Claims (6)
1. กรรมวิธีสำหรับทำการเตรียม นอร์เบนโซมอร์ฟานที่มีสูตรทั่วไป (1) (สูตรเคมี) ซึ่ง R1 หมายถึง ไฮโดรเจน, C1-6 -แอลคิล, เฮโลเจน, ไฮดรอกซิ, C1-8 -แอลคอกซิ, หมู่เบนโซลิล ที่ยึดโดยออกซิเจน หรือหมู่แอลคิลคาร์บอกซิลที่มีหมู่ C1-6 -แอลคิล ขนาดเล็กชนิดเชนตรงหรือกิ่ง, ซึ่งในหมู่แอลคิลอาจเลือกให้ถูกแทนที่โดยเฮโลเจน อะตอมหนึ่งอะตอมหรือมากกว่าซึ่งอาจเป็นชนิดเดียวกันหรือแตกต่างกัน, ไนโทร, ไซแอโน, NH2, NH (C1-8 -แอลคิล), N(C1-8 -แอลคิล)2, ซึ่งในหมู่แอลคิลอาจเป็นชนิดเดียวกัน หรือแตกต่างกัน, NH -แอซิล-(C1-8- แอลคิล), ซึ่งแอซิล หมายถึง หมู่เบนโซอิล หรือแอลคิลคาร์บอนิล ที่มีหมู่ C1-6- แอลคิล ขนาดเล็กชนิดเชนตรง หรือกิ่ง, และหมู่แอลคิล นี้อาจเลือกให้ถูกแทนที่โดย เฮโลเจน อะตอมหนึ่งอะตอมหรือมากกว่าซึ่งอาจเป็นชนิดเดียวกันหรือแตกต่าง จากอีกชนิดหนึ่ง ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่ว่า a) เบนซิลไซแอไนด์ที่มีสูตรทั่วไป 2 ซึ่ง R2 หมายถึงไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิล, เฮโลเจน, ไฮดรอกซิ, C1-8 แอลคอกซิ, หมู่เบนโซอิลที่ยึดโดยออกซิเจน หรือหมู่แอลคิลคาร์บอกซิลที่มีหมู่ แอลคิลขนาดเล็กที่มีคาร์บอน 1-6 อะตอมชนิดเชนตรงหรือกิ่ง, ซึ่งในหมู่แอลคิลอาจเลือกให้ถูก แทนที่โดยเฮโลเจนอะตอมหนึ่งอะตอมหรือมากกว่า ซึ่งอาจเป็นชนิดเดียวกันหรือแตกต่างกัน จะถูก ใส่ลงในสภาวะของปฏิกิริยารีฟอร์แมทสกี (Reformatsky reaction) ในที่มีเอธิล โบรโมไอโซบิวทิล บิวไทเรทที่มีสูตร 3 อยู่ด้วย, ซึ่ง R3 หมายถึง C1-8 แอลคิล หรือเบนซิล, ในที่มีแอลคิลเฮโลไซเลน และ ผงสังกะสีอยู่ด้วยในตัวทำละลายชนิดเฉื่อย ในที่มีรีดิวซิง เอเจนท์อยู่ด้วยชนิดเลือกเฉพาะเกี่ยวกับ รีดัคชันของหมู่ฟังค์ชันอิมิโม และแยกอนุพันธ์ของเอธิล 3-อะมิโน -2,2-ไดเมธิลบิวทาโนเอทที่มีสูตร ทั่วไป 4 ที่ได้ออก (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 2 3 4 และ b) อนุพันธ์ของกรด 3-อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทาโนอิค เอสเทอร์ ที่มีสูตรทั่วไป 4 จะถูกใส่ ลงในสภาวะของปฏิกิริยาไมเคิล แอดดิชัน (Michael addition reaction) กับกรดอะคริลิค เอสเทอร์ ซึ่ง ส่วนประกอบแอลกอฮอล์ R4 หมายถึง หมู่ C1-8 แอลคิล หรือหมู่เบนซิล และแยกอนุพันธ์ของกรด 3- (2-เอธอกซิคาร์บอนิลเอธิล) อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทานออิค เอสเทอร์ที่มีสูตรทั่วไป 5 ที่ได้ออก (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 4 5 และ c) อนุพันธ์ของกรด 3-(2-เอธอกซิคาร์บอนิลเอธิล)อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทาโนอิค เอสเทอร์ ที่มีสูตรทั่วไป 5 ดังที่เตรียมได้จะถูกใส่ลงในสภาวะของปฏิกิริยาดีคแมนน์ เอสเทอร์ คอนเดนเซชัน (Dieckmann ester condensation) ในตัวทำละลายชนิดเฉื่อย ในที่มีสารประกอบที่ทำปฏิกิริยาที่เป็น เบสอยู่ด้วย และแยกอนุพันธ์พิเพอริโดนที่มีสูตรทั่วไป 6 ที่ได้ออก (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 5 6 และ d) อนุพันธ์พิเพอริโดน 6 จะถูกสะพอนิไฟภายใต้สภาวะที่เป็นกรดหรือต่าง ในตัวทำละลายที่ มีขั้ว หรือของผสมตัวทำละลาย จากนั้นจะถูกดีคาร์บอกซิเลทด้วยการให้ความร้อน เพื่อให้ได้อนุพันธ์ 3,3-ไดเมธิลพิเพอริโดนที่มีสูตรทั่วไป 7 ที่สอดคล้องกัน แยกและถ้าต้องการเกลือที่ได้รับการเติมกรด จะถูกเตรียมโดยการใช้กรด และแยกออก (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 6 7 และ e) ของผสมสเทริโอไอโซเมอร์ดังที่ได้นั้นจะถูกละลาย อาจเลือกให้หลังจากการปลดปล่อย เบสเสรีที่เป็นอิแนนชิโอเมอร์ออกมาในตัวกลางของปฏิกิริยา ซึ่งเป็นชนิดเฉื่อยต่อการแยกอิแนนชิ โอเมอร์จากนั้นรวมเข้ากับสเทริโอไอโซเมอร์ของกรดอินทรีย์ที่เหมาะสมสำหรับการทำให้เกิดเกลือ ที่มีสเทริโอไอโซเมอร์ของของผสมอีแนนชิโอเมอร์ สเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการจะถูกแยกออกมาใน รูปของเกลือที่ได้รับการเติมกรดของมันที่มีกรดชนิดออพทิคัลลี แอคทีฟ มาเธอร์ ลิเควอร์ที่มีไอโซ เมอร์ที่ไม่ต้องการอยู่ด้วยจะถูกให้ความร้อน และโดยวิธีนี้อิแนนชิโอเมอร์ที่ไม่ต้องการจะถูกเปลี่ยน ด้วยความร้อนให้ไปเป็นสเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการ, ผสมกับกรดอินทรีย์บริสุทธิ์ชนิดออพทิคัลลี แอคทีฟเชิงอีแนนชิโอเมอร์ที่สามารถทำให้เกิดเกลือที่ได้รับการเติมกรด และสเทริโอไอโซเมอร์ที่ ต้องการดังที่มีอยู่เป็นเกลือที่ได้รับการเติมกรดที่อาจเลือกให้ถูกเติมลงไป ด้วยการเติมตัวกลางซึ่งมี ลักษณะไม่เป็นตัวทำละลายที่สัมพันธ์กับเกลือที่ต้องการ และจากนั้นแยกออก และกรรมวิธีนี้จะถูก ทำซ้ำถ้าจำเป็น (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 7 BA (สูตรเคมี) BB และ f) สเทริโอไอโซเมอร์ที่บริสุทธิ์ดังที่ได้นั้นหลังจากการปลดปล่อยจากเกลือที่ได้รับการเติม กรดที่บริสุทธิ์เชิงอีแนนชิโอเมอร์จะถูกทำปฏิกิริยาในตัวทำละลายเฉื่อยด้วยวิททิง รีเอเจนท์ที่ทำให้ เกิดหมู่เมธิลีนในที่มีสารประกอบในการทำปฏิกิริยาเชิงเบสอยู่ด้วย และผลิตภัณฑ์ที่ได้จากปฏิกิริยา ประเภท 9 หรือสเทริโอไอโซเมอร์ที่สอดคล้องกันจะถูกแยกออกมาอาจเลือกให้อยู่ในรูปของเกลือที่ ได้รับการเติมกรดของมัน (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 8 9 และ g) แอลคีน 9 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยาวิททิงอาจเลือกถูกทำให้ปราศจากเกลือที่ได้รับการเติม กรดของมันครั้งแรก และเบสเสรีประเภท 9 จะถูกละลายในตัวทำละลายอินทรีย์ และใส่ลงไปให้ทำ ปฏิกิริยาฟอร์มิเลทิงที่พิเพอริดีน ไนโตรเจน โดยที่มีฟอร์มิเลทิง เอเจนท์ และผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยา ประเภท 10 หรือสเทริโอไอโซเมอร์ของมันจะถูกแยกออกมา (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 9 10 และ h) สารประกอบฟอร์มิล 10 ดังที่ได้ หรือสเทริโอไอโซเมอร์ที่สอดคล้องกัน จะละลายในตัว ทำละลายเฉื่อย และทำปฏิกิริยากับเลวิส แอซิด และผลิตภัณฑ์ไซไคลซิงประเภท 11 ที่ได้จากปฏิกิริยา นี้จะถูกแยกออกมา (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 10 11 และ i) อนุพันธ์เบนโซมอร์แฟนที่ได้จากปฏิกิริยาไซไคลซิงจะถูกละลายในตัวทำละลายที่มีขั้ว และทำปฏิกิริยากับสารประกอบทำปฏิกิริยาเชิงกรด และนอร์เบนโซมอร์แฟนที่ดีฟอร์มิเลทแล้ว ประเภท 12 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยานี้อาจจะถูกแยกออกให้อยู่ในรูปของเกลือที่ได้รับการเติมกรดของ มัน (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 11 12 และ j) ถ้าต้องการ หลังจากการปลดปล่อยเบสเบนโซมอร์แฟนเสรี หมู่แทนที่ R2 ถ้ามันสร้างหมู่ แอลคอกซีจะถูกเปลี่ยนโดยการแยกอีเธอร์ให้ไปเป็นฟังค์ชันไฮดรอกซีเสรี และผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยา จะถูกแยกออกมา อาจเลือกให้อยู่ในรูปของเกลือที่ได้รับการเติมกรดของมันประเภท 13 คือ เบสที่ สอดคล้องกับสูตรทั่วไป 1 (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) 12 131. A procedure for preparing norbenzomorphan with the general formula (1) (chemical formula), where R1 means hydrogen, C1-6-alkyl, halogen, hydroxyl, C1-8-alkoxy, oxygen-bound benzolyl group or alkylcarboxyl group with a small straight or branched C1-6-alkyl group, in which the alkyl group may be selectively replaced by one or more halogen atoms, which may be of the same or different types, nitro, cyano, NH2, NH(C1-8-alkyl), N(C1-8-alkyl)2, in which the alkyl group may be of the same or different types, NH3-acyl-(C1-8-alkyl), where acyl means a benzoyl or alkyl carbonyl group with a small straight or branched C1-6-alkyl group, and an alkyl group. This may be selectively replaced by one or more halogen atoms, which may be of the same or different type, with the following characteristics: a) Benzyl cyanide with the general formula 2, where R2 means hydrogen, C1-6 alkyl, halogen, hydroxyl, C1-8 alkoxy, oxygen-bound benzoyl group, or alkyl carboxyl group with a small alkyl group of 1-6 carbon atoms in a straight or branched chain, in