TH148527A - อนุพันธ์ไพราโซโล-ควินาโซลีน กระบวนการสำหรับการเตรียมสารนั้นและการใช้สารนั้นเป็นสารยับยั้งไคเนส - Google Patents

Abstract

DC60 (21/06/54) อนุพันธ์ไพราโซโล-ควินาโซลีนที่มีสูตร (la) หรือ (lb) ดังที่นิยามในรายละเอียดเฉพาะ และ เกลือที่ยอมรับได้ในการ ปรุงยาของมัน กระบวนการสำหรับการเตรียมและองค์ประกอบ ในการปรุง ยาของมันซึ่งประกอบด้วยสารนั้นถูกเปิดเผย สารประกอบของการ ประดิษฐ์อาจมี ประโยชน์ในการรักษา ในการบำบัดโรคที่เกี่ยว เนื่องกับการออกฤทธิ์โปรตีนไคเนสที่ไม่ถูกควบคุม เช่น มะเร็ง อนุพันธ์ไพราโซโล-ควินาโซลีนที่มีสูตร (la) หรือ (lb) ดังที่นิยามในรายละเอียดเฉพาะ และ เกลือที่ยอมรับได้ในการ ปรุงยาของมัน กระบวนการสำหรับการเตรียมและสารผสมในการปรุง ยา ของมันซึ่งประกอบด้วยสารนั้นถูกเปิดเผย สารประกอบของการ ประดิษฐ์อาจมีประโยชน์ในการ รักษา ในการบำบัดโรคที่เกี่ยว เนื่องกับการออกฤทธิ์โปรตีนไคเนสที่ไม่ถูกควบคุม เช่น มะเร็ง

Claims (1)

1. ไพราโซโลคควินาโซลีนที่แทนด้วยสูตร(la)หรือ(lb) (สูตรเคมี)(la)(Ib) โดยที่ Rคือไฮโดรเจนหรือหมู่ที่ถูกอาจเลือกให้ถูกแทนที่ที่ เลือกได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วย อะมิโนC1-C6อัลคิลโซ่ตรง หรือกิ่งC3-C10ไซโคลอัลคิลไซโคลอัลคิล-อัลคิลเอริลเอ ริลอัลคิล เฮเทอโรไซคลิลหรือเฮเทอโรไซคลิลอัลคิล Xคือพันธะตรงหรืออนุมูลไดวาเลนท์ที่เลือกได้จาก-NR' -CONR'-NH-CO-NH--O-- S-หรือ-SO2-โดยที่R'คือ ไฮโดรเจนหรือหมูที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่ที่เลือกได้จาก C1-C6อัลคิล โซ่ตรงหรือกิ่งC3-C6ไซโคลอัลคิคิลไซ โคลอัลคิล-อัลคิลเอริลเอริลอัลคิลเฮเทอโรไซคลิลเฮเทอ- โร ไซคลิลอัลคิลหรือร่วมกันกับไนโตรเจนอะตอมที่ซึ่งมันก่อ พันธะRและR'อาจก่อรูปหมู่เฮเทอโร เอริลหรือเฮเทอโรไซค ลิลที่มี5ถึง6สมาชิกที่อาจเลือกให้มีหนึ่งเฮเทอโรอะตอม เพิ่มเติมที่เลือกได้ ในหมู่NOหรือS R1ที่ก่อพันธะกับไนโตรเจนอะตอมตัวหนึ่งตัวใดของวงไพราโซล เป็นต่อสูตร(la)หรือ(lb) แทนไฮโดรเจนอะตอมหรือหมู่ที่อาจ เลือกให้ถูกแทนที่ที่เลือกได้จากC1-C6อัลคิลโซ่ตรงหรือ กิ่ง C3-C6ไซโคลอัลคิคิลเอริลเอริลอัลคิลเฮเทอโรไซคลิล หรือเฮเทอโรไซคลิลอัลคิลหรือในสูตร(lb) R1คือหมู่ไดวาเลนท์ -(CH2)n-NHที่เชื่อมกับR2โดยที่nคือ2หรือ3 R2คือหมู่ที่เลือกได้จาก-NR"R""-N(OH)R"-OR"หรือ-R" โดยที่R"และR""แต่ละตัว เป็นอิสระคือไฮโดรเจนหรือหมู่ที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่ที่เลือกได้จากC1-C6อัลคิลโซ่ตรงหรือ กิ่ง C3-C6ไซโคลอัลคิลหรือไซโคลอัลคิล-อัลคิลเอริลเอริลอัลคิลเฮเทอโรไซคลิลหรือเฮเทอโรไซ- คลิลอัลคิลหรือร่วมกันกับไนโตรเจนอะตอมที่ซึ่งมันถูกก่อพันธะกับR"และR""อาจก่อรูปหมู่ เฮเทอโรเอริลหรือเฮทเทอโร ไซคลิลที่มี5ถึง6สมาชิกที่อาจเลือกให้มีหนึ่งเฮเทอโร อะตอม เพิ่มเติมที่เลือกได้ในหมู่NOหรือS Aคือหมู่ไดวาเลนท์ที่เลือกได้จาก-CH2--(CH2)2- -CH2-C(CH3)2--C(CH3)2-CH2-หรือ- CH=CH- หรือเกลือที่ยอมรับได้ในการปรุงยาของมัน 2.สารประกอบที่มีสูตร(la)หรือ(lb)ตามข้อถือสิทธิข้อ 1โดยที่Xคือหมู่-NH-และR2คือหมู่ที่ เลือกได้จาก -NHR"-N(OH)R"-OR"โดยที่R"คือหมู่ที่อาจเลือกให้ถูก แทนที่ที่เลือกได้จากC3- C6ไซโคลอัลคิลหรือไซ โคลอัลคิล-อัลคิลเอริลเอริลอัลคิลเฮเทอโรไซคลิลหรือเฮ เทอโร ไซคลิลอัลคิลและRR1และAเป็นดังที่นิยามข้างต้น 3.