TH156209A - การกำจัดของเซลล์เป้าหมายโดยการหมุนเวียนเซลล์-T ที่เป็นพิษต่อเซลล์จำเพาะต่อ-ไวรัส โดยใช้คอมเพล็กซ์ (complex) ที่ประกอบด้วย MHV คลาส I - Google Patents
การกำจัดของเซลล์เป้าหมายโดยการหมุนเวียนเซลล์-T ที่เป็นพิษต่อเซลล์จำเพาะต่อ-ไวรัส โดยใช้คอมเพล็กซ์ (complex) ที่ประกอบด้วย MHV คลาส IInfo
- Publication number
- TH156209A TH156209A TH1301007205A TH1301007205A TH156209A TH 156209 A TH156209 A TH 156209A TH 1301007205 A TH1301007205 A TH 1301007205A TH 1301007205 A TH1301007205 A TH 1301007205A TH 156209 A TH156209 A TH 156209A
- Authority
- TH
- Thailand
- Prior art keywords
- polypeptide
- linked
- antibody
- chain
- disulfide
- Prior art date
Links
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims abstract 9
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 title claims abstract 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 title claims abstract 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 title 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 title 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 title 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract 41
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract 33
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract 30
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 claims abstract 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims abstract 8
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 claims abstract 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims abstract 8
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims abstract 8
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 claims abstract 4
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 claims abstract 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract 4
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 claims abstract 4
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 claims abstract 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims abstract 4
- 238000005034 decoration Methods 0.000 claims abstract 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims abstract 4
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims abstract 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 102100028967 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Human genes 0.000 claims abstract 2
- 101710197836 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Proteins 0.000 claims abstract 2
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 claims abstract 2
- 101710167887 Major outer membrane protein P.IA Proteins 0.000 claims abstract 2