which the alkyl group may be selectively replaced by one or more halogen atoms, which may be of the same or different type, is subjected to a reformatsky reaction in the presence of ethyl bromoisobutyl butyrate with the formula 3, where R3 means C1-8 alkyl or benzyl, in the presence of alkyl halosilane and zinc powder in an inert solvent, in the presence of a selective reducing agent. a) The derivative of the 3-amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester with general formula 4 is subjected to a Michael addition reaction with acrylic acid ester, where the alcohol component R4 refers to the C1-8 alkyl or benzyl group, and the derivative of the 3-(2-ethoxycarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester with general formula 5 is separated (chemical formula) (chemical formula) 4 5 and c) The derivative of the acid The 3-(2-ethoxycarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutanoic ester with the general formula 5, as prepared, is subjected to Dieckmann ester condensation in an inert solvent in the presence of a basic reactant, and the resulting piperidone derivative with the general formula 6 is separated (chemical formula) (chemical formula) 5 6 and d) The piperidone derivative 6 is saponified under acidic or differential conditions in a polar solvent or solvent mixture, and then decarboxylated by heating to obtain the corresponding 3,3-dimethylpiperidone derivative with the general formula 7, separated, and if desired, acidified salts are prepared by acidification and separated (chemical formula) (chemical formula) 6 7 and e) The resulting stereoisomer mixture is dissolved, possibly after release. A free base that is an enancyomer is released into the reaction medium, which is inert to the enancyomer separation, and then combined with a stereoisomer of an organic acid suitable for the formation of a salt containing the stereoisomer of the enancyomer mixture. The desired stereoisomer is separated as its acidified salt with an optically active acid. A mother liqueur containing the unwanted isomer is heated, and in this way the unwanted enancyomer is thermally converted to the desired stereoisomer, mixed with a pure, optically active, enancyomer organic acid capable of forming the acidified salt, and the desired stereoisomer, as available as the acidified salt, may be selectively added by adding a solvent-free medium related to the desired salt, and then separated. This process is repeated if necessary. (Chemical formula) (Chemical formula) 7 BA (Chemical formula) BB and f) The pure stereoisomers obtained after release from the acidified salt. The pure enancyomer acid is reacted in an inert solvent with a methylene group-inducing withholding reagent in the presence of a basic reactant, and the reaction product, type 9 or its corresponding stereoisomer, is separated, possibly in the form of its acid-added salt (chemical formula) (chemical formula) 8 9 and g) The alkene 9 obtained from the withholding reaction may be selectively dehydrated of its acid-added salt first, and the free type 9 base is dissolved in an organic solvent and subjected to a formilating reaction at piperidine nitrogen, in the presence of the formilating agent, and the reaction product, type 10 or its stereoisomer, is separated (chemical formula) (chemical formula) 9 10 and h) The resulting formil 10 compound or its corresponding stereoisomer is dissolved in an inert solvent and reacts with Lewis acid, and the cyclizing product, type 11, is obtained from the reaction. This will be separated out (chemical formula) (chemical formula) 10 11 and i) the benzomorphan derivative obtained from the cyclizing reaction is dissolved in a polar solvent and reacted with an acidic reactant compound and deformilylated norbenzomorphan. The type 12 obtained from this reaction may be separated out in the form of its acidified salt (chemical formula) (chemical formula) 11 12 and j) if desired, after the release of the benzomorphan-free base, the substituent R2, if it forms an alkoxy group, is converted by ether dissociation to a hydroxyl-free function, and the reaction product is separated out, possibly selected in the form of its acidified salt. Type 13 is the base corresponding to general formula 1 (chemical formula) (chemical formula) 12 13.
2. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมนอร์เบนโซมอร์แฟนที่มีสูตรทั่วไป 1 ตามข้อถือสิทธิ 1 ซึ่ง R1 มีความหมายตามที่ให้ในข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่ว่า a) เบนซิลไซแอไนด์ที่มีสูตรทั่วไป 2 ซึ่ง R2 มีความหมายเหมือนกับที่ให้ไว้ในข้อถือสิทธิ 1 ทำปฏิกิริยากับโบรโมไอโซบิวทิลบิวไทริค เอสเทอร์ที่มีสูตรทั่วไป 3, ซึ่ง R3 หมายถึง C1-8 แอลคิล หรือหมู่เบนซิล, ในที่มีแอลคิลเฮโลไซเลน และผงสังกะสีอยู่ด้วยในตัวทำละลายชนิดเฉื่อย ของผสม ปฏิกิริยาจะถูกให้ความร้อน ปล่อยให้เย็นลงหลังจากสิ้นสุดปฏิกิริยานี้แล้ว ผงสังกกะสีนั้นจะถูกแยก ออก และของผสมปฏิกิริยาจะถูกผสมกับรีดิวซิง เอเจนท์ชนิดเลือกเฉพาะเกี่ยวกับรีดัคชันของหมู่ ฟังค์ชันอิมิโนและของผสมปฏิกิริยาจะถูกเจือจางด้วยแอลคานอล และจากนั้นผสมกับสารละลาย แอคเควียสของสารประกอบทำปฏิกิริยาที่เป็นเบส เฟสอินทรีย์จะถูกแยกและระเหยเป็นไอต่อไป ส่วนที่เหลือจะถูกใช้ไปในโทลูอีน สารละลายที่ได้นั้นจะถูกสกัดด้วยสารละลายแอคเควียสของกรด สารสกัดแอคเควียสที่ผสมกันจะถูกทำให้เป็นด่างด้วย สารประกอบที่ทำปฏิกิริยาที่เป็นเบส สารละลาย ด่างนี้จะถูกสกัดด้วยตัวทำละลายอินทรีย์ที่เข้ากับน้ำไม่ได้ และแยกอนุพันธ์ของเอธิล 3-อะมิโน-2,2- ไดเมธิลบิวทาโนเอทที่มีสูตรทั่วไป 4 ที่ได้ออกมา และ b) อนุพันธ์ของกรด 3-อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทาโนอิค เอสเทอร์ ที่มีสูตรทั่วไป 4 จะถูกใส่ พร้อมกับกรดอะคริลิค เอสเทอร์ ซึ่งส่วนประกอบแอลกอฮอล์ R4 หมายถึง หมู่ C1-8 แอลคิล หรือหมู่ เบนซิล ลงในสภาวะของปฏิกิริยาไมเคิล แอดดิชัน (Michael addition reaction) ในตัวทำละลายชนิด เฉื่อยตัวกลางปฏิกิริยาจะถูกกำจัดออกเมื่อสิ้นสุดปฏิกิริยา และแยกอนุพันธ์ของกรดเอธิล 3-(2-เอธอก ซิคาร์บอนิลเอธิล)อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทานออิค เอสเทอร์ที่มีสูตรทั่วไป 5 ที่ได้ออกมา และ c) อนุพันธ์ของกรด 3-(2-เอธอกซิคาร์บอนิลเอธิล)อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทาโนอิค เอสเทอร์ ที่มีสูตรทั่วไป 5 ดังที่เตรียมได้จะถูกใส่ลงในสภาวะของปฏิกิริยาดีคแมนน์ เอสเทอร์ คอนเดนเซชัน ในตัวทำละลายชนิดเฉื่อย ในที่มีสารประกอบที่ทำปฏิกิริยาที่เป็นเบสอยู่ด้วย ส่วนประกอบที่ระเหย ง่ายของของผสมผฏิกิริยาที่ได้จากการทำปฏิกิริยาของการไซไคลเซชันจะถูกกำจัดออกโดยการกลั่น จากนั้นของผสมจะถูกไฮโดรไลซ์ และผสมกับสารละลายแอคเควียสของสารประกอบที่ทำปฏิกิริยา ที่เป็นกรดของผสมที่ได้นั้นจะรวมเข้ากับตัวทำละลายอินทรีย์ที่เข้ากับน้ำไม่ได้ และสารละลาย แอคเควียสของสารประกอบที่ทำปฏิกิริยาที่เป็นเบส สารสกัดอินทรีย์ที่รวมได้จะถูกระเหยต่อไป และ แยกอนุพันธ์พิเพอริโดนที่มีสูตรทั่วไป 6 ที่ได้ออก และ d) อนุพันธ์พิเพอริโดน 6 จะถูกสะพอนิไฟภายใต้สภาวะที่เป็นกรดหรือต่าง ในตัวทำละลายที่ มีขั้ว หรือของผสมตัวทำละลาย จากนั้นจะถูกดีคาร์บอกซิเลทด้วยการให้ความร้อน เพื่อให้ได้อนุพันธ์ 3,3-ไดเมธิลพิเพอริโดนที่มีสูตรทั่วไป 7 ที่สอดคล้องกัน และแยก และถ้าต้องการเกลือที่ได้รับการเติม