สารประกอบที่มีสูตร(la)หรือ(lb)ตามข้อถือสิทธิข้อ 1โดยที่Xคือหมู่-O-และR2คือหมู่ที่ เลือกได้จาก -NHR"-N(OH)R"-OR"หรือ-Rโดยที่R"คือหมู่ที่อาจเลือกให้ถูก แทนที่ที่เลือก ได้จากC3-C6ไซโคลอัลคิลหรือไซ โคลอัลคิล-อัลคิลเอริลเอริลอัลคิลเฮเทอโรไซคลิลหรือ เฮ เทอโรไซคลิลอัลคิลและRR1และAเป็นดังที่นิยามข้างต้น 4.สารประกอบที่มีสูตร(la)หรือ(lb)ตามข้อถือสิทธิข้อ 1โดยที่Xคือหมู่-NH-และR2คือหมู่ที่ เลือกได้จาก-NHR"-N(OH)R"-OR"หรือ-R"โดยที่R"คือหมู่ที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่ที่เลือก ได้จากC3-C6ไซโคลอัลคิลหรือไซโคลอัลคิล-อัลคิลเอริลเอริลอัลคิลเฮเทอโรไซคลิลหรือ เฮเทอโรไซ-คลิลอัลคิลและRR1และAเป็นดังที่นิยามข้างต้น 4.สารประกอบที่มีสูตร(la)หรือ(lb)ตามข้อถือสิทธิข้อ1โดยที่Xคือหมู่-NH-และR2คือหมู่ -NHR"หรือ-N(OH)R"โดยที่R"คือไฮโดรเจนอะตอมหรือหมู่C1-C4อัลคิลโซ่ตรงหรือกิ่งข้างต้น และโดยที่ARและR1เป็นดังที่นิยามข้างต้น 5.สารประกอบที่มีสูตร(la)หรือ(lb)ตามข้อถือสิทธิข้อ 1โดยที่Xคือหมู่-O-และR2คือหมู่ -NHR"หรือ -N(OH)R"โดยที่R"คือไฮโดรเจนอะตอมหรือหมู่C1-C4อัลคิล โซ่ตรงหรือกิ่งข้างต้น และโดยที่ARและR1เป็นดังที่นิยาม ข้างต้น 7.สารประกอบที่มีสูตร(la)หรือ(lb)ตามข้อถือสิทธิข้อ 1โดยที่Xคือหมู่-S-และR2คือหมู่ -NHR"หรือ-N(OH)R" โดยที่R"คือไฮโดรเจนอะตอมหรือหมู่C1-C4อัลคิลโซ่ตรง หรือกิ่งข้างต้น และโดยที่ARและR1เป็นดังทีนิยามข้าง ต้น 8.สารประกอบที่มีสูตร(la)หรือ(lb)ตามข้อถือสิทธิข้อ 1โดยที่RXและAเป็นดังที่นิยาม ข้างต้นและR1และR2 ถูกเชื่อมร่วมกันผ่านหมู่ไดวาเลนท์-(CH2)n-NHโดยที่n เป็นดังที่นิยาม ข้างต้น 9.สารประกอบที่มีสูตร(la)หรือ(lb)ตามข้อถือสิทธิข้อ 1โดยที่Aคือหมู่ที่เลือกได้จาก-(CH2)2- C(CH3)2-หรือ -(CH3)2-CH2- 10.สารประกอบที่มีสูตร(la)หรือ(lb)ตามข้อถือสิทธิข้อ 1โดยที่หมู่RR'R1,R"และR"" ข้างต้นใดๆอาจเลือกให้ ถูกแทนที่ในตำแหน่งอิสระใดๆโดยหมู่หนึ่งหรือที่เลือกได้ อย่างอิสระจาก เฮโลเจนไนโตรหมู่ออกโซ(=O)ไซยาโนเอซิโด อัลคิลโพลีฟลูออริเนเต็ดอัลคิลไฮดรอกซีอัลคิล เอริลเอ ริลอัลคิลเฮเทอโรไซคลิลเฮเทอโรไซคลิลอัลคิลไซโคลอัลคิล -อัลคิลเอริลอัลคิลเฮเทอ- โรไซคลิลไฮดรอกซีอัลคอกซีโพ ลีฟลูออริเนเต็ดอัลคอกซีเอริลออกซีเอริลอัลคิลออกซีเฮ เทอ- โรไซคลิลออกซีเฮเทอโรไซคลิลอัลคิลออกซีเมทิลีนไดออกซี อัลคิลคาร์บอนิลออกซีอัลคิล คาร์บอนิลออกซีอัลคิลเอริล คาร์บอนิลออกซีคาร์บอกซีอัลคอกซี-คาร์บอนิลอัลคอกซี คาร์บอนิลอัลคิลเอริลออกซีคาร์บอนิลไซโคลอัลคิลออกซีคาร์ บอนิลอะมิโนอะมิโนอัลคิล อัลคิลอะมิโนอัลคิลอัลคิลอะมิ โนอัลคิลออกซียูรีโดอัลคิลอะมิโนไดอัลคิลอะมิโน เอริลอะ มิโนไดเอริลอะมิโนฟอร์มิลอะมิโนอัลคิลคาร์บอนิลอะมิโน เอริลคาร์บอนิลอะมิโน เฮเทอโรไซคลิลคาร์บอนิลอะมิโนอัลคอก ซีคาร์บอนิลอะมิโนอัลคอกซีอิมิโนอัลคิลซัลโฟนิลอะมิ- โนเอ ริลซัลโฟนิลอะมิโนฟอร์มิลอัลคิลคาร์บอนิลเอริลคาร์บอนิล เฮเทอโรไซคลิลคาร์บอนิล ไซโคลอัลคิลคาร์บอนิลเฮเทอโรไซค ลิลคาร์บอนิลอะมิโนคาร์บอนิลอัลคิลอะมิโนคาร์บอนิล ไดอัลคิลอะมิโนคาร์บอนิลเอริลอะมิโนคาร์บอนิลอัลคิลซัลโฟ นิลเอริลซัลโฟนิลเฮเทอโรไซคลิล ซัลโฟนิลอะมิโนซัลโฟนิล อัลคิลอะมิโนซัลโฟนิลไดอัลคิลอะมิโนซัลโฟนิลเอริลไทโอ และ อัลคิลไทโอ 11.