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 claims abstract 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims abstract 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
Abstract
DC60 (20/12/56) ในกรณีนี้ถูกรายงานไว้เป็น คอมเพล็กซ์ (complex)ที่ประกอบด้วย เป็นส่วนแรก ส่วนซึ่งกลาย จาดแอนทิบอดีที่ยึดเหนี่ยวอย่างจำเพาะกับแอนทิเจนเป้าหมาย,และเป็น ส่วนที่สอง เปปไทด์ซึ่งกลาย จาก-ไวรัสซึ่งถูกเชื่อมโยงกับคอมเพล็กซ์โปรตีน MHC คลาส I ด้วยคอมเพล็กซ์ดังที่ถูกรายงานไว้ใน กรณีนี้ที่คงอยู่เซลล์-T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่หมุนเวียนที่จำเพาะต่อ-ไวรัส (เซลล์-T-ความจำ หรือเซลล์-T- ตัวกระทบ) ของแต่ละบุคคลสามารถถูกมุ่งตรงไปยังเซลล์ที่แสดงออกแอนทิเจนเป้าหมาย,ไปยังสิ่งซึ่ง ส่วนซึ่งกลายจากแอนทิบอดีของคอมเพล็กซ์โควาเลนต์ยึดเหนี่ยวอย่างจำเพาะกับ,โดยการตกแต่งเซลล์ เหล่านี้ด้วยคอมเพล็กซ์ MHC คลาส I ที่เลียนการติดเชื้อไวรัสเฉียบพลัน ดังนั้น, ลักษณะหนึ่งดังที่ถูก รายงานไว้ในกรณีนี้คือ คอมเพล็กซ์,ซึ่งถูกแสดงลักษณะเฉพาะในสิ่งนั้น มันประกอบด้วย หนึ่งพอลิ เปปไทด์ของการหลอมรวม ที่ประกอบด้วย ใน ทิศทางปลาย-N ถึง -C ไม่ว่า (i) เบตา2-ไมโครโกลบูลิน, และ (ii)โดเมนภายนอกเซลล์ อัลฟา1, อัลฟา2,และ อัลฟา3 ของโมเลกุล MHC คลาส I ด้วยความถี่สัมพัทธ์ของที่ น้อยกว่า 1%, หรือ (i) เปปไทด์ซึ่งกลายจาก-ไวรัส,(ii) เบตา2-ไมโครโกลบูลิน,และ(iii)โดเมนภายนอก เซลล์ อัลฟา1,อัลฟา2,และ อัลฟา3 ของโมเลกุล MHC คลาส I ด้วยความถี่สัมพัทธ์ของ 1%, หรือมากกว่า,และ สองสายโซ่พอลิเปปไทด์,ซึ่ง ถูกเชื่อมโยงโดยหนึ่งหรือมากกว่าของพันธะไดซัลไฟด์,โดยที่ สายโซ่พอ ลิเปปไทด์ซึ่งถูกเชื่อมโยงด้วย-ไดซัลไฟด์ที่หนึ่ง ประกอบด้วย ใน ทิศทางปลาย-N ถึง -C(i)โดเมนที่ แปรผันได้ของสายโซ่หนักหรือเบาของอิมมูโนโกลบูลิน,(ii) โดเมนที่คงตัวของสายโซ่หนักหรือเบา ของอิมมูโนโกลบูลิน,และ (iii) พอลิเปปไทด์ของบริเวณจุดพับรอยโค้งของสายโซ่หนักของแอนทิบอดี, และ สายโซ่พอลิเปปไทด์ซึ่งถูกเชื่อมโยงด้วย-ไดซัลไฟด์ที่สอง ประกอบด้วย พอลิเปปไทด์ของบริเวณ จุดพับรอยโค้งของสายโซ่หนักของแอนทิบอดี,โดยที่ พอลิเปปไทด์ของการหลอมรวม ไม่ว่าถูกยึด เหนี่ยวโดยโควาเลนต์ไม่ว่ากับปลาย-C หรือปลาย-N ของหนึ่งของสายโซ่พอลิเปปไทด์ซึ่งถูกเชื่อมโยง ด้วย-ไดซัลไฟด์,หรือถูกยึดเหนี่ยวโดยโควาเลนต์ไปยังปลาย-N ของ โดเมนที่แปรผันได้ของแอนทิบอดี ที่คือ โดเมนที่แปรผันได้ของสายโซ่หนักหรือเบาที่เติมเต็ม ไปยังสิ่งนั้นซึ่งประกอบขึ้นในสายโซ่พอลิ เปปไทด์ซึ่งถูกเชื่อมโยงด้วย-ไดซัลไฟด์ที่หนึ่ง ในกรณีนี้ถูกรายงานไว้เป็น คอมเพล็กซ์(complex)ที่ประกอบด้วย เป็นส่วนแรก ส่วนซึ่งกลาย จาดแอนทิบอดีที่ยึดเหนี่ยวอย่างจำเพาะกับแอนทิเจนเป้าหมาย,และเป็น ส่วนที่สอง เปปไทด์ซึ่งกลาย จาก-ไวรัสซึ่งถูกเชื่อมโยงกับคอมเพล็กซ์โปรตีน MHC คลาส 1 ด้วยคอมเพล็กซ์ดังที่ถูกรายงานไว้ใน กรณีนี้ที่คงอยู่เซลล์-T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่หมุนเวียนที่จำเพาะต่อ-ไวรัส(เซลล์-T-ความจำ หรือเซลล์-T- ตัวกระทบ) ของแต่ละบุคคลสามารถถูกมุ่งตรงไปยังเซลล์ที่แสดงออกแอนทิเจนเป้าหมาย,ไปยังสิ่งซึ่ง