TH158380A - สารประกอบบิส(ฟลูออโรแอลคิล)-1,4-เบนโซไดแอซีพิโนน เป็นตัวยับยั้ง Notch - Google Patents

Abstract

ที่เปิดเผยคือ สารประกอบของสูตร (I) และ/หรือเกลือของมัน: (สูตรเคมี) (I) ซึ่ง R1 คือ -CH2CH2CF3; R2 คือ -CH2CH2CF3 หรือ -CH2CH2CH2CF3; R3 คือ H, -CH3, หรือ Rx; R4 คือ H หรือ Ry; วงแหวน A คือ เฟนิล หรือ พิริดินิล; และนิยาม Rx, Ry, Ra, Rb, y, และ z ไว้ในที่นี้ ที่ เปิดเผยด้วยเช่นกัน คือ วิธีการใช้สารประกอบดังกล่าวเพื่อยับยั้ง Notch รีเซปเตอร์, และองค์ประกอบ ทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบดังกล่าว สารประกอบเหล่านี้เป็นประโยชน์ในการ บำบัด, การป้องกันม หรือการชะลอการลุกลามของโรคหรือความผิดปกติในบริเวณที่บำบัดต่างๆ, อย่างเช่น มะเร็ง; หรือเป็นโพรดรักของสารประกอบดังกล่าว

Claims (13)

1. สารประกอบของสูตร (I): (สูตรเคมี) (I) และ/หรืออย่างน้อยหนึ่งเกลือของมัน, ซึ่ง: R1 คือ -CH2CH2CF3; R2 คือ -CH2CH2CF3 หรือ -CH2CH2CH2CF3; R3 คือ H, -CH3, หรือ Rx; R4 คือ H หรือ Ry; Rx คือ : -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, (สูตรเคมี), (สูตรเคมี), หรือ (สูตรเคมี); Ry คือ -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OCH3, หรือ -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3; วงแหวน A คือ เฟนิล หรือ พิริดินิล; แต่ละ Ra ที่เป็นอิสระ คือ CI, C1-3 แอลคิล, -CH2OH, -CF3, ไซโคลโพรพิล, -OCH3, และ/หรือ -O(ไซโคลโพรพิล); แต่ละ Rb ที่เป็นอิสระ คือ F, CI, -CH3, -CH2OH, -CF3, ไซโคลโพรพิล, และ/หรือ -OCH3; y คือ ศูนย์, 1, หรือ 2; และ z คือ ศูนย์, 1, หรือ 2; ด้วยเงื่อนไขว่า ถ้าวงแหวน A คือ เฟนิล และ z คือ ศูนย์, ถ้าเช่นนั้น y คือ 1 หรือ 2 และอย่างน้อยหนึ่ง Ra คือ C1-3 แอลคิล, -CH2OH, -CF3, ไซโครโพรพิล, หรือ -O(ไซโคลโพรพิล); ด้วยเงื่อนไขว่า ถ้า R3 คือ Rx ถ้าเช่นนั้น R4 คือ H; และ ด้วยเงื่อนไขว่า ถ้า R4 คือ Ry ถ้าเช่นนั้น R3 คือ H หรือ -CH3

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 และ/หรืออย่างน้อยหนึ่งเกลือของมัน, ซึ่ง: วงแหวน A คือ เฟนิล; R3 คือ H; และ z คือ 1 หรือ 2

3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 และ/หรืออย่างน้อยหนึ่งเกลือของมัน, ซึ่ง: R2 คือ -CH2CH2CF3; วงแหวน A คือ เฟนิล; และ z คือ 1 หรือ 2

4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 และ/หรืออย่างน้อยหนึ่งเกลือของมัน, ซึ่ง: R2 คือ -CH2CH2CF3; วงแหวน A คือเฟนิล; Ra คือ C1-3 แอลคิล หรือ -CH2OH; แต่ละ Rb ที่เป็นอิสระ คือ F และ/หรือ CI; y คือ 1; และ z คือ 1 หรือ 2

5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 4 ที่มีโครงสร้าง: (สูตรเคมี).

6. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 และ/หรืออย่างน้อยหนึ่งเกลือของมัน, ที่มีโครงสร้าง: (สูตรเคมี) ซึ่ง: R3 คือ H หรือ Rx; R4 คือ H หรือ Ry; ด้วยเงื่อนไขว่า ถ้า R3 คือ Rx ถ้าเช่นนั้น R4 คือ H; และ ด้วยเงื่อนไขว่า ถ้า R4 คือ Ry ถ้าเช่นนั้น R3 คือ H

7. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ที่มีโครงสร้าง: (สูตรเคมี).

8. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ที่เลือกจาก: (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-ฟลูออโรเฟนิล)-9-เมธิล- 2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล) ซัคซิแนมีด (1); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-คลิโรเฟนิล)-9-เอธิล-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4- เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (2); (2R,3S)-N-((3S)-5- (3-คลอโรเฟนิล)-9-ไอโซโพรพิล-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส (3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (3); (2R,3S)-N-(9-คลอโร-5-(3,4-ไดเมธิลเฟนิล)-2-ออกโซ- 2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-3-(4,4,4-ไทรฟลูออโรบิวทิล)-2-(3,3,3,-ไทรฟลูออโร โพรพิล)ซัคซิแนมีด (4); (2R,3S)-N-(9-คลอโร-5-(3,5-ไดเมทิลเฟนิล)-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H- 1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-3-(4,4,4-ไทรฟลูออโรบิวทิล)-2-(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล) ซัคซิแนมีด (5); (2R,3S)-N-((3S)-9-เอธิล-5-(3-เมธิลเฟนิล)-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซ ไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (6); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3- คลอโรเฟนิล)-9-เมธิล-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3- ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (7); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-คลอโรเฟนิล)-9-เมธิล-2-ออกโซ-2,3- ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-3-(4,4,4-ไทรฟลูออโรบิวทิล)-2-(3,3,3-ไทรฟลูออโร โพรพิล)ซัคซิแนมีด (8); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-เมทิลเฟนิล)-2-ออกโซ-9-(ไทรฟลูออโรเมทิล)-2,3- ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (9); (2R,3S)-N-((3S)-9-คลอโร-5-(3,5-ไดเมธิลเฟนิล)-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซได แอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (10); (2R,3S)-N-((3S)-N-((3S)-5-(3-เมธิล เฟนิล)-2-ออกโซ-9-(ไทรฟลูออโรเมธิล)-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-3-(4,4,4- ไทรฟลูออโรบิวทิล)-2-(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (11); (2R,3S)-N-((3S)-9-ไอโซ โพรพิล-5-(3-เมธิลเฟนิล)-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3- ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (12); (2R,3S)-N-((3S)-9-ไอโซโพรพิล-2-ออกโซ-5-เฟนิล-2,3- ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (13); (2R,3S)-N-((3S)-9-(ไซโคลโพรพิลออกซิ)-5-(3-เมธิลเฟนิล)-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซ ไดแอซีพิน-3-อิล)-3-(4,4,4-ไทรฟลูออโรบิวทิล)-2-(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (14); (2R,3S)-N-((3S)-9-(ไซโคลโพรพิลออกซิ)-5-(3-เมธิลเฟนิล)-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซ ไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (15); (2R,3S)-N-((3S)-9-(ไซโคล โพรพิลออกซิ)-2-ออกโซ-5-เฟนิล-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-3-(4,4,4- ไทรฟลูออโรบิวทิล)-2-(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (16); (2R,3S)-N-((3S)-9-คลอโร-5- (3-เมธิลเฟนิล)-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-3-(4,4,4-ไทรฟลูออโร บิวทิล)-2-(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (17); (2R,3S)-N-((3S)-9-เมธิล-2-ออกโซ-5-(3- (ไทรฟลูออโรเมทิล)เฟนิล)-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-3-(4,4,4-ไทรฟลูออโร บิวทิล)-2-(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (18); (2R,3S)-N-((3S)-9-(ไซโคลโพรพิลออกซิ) -2-ออกโซ-5-เฟนิล-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโร โพรพิล)ซัคซิแนมีด (19); (2R,3S)-N-((3S)-9-เมธิล-2-ออกโซ-5-(3-(ไทรฟลูออโรเมธิล)เฟนิล)-2,3- ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด(20); (2R,3S)-N-((3S)-9-คลอโร-5-(2-เมธิลเฟนิล)-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3- อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (21); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-ฟลูออโรเฟนิล)-9- เมธิล-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล) ซัคซิแนมีด (22); (2R,3S)-N-((3S)-9-เมธิล-2-ออกโซ-5-เฟนิล-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอ ซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (23); (2R,3S)-N-((3S)-9-ไซโคลโพรพิล- 2-ออกโซ-5-เฟนิล-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโร โพรพิล)ซัคซิแนมีด (24); (2R,3S)-N-((3S)-9-คลอโร-5-(3-ไซโคลโพรพิลเฟนิล)-2-ออกโซ-2,3- ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (25); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-คลอโรเฟนิล)-9-เมธอกซิ-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน -3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (26); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-คลอโรเฟนิล) -9-เมธอกซิ-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโร โพรพิล)ซัคซิแนมีด (27); (2R,3S)-N-((3S)-9-คลอโร-5-(3-เมธิลเฟนิล)-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H- 1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (28); (2R,3S)-N-((3S) -5-(3-เมธิลเฟนิล)-9-เมธอกซิ-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส (3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (29); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-)ไฮดรอกซิเมทิล)เฟนิล)-2- ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล ซัคซิแนมีด (30); (2R,3S)-N-((3S)-5-(2-เมธิลเฟนิล)-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซได แอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (31); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-เมธิลเฟ นิล)-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล) ซัคซิแนมีด (32); (2R,3S)-N-((3S)-9-เมธอกซิ-2-ออกโซ-5-(5-(ไทรฟลูออโรเมธิล)-2-พิริดินิล)-2,3- ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (33); (2R,3S)-N-((3S)-5-(5-คลอโร-2-พิริดินิล)-9-เมธอกซิ-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซได แอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (34); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-เมธอก ซิเฟนิล)-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโร โพรพิล)ซัคซิแนมีด (35); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-เมธิลเฟนิล)-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซ ไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (36); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-ฟลูออ โรเฟนิล)-9-(ไฮดรอกซิเมธิล)-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)-2,3-บิส (3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)ซัคซิแนมีด (37); ((3S)-3-(((2R,3S)-3-คาร์บามออิล-6,6,6-ไทรฟลูออโร- 2-(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)เฮกซานออิล)อะมิโน)-5-(3-ฟลูออโรเฟนิล)-9-เมธิล-2-ออกโซ-2,3- ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-1-อิล)เมธิล L-แวลิเนท (38); ((3S)-3-(((2R,3S)-3-คาร์บามออิล- 6,6,6-ไทรฟลูออโร-2-(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)เฮกซานออิล)อะมิโน)-5-(3-ฟลูออโรเฟนิล)-9- เมธิล-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-1-อิล)เมธิล L-แอลานิเนท (39); S-(((2S,3R)-6,6,6-ไทรฟลูออโร-3-(((3S)-5-(3-ฟลูออโรเฟนิล)-9-เมธิล-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H- 1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)คาร์บามออิล)-2-(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)เฮกซานออิล)อะมิโน)-L- ซิสทีอิน (40); t-บิวทิล S-(((2S,3R)-6,6,6-ไทรฟลูออโร-3-(((3S)5-(3-ฟลูออโรเฟนิล)-9-เมธิล-2- ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)คาร์บามออิล)-2-(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล) เฮกซานออิล)อะมิโน)-L-ซิสทีเนท (41); เมธิล S-(((2S,3R)-6,6,6-ไทรฟลูออโร-3-(((3S)-5-(3-ฟลูออ โรเฟนิล)-9-เมธิล-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-3-อิล)คาร์บามออิล)-2-(3,3,3- ไทรฟลูออโรโพรพิล)เฮกซานออิล)อะมิโน)-L-ซิสทีเนท (42); ((3S)-3-(((2R,3S)-3-คาร์บามออิล- 6,6,6-ไทรฟลูออโร-2-(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล)เฮกซานออิล)อะมิโน)-5-(3-ฟลูออโรเฟนิล)-9- เมธิล-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซไดแอซีพิน-1-อิล)เมธิล (4-(ฟิสฟอโนออกซิ)เฟนิล) แอซีเทท (43); ((3S)-3-(((2R,3S)-3-คาร์บามออิล)-6,6,6-ไทรฟลูออโร-2-(3,3,3-ไทรฟลูออโรโพรพิล) เฮกซานออิล)อะมิโน)-5-(3-ฟลูออโรเฟนิล)-9-เมธิล-2-ออกโซ-2,3-ไดไฮโดร-1H-1,4-เบนโซได แอซีพิน-1-อิล)เมธิล L-แวลิล-L-แวลิเนท (44); และ เกลือของมัน

9. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 และ/หรือ อย่างน้อยหนึ่งเกลือของมัน; และสารตัวพาที่เป็นที่ยอมรับเชิงเภสัชกรรม

10. องค์ประกอบซึ่งประกอบรวมด้วย: (i) อย่างน้อยหนึ่งสารประกอบของสูตร (I) ที่มีโครงสร้าง: (สูตรเคมี) ; และ/หรืออย่างน้อยหนึ่งเกลือของมัน; (ii) สารประกอบของสูตร (I) ที่มีโครงสร้าง : (สูตรเคมี) ; หรือ (iii) ของผสมของ (i) และ (ii); ซึ่ง: R3 คือ H หรือ Rx; R4 คือ H หรือ Ry; Rx คือ: -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, (สูตรเคมี), (สูตรเคมี),หรือ (สูตรเคมี); Ry คือ: -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OCH3, หรือ -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3; ด้วยเงื่อนไขว่า ถ้า R3 คือ Rx ถ้าเช่นนั้น R4 คือ H; และด้วยเงื่อนไขว่า ถ้า R4 คือ Ry ถ้าเช่นนั้น R3 คือ H

11. สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 10 หรือเกลือของมันที่เป็นที่ ยอมรับเขิงเภสัชกรรม, สำหรับการใช้ในการรักษาในการบำบัดมะเร็ง

12. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 11 หรือเกลือของมันที่เป็นที่ยอมรับเชิงเภสัชกรรม, ซึ่งการ รักษาที่กล่าวแล้วประกอบรวมเพิ่มเติมด้วยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งสารการเติมที่เลือกจากแกซาทินิบ, พลาคลิทาเซล, ทามอกซิเฟน, เดกซาเมธาโซน, และ คาร์โบพลาทิน สำหรับการบำบัดมะเร็ง, ที่ให้ ตามลำดับหรือพร้อมกัน

13. สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 10 หรือเกลือของมันที่เป็นที่ ยอมรับเชิงเภสัชกรรม, สำหรับใช้ในการผลิตยาสำหรับการบำบัดมะเร็ง