สารประกอบจำเพาะใดๆที่มีสูตร(la)หรือ(lb)ตามข้อ ถือสิทธิข้อ1ที่อาจเลือกในรูปของ เกลือที่ยอมรับได้ในการ ปรุงยาในหมู่พวกที่นิยามในตารางจากV1ถึงXX1 12.การใช้อนุพันธ์ไพราโซโล-ควินาโซลีนที่แทนด้วยสูตร(I)หรือ(Ib)ดังที่ชี้แจงในข้อถือสิทธิข้อ 1สำหรับการผลิตยาเพื่อการบำบัดความผิดปกติทางการงอกของขยายผิดปกติของเซลล์ในสัตว์เลี้ยง ลูกด้วยนมที่มีสาเหตุโดยและ/หรือที่เกี่ยวเนื่องกับการออกฤทธิ์โปรตีนไคเนสที่เปลี่ยนแปลง 13.การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อ12โดยที่การออกฤทธิ์โปรตีนไคเนสคือการออกฤทธิ์Aurora2 14.การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อ12โดยที่การออกฤทธิ์โปรตีนไดเนสคือการออกฤทธิ์ไคเนสที่ขึ้นกับ รอบเซลล์ 15.การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อ12โดยที่ความผิดปกติทางการ งอกของขยายผิดปกติของเซลล์ถูก เลือกได้จากกลุ่มที่ประกอบ ด้วยมะเร็งโรคอัลไซม์เมอร์การติดเชื้อไวรัสโรคภูมิคุ้ม กันตนเองและ ความผิดปกติของประสาทเสื่อม 16.การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อ15โดยที่มะเร็งถูกเลือกได้ จากกลุ่มที่ประกอบด้วยมะเร็งมะเร็งเซลล์ เกล็ดเนื้องอกฮี มาโตพอยติกของไมอีลอยด์ลายเอจหรือลิมฟอยด์ลายเอจเนื้องอก ของสิ่งกำเนิดเม เซนไดมัลเนื้องอกของระบบประสาทกลางและรอบ นอกเมลาโนมาเซมิโนมาเทราโดคาร์ซิโนมา ออสทีโอซาร์โคมา ซีโรเดอร์มาพิกเมนโดซัมคีราโทแซนโทมามะเร็งไทรอยด์ฟอลลิ คิวลาร์และ ซาร์โคมาของคาโปซิ 17.การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อ12โดยที่ความผิดปกติทางการ งอกของขยายผิดปกติของเซลล์ถูก เลือกได้จากกลุ่มที่ประกอบ ด้วยมะเร็งเนื้อร้ายไฮเปอร์พลาเซียต่อมลูกหมากอะดีโนมาโต ซิสตาม วงศ์ตระกูลโพลีพอกซิสนิวโรไฟโบรมาโตซิสโรคสะเก็ด เงินการงอกขยายผิดปกติของเซลล์เรียบ หลอดเลือดที่เกี่ยว เนื่องกับอาร์ทีโรสคลีโรซิสเนื้อเส้นใยของปอดข้ออักเสบ โกลเมอรูโลเนฟริดิส และสตีโนซิสภายหลังการผ่าตัดและเรสทีโน ซิส 18.การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อ12ซึ่งให้สารยับยั้งแองจิ โอเจเนซิสเนื้องอกและการแพร่กระจาย เช่นเดียวกับการบำบัดการ ปฏิเสธการปลูกถ่ายอวัยวะและโรคโฮสต่อสิ่งปลูกถ่าย 19.การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อ12ซึ่งให้การบำบัดหรือการ ป้องกันอะโลพีเซียที่เหนี่ยวนำการรักษา ด้วยการฉายรังสีหรือ ที่เหนี่ยวนำด้วยเคมีบำบัด 20.การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อ12ซึ่งปรกอบต่อไปด้วยการ นำสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ไปกระทำภายใต้การรักษาด้วยการฉายรังสีหรือการกำกับเคมีบำบัดในการรวมกับอย่างน้อยหนึ่ง สารไซโตสตาดิกหรือที่เป็นพิษต่อเซลล์ 21.การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อ12โดยที่สัตว์เลี้ยงลูก ด้วยนมที่ต้องการสิ่งนั้นคือมนุษย์ 22.การใช้สารประกอบดังที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ1สำหรับการผลิตยาเพื่อการยับยั้งการออกฤทธิ์ Aurora2ไคเนส 23.การใช้สารประกอบดังที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ1สำหรับการผลิตยาเพื่อการยับยั้งการออกฤทธิ์ ไคเนสที่พึ่งพาไซคลิน 24.