ส่วนซึ่งกลายจากแอนทิบอดีของคอมเพล็กซ์โควาเลนต์ยึดเหนี่ยวอย่างจำเพาะกับ,โดยการตกแต่งเซลล์ เหล่านี้ด้วยคอมเพล็กซ์ MHC คลาส I ที่เลียนการติดเชื้อไวรัสเฉียบพลัน ดังนั้น, ลักษณะหนึ่งดังที่ถูก รายงานไว้ในกรณีนี้คือ คอมเพล็กซ์,ซึ่งถูกแสดงลักษณะเฉพาะในสิ่งนั้น มันประกอบด้วย หนึ่งพอลิ เปปไทด์ของการหลอมรวม ที่ประกอบด้วย ใน ทิศทางปลาย-N ถึง -C ไม่ว่า (i) B2-ไมโครโกลบูลิน, และ (ii)โดเมนภายนอกเซลล์ a1,a2,และ a3 ของโมเลกุล MHC คลาส I ด้วยความถี่สัมพัทธ์ของที่ น้อยกว่า 1%, หรือ (i) เปปไทด์ซึ่งกลายจาก-ไวรัส,(ii) B2-ไมโครโกลบูลิน,และ(iii)โดเมนภายนอก เซลล์ a1,a2,และ a3 ของโมเลกุล MHC คลาส I ด้วยความถี่สัมพัทธ์ของ 1%, หรือมากกว่า,และ สองสายโซ่พอลิเปปไทด์,ซึ่ง ถูกเชื่อมโยงโดยหนึ่งหรือมากกว่าของพันธะไดวัลไฟด์,โดยที่ สายโซ่พอ ลิเปปไทด์ซึ่งถุกเชื่อมโยงด้วย-ไดซัลไฟด์ที่หนึ่ง ประกอบด้วย ใน ทิศทางปลาย-N ถึง -C(i)โดเมนที่ แปรผันได้ของสายโซ่หนักหรือเบาของอิมมูโนโกลบูลิน,(ii)โดเมนที่คงตัวของสายโซ่หนักหรือเบา ของอิมมูโนโกลบูลิน,และ (iii)พอลิเปปไทด์ของบริเวณจุดพับรอยโค้งของสายโซ่หนักของแอนทิบอดี, และ สายโซ่พอลิเปปไทด์ซึ่งถูกเชื่อมโยงด้วย-ไดซัลไฟด์ที่สอง ประกอบด้วย พอลิเปปไทด์ของบริเวณ จุดพับรอยโค้งของสายโซ่หนักของแอนทิบอดี,โดยที่ พอลิเปปไทด์ของการหลอมรวม ไม่ว่าถูกยึด เหนี่ยวโดยโควาเลนต์ไม่ว่ากับปลาย-C หรือปลาย-N ของหนึ่งของสายโซ่พอลิเปปไทด์ซึ่งถูกเชื่อมโยง ด้วย-ไดซัลไฟด์,หรือถูกยึดเหนี่ยวโดยโควาเลนต์ไปยังปลาย-N ของ โดเมนที่แปรผันได้ของแอนทิบอดี ที่คือ โดเมนที่แปรผันได้ของสายโซ่หนักหรือเบาที่เติมเต็ม ไปยังสิ่งนั้นซึ่งประกอบขึ้นในสายโซ่พอลิ เปปไทด์ซึ่งถูกเชื่อมโยงด้วย-ไดซัลไฟด์ที่หนึ่ง สิทธิบัตรยา
Claims (1)
- : DC60 (20/12/56) ในกรณีนี้ถูกรายงานไว้เป็น คอมเพล็กซ์ (complex)ที่ประกอบด้วย เป็นส่วนแรก ส่วนซึ่งกลาย จาดแอนทิบอดีที่ยึดเหนี่ยวอย่างจำเพาะกับแอนทิเจนเป้าหมาย,และเป็น ส่วนที่สอง เปปไทด์ซึ่งกลาย จาก-ไวรัสซึ่งถูกเชื่อมโยงกับคอมเพล็กซ์โปรตีน MHC คลาส I ด้วยคอมเพล็กซ์ดังที่ถูกรายงานไว้ใน กรณีนี้ที่คงอยู่เซลล์-T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่หมุนเวียนที่จำเพาะต่อ-ไวรัส (เซลล์-T-ความจำ หรือเซลล์-T- ตัวกระทบ) ของแต่ละบุคคลสามารถถูกมุ่งตรงไปยังเซลล์ที่แสดงออกแอนทิเจนเป้าหมาย,ไปยังสิ่งซึ่ง ส่วนซึ่งกลายจากแอนทิบอดีของคอมเพล็กซ์โควาเลนต์ยึดเหนี่ยวอย่างจำเพาะกับ,โดยการตกแต่งเซลล์ เหล่านี้ด้วยคอมเพล็กซ์ MHC คลาส I ที่เลียนการติดเชื้อไวรัสเฉียบพลัน ดังนั้น, ลักษณะหนึ่งดังที่ถูก รายงานไว้ในกรณีนี้คือ คอมเพล็กซ์,ซึ่งถูกแสดงลักษณะเฉพาะในสิ่งนั้น มันประกอบด้วย หนึ่งพอลิ เปปไทด์ของการหลอมรวม ที่ประกอบด้วย ใน ทิศทางปลาย-N ถึง -C ไม่ว่า (i) เบตา2-ไมโครโกลบูลิน, และ (ii)โดเมนภายนอกเซลล์ อัลฟา1, อัลฟา2,และ อัลฟา3 ของโมเลกุล MHC คลาส I ด้วยความถี่สัมพัทธ์ของที่ น้อยกว่า 1%, หรือ (i) เปปไทด์ซึ่งกลายจาก-ไวรัส,(ii) เบตา2-ไมโครโกลบูลิน,และ(iii)โดเมนภายนอก เซลล์ อัลฟา1,อัลฟา2,และ อัลฟา3 ของโมเลกุล MHC คลาส I ด้วยความถี่สัมพัทธ์ของ 1%, หรือมากกว่า,และ สองสายโซ่พอลิเปปไทด์,ซึ่ง ถูกเชื่อมโยงโดยหนึ่งหรือมากกว่าของพันธะไดซัลไฟด์,โดยที่ สายโซ่พอ ลิเปปไทด์ซึ่งถูกเชื่อมโยงด้วย-ไดซัลไฟด์ที่หนึ่ง ประกอบด้วย ใน ทิศทางปลาย-N ถึง -C(i)โดเมนที่ แปรผันได้ของสายโซ่หนักหรือเบาของอิมมูโนโกลบูลิน,(ii) โดเมนที่คงตัวของสายโซ่หนักหรือเบา ของอิมมูโนโกลบูลิน,และ (iii) พอลิเปปไทด์ของบริเวณจุดพับรอยโค้งของสายโซ่หนักของแอนทิบอดี, และ สายโซ่พอลิเปปไทด์ซึ่งถูกเชื่อมโยงด้วย-ไดซัลไฟด์ที่สอง ประกอบด้วย พอลิเปปไทด์ของบริเวณ จุดพับรอยโค้งของสายโซ่หนักของแอนทิบอดี,โดยที่ พอลิเปปไทด์ของการหลอมรวม ไม่ว่าถูกยึด เหนี่ยวโดยโควาเลนต์ไม่ว่ากับปลาย-C หรือปลาย-N ของหนึ่งของสายโซ่พอลิเปปไทด์ซึ่งถูกเชื่อมโยง ด้วย-ไดซัลไฟด์,หรือถูกยึดเหนี่ยวโดยโควาเลนต์ไปยังปลาย-N ของ โดเมนที่แปรผันได้ของแอนทิบอดี ที่คือ โดเมนที่แปรผันได้ของสายโซ่หนักหรือเบาที่เติมเต็ม ไปยังสิ่งนั้นซึ่งประกอบขึ้นในสายโซ่พอลิ เปปไทด์ซึ่งถูกเชื่อมโยงด้วย-ไดซัลไฟด์ที่หนึ่ง ในกรณีนี้ถูกรายงานไว้เป็น คอมเพล็กซ์(complex)ที่ประกอบด้วย เป็นส่วนแรก ส่วนซึ่งกลาย จาดแอนทิบอดีที่ยึดเหนี่ยวอย่างจำเพาะกับแอนทิเจนเป้าหมาย,และเป็น ส่วนที่สอง เปปไทด์ซึ่งกลาย จาก-ไวรัสซึ่งถูกเชื่อมโยงกับคอมเพล็กซ์โปรตีน MHC คลาส 1 ด้วยคอมเพล็กซ์ดังที่ถูกรายงานไว้ใน กรณีนี้ที่คงอยู่เซลล์-T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่หมุนเวียนที่จำเพาะต่อ-ไวรัส(เซลล์-T-ความจำ หรือเซลล์-T- ตัวกระทบ) ของแต่ละบุคคลสามารถถูกมุ่งตรงไปยังเซลล์ที่แสดงออกแอนทิเจนเป้าหมาย,ไปยังสิ่งซึ่ง ส่วนซึ่งกลายจากแอนทิบอดีของคอมเพล็กซ์โควาเลนต์ยึดเหนี่ยวอย่างจำเพาะกับ,โดยการตกแต่งเซลล์ เหล่านี้ด้วยคอมเพล็กซ์ MHC คลาส I ที่เลียนการติดเชื้อไวรัสเฉียบพลัน ดังนั้น, ลักษณะหนึ่งดังที่ถูก รายงานไว้ในกรณีนี้คือ คอมเพล็กซ์,ซึ่งถูกแสดงลักษณะเฉพาะในสิ่งนั้น มันประกอบด้วย หนึ่งพอลิ เปปไทด์ของการหลอมรวม ที่ประกอบด้วย ใน ทิศทางปลาย-N ถึง -C ไม่ว่า (i) B2-ไมโครโกลบูลิน, และ (ii)โดเมนภายนอกเซลล์ a1,a2,และ a3 ของโมเลกุล MHC คลาส I ด้วยความถี่สัมพัทธ์ของที่ น้อยกว่า 1%, หรือ (i) เปปไทด์ซึ่งกลายจาก-ไวรัส,(ii) B2-ไมโครโกลบูลิน,และ(iii)โดเมนภายนอก เซลล์ a1,a2,และ a3 ของโมเลกุล MHC คลาส I ด้วยความถี่สัมพัทธ์ของ 1%, หรือมากกว่า,และ สองสายโซ่พอลิเปปไทด์,ซึ่ง ถูกเชื่อมโยงโดยหนึ่งหรือมากกว่าของพันธะไดวัลไฟด์,โดยที่ สายโซ่พอ ลิเปปไทด์ซึ่งถุกเชื่อมโยงด้วย-ไดซัลไฟด์ที่หนึ่ง ประกอบด้วย ใน ทิศทางปลาย-N ถึง -C(i)โดเมนที่ แปรผันได้ของสายโซ่หนักหรือเบาของอิมมูโนโกลบูลิน,(ii)โดเมนที่คงตัวของสายโซ่หนักหรือเบา ของอิมมูโนโกลบูลิน,และ (iii)พอลิเปปไทด์ของบริเวณจุดพับรอยโค้งของสายโซ่หนักของแอนทิบอดี, และ สายโซ่พอลิเปปไทด์ซึ่งถูกเชื่อมโยงด้วย-ไดซัลไฟด์ที่สอง ประกอบด้วย พอลิเปปไทด์ของบริเวณ จุดพับรอยโค้งของสายโซ่หนักของแอนทิบอดี,โดยที่ พอลิเปปไทด์ของการหลอมรวม ไม่ว่าถูกยึด เหนี่ยวโดยโควาเลนต์ไม่ว่ากับปลาย-C หรือปลาย-N ของหนึ่งของสายโซ่พอลิเปปไทด์ซึ่งถูกเชื่อมโยง ด้วย-ไดซัลไฟด์,หรือถูกยึดเหนี่ยวโดยโควาเลนต์ไปยังปลาย-N ของ โดเมนที่แปรผันได้ของแอนทิบอดี ที่คือ โดเมนที่แปรผันได้ของสายโซ่หนักหรือเบาที่เติมเต็ม ไปยังสิ่งนั้นซึ่งประกอบขึ้นในสายโซ่พอลิ เปปไทด์ซึ่งถูกเชื่อมโยงด้วย-ไดซัลไฟด์ที่หนึ่งข้อถือสิทธิ์ (ข้อที่หนึ่ง) ซึ่งจะปรากฏบนหน้าประกาศโฆษณา : แท็ก : สิทธิบัตรยา