กรดที่สอดคล้องกันจะถูกเตรียมโดยการใช้กรด และจากนั้นแยกออก และ e) ของผสมสเทริโอไอโซเมอร์ดังที่ได้นั้นจะถูกละลาย อาจเลือกให้หลังจากการปลดปล่อย เบสเสรีที่เป็นอิแนนชิโอเมอร์ออกมาในตัวกลางของปฏิกิริยา ซึ่งเป็นชนิดเฉื่อยต่อการแยกอิแนน ชิโอเมอร์ ผสมกับสเทริโอไอโซเมอร์ของกรดอินทรีย์ที่เหมาะสมสำหรับการทำให้เกิดเกลือที่มี สเทริโอไอโซเมอร์ของของผสมอีแนนชิโอเมอร์ สเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการจะถูกแยกออกมาในรูป ของเกลือที่ได้รับการเติมกรดของมันที่ที่กรดชนิดออพทิคัลลี แอคทีฟ มาเธอร์ ลิเควอร์ที่มีไอโซเมอร์ ที่ไม่ต้องการอยู่ด้วนจะถูกให้ความร้อน และโดยวิธีนี้อิแนนชิโอเมอร์ที่ไม่ต้องการจะถูกเปลี่ยนด้วย ความร้อนให้ไปเป็นสเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้อการ, ผสมกับกรดอินทรีย์บริสุทธิ์ชนิดออพทิคัลลี แอคทีฟเชิงอีแนนชิโอเมอร์ที่สามารถทำให้เกิดเกลือที่ได้รับการเติมกรด และสเทริโอไอโซเมอร์ที่ ต้องการดังที่มีอยู่เป็นเกลือที่ได้รับการเติมกรดที่อาจเลือกให้ถูกเติมลงไป ด้วยการเติมตัวกลางซึ่งมี ลักษณะไม่เป็นตัวทำละลายที่สัมพันธ์กับเกลือที่ต้องการ และแยกเกลือที่ต้องการออก และกรรมวิธีนี้ จะถูกทำซ้ำถ้าจำเป็น และ f) สเทริโอไอโซเมอร์ที่บริสุทธิ์ดังที่ได้นั้น หลังจากการปลดปล่อยจากเกลือที่ได้รับการ เติมกรดที่บริสุทธิ์เชิงอีแนนชิโอเมอร์ จะถูกใส่ลงในปฏิกิริยาวิททิงในตัวทำละลายเฉื่อยที่มีวิททิง รีเอเจนท์ที่ทำให้เกิดหมู่เมธิลีน ในที่มีสารประกอบในการทำปฏิกิริยาเชิงเบสอยู่ด้วย และอยู่ในช่วง อุณหภูมิจาก 0 ถึง 80 ํ ซ หลังจากการทำปฏกิริยา ของผสมจะถูกรวมเข้ากับน้ำ และตัวทำละลาย อินทรีย์ที่เข้ากับน้ำไม่ได้ เฟสแอคเควียสจะถูกสกัดออกโดยการเผาไหม้ ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากปฏิกิริยา ประเภท 9 จะถูกแยกออกมา หรือหลังจากการเติมกรดโปรตอน สเทริโอไอโซเมอร์ที่สอดคล้องกัน จะถูกแยกออกมาในรูปของเกลือที่ได้รับการเติมกรดของมัน และ g) แอลคีน 9 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยาวิททิงอาจเลือกถูกทำให้ปราศจากเกลือที่ได้รับการเติม กรดของมันครั้งแรก และเบสเสรีประเภท 9 จะถูกละลายในตัวทำละลายอินทรีย์ และใส่ลงไปให้ทำ ปฏิกิริยาฟอร์มิเลทิงที่พิเพอริดีน ไนโตรเจน โดยที่มีฟอร์มิเลทิง เอเจนท์ และผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยา ประเภท 10 หรือสเทริโอไอโซเมอร์ของมันจะถูกแยกออกมา และ h) สารประกอบฟอร์มิล 10 ดังที่ได้ หรือสเทริโอไอโซเมอร์ที่สอดคล้องกัน จะละลายในตัว ทำละลายเฉื่อย และทำปฏิกิริยากับเลวิส แอซิด และผลิตภัณฑ์ไซไคลซิงประเภท 11 ที่ได้จากปฏิกิริยา นี้จะถูกแยกออกมา และ i) อนุพันธ์เบนโซมอร์แฟนที่ได้จากปฏิกิริยาไซไคลซิงจะถูกละลายในตัวทำละลายที่มีขั้ว และทำปฏิกิริยากับสารประกอบทำปฏิกิริยาเชิงกรด และนอร์เบนโซมอร์แฟนที่ดีฟอร์มิเลทแล้ว ประเภท 12 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยานี้อาจจะถูกแยกออกให้อยู่ในรูปของเกลือที่ได้รับการเติมกรด ของมัน หลังจากการเติมกรดอนินทรีย์ และ j) ถ้าต้องการ หลังจากการปลดปล่อยเบสเบนโซมอร์แฟนเสรี หมู่แทนที่ R2 ถ้ามันสร้างหมู่ แอลคอกซีจะถูกเปลี่ยนโดยการแยกอีเธอร์ให้ไปเป็นฟังค์ชันไฮดรอกซีเสรี และผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยา จะถูกแยกออกมา อาจเลือกให้อยู่ในรูปของเกลือที่ได้รับการเติมกรดของมันประเภท 13 คือ เบสที่ สอดคล้องกับสูตรทั่วไป 12. Procedure for the preparation of norebenzomorphan of general formula 1 according to claim 1, where R1 is defined as given in claim 1, characterized as follows: a) Benzyl cyanide of general formula 2, where R2 is defined as given in claim 1, reacts with bromoisobutylbutyric ester of general formula 3, where R3 is defined as C1-8 alkyl or benzyl group, in the presence of alkyl halosilane and zinc powder in an inert solvent. The reaction mixture is heated, allowed to cool, and after the reaction is complete, the zinc powder is separated, and the reaction mixture is mixed with a selective reducing agent for imino functional group reduction, and the reaction mixture is diluted with alkanol and then mixed with an aqueous solution of basic reaction compounds. The organic phase is separated and vaporized, and the remainder is consumed in toluene. The resulting solution is extracted with an aqueous solution of acid. The mixed aqueous extracts were alkalized with a basic reactive compound. This alkali solution was extracted with an insoluble organic solvent, and the ethyl 3-amino-2,2-dimethylbutanoate derivative with the general formula 4 was obtained. b) The 3-amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester derivative with the general formula 4 was added along with acrylic acid ester, where the alcohol component R4 refers to the C1-8 alkyl or benzyl group, under Michael addition reaction conditions in an inert solvent. The reaction intermediate was removed at the end of the reaction, and the ethyl 3-(2-ethoxycarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester derivative with the general formula 5 was obtained. c) The acid derivative... The 3-(2-ethoxycarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutanoic ester with the general formula 5, as prepared, was subjected to a Deckmann ester condensation reaction under inert solvent conditions in the presence of a basic reactant. The volatile components of the reaction mixture resulting from the cyclization reaction were removed by distillation. The mixture was then hydrolyzed and mixed with an aqueous solution of the acidic reactant. The resulting mixture was then combined with an insoluble organic solvent and an aqueous solution of the basic reactant. The combined organic extract was further evaporated, and the resulting piperidone derivative with the general formula 6 was separated. d) The piperidone derivative 6 was saponified under acidic or differential conditions in a polar solvent or solvent mixture, and then decarboxylated by heating to obtain the derivative. 3,3-dimethylpiperidone with the general formula 7 is separated, and if desired, the corresponding acid-added salt is prepared by acidification and then separated. e) The resulting stereoisomer mixture is then dissolved. It may be selected, after the release of a free enanchiomer base into the reaction medium, which is inert to enanchiomer separation, mixed with a suitable organic acid stereoisomer for the formation of the enanchiomer salt. The desired stereoisomer is separated as its acid-added salt, where an optically active mother liquefaction containing the unwanted isomer is heated, and in this way the unwanted enanchiomer is heated to the desired stereoisomer, mixed with a pure optically active enanchiomer organic acid capable of forming the acid-added salt and the desired stereoisomer. f) The pure stereoisomer obtained after release from the enantiomerized acid-free salt is added to the withering reaction in an inert solvent containing a methylene-containing withering reagent, in the presence of a basic reactant, and at a temperature range of 0 to 80°C. After reaction, the mixture is combined with water and an insoluble organic solvent. The aqueous phase is extracted by combustion. The reaction product of type 9 is separated, or after protonation, the corresponding stereoisomer is separated as its acid-free salt. g) The alkene 9 obtained from the withering reaction may be selectively dehydrated of its