กระบวนการสำหรับการเตรียมสารประกอบที่มีสูตร(I)ดัง นั้นการรวมของสารประกอบที่มีสูตร (la)หรือ(lb)ดังที่ นิยามในข้อถือสิทธิข้อ1หรือเกลือที่ยอมรับได้ในการปรุงยา ของมันซึ่ง กระบวนการประกอบด้วย (1)เมื่อAคือหมู่-(CH2)2- st.1)การทำปฏิกิริยา2-เอทอกซี-2-ไซโคลเฮกซีน-1-โอน ด้วยไดเอทิลออกซาเลตในสภาพที่มี ลิเทียม(บิส-ไตรเมทิลไซ ลิล)เอไมด์[LiN(TMS)2]เพื่อที่จะได้สารประกอบที่มีสูตร (II) (สูตรเคมี)(II) และการปฏิบัติมันด้วยอนุพันธ์ไฮดราซีนที่มีสูตร(III) R1-NHNH2(III) โดยที่R1มีความหมายที่นิยามข้างต้นตามสภาวะทางการทำงาน ที่ชี้แจงในขั้นตอนใดๆ (st.2a)(st.2b)หรือ(st.2c) st.2a)ในสภาพที่มีโลเวอร์อัลคิลเพื่อที่จะได้ของผสมของ สารประกอบที่มีสูตร(IVa)และ(IVb) (สูตรเคมี)(IVa)(สูตรเคมี)(lVb) โดยที่R1เป็นดังที่นิยามข้างต้นและการแยกของผสมของมันเป็นสารประกอบเดี่ยว(IVb)และ (IVb) st.2b)ในสภาพที่มีกรดอะซีติกเพื่อที่จะได้สารประกอบที่มีสูตร(IVa) st.2cโดยการอัลคิเลติงสารประกอบที่มีสูตร(IVa)ที่ได้ในขั้นตอน(st.2a)หรือ(st.2b)และโดยที่ R1คือไฮโดรเจนกับสารประกอบที่มีสูตร(IVc) R1Y(IVc) โดยที่Yคือหมู่จากที่เหมาะสมเช่นเมซิลโทซิลเฮโลเจน เพื่อที่จะได้ของผสมของ สารประกอบที่มีสูตร(IVa)และ(IVb) โดยที่R1เป็นดังที่นิยามข้างต้นและการแยกของผสมของ มัน เป็นสารประกอบ(IVa)และ(IVb) st.3)การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร(IVa)ที่เตรียม ตามขั้นตอนใดๆ(st.2a)(st.2b)หรือ (st.2c)หรือที่มี สูตร(IVb)ที่เตรียมตามขั้นตอน(st.2a)หรือ(st.2c) กับไดเมทิลฟอร์มาไมด์-ได- เทอร์ท-บิวทิลอะซีเดตเพื่อที่จะ ได้สารประกอบที่มีสูตร(Va)หรือ(Vb) (สูตรเคมี)(Va)(สูตรเคมี)(Vb) โดยที่R1เป็นดังที่นิยามข้างต้นและการทำปฏิกิริยาสาร ประกอบที่มีสูตร(Va)หรือ(Vb)ตาม ขั้นตอนทางเลือกใดๆ (st.4a)(st.4b)หรือ(st.4c) st.2a)ด้วยกัวนิดีนเพื่อที่จะได้สารประกอบที่มีสูตร(Ia) หรือ(Ib) (สูตรเคมี)(Ia)(สูตรเคมี)(Ib) โดยที่R-XคืออะมิโนR2คือเอทอกซีและR1เป็นดังที่ นิยามข้างตนและอาจเลือกให้ เปลี่ยนมันเป็นอนุพันธ์อื่นที่ มีสูตร(I) st.4b)ด้วยอนุพันธ์กัวนิดีนที่มีสูตร(VI) R-NH-C(=NH)NH2(VI) โดยที่Rเป็นดังที่นิยามข้างต้นเพื่อที่จะได้สารประกอบ ที่มีสูตร(Ia)และ(Ib)โดยที่R และR1เป็นดังที่นิยามข้างต้น Xคือ-NHและR2คือเอทอกซีและอาจเลือกให้เปลี่ยนมันเป็น อนุพันธ์อื่นที่มีสูตร(I) st.4c)ด้วยอัลคิลไอโซไทยูเรียที่มีสูตร(VII) R-S-C(=NH)NH2(VII) โดยที่Rเป็นดังที่นิยามข้างต้นเพื่อที่จะได้สารประกอบ ที่มีสูตร(Ia)หรือ(Ib)โดยที่R และR1เป็นดังที่นิยามข้างต้น Xคือ-S-และR2คือเอทอกซีและอาจเลือกให้เปลี่ยนมันเป็น อนุพันธ์อื่นที่มีสูตร(I) st.4d)ด้วยเมทิลไอโซไทยูเรียเพื่อที่จะได้สารประกอบที่มี สูตร(Ia)หรือ(Ib)โดยที่R1เป็นดังที่นิยาม ข้างต้นRคือเมทิลX คือ-O-และR2คือเอทอกซีและอาจเลือกให้เปลี่ยนมันเป็น อนุพันธ์อื่นที่มี สูตร(I) (2)เมื่อAคือหมู่-C(CH3)2-CH2- st.5.)