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TH156209A true TH156209A (th) | 2016-09-16 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2013014869A (es) | Eliminacion de celulas diana por parte de celulas t citotoxicas especificas de virus utilizando complejos que comprenden mhc de clase i. | |
| CY1118243T1 (el) | Νεα κατασκευασματα μεταφορεα και μορια συζευγματος φορτιου μεταφορεα | |
| AU2018256592A1 (en) | Binding proteins comprising at least two repeat domains against HER2 | |
| HRP20201517T1 (hr) | Anti-cd3 protutijela, anti-cd123 protutijela i bispecifična protutijela koja se specifično vežu na cd3 i/ili cd123 | |
| HRP20240734T1 (hr) | Molekule vezane na bispecifične antigene koji aktiviraju t stanice | |
| EA201200725A1 (ru) | Поливалентные антитела | |
| CY1123618T1 (el) | Πολυπεπτιδια αντισωματα που ανταγωνιζονται cd40l | |
| AR077088A1 (es) | Proteinas biespecificas de union a antigeno | |
| RU2015125639A (ru) | Удаление раковых клеток с помощью циркулирующих вирус-специфических цитотоксических т-клеток с использованием направленных против раковых клеток многофункциональных белков, содержащих молекулу гкгс класса i | |
| AR074399A1 (es) | Moleculas biespecificas de union a egfr/igfir | |
| RU2021124437A (ru) | Конструкции, направленные на комплексы пептида afp/mhc, и виды их использования | |
| JP2019519227A5 (th) | ||
| AR075504A1 (es) | Moleculas de anticuerpos que tienen especificidad para el ox40 humano | |
| HRP20210170T1 (hr) | Protutijela protiv b7-h3 i konjugati protutijela s lijekom | |
| JP2018537415A5 (th) | ||
| HRP20250195T1 (hr) | Anti-fcrn antitijela | |
| EA201390923A1 (ru) | Модифицированное антитело с улучшенным полупериодом существования | |
| NZ597168A (en) | Dual variable domain immunoglobin and uses thereof | |
| MX2014004521A (es) | Anticuerpo estable de union a antigenos multiples. | |
| EA201491524A1 (ru) | Связывающиеся с эритроцитами терапевтические средства | |
| AR076797A1 (es) | Anticuerpos triespecificos o tetraespecificos | |
| UY31123A1 (es) | Proteinas de fusion natriureticas | |
| RU2018141360A (ru) | Contorsbody - одноцепочечный связывающий мишень агент | |
| WO2014144911A3 (en) | Hybrid immunoglobulin containing non-peptidyl linkage | |
| WO2011061246A3 (en) | Multivalent antibodies |