถูกเปลี่ยนด้วยกรดไฮโดรโบรมิก ให้ไปเป็นหมู่ไฮดรอกซิเสรี ภายใต้สภาวะของการรีฟลักซ์ และ 3'-ไฮดรอกซิ-5,9,9-ไทรเมธิล-6,7- เบนโซมอร์แฟนประเภท 1 จะถูกเปลี่ยนด้วยกรดไฮโดรโบรมิกให้ไปเป็น (-)-3'-ไฮดรอกซิ-5,9,9- ไทรเมธิล-6,7-เบนโซมอร์แฟน-ไฮโดรโบรไมด์ที่มีสูตรทั่วไป 13 (R2=3'-OH) ซึ่งสอดคล้องกับสูตร ทั่วไป 1

6. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่ว่า ถ้า R1 หมายถึง ไนโตร, ไซแอโน, -NH2,-NH(C1-8 แอลคิล),-N-(C1-8แอลคิล)2 ซึ่งอนุมูลแอลคิลอาจจะเป็นชนิดเดียวกัน หรือแตกต่างกัน, -NH-แอซิล-(C1-8 แอลคิล), ซึ่ง แอซิล อาจจะหมายถึงอนุมูลเบนโซอิล หรืออนุมูล แอลคิล-คาร์บอนิลด้วย ซึ่งมีอนุมูลแอลคิลขนาดเล็กชนิดโซ่กิ่ง หรือชนิดโซ่ตรงที่มีคาร์บอนอะตอม 1 ถึง 6 อะตอม, ซึ่งอนุมูลแอลคิลอาจจะถูกแทนที่ด้วยเฮโลเจนอะตอม หนึ่งอะตอมหรือมากกว่า ซึ่งอาจ จะเป็นชนิดเดียวกันหรือแตกต่างกัน, สารประกอบที่มีสูตรทั่วไป 12 ซึ่ง R2 หมายถึง ไฮโดรเจน จะถูกดำเนินกรรมวิธีโดยวิธีที่รู้จัก กันดีด้วยตัวเอง เพื่อให้ได้สารประกอบที่มีสูตรทั่วไป 13 ซึ่งจะถูกทำให้เป็นฟังค์ชันที่สมนัยกัน