การทำปฏิกิริยา2-เมทอกซี-4,4-ไดเมทิล-2-ไซโคลเฮก ซีน-1-โอนด้วยไดเอทิลออกซาเลตใน สภาพที่มี[LiN(TMS)2] เพื่อที่จะได้สารประกอบที่มีสูตร(VII) (สูตรเคมี)(VIII) st.6)การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร(VIII)ด้วย อนุพันธ์ไฮดราซีนที่มีสูตร(III)ตามขั้นตอน ก่อนหน้าใดๆ (st.2a)หรือ(st.2b)เพื่อที่จะได้สารประกอบที่มีสูตร (IXa)หรือ(IXb) (สูตรเคมี)(IXa)(สูตรเคมี)(IXb) โดยที่R1เป็นดังที่นิยามข้างต้น st.7)การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร(IXa)หรือ(IXb) ด้วยเอทิลฟอร์เมตภายใต้สภาวะที่เป็น เบสเพื่อที่จะได้รับ สารประกอบที่มีสูตร(Xa)หรือ(Xb) (สูตรเคมี)Xa)(สูตรเคมี)(Xb) st.8)การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร(Xa)หรือ(Xb) ด้วยกัวนิดีนหรืออนุพันธ์กัวนิดีนที่มีสูตร (VI)เพื่อที่ จะได้สารประกอบที่มีสูตร(Ia)หรือ(Ib) (สูตรเคมี)(Ia)(สูตรเคมี)(Ib) โดยที่RและR1เป็นดังที่นิยามข้างต้นXคือ-NH-และ R2คือเอทอกซีและอาจเลือกให้เปลี่ยน มันเป็นอนุพันธ์อื่น ที่มีสูตร(I) (3)เมื่อAคือหมู่-CH2-C(CH3)2 - st.9)การทำปฏิกิริยา2-เมทอกซี-5,5-ไดเมทิล-2-ไซโคลเฮก ซีน-1-โอนด้วยไตเอทิลออกซาเลตใน สภาพที่มีโซเดียมไฮดรายด์ เพื่อที่จะได้สารประกอบที่มีสูตร(XI) (สูตรเคมี)(XI) st.10)การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร(XI)ด้วย อนุพันธ์ไฮดราซีนที่มีสูตร(III)ตามขั้นตอน ก่อนหน้าใดๆ (st.2a)หรือ(st.2b)เพื่อที่จะได้สารประกอบที่มีสูตร (XIIa)หรือ(XIIb) (สูตรเคมี)IXIIa)(สูตรเคมี)(XIIb) โดยที่R1เป็นดังที่นิยามข้างต้น st.11)การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร(XIIa)หรือ (XIIb)ด้วยไดเมทิลฟอร์มาไมด์-ได- เทอร์ท-บิวทิลอะซีเตต เพื่อที่จะได้สารประกอบที่มีสูตร(XIIIa)หรือ(XIIIb) (สูตรเคมี)(XIIIa)(สูตรเคมี)(XIIIb) st.12)การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร(XIIIa)หรือ (XIIIb)ด้วยกัวนิดีนหรืออนุพันธ์กัวนิดีนที่ มีสูตร(VI) เพื่อที่จะได้สารประกอบที่มีสูตร(Ia)หรือ(Ib) (สูตรเคมี)(Ia)(สูตรเคมี)(Ib) โดยที่RและR1เป็นดังที่นิยามข้างต้นXคือ-NH-และ R2คือเอทอกซีและอาจเลือกให้เปลี่ยน มันเป็นอนุพันธ์อื่น ที่มีสูตร(I) (4)เมื่อในสูตร(Ib)Aคือหมู่-(CH2)2-หมู่ -CH2-C(CH3)2หมู่-C(CH3)2-CH-R1ถูกเชื่อม โดยตรงกับR2 เพื่อที่จะได้โครงสร้างวงเตตรา-ไซคลิก st.13)การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร(IV)โดยที่R1 คือไฮโดรเจนที่ได้ตาม(st.2)ของ กระบวนการด้วยไตรฟี นิลเมทิลคลอไรด์เพื่อที่จะได้สารประกอบที่มีสูตร(XIV) (สูตรเคมี)(XIV) โดยที่Trแทนไตรทิล(ไตรฟีนิลเมทิล) st.14)การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร(XIV) ด้วยไดเมทิลฟอร์มาไมด์-เทอร์ท-บิวทิลอะซี- เคตดังที่ชี้แจง ในขั้นตอน(st.3)เพื่อที่จะได้สารประกอบที่มีสูตร(XV) (สูตรเคมี)(XV) st.15)การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร(XV)ด้วย อนุพันธ์กัวนิดีนที่เหมาะสมที่มีสูตร(VI) ดังที่ชี้แจงใน ขั้นตอน(st.4b)เพื่อที่จะได้สารประกอบที่มีสูตร(Ia) หรือ(Ib) (สูตรเคมี)(Ia)หรือ(Ib) โดยที่Rเป็นดังที่นิยามข้างต้นXคือNHR1 คือไตรดิลและR2คือเอทอกซี st.16)การทำปฏิกิริยาสารประกอบข้างต้นที่มีสูตร(Ia)หรือ(Ib) ภายใต้สภาวะที่เป็นกรด เพื่อที่จะได้สารประกอบที่ตรงกันที่ มีสูตร(Ia)หรือ(Ib)โดยที่R1คือไฮโดรเจน st.17)การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร(Ia)หรือ(Ib) ด้วยสารอัลคิเลติงที่เหมาะสมที่มี สูตร(XVI)ในสภาพที่มีลิ เทียมเทอร์ท-บิวทิเลต Br-(CH2)n-NH-BOC(XVI) โดยที่nคือ2หรือ3เพื่อที่จะได้สารประกอบที่มีสูตร(Ib) (สูตรเคมี)(Ib) โดยที่nและRเป็นดังที่นิยามข้างต้น