acid-free salt first, and the type 9 free base is dissolved in an organic solvent and added to the reaction. The formilating reaction at piperidine nitrogen, with the presence of a formilating agent, results in the separation of type 10 or its stereoisomer products. h) The resulting formil 10 compound, or its corresponding stereoisomer, is dissolved in an inert solvent and reacted with Lewis acid, and the type 11 cyclizing product obtained from this reaction is separated. i) The benzomorphan derivative obtained from the cyclizing reaction is dissolved in a polar solvent and reacted with an acidic reactant and the deformilylated norbenzomorphan. The type 12 product obtained from this reaction may be separated into its acidified salts after the addition of an inorganic acid. j) If desired, after the release of a base-free benzomorphan, the R2 substituent, if it forms an alkoxy group, is converted by ether dissociation to a hydroxyl-free function, and the reaction product is separated. It may be chosen in the form of an acidified salt of type 13, which is a base corresponding to the general formula 1.
3. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมนอร์เบนโซมอร์แฟนที่มีสูตรทั่วไป 1 ตามข้อถือสิทธิ 2 ซึ่ง R1 มีความหมายตามที่ให้ในข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่ว่า a) เบนซิลไซแอไนด์ที่มีสูตรทั่วไป 2 ซึ่ง R2 มีความหมายเหมือนกับที่ให้ไว้ในข้อถือสิทธิ 1 ทำปฏิกิริยากับโบรโมไอโซบิวทิลบิวไทริค เอสเทอร์ที่มีสูตรทั่วไป 3, ซึ่ง R3 หมายถึง C1-6 แอลคิล, ใน ที่มีไทรแอลคิลเฮโลไซแลน และผงสังกะสีอยู่ด้วยในอีเธอร์ และเฮโลแอลเคน ของผสมปฏิกิริยาจะถูก ให้ความร้อน ปล่อยให้เย็นลงหลังจากสิ้นสุดปฏิกิริยานี้แล้ว ผงสังกะสีนั้นจะถูกแยกออก และของ ผสมปฏิกิริยาจะถูกผสมกับอนุพันธ์โลหะแอลคาไล บอโรไฮไดรด์เชิงซ้อนชนิดเลือกเฉพาะเกี่ยวกับ รีดัคชันของฟังค์ชันอิมิโน และของผสมปฏิกิริยาจะถูกเจือจางด้วย C-14 แอลกอฮอล์ และจากนั้นผสม กับสารละลายแอคเควียสแอมโมเนีย เฟสอินทรีย์จะถูกแยก และระเหยเป็นไอต่อไป ส่วนที่เหลือจะ ถูกใช้ไปในอะลิแฟติก หรืออะโรแมติก ไฮโดรคาร์บอน สารละลายที่ได้นั้นจะถูกสกัดออกจากสาร ละลายแอคเควียสของกรดอินทรีย์ สารสกัดแอคเควียสที่ผสมกันจะถูกทำให้เป็นด่างด้วยสารละลาย แอคเควียสแอมโมเนีย สารละลายด่างนี้จะถูกสกัดด้วยเฮโลไฮโดรคาร์บอน และแยกอนุพันธ์ของ อีเธอร์ 3-อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทาโนเอทที่มีสูตรทั่วไป 4 ที่ได้ออกมา และ b) อนุพันธ์ของเอธิล 3-อะมิโน -2,2-ไดเมธิลบิวทาโนเอทที่มีสูตรทั่วไป 4 จะถูกใส่ลงใน ปฏิกิริยาไมเคิล แอดดิชันที่มีกรดอะคริลิค เอสเทอร์ ซึ่งส่วนประกอยแอลกอฮอล์ R4 หมายถึง หมู่ c-1-8 แอลคิลหรือหมู่เบนซิล ใน C1-4 แอลกอฮอล์ชนิดโซ่ตรง หรือโซ่กิ่ง หลังจากการทำปฏิกิริยา สิ้นสุดแล้ว ตัวลลางปฏิกิริยาจะถูกกำจัดออก และแยกอนุพันธ์ของกรด 3-(2-เอธอกซิคาร์บอนิลเอธิล) อะมิโน -2,2-ไดเมธิลบิวทานออิค เอสเทอร์ที่มีสูตรทั่วไป 5 ที่ได้ออกมา และ c) อนุพันธ์ของเอธิล 3-(2-เอธอกซิคาร์บอนิลเอธิล)อะมิโน -2,2-ไดเมธิลบิวทาโนเอทที่มี สูตรทั่วไป 5 ดังที่เตรียมได้จะถูกใส่ลงในสภาวะของปฏิกิริยาดีคแมนน์ เอสเทอร์ คอนเดนเซชันใน อะลิแฟติค หรืออะโรมาทิค ไฮโดรคาร์บอน ในที่มีแอลคาไลโลหะแอลคอกไซด์ของ C1-4 แอลกอฮอล์ ชนิดโซ่ตรง หรือโซ่กิ่งอยู่ด้วย ส่วนประกอบที่ระเหยง่ายของของผสมปฏิกิริยาที่ได้จากการทำ ปฏิกิริยาของการไซไคลเซชันจะถูกกำจัดออกโดยการกลั่น จากนั้นของผสมจะถูกไฮโดรไลซ์ และ ผสมกับสารละลายแอคเควียสของกรดอนินทรีย์ ของผสมที่ได้นั้นจะรวมเข้ากับไดแอลคิลอีเธอร์ที่เข้า กับน้ำไม่ได้ และกับสารละลายแอคเควียสแอมโมเนีย สารสกัดอินทรีย์ที่รวมได้จะถูกระเหยต่อไป และแยกอนุพันธ์พิเพอริโดนที่มีสูตรทั่วไป 6 ที่ได้ออก และ d) อนุพันธ์พิเพอริโดน 6 จะถูกสะพอนิไฟในของผสมของ C1-4 แอลกอฮอล์ชนิดโซ่ตรง หรือ โซ่กิ่ง และน้ำในที่มีโลหะแอลคาไล ไฮดรอกไซด์ หรือกรดอนินทรีย์อยู่ด้วย และดีคาร์บอกซิเลทด้วย การให้ความร้อน เพื่อให้ได้อนุพันธ์ 3,3-ไดเมธิลพิเพอริโดนที่มีสูตรทั่วไป 7 ที่สอดคล้องกันแยก ผลิตภัณฑ์นั้นออก และอาจเลือกให้เกลือที่ได้รับการเติมกรดที่สอดคล้องกันจะถูกเตรียมด้วยกรด โปรตอน และ e) ของผสมสเทริโอไอโซเมอร์ดังที่ได้นั้นจะถูกละลาย อาจเลือกให้หลังจากการปลดปล่อย เบสเสรีที่เป็นอิแนนชิโอเมอร์ออกมาใน C1-4 แอลกอฮอล์ชนิดโซ่ตรง หรือโซ่กิ่ง ผสมกับอีแนนชิโอ เมอร์ที่สอดคล้องกันของกรดมาเลอิค, ทาร์ทาริค, แมนเดลิค หรือการบูร ซัลโฟนิค สเทริโอไอโซ เมอร์ที่ต้องการจะถูกแยกออกให้อยู่ในรูปของเกลือของมันของการเติมด้วยกรดชนิดออพทิคัลลี แอคทีฟ มาเธอร์ ลิเควอร์ที่มีไอโซเมอร์ที่ไม่ต้องการจะถูกให้ความร้อน และโดยวิธีนี้อิแนนชิโอเมอร์ ที่ไม่ต้องการจะถูกเปลี่ยนด้วยความร้อนให้ไปเป็นสเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการ,ผสมกับกรดอินทรีย์ บริสุทธิ์ชนิดออพทิคัลลี แอคทีฟเชิงอีแนนชิโอเมอร์ที่สามารถทำให้เกิดเกลือที่ได้รับการเติมกรด และสเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการดังที่เกิดขึ้นเป็นเกลือที่ได้รับการเติมกรดที่อาจเลือกให้ถูกตกผลึก โดยการเติม C3-8 แอลกอฮอล์ และจากนั้นแยกออก และกรรมวิธีนี้จะถูกทำซ้ำถ้าจำเป็น และ f) สเทริโอไอโซเมอร์ที่บริสุทธิ์ดังที่ได้นั้นจะถูกปลดปล่อยออกจากเกลือที่ได้รับการเติมกรด เชิงอีแนนชิโอเมอร์ และจากนั้นจะถูกใส่ลงในปฏิกิริยาวิททิง ในอาจเลือกให้เป็นไซคลิค อีเธอร์ที่มี เมธิล ไทรเฟนิลฟอสโฟเนียม เฮไลด์ ในที่มีโลหะแอลคาไล แอลคอกไซด์อยู่ด้วย อยู่ในช่วงอุณหภูมิ จาก 20 ถึง 60 ํซ จากนั้นหลังจากการทำปฏิกิริยาสิ้นสุดแล้วของผสมจะถูกผสมกับน้ำและกับเฮโล แอลเคน เฟสแอคเควียสจะถูกสกัดออกโดยการเผาไหม้ ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากปฏิกิริยาประเภท 9 หรือ อาจเลือกให้สเทริโอไอโซเมอร์ที่สอดคล้องกันจะถูกแยกออกมาให้อยู่ในรูปของเกลือที่ได้รับการเติม กรดของมัน หลังจากการเติมกรดโปรตอน และ g) แอลคีน 9 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยาวิททิงอาจเลือกให้ถูกปลดปล่อยออกจากเกลือที่ได้รับ การเติมกรดของมัน และเบสเสรีประเภท 9 จะถูกละลายสารประกอบแอลคิล อะโรแมติคเป็นตัวทำ ละลาย และใส่ลงไปให้ทำปฏิกิริยาฟอร์มิเลทิงที่พิเพอริดีน ไนโตรเจน โดยที่มีฟอร์มิเลทิง เอเจนท์ และผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาประเภท 10 หรือสเทริโอไอโซเมอร์ของมันที่สอดคล้องกันจะถูกแยก ออกมา และ h) สารประกอบฟอร์มิล 10 ดังที่ได้ หรือสเทริโอไอโซเมอร์ที่สอดคล้องกัน จะถูกละลาย ในไฮโดรคาร์บอนที่ไฮโดรจีเนทแล้ว และทำปฏิกิริยากับอะลูมิเนียม (III) เฮไลด์ และผลิตภัณฑ์ ไซไคลเซชัน ประเภท 11 ที่ได้จากปฏิกิริยานี้จะถูกแยกออกมา และ i) อนุพันธ์เบนโซมอร์แฟน 11 ที่ได้จากปฏิกิริยาไซไคลเซชันจะถูกละลายในแอลคานอล และ ทำปฏิกิริยากับสารละลายแอคเควียสกรดไฮโดรเฮลิค และนอร์เบนโซมอร์แฟนที่ดีฟอร์มิเลทแล้ว ประเภท 12 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยานี้จะถูกแยกออกอาจเลือกให้หลังจากการเติมกรดโปรตอน และ อยู่ในรูปของเกลือที่ได้รับการเติมกรดของมัน และ j) ถ้าต้องการ หลังจากการปลดปล่อยเบสเบนโซมอร์แฟนเสรี หมู่แทนที่ R2 ถ้ามันหมายถึงหมู่ แอลคอกซีจะถูกเปลี่ยนให้ไปเป็นฟังค์ชันไฮดรอกซีเสรีโดยวิธีการแยกอีเธอร์ และผลิตภัณฑ์จาก ปฏิกิริยาจะถูกแยกออกมา อาจเลือกให้อยู่ในรูปของเกลือที่ได้รับการเติมกรดของมันประเภท 13 ซึ่ง คือ เบสที่สอดคล้องกับสูตรทั่วไป 13. Procedure for the preparation of norbenzomorphan of general formula 1 according to claim 2, where R1 is defined as given in claim 1, which is characterized as follows: a) Benzylcyanide of general formula 2, where R2 is defined as given in claim 1, is reacted with bromoisobutylbutyric ester of general formula 3, where R3 is C1-6 alkyl, in the presence of trialkyl haloxylan and zinc powder in ether and haloalkane. The reaction mixture is heated, allowed to