st.18)การทำปฏิกิริยาสารประกอบข้างต้นที่มีสูตร(Ib)ภายใต้ สภาวะที่เป็นกรดเพื่อที่จะเปลี่ยน หมู่เทอร์ท-บิวทอกซีคาร์ บอนิลอะมิโนไปเป็นอะมิโน(การขจัดการป้องกัน)และการทำ ปฏิกิริยามัน ด้วยซีเซียมคาร์บอเนต(CsCO3)เพื่อที่จะได้ หนึ่งในสองสารประกอบที่มีสูตร(lb) (สูตรเคมี)(Idn=2)(สูตรเคมี)(Idn=3) โดยที่Rเป็นดังที่นิยามข้างต้นและอาจเลือกให้เปลี่ยน มันเป็นอนุพันธ์อื่นที่มีสูตร(I) (5)เมื่อR2คือหมู่มวลใหญ่ st.19)การทำปฏิกิริยา2-เอทอกซี-2-ไซโคลเฮกซีโนน ด้วยไดเมทิลฟอร์มาไมด์-ได-เทอร์ท- บิวทิลอะซีเตดดังที่นิยาม ในขั้นตอน(st.3)เพื่อที่จะได้สารประกอบที่มีสูตร(XVII) (สูตรเคมี)(XVII) st.20)การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร(XVII)ด้วย อนุพันธ์ที่มีสูตร(VII)ตามขั้นตอน(st.4c) เพื่อที่จะได้ สารประกอบที่มีสูตร(XVIII) (สูตรเคมี)(XVIII) โดยที่Rเป็นดังที่นิยามข้างต้นและต่อไปปฏิบัติมันภาย ใต้สภาวะที่เป็นกรดเพื่อที่จะได้ สารประกอบที่มีสูตร(XIX) (สูตรเคมี)(XIX) st.21)การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร(XIX)ด้วยสาร ประกอบที่มีสูตร(XX) (สูตรเคมี)(XX) โดยที่R2คือหมู่มวลใหญ่เพื่อที่จะได้สารประกอบที่มี สูตร(XXI) (สูตรเคมี)(XXI) st.22)การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร(XXI)ด้วย อนุพันธ์ไฮดราซีนที่มีสูตร(III)ตามขั้นตอน (st.1)ของ กระบวนการเพื่อที่จะได้สารประกอบที่มีสูตร(I)โดยที่R และR1เป็นดังที่นิยาม ข้างต้นXคือ-S-และR2คือหมู่ มวลใหญ่และอาจเลือกเปลี่ยนมันเป็นอนุพันธ์อื่นที่มีสูตร (I) 25.กระบวนการตามข้อถือสิทธิข้อ24โดยที่สารประกอบที่มี สูตร(I)ที่ได้ในขั้นตอนใดขั้นตอน หนึ่งของ(st.4a) (st.4b)(st.4c)(st.8)(st.12)(st.13)(st.18)และ (st.22)สามารถถูกเปลี่ยนเป็น สารประกอบอื่นที่มีสูตร(I) ซึ่งกระบวนการประกอบด้วยการเปลี่ยนสารประกอบเหล่านั้นที่มี สูตร (I) st.23)โดยที่R2คือเอทอกซีอาจถูกเปลี่ยนเป็นสารประกอบ ที่มีสูตร(la)หรือ(lb)โดยที่R2คือ อะมิโนโดยการ ปฏิบัติด้วยแอมโมเนียมไฮดรอกไซด์ (สูตรเคมี) st.24)โดยที่R2คือเอทอกซีอาจถูกเปลี่ยนเป็นสารประกอบ ที่มีสูตร(l)โดยที่R2คือหมู่-NHR" โดยการปฏิบัติด้วย เอมีนที่มีสูตรR"-NH2(XXII) (สูตรเคมี) st.25)โดยที่R2คือเอทอกซีอาจถูกเปลี่ยนเป็นสารประกอบ ที่มีสูตร(l)โดยที่R2คือหมู่-OH ผ่านการไฮโดรไลซิสที่ เป็นกรดหรือที่เป็นเบส (สูตรเคมี) st.26)โดยที่R2คือ-OHอาจถูกเปลี่ยนเป็นสารประกอบที่ มีสูตร(l)โดยที่R2คือหมู่-NR"R" หรือ-N(OH)R"ผ่าน ปฏิกิริยาด้วยอนุพันธ์ที่มีสูตร(XXIII)หรือ(XXIV) R"R""NH(XXIII)R"NHOH(XXIV) ภายใต้สภาวะที่เป็นเบสและในสภาพที่มีสารควบแน่นที่เหมาะสม (สูตรเคมี) st.27)โดยที่RคือไฮโดรเจนและXคือ-NHอาจถูกเปลี่ยน เป็นสารประกอบที่มีสูตร(I)โดยที่R คือนอกเหนือจาก ไฮโดรเจนดังที่นิยามข้างต้นและXคือ-CONH-ผ่าน ปฏิกิริยาด้วยเฮไลด์กรด เช่นคลอไรด์ที่มีสูตรR-COCI (XXV) (สูตรเคมี) st.28)โดยที่RคือไฮโดรเจนและXคือ-NH-อาจถูกเปลี่ยน เป็นสารประกอบที่มีสูตร(I)โดยที่R คือนอกเหนือจาก ไฮโดรเจนดังที่นิยามข้างต้นและXคือ-NH-CO-NH-ผ่าน ปฏิกิริยากับไอโซ ซาเนตที่มีสูตรR-NCO(XXVI) (สูตรเคมี) st.29)โดยที่RคือไฮโดรเจนและXคือ-NH-อาจถูกเปลี่ยน เป็นสารประกอบที่มีสูตร(I)โดยที่R คือเอริลและXคือ -NH-โดยการเปลี่ยนครั้งแรกหมู่อะมิโนเป็นไอโอดีนและไอไซ-เอ มิลไนไตร์ด และไดไอโอโดมีเทนหรือซีเซียมไอโอไดด์ในสภาพที่มี ไอโอดีนและCulและโดยการทำ ปฏิกิริยาต่อไปของอนุพันธ์ไอโอ โดด้วยเอริลเอมีนที่มีสูตรR-NH2(XXVII)ในสภาพที่มี พัล ลาเดียมอะซีเตตและ(2,2'-บิส(ไดฟีนิลฟอสฟิโน))-1,1'-ไบแนพทา ลีน(BINAP) (สูตรเคมี) st.29)โดยที่RคือไฮโดรเจนและXคือ-NH-อาจถูกเปลี่ยน เป็นสารประกอบที่มีสูตร(I)โดยที่R คืออัลคิลไซ โคลอัลคิลไซโคลอัลคิล-อัลคิลเอริลอัลคิลเฮเทอโรไซคลิล เฮเทอโรไซคลิลอัลคิล และXคือ-NH-โดยการเปลี่ยนครั้งแรก หมู่อะมิโนเป็นไอโอดีนดังที่อธิบายในขั้นตอนก่อนหน้า st.29)และโดยการทำปฏิกิริยาต่อไปอนุพันธ์ไอโอโดกับอัลคิล ไซโคลอัลคิลไซโคลอัลคิล-อัลคิล เอริลอัลคิลเฮเทอโรไซคลิล หรือเฮเทอโรไซคลิลอัลคิลเอมีนที่มีสูตรRNH2(XXVII)โดย ที่Rเป็น ดังที่นิยามในที่นี้ st.30)โดยที่RคือไฮโดรเจนและXคือ-NH-อาจถูกเปลี่ยน เป็นสารประกอบที่มีสูตร(I)โดยที่R คือเอริลและXคือ พันธะเดี่ยวโดยการเปลี่ยนขั้นแรกหมู่อะมิโนเป็นไอโอดีน ตามขั้นตอนข้างต้น st.29)และโดยการทำปฏิกิริยาต่อไป อนุพันธ์ไอโอโดด้วยกรดเอริลโบโรนิกที่มีสูตรR-B(OH)2 (XXVIII)ในสภาพที่มีอนุพันธ์พัลลาเดียม (สูตรเคมี) st.31)โดยที่RคือไฮโดรเจนและXคือ-NH-อาจถูกเปลี่ยน เป็นสารประกอบที่มีสูตร(I)โดยที่R คือเอริลเมทิลและX คือพันธะเดี่ยวโดยการทำปฏิกิริยากับเอริล-อัลดีไฮด์ที่มี สูตรR-CHO (XXIX)ในสภาพที่มีโซเดียมไซยาโนโบโรไฮดรายด์ (NaBH3CH) (สูตรเคมี) st.32)โดยที่RคือเมทิลและXคือ-S-อาจถูกเปลี่ยน เป็นสารประกอบที่มีสูตร(I)โดยที่R คืออัลคิลที่อาจเลือก ให้ถูกแทนที่หมู่ไซโคลอัลคิลเฮเทอโรไซคลิลไซ โคลอัลคิล-อัลคิลเอริลอัลคิล หรือเฮเทอโรไซคลิลอัลคิลโดย ขั้นแรกเปลี่ยนหมู่RS-ไปเป็นRSO2-ภายใต้สภาวะออกซิเด ทีฟ และโดยจากนั้นการทำปฏิกิริยาอนุพันธ์ซัลโฟนิลด้วยเอมีน ที่มีสูตรR-NH2(XXVII)โดยที่R คืออัลคิลที่อาจเลือกให้ ถูกแทนที่หมู่ไซโคลอัลคิลเฮทเอโรไซคลิลไซ โคลอัลคิล-อัลคิลเอริลอัลคิล หรือเฮเทอโรไซคลิลอัลคิล (สูตรเคมี) st.33)โดยที่RคือเมทิลและXคือ-S-อาจถูกเปลี่ยน เป็นสารประกอบที่มีสูตร(I)โดยที่Rเป็น นอกเหนือจากเมทิล และXคือ-O-โดยขั้นแรกเปลี่ยนหมู่RS-ไปเป็นRS02-ตาม ขั้นตอน (st.32)และโดยจากนั้นการทำปฏิกิริยาอนุพันธ์ซัลโฟ นิลด้วยสารประกอบที่มีสูตรR-OH(XXX) (สูตรเคมี) st.33a)โดยที่RคือเมทิลและXคือ-O-อาจถูกเปลี่ยน เป็นสารประกอบที่มีสูตร(I)โดยที่R เป็นดังที่นิยามใน สูตร(I)และXคือ-O-โดยขั้นแรกเปลี่ยนหมู่MeOไปเป็น HO-จากนั้นการ ทำปฏิกิริยามันด้วยสารไตรเฟลติงเพื่อที่จะ ได้ไตรฟลูออโรอะซีติกซัลโฟเนตที่ตรงกันและสุดท้าย โดยการทำ ปฏิกิริยามันด้วยสารประกอบที่มีสูตรR-OH(XXX) (สูตรเคมี) st.33b)โดยที่RคือเมทิลและXคือ-O-อาจถูกเปลี่ยน เป็นสารประกอบที่มีสูตร(I)โดยที่R คืออัลคิลที่อาจเลือก ให้ถูกแทนที่หมู่ไซโคลอัลคิลเฮเทอโรไซคลิลไซ โคลอัลคิล-อัลคิลเฮเทอ- โรไซคลิลอัลคิลและXคือ-NH-โดย ขั้นแรกเปลี่ยนหมู่MeO-ไปเป็นHO-จากนั้นการทำ ปฏิกิริยา มันด้วยสารไตรเฟลติงเพื่อที่จะได้ไตรฟลูออโรมีเทนซัลโฟเนตที่ตรงกันและสุดท้ายการทำ ปฏิกิริยามันด้วยเอมีนที่มี สูตรR-NH2(XXVII)โดยที่Rคืออัลคิลที่อาจเลือกให้ถูก แทนที่หมู่ ไซโคลอัลคิลเฮทเอโรไซคลิลไซโคลอัลคิล