cool, and after the completion of this reaction, the zinc powder is separated, and the reaction mixture is mixed with alkali metal derivatives, borohydride complexes selective of imino-function reduction, and the reaction mixture is diluted with C-14 alcohol and then mixed with aqueous ammonia solution. The organic phase is separated and further vaporized, and the residue is consumed in aliphatic. or aromatic hydrocarbons. The resulting solution is extracted from an aqueous solution of organic acids. The mixed aqueous extract is alkalineized with aqueous ammonia solution. This alkaline solution is extracted with halohydrocarbons, and the ether derivative 3-amino-2,2-dimethylbutanoate with general formula 4 is separated out. and b) The ethyl derivative 3-amino-2,2-dimethylbutanoate with general formula 4 is added to a Michael addition reaction with acrylic acid ester, where the alcohol component R4 refers to the c-1-8 alkyl or benzyl group in C1-4 straight-chain or branched-chain alcohols. After the reaction is complete, the reactants are removed, and the derivative of 3-(2-ethoxycarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutanoic acid is separated out. The esters obtained with the general formula 5, and c) the ethyl 3-(2-ethoxycarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutanoate derivative with the general formula 5, as prepared, were subjected to the Deckmann reaction conditions. Ester condensation in aliphatic or aromatic hydrocarbons in the presence of alkali metal alkoxides of C1-4 straight-chain or branched-chain alcohols. The volatile components of the reaction mixture obtained from the cyclization reaction were removed by distillation. The mixture was then hydrolyzed and mixed with an aqueous solution of inorganic acids. The resulting mixture was combined with an insoluble dialkyl ether and with an aqueous ammonia solution. The combined organic extracts were further evaporated. d) The piperidone derivative with general formula 6 is separated, and e) the piperidone derivative 6 is saponified in a mixture of C1-4 straight-chain or branched-chain alcohols and water in the presence of alkali metal hydroxides or inorganic acids and decarboxylated by heating to obtain the corresponding 3,3-dimethylpiperidone derivative with general formula 7. The product is separated, and it may be selected that the corresponding acid-added salts be prepared with proton acid. e) The resulting stereoisomer mixture is dissolved, and it may be selected that after the release of the free base enanchiomer, in a C1-4 straight-chain or branched-chain alcohol mixture with the enanchiomer. The corresponding polymers of maleic, tartaric, mandelic, or camphor sulfonic acids are separated into their salts by addition of an optically active acid. The mother liqueur containing the unwanted isomers is heated, and in this way the unwanted enanchiomers are thermally converted to the desired stereoisomers, mixed with a pure optically active organic acid capable of producing the acid-added salt and the desired stereoisomers as a result. The resulting acid-added salt may be selectively crystallized by the addition of C3-8 alcohol and then separated. This process is repeated if necessary. f) The purified stereoisomers obtained are released from the enanchiomer acid-added salt and then subjected to a Whiting reaction in a cyclic ether containing methyl triphenylphosphonium halide in the presence of alkali metal alkoxides. The reaction is carried out at temperatures ranging from 20 to 60°C. After the reaction is complete, the mixture is diluted with water and haloalkanes. The aqueous phase is extracted by combustion. The reaction product is type 9, or its corresponding stereoisomer, and is separated into its acid-modified salts after the addition of proton acid. g) The alkene 9 obtained from the Whiting reaction may be selectively released from its acid-modified salt, and a type 9 free base is dissolved in an alkyl aromatic compound as a solvent and subjected to a formylated reaction in piperidine nitrogen, with the formylated agent present. The reaction product is type 10, or its corresponding stereoisomer, and is separated. h) The resulting formil 10 compound, or its corresponding stereoisomer, is dissolved in hydrogenated hydrocarbons. and react with aluminum (III) halide and the Type 11 cyclization product obtained from this reaction is separated out and i) the benzomorphan 11 derivative obtained from the cyclization reaction is dissolved in alkanol and reacted with aqueous hydrohelic acid solution and norbenzomorphan deformylate, then Type 12 obtained from this reaction is separated out, possibly selected after protonation and in the form of its acidified salt, and j) if desired, after the release of the benzomorphan-free base, the substituent R2 if it is an alkoxy group is converted to a hydroxyl-free function by ether separation and the product from the reaction is separated out, possibly in the form of its acidified salt, Type 13, which is a base corresponding to the general formula 1.
4. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมนอร์เบนโซมอร์แฟนที่มีสูตรทั่วไป 1 ตามข้อถือสิทธิ 3 ซึ่ง R1 มีความหมายตามที่ให้ในข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่ว่า a) เบนซิลไซแอไนด์ที่มีสูตรทั่วไป 2 ซึ่ง R2 มีความหมายเหมือนกับที่ให้ไว้ในข้อถือสิทธิ 1 ทำปฏิกิริยากับโบรโมไอโซบิวทิลบิวไทริค เอสเทอร์ที่มีสูตรทั่วไป 3, ซึ่ง R3 หมายถึง C1-6 แอลคิล, ใน ที่มีคลอโร ไทรเมธิลไซเลน และผงสังกะสีอยู่ด้วยในไดคลอโรมีเธน หลังจากการเจือจางด้วยเททระ ไฮโดรฟิวแรน ของผสมปฏิกิริยาจะถูกให้ความร้อน จากนั้นเมื่อการทำปฏิกิริยาสิ้นสุดลงมันจะถูก ปล่อยให้เย็นลง ผงสังกะสีนั้นจะถูกแยกออก และของผสมปฏิกิริยาจะถูกรวมกับโซเดียม ไซแอดนบอ โรไฮไดรด์ และของผสมที่ได้จะถูกเจือจางด้วยเอธานอล และจากนั้นผสมกับสารละลายแอคเควียส แอมโมเนียเข้มข้น เฟสอินทรีย์จะถูกแยก และระเหยเป็นไอต่อไป ส่วนที่เหลือจะถูกใช้ไปในโทลูอีน สารละลายที่ได้นั้นจะถูกสกัดด้วยกรด 2N ไฮโดรคลอริค สารสกัดแอคเควียสที่ผสมกันจะถูกทำให้ เป็นด่างด้วยสารละลายแอคเควียสแอมโมเนียเข้มข้น สารละลายด่างนี้จะถูกสกัดด้วยไดคลอโรมีเธน และแยกอนพันธ์ของกรด 3-อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทาโนอิค ที่มีสูตรทั่วไป 4 ที่ได้ออกมา และ b) อนุพันธ์ของกรด 3-อะมิโน-2,2-ไดเมธิบิวทาโนอิค เอสเทอร์ที่มีสูตรทั่วไป 4 จะถูกใส่ลง ในปฏิกิริยาไมเคิล แอดดิชันที่มีกรดอะคริลิค เอสเทอร์ ซึ่งส่วนประกอบแอลกอฮอล์ R4 หมายถึง หมู่ C1-6 แอลคิล ในเอธานอลเป็นตัวทำละลาย ตัวกลางปฏิกิริยาจะถูกกำจัดออกเมื่อปฏิกิริยาสิ้นสุดลง และ แยกอนุพันธ์ของกรด 3-(2-เอธอกซิคาร์บอนิลเอธิล)อะมิโน-2,2-ไดเมธิลบิวทานออิค เอสเทอร์ที่มี สูตรทั่วไป 5 ที่ได้ออกมา และ c) อนุพันธ์ของกรด 3-(2-เอธอกซิคาร์บอนิลเอธิล)อะมิโน -2,2-ไดเมธิลบิวทาโนอิค เอสเทอร์ ที่มีสูตรทั่วไป 5 ดังที่เตรียมได้จะถูกใส่ลงในสภาวะของปฏิกิริยาดีคแมนน์ เอสเทอร์ คอนเดนเซชันใน โทลูอีน ในที่มีโพแทสเซียม เทิร์ท-บิวทอกไซด์ ส่วนประกอบที่ระเหยง่ายของของผสมปฏิกิริยาที่ได้ จากการทำปฏิกิริยาของการไซไคลเซชันจะถูกกำจัดออกโดยการกลั่น จากนั้นของผสมจะถูก ไฮโดรไลซ์ และผสมกับกรดไฮโดรคลอริคเข้มข้น ของผสมที่ได้นั้นจะรวมเข้ากับไดเอธิลอีเธอร์ และ สารละลายแอคเควียสแอมโมเนียเข้มข้น สารสกัดอินทรีย์ที่รวมได้จะถูกระเหยต่อไป และแยก อนุพันธ์พิเพอริโดนที่มีสูตรทั่วไป 6 ที่ได้ออก และ d) อนุพันธ์พิเพอริโดน 6 จะถูกสะพอนิไฟในของผสมของเอธานอล/น้ำ ในที่มีโซเดียม ไฮดรอกไซด์ หรือกรดไฮโดรคลอริค หรือกรดซัลฟิวริคอยู่ด้วย และดีคาร์บอกซิเลท ด้วยการให้ความ ร้อนถึงอุณหภูมิรีฟลักซ์ เพื่อให้ได้อนุพันธ์ 3,3-ไดเมธิลพิเพอริโดนที่มีสูตรทั่วไป 7 ที่สอดคล้องกัน แยกผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยานั้นออก และอาจเลือกให้ไฮโดรเฮไลด์ที่สอดคล้องกันจะถูกเตรียมด้วยกรด ไฮโดรคลอริค หรือไฮโดรโบรมิค และ e) ของผสมสเทริโอไอโซเมอร์ดังที่ได้นั้นจะถูกละลายในเอธานอล อาจเลือกให้หลังจาก การปลดปล่อยเบสเสรีที่เป็นอิแนนชิโอเมอร์ออกมา ผสมกับอีแนนชิโอเมอร์ที่สอดคล้องกัน (ในรูป D- หรือ L-) ของกรดทาร์ทาริค, สเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการจะถูกแยกออกให้อยู่ในรูปของทาร์เทรท, มาเธอร์ลิเควอร์ที่มีไอโซเมอร์ที่ไม่ต้องการจะถูกให้ความร้อน และโดยวิธีนี้อิแนนชิโอเมอร์ที่ไม่ ต้องการจะถูกเปลี่ยนด้วยความร้อนให้ไปเป็นสเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการ, จากนั้นผสมกับกรด D- หรือ L-ทาร์ทาริค และสเทริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการตามที่มีอยู่ในรูปของทาร์เทรทอาจเลือกให้ถูกตก ผลึกโดยการเติมไอโซโพรพานอล และตะกอนจะถูกแยกออกมา และขั้นตอนนี้จะถูกทำซ้ำถ้าจำเป็น และ f) สเทริโอไอโซเมอร์ที่บริสุทธิ์ดังที่ได้นั้นจะถูกปลดปล่อยออกจากเกลือที่ได้รับการเติม กรดเชิงอีแนนชิโอเมอร์ จะถูกใส่ลงในการทำปฏิกิริยาวิททิง ในเทททระไฮโดรฟิวแรนที่มีเมธิล ไทรเฟนิลฟอสโฟเนียม โบรไมด์ ในที่มีโพแทสเซียม เทิร์ท-บิวทอกไซด์ที่อุณหภูมิ 40 ํซ จากนั้นเมื่อ การทำปฏิกิริยาสิ้นสุดลง ของผสมจะถูกผสมกับน้ำ และกับไดคลอโรมีเธน เฟสแอคเควียสจะถูกสกัด ออกโดยการเผาไหม้ ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากปฏิกิริยาประเภท 9 หรือสเทริโอไอโซเมอร์ที่สอดคล้องกันจะ ถูกแยกออกมาให้อยู่ในรูปของไฮโดรเฮไลด์ของมัน และ g) แอลคีน 9 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยาวิททิงอาจเลือกให้ถูกปลดปล่อยครั้งแรกออกจากเกลือที่ ได้รับการเติมกรดของมัน และเบสเสรีประเภท 9 จะถูกละลายในโทลูอีน และใส่ลงไปให้ทำ ปฏิกิริยาฟอร์มิแลทิงที่พิเพอริดีน ไนโตรเจน โดยที่มี n-บิวทิลฟอร์เมท และผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยา ประเภท 10 หรือสเทริโอไอโซเมอร์ของมันที่สอดคล้องกันจะถูกแยกออกมา และ h) สารประกอบฟอร์มิล 10 ดังที่ได้ หรือสเทริโอไอโซเมอร์ที่สอดคล้องกันดังที่ได้ จะถูก ละลายในไดคลอโรมีเธน และทำปฏิกิริยากับอะลูมิเนียม (III) เฮไลด์ที่อุณหภูมิไม่มากกว่า -5 ํซ และ ผลิตภัณฑ์ไซไคลเซชัน ประเภท 11 ที่ได้จากปฏิกิริยานี้จะถูกแยกออกมา และ i) อนุพันธ์เบนโซมอร์แฟน 11 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยาไซไคลเซชันจะถูกละลายใน n-โพรพานอล และทำปฏิกิริยากับกรดไฮโดรคลอริค เข้มข้น และนอร์เบนโซมอร์แฟนที่ดีฟอร์มิเลท แล้วประเภท 12 ที่ได้จากการทำปฏิกิริยานี้จะถูกแยกให้อยู่ในรูปของไฮโดรคลอไรด์ของมัน และ j) ถ้าต้องการ หลังจากการปลดปล่อยเบสเบนโซมอร์แฟนเสรี หมู่แทนที่ R2 ถ้ามันหมายถึงหมู่ แอลคอกซีจะถูกเปลี่ยนโดยวิธีการแยกอีเธอร์ ให้ไปเป็นฟังค์ชันไฮดรอกซีเสรี และผลิตภัณฑ์จาก ปฏิกิริยาจะถูกแยกออกมา อาจเลือกให้หลังจากการเติมกรดไฮโดรคลอริค หรือไฮโดรโบรมิคให้อยู่ ในรูปของไฮโดรเฮไลด์ที่มีสูตรทั่วไป 13 ซึ่งคือ เบสที่สอดคล้องกับสูตรทั่วไป 14. Procedure for the preparation of norbenzomorphan with general formula 1 according to claim 3, where R1 is defined as given in claim 1, which is characterized as follows: a) Benzyl cyanide with general formula 2, where R2 is defined as given in claim 1, reacts with bromoisobutylbutyric ester with general formula 3, where R3 is defined as C1-6 alkyl, in the presence of chlorotrimethylsilane and zinc powder in dichloromethane. After dilution with tetrahydrofuran, the reaction mixture is heated, and then, upon completion of the reaction, it is allowed to cool. The zinc powder is separated, and the reaction mixture is combined with sodium siadnoborohydride, and the resulting mixture is diluted with ethanol and then mixed with a concentrated ammonia solution. The organic phase is separated and further vaporized, and the residue is used in toluene. The resulting solution was extracted with 2N hydrochloric acid. The mixed aqueous extract was alkalineized with concentrated aqueous ammonia solution. This alkaline solution was extracted with dichloromethane, and the 3-amino-2,2-dimethylbutanoic acid derivative with general formula 4 was separated. b) The 3-amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester derivative with general formula 4 was added to the Michael addition reaction with acrylic acid ester, where the alcohol component R4 refers to the C1-6 alkyl group, in ethanol as the solvent. The reaction intermediate was removed at the end of the reaction, and the 3-(2-ethoxycarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester derivative with general formula 5 was separated. c) The 3-(2-ethoxycarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutanoic acid derivative... The prepared 2,2-dimethylbutanoic ester with general formula 5 was subjected to Deckmann ester condensation in toluene in the presence of potassium tert-butoxide under conditions of cyclization. The volatile components of the reaction mixture obtained from the cyclization reaction were removed by distillation. The mixture was then hydrolyzed and mixed with concentrated hydrochloric acid. The resulting mixture was combined with diethyl ether and concentrated aqueous ammonia solution. The combined organic extract was further evaporated, and the resulting piperidone derivative with general formula 6 was separated. d) Piperidone derivative 6 was saponified in an ethanol/water mixture in the presence of sodium hydroxide, hydrochloric acid, or sulfuric acid, and decarboxylated by heating to the reflux temperature to obtain the corresponding 3,3-dimethylpiperidone derivative with general formula 7. The product from this reaction was separated. e) The resulting stereoisomer mixture is dissolved in ethanol. Alternatively, after the release of the free base enanchiomer, mixed with the corresponding enanchiomer (in the form of D- or L-) of tartaric acid, the desired stereoisomer is separated into tartrate form. The mother liquor containing the unwanted isomers is heated, and in this way, the unwanted enanchiomer is heated to the desired stereoisomer, then mixed with D- or L-tartaric acid, and the desired stereoisomer as it exists in tartrate form may be selected to be crystallized by the addition of isopropanol, and the precipitate is separated. This step is repeated if necessary. f) The purified stereoisomer obtained is released from the salt with added enanchiomer acid and added to the withering reaction in methyl tetrahydrofuran. Triphenylphosphonium bromide is dissolved in potassium turpentine-butoxide at 40°C. Upon completion of the reaction, the mixture is diluted with water and dichloromethane. The aqueous phase is extracted by combustion. The reaction product, type 9 or its corresponding stereoisomer, is separated into its hydrohalides. g) The alkene 9 obtained