เอริลอัลคิล หรือเฮเทอโรไซคลิลอัลคิล (สูตรเคมี) st.33c)โดยที่RคือเมทิลและXคือ-O-อาจถูกเปลี่ยน เป็นสารประกอบที่มีสูตร(I)โดยที่Rคือ เอริลและXคือ -NH-โดยขั้นแรกเปลี่ยนหมู่MeO-ไปเป็นHO-จากนั้นการทำ ปฏิกิริยามันด้วย สารไตรเฟลติงเพื่อที่จะไดไตรฟลูออโร มีเทนซัลโฟเนตที่ตรงกันและสุดท้ายการทำปฏิกิริยามันด้วย เอมีนที่มีสูตรR-NH2(XXVII)โดยที่Rคือเอริลที่อาจ เลือกให้ถูกแทนที่ในสภาพที่มีพัลลาเดียม อะซีเดตและBINAP st.34)โดยที่Aคือหมู่-(CH2)2-อาจถูกเปลี่ยนเป็นสาร ประกอบที่มีสูตร(I)โดยที่Aคือหมู่- CH=CH-ภายใต้สภาวะ ปฏิบัติการดีไฮโดรจีเนติงในสภาพที่มีตัวเร่งปฏิกิริยาPd หรือPt 26.สารประกอบที่มีสูตร(Va)หรือ(Vb)ดังที่นิยามในขั้น ตอน(st.3)ของข้อถือสิทธิ24 (สูตรเคมี)(Va)(สูตรเคมี)(Vb) โดยที่R1คือไฮโดรเจนอะตอมหรือหมู่ที่อาจเลือกให้ถูก แทนที่ที่เลือกได้จากC1-C6อัลคิลโซ่ตรง หรือกิ่งC3-C10 ไซโคลอัลคิลเอริลเอริลอัลคิลเฮเทอโรไซคลิลหรือเฮเทอโร ไซคลิลอัลคิล 27.ไลบรารีของสองสารประกอบที่มีสูตร(Ia)หรือ(lb)หรือ มากกว่า (สูตรเคมี)(Ia)(สูตรเคมี)(lb) โดยที่ Rคือไฮโดรเจนหรือหมู่ที่ถูกอาจเลือกให้ถูกแทนที่ที่ เลือกได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วย อะมิโนC1-C6อัลคิลโซ่ตรง หรือกิ่งC3-C10ไซโคลอัลคิลไซโคลอัลคิล-อัลคิลเอริลเอ ริลอัลคิล เฮเทอโรไซคลิลหรือเฮเทอโรไซคลิลอัลคิล Xคือพันธะตรงหรืออนุมูลไดวาเลนท์ที่เลือกได้จาก-NR' -CONR'-NH-CO-NH--O- -S-หรือ-SO2-โดยที่R'คือ ไฮโดรเจนหรือหมู่ที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่ที่เลือกได้จาก C1-C6อัลคิล โซ่ตรงหรือกิ่งC3-C6ไซโคลอัลคิคิลเอริลเอ ริลอัลคิลเฮเทอโรไซคลิลเฮเทอโรไซคลิลอัลคิลหรือ ร่วมกัน กับไนโตรเจนอะตอมที่ซึ่งมันก่อพันธะRและR''อาจก่อรูป หมู่เฮเทอโรเอริลหรือเฮเทอ- โรไซคลิลที่มี5ถึง6สมาชิกที่ อาจเลือกให้มีหนึ่งเฮเทอโรอะตอมเพิ่มเติมที่เลือกได้ในหมู่ NO หรือS R1ที่ก่อพันธะกับไนโตรเจนอะตอมตัวหนึ่งตัวใดของวงไพราโซล เป็นต่อสูตร(la)หรือ(lb) แทนไฮโดรเจนอะตอมหรือหมู่ทีอาจ เลือกให้ถูกแทนที่ที่เลือกได้จากC1-C6อัลคิลโซ่ตรงหรือ กิ่ง C3-C6ไซโคลอัลคิคิลเอริลเอริลอัลคิลเฮเทอโรไซคลิล หรือเฮเทอโรไซคลิลอัลคิลในสูตร(lb) R1คือหมู่ไดวาเลนท์ -(CH2)n-NHที่เชื่อมกับR2โดยที่nคือ2หรือ3 R2คือหมู่ที่เลือกได้จาก-NR"R""-N(OH)R"-OR"หรือ-R" โดยที่R"และR""แต่ละตัว เป็นอิสระคือไฮโดรเจนหรือหมู่ที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่ที่เลือกได้จากC1-C6อัลคิลโซ่ตรงหรือกิ่ง C3-C6ไซโคลอัลคิลหรือไซ โคลอัลคิล-อัลคิลเอริลเอริลอัลคิลเฮเทอโรไซคลิลหรือเฮ เทอโรไซ- คลิลอัลคิลหรือร่วมกันกับไนโตรเจนอะตอมที่ซึ่งมัน ก่อพันธะR"และR""อาจก่อรูปหมู่ เฮเทอโรเอริลหรือเฮเทอโร ไซคลิลที่มี5ถึง6สมาชิกที่อาจเลือกให้มีหนึ่งเฮเทอโร อะตอม เพิ่มเติมที่เลือกได้ในหมู่NOหรือS Aคือหมู่ไดวาเลนท์ที่เลือกได้จาก-CH2--(CH2)2- -CH2-C(CH3)2--C(CH3)2-CH2-หรือ CH=CH- หรือเกลือที่ยอมรับได้ในการปรุงยาของมัน 28.สารผสมในการปรุงยาซึ่งประกอบด้วยปริมาณที่มีผลทางการ รักษาของอนุพันธ์ไพราโซโล- ควินาโซลีนที่มีสูตร(la)หรือ (lb)ดังที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ1และอย่างน้อยหนึ่งสาร เติมจาก ภายนอกพาหะแ/หรือสารเจือจางที่ยอมรับได้ในการ