from the withting reaction may be selectively released first from its acidified salt, and the free base type 9 is dissolved in toluene and subjected to a formilating reaction in piperidine nitrogen with n-butyl formate, and the reaction product, type 10 or its corresponding stereoisomer, is separated. h) The resulting formil 10 compound or its corresponding stereoisomer is dissolved in dichloromethane. and react with aluminum (III) halide at a temperature not exceeding -5 °C, and the Type 11 cyclization product obtained from this reaction is separated out, and i) the benzomorphan 11 derivative obtained from the cyclization reaction is dissolved in n-propanol and reacted with concentrated hydrochloric acid and norbenzomorphan deformylate, and the Type 12 obtained from this reaction is separated out in the form of its hydrochloride, and j) if desired, after the release of the base-free benzomorphan, the substituent R2, if it is an alkoxy group, is converted by ether separation to a hydroxyl-free function, and the product from the reaction is separated out. It may be chosen that after the addition of hydrochloric or hydrobromic acid, it is in the form of a hydrohalide with the general formula 13, which is a base corresponding to the general formula 1.
5. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมนอร์เบนโซมอร์แฟนที่มีสูตรทั่วไป 1 ตามข้อถือสิทธิ 4 ซึ่ง R1 หมายถึง หมู่ไฮดรอกซิในตำแหน่งที่ 3' ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่ว่า a) เบนซิลไซแอไนด์ที่มีสูตรทั่วไป 2 ซึ่ง R2 หมายถึง หมู่เมธอกซิในตำแหน่งที่ 3 ทำปฏิกิริยา กับเอธิล โบรโมไอโซบิวทิลบิวไทเรท (3) (R3=C2H5) ในที่มีคลอโรไทรเมธิลไซเลน และผงสังกะสีอยู่ ด้วยในไดคลอโรมีเธน หลังจากการเจือจางด้วยเททระไฮโดรฟิวแรน ของผสมปฏิกิริยาจะถูกให้ความ ร้อน, ทิ้งไว้ให้เย็น หลังจากการทำปฏิกิริยาสิ้นสุดลง ผงสังกะสีนั้นจะถูกแยกออก และของผสม ปฏิกิริยาจะถูกรวมกับโซเดียม ไซแอโนบอโรไฮไดรด์ และจากนั้นจะถูกแยกและระเหยเป็นไอต่อ ไป ส่วนที่เหลือจะถูกใช้ไปในโทลูอีน สารละลายที่ได้นั้นจะถูกสกัดด้วยกรด 2N ไฮโดรคลอริค สารสกัดแอคเควียสที่ผสมกันจะถูกทำให้เป็นต่างด้วยสารละลายแอคเควียสแอมโมเนียเข้มข้น สาร ละลายด่างนี้จะถูกสกัดด้วยไดคลอโรมีเธน และแยกเอธิล 3-อะมิโน-4-(3-เมธอกซิเฟนิล)-2,2-ไดเมธิล บิวทาโนเอท (4,R2=3-OCH3) และ b) เอธิล 3-อะมิโน-4-(3-เมธอกซิเฟนิล)-2,2-ไดเมธิลบิวทาโนเอท (4,R2=3-OCH3)จะถูกใส่ ด้วยเอธิลอะคริเลท (R4=C2H5) ลงในปฏิกิริยาไมเคิล แอดดิชันในเอธานอลเป็นตัวทำละลาย จากนั้น เมื่อการทำปฏิกิริยาสิ้นสุดลง ตัวกลางปฏิกิริยาจะถูกกำจัดออก และแยกเอธิล 3-(2-เอธอกซิคาร์บอนิล เอธิล)อะมิโน-4-(3-เมธอกซิเฟนิล)-2-ไดเมธิลบิวทานอเอท (5,R2=3-OCH3) ออกมา และ c) เอธิล 3-(2-เอธอกซิคาร์บอนิลเอธิล)อะมิโน-4-(3-เมธอกซิเฟนิล)-2-ไดเมธิลบิวทานอเอท (5,R2=3-OCH3) จะถูกใส่ลงในสภาวะของปฏิกิริยาดีคแมนน์ เอสเทอร์ คอนเดนเซชันในโทลูอีน ในที่ มีโพแทนเซียม เทิร์ท-บิวทอกไซด์ ส่วนประกอบที่ระเหยง่ายของของผสมปฏิกิริยาที่ได้จากการทำ ปฏิกิริยาของการไซไคลเซชันจะถูกกำจัดออกโดยการกลั่น จากนั้นของผสมจะถูกไฮโดรไลซ์ และ ผสมกับกรดไฮโดรคลอริคเข้มข้น ของผสมที่ได้นั้นจะรวมเข้ากับไดแอลคิลอีเธอร์ และสารละลาย แอคเควียสแอมโมเนียเข้มข้น สารสกัดอินทรีย์ที่รวมได้จะถูกระเหยต่อไป และแยก 5-คาร์โบเอธอกซิ- 3,3-ไดเมธิล-2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-4-พิเพอริโดน (6,R2=3-OCH3) ออกมา และ d) 5-คาร์โบเอธอกซิ -3,3-ไดเมธิล-2-(3-เมธอกซิเฟนิล-4-พิเพอริโดน (6,R2=3-OCH3) จะถูกสะพอนิไฟในของผสมของเอธานอล/น้ำ ในที่มีโซเดียม ไฮดรอกไซด์ หรือกรดไฮโดรคลอริค หรือกรดซัลฟิวริคอยู่ด้วย และดีคาร์บอกซิเลท ด้วยการให้ความร้อนถึงอุณหภูมิรีฟลักซ์ เพื่อให้ได้ 2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4-พิเพอริโดน-ไฮโดรคลอไรด์ (7,R2=m-CH3O) แยก ผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยานั้นออก และ 2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4-พิเพอริโดน-ไฮโดร คลอไรด์ที่สอดคล้องกันจะถูกตกตะกอนด้วยกรดไฮโดรคลอริค และ e) ของผสมสเทริโอไอโซเมอร์ของ 2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4-พิเพอริโดน- ไฮโดรคลอไรด์ของประเภท 7(R2=3-OCH3) ดังที่ได้นั้นจะถูกละลายในเอธานอล หลังจากการปลด ปล่อยเบสเสรีที่เป็นอิแนนชิโอเมอร์ออกมา จากนั้นผสมกับ D-(-)-กรดทาร์ทาริค,แยก (+)-2-(3-เมธอก ซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4-พิเพอริโดเนียม ไฮโดรเจน ทาร์ทาเรทประเภท 8A (R2=3-OCH3), มา เธอร์ ลิเควอร์ที่มีไอโซเมอร์ที่ไม่ต้องการแยก (-)-2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4-พิเพอริโดน (8B, R2=3-OCH3)จะถูกเปลี่ยนด้วยความร้อนให้ไปเป็น (+)-2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4- พิเพอริโดเนียม ไฮโดรเจน ทาร์ทาเรทประเภท 8A (R2=3-OCH3) ที่ต้องการจะถูกตกผลึกโดยการเติม ไอโซโพรพานอล และตะกอนจะถูกแยกออกมา และขั้นตอนนี้จะถูกทำซ้ำ และ f) (+)-2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4-พิเพอริโดเนียม ไฮโดรเจน ทาร์ทาเรท ประเภท 8A (R2=3-OCH3) ที่บริสุทธิ์ดังที่ได้นั้นจะถูกปลดปล่อยออกจากเกลือที่ได้รับการเติมกรดเชิง อีแนนชิโอเมอร์ และจากนั้นจะถูกใส่ลงในการทำปฏิกิริยาวิททิง ในเทททระไฮโดรฟิวแรนที่มีเมธิล ไทรเฟนิลฟอสโฟเนียม โบรไมค์ ในที่มีโพแทสเซียม เทิร์ท-บิวทอกไซด์ที่อุณหภูมิ 40 ํซ หลังจาก การทำปฏิกิริยาสมบูรณ์แล้ว ของผสมจะถูกผสมกับน้ำ และกับไดคลอโรมีเธน เฟสแอคเควียสจะถูก สกัดออกโดยการเผาไหม้ แยก (+)-2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4-เมธิลีน-พิเพอริดีน (9) ออกมา และจะถูกเปลี่ยนด้วยกรดไฮโดรคลอลิคให้ไปเป็น (+)-2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล- 4-เมธิลีน-พิเพอริดีน ไฮโดรคลอไรด์ ประเภท 9 (R2=3-OCH3) และ g) (3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล-3,3-ไดเมธิล-4-เมธิลีน-พิเพอริดีน (9) (R2=3-OCH3) ที่ได้จาก การทำปฏิกิริยาวิททิงจะถูกปลดปล่อยออกจากไฮโดรคลอไรด์ของมัน และเบสเสรีจะถูกละลายใน โทลูอีน และใส่ด้วย n-บิวทิลฟอร์เมทลงไปเพื่อให้ทำปฏิกิริยาฟอร์มิเลชันที่พิเพอริดีน ไนโตรเจน และ (+)-N-ฟอร์มิล-2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล 3,3-ไดเมธิล-4-เมธิลีน-พิเพอริดีนประเภท 10 (R2=3- OCH3) จะถูกแยกออกมา และ h) (+)-N-ฟอร์มิล-2-(3-เมธอกซิเฟนิล)เมธิล 3,3-ไดเมธิล-4-เมธิลีน-พิเพอริดีนประเภท 10 (R2=3-OCH3) จะถูกละลายในไดคลอโรมีเธน และทำปฏิกิริยากับอะลูมิเนียม (III) คลอไรด์ และ (-)-2- ฟอร์มิล-3'-เมธอกซิ-5,9,9-ไทรเมธิล-6,7-เบนโซมอร์แฟน ประเภท 11 (R2=3'-CH3O) ที่ได้จาก ปฏิกิริยานี้จะถูกแยกออกมา และ i) (-)-2-ฟอร์มิล-3'-เมธอกซิ-5,9,9-ไทรเมธิล-6,7-เบนโซมอร์แฟน ประเภท 11 (R2=3'-CH3O) ที่ได้จากการทำปฏิกิริยาไซไคลเซชันจะถูกละลายใน n-โพรพานอล และทำปฏิกิริยากับกรดไฮโดร คลอริคเข้มข้น และ (-)-3'-เมธอกซิ-5,9,9-ไทรเมธิล-6,7-เบนโซมอร์แฟน ประเภท 12 (R2=3'-CH3O) ที่ได้จากการทำปฏิกิริยานี้จะถูกเปลี่ยนด้วยกรดไฮโดรคลอริคให้ไปเป็นไฮโดรคลอไรด์ และ j) หลังจากการปลดปล่อย (-)-3'-เมธอกซิ-5,9,9-ไทรเมธิล-6,7-เบนโซมอร์แฟน ประเภท 12 (R2=3'-CH3O) ออกจากไฮโดรคลอไรด์ หมู่ฟังชัน 3'-เมธอกซิจะถูกเปลี่ยนด้วยกรดไฮโดรโบรมิก ให้ไปเป็นหมู่ไฮดรอกซิเสรี ภายใต้สภาวะของการรีฟลักซ์ และ 3'-ไฮดรอกซิ-5,9,9-ไทรเมธิล-6,7- เบนโซมอร์แฟนประเภท 1 จะถูกเปลี่ยนด้วยกรดไฮโดรโบรมิกให้ไปเป็น (-)-3'-ไฮดรอกซิ-5,9,9- ไทรเมธิล-6,7-เบนโซมอร์แฟน-ไฮโดรโบรไมด์ที่มีสูตรทั่วไป 13 (R2=3'-OH) ซึ่งสอดคล้องกับสูตร ทั่วไป 15. Procedure for the preparation of norbenzomorphan with general formula 1 according to claim 4, where R1 denotes the hydroxyl group at position 3', characterized as follows: a) Benzyl cyanide with general formula 2, where R2 denotes the methoxy group at position 3, reacts with ethyl bromoisobutylbutyrate (3) (R3=C2H5) in the presence of chlorotrimethylsilane and zinc powder in dichloromethane. After dilution with tetrahydrofuran, the reaction mixture is heated, left to cool. After the reaction is complete, the zinc powder is separated, and the reaction mixture is combined with sodium cyanoborohydride and then separated and vaporized. The remainder is used in toluene. The resulting solution was extracted with 2N hydrochloric acid. The mixed aqueous extract was purified with a concentrated aqueous ammonia solution. This alkaline solution was extracted with dichloromethane, and ethyl 3-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2,2-dimethylbutanoate (4,R2=3-OCH3) was separated. b) Ethyl 3-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2,2-dimethylbutanoate (4,R2=3-OCH3) was added with ethyl acrylate (R4=C2H5) to the Michael addition reaction in ethanol as the solvent. Then, upon completion of the reaction, the reaction intermediate was removed, and ethyl 3-(2-ethoxycarbonyl) was separated. Ethyl)amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-dimethylbutanoate (5,R2=3-OCH3) is released, and c) ethyl 3-(2-ethoxycarbonylethyl)amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-dimethylbutanoate (5,R2=3-OCH3) is added under Deckmann ester condensation conditions in toluene in the presence of potassium turpentine-butoxide. The volatile components of the reaction mixture obtained from the cyclization reaction are removed by distillation. The mixture is then hydrolyzed and mixed with concentrated hydrochloric acid. The resulting mixture is combined with dialkyl ether and concentrated aqueous ammonia solution. The combined organic extract was further evaporated, and 5-carboethoxy-3,3-dimethyl-2-(3-methoxyphenyl)methyl-4-piperidone (6,R2=3-OCH3) was separated out. d) 5-carboethoxy-3,3-dimethyl-2-(3-methoxyphenyl-4-piperidone (6,R2=3-OCH3) was saponified in an ethanol/water mixture in the presence of sodium hydroxide, hydrochloric acid, or sulfuric acid, and decarboxylated by heating to the reflux temperature to obtain 2-(3-methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidone-hydrochloride. (7,R2=m-CH3O) is separated from the reaction product, and the corresponding 2-(3-methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidone-hydrochloride is precipitated with hydrochloric acid, and e) the resulting stereoisomer mixture of 2-(3-methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidone-hydrochloride of type 7(R2=3-OCH3) is dissolved in ethanol. After the release of the free base enancyomer, it is then mixed with D-(-)-tartaric acid, separating (+)-2-(3-methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidone hydrogen tartarate type 8A (R2=3-OCH3), mother liqueur containing the unseparated isomer. (-)-2-(3-methoxiphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidone (8B, R2=3-OCH3) is heat-converted to the desired (+)-2-(3-methoxiphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidone hydrogen tartarate type 8A (R2=3-OCH3), which is then crystallized by the addition of isopropanol, and the precipitate is separated. This step is repeated, and f) the purified (+)-2-(3-methoxiphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidone hydrogen tartarate type 8A (R2=3-OCH3) is released from the enancyomerized acid salt and then added to the withering reaction in methyl tetrahydrofuran. Triphenylphosphonium bromide is formed in the presence of potassium turt-butoxide at 40°C. After the reaction is complete, the mixture is mixed with water and dichloromethane. The aqueous phase is extracted by combustion, separating (+)-2-(3-methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylene-piperidine (9), and is converted with hydrochloric acid to (+)-2-(3-methoxiphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylene-piperidine hydrochloride type 9 (R2=3-OCH3) and g) (3-methoxiphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylene-piperidine (9) (R2=3-OCH3) obtained from the withting reaction are released from their hydrochloride and the free base is dissolved in toluene and n-butyl formate is added to induce formulation at piperidine nitrogen and (+)-N-formyl-2-(3-methoxiphenyl)methyl 3,3-dimethyl-4-methylene-piperidine type 10 (R2=3-OCH3) is cleaved, and h)(+)-N-formyl-2-(3-methoxyphenyl)methyl 3,3-dimethyl-4-methylene-piperidine type 10 (R2=3-OCH3) is dissolved in dichloromethane. and react with aluminum (III) chloride and (-)-2-formyl-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan type 11 (R2=3'-CH3O) obtained from this reaction is separated out and i) (-)-2-formyl-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan type 11 (R2=3'-CH3O) obtained from the cyclization reaction is dissolved in n-propanol and reacted with concentrated hydrochloric acid and (-)-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan type 12 (R2=3'-CH3O) obtained from this reaction is converted to hydrochloride with hydrochloric acid and j) after release (-)-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan type 12 (R2=3'-CH3O) is removed from the hydrochloride. The 3'-methoxy functional group is converted by hydrobromic acid to a free hydroxyl group under reflux conditions, and 3'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan type 1 is converted by hydrobromic acid to (-)-3'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrobromide with general formula 13 (R2=3'-OH), which corresponds to general formula 1.
6. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่ว่า ถ้า R1 หมายถึง ไนโตร, ไซแอโน, -NH2,-NH(C1-8 แอลคิล),-N-(C1-8แอลคิล)2 ซึ่งอนุมูลแอลคิลอาจจะเป็นชนิดเดียวกัน หรือแตกต่างกัน, -NH-แอซิล-(C1-8 แอลคิล), ซึ่ง แอซิล อาจจะหมายถึงอนุมูลเบนโซอิล หรืออนุมูล แอลคิล-คาร์บอนิลด้วย ซึ่งมีอนุมูลแอลคิลขนาดเล็กชนิดโซ่กิ่ง หรือชนิดโซ่ตรงที่มีคาร์บอนอะตอม 1 ถึง 6 อะตอม, ซึ่งอนุมูลแอลคิลอาจจะถูกแทนที่ด้วยเฮโลเจนอะตอม หนึ่งอะตอมหรือมากกว่า ซึ่งอาจ จะเป็นชนิดเดียวกันหรือแตกต่างกัน, สารประกอบที่มีสูตรทั่วไป 12 ซึ่ง R2 หมายถึง ไฮโดรเจน จะถูกดำเนินกรรมวิธีโดยวิธีที่รู้จัก กันดีด้วยตัวเอง เพื่อให้ได้สารประกอบที่มีสูตรทั่วไป 13 ซึ่งจะถูกทำให้เป็นฟังค์ชันที่สมนัยกัน6. Any one of the processes under claims 1 through 5 is characterized by the following: if R1 means nitro, cyano, -NH2,-NH(C1-8 alkyl),-N-(C1-8 alkyl)2, where the alkyl radicals may be of the same or different types, -NH-acyl-(C1-8 alkyl), where acyl may also mean a benzoyl radical or an alkyl-carbonyl radical, which are small branched or straight-chain alkyl radicals with 1 to 6 carbon atoms, where the alkyl radicals may be replaced by one or more halogen atoms, which may be of the same or different types; a compound with general formula 12, where R2 means hydrogen, shall be processed by a known process to obtain a compound with general formula 13, which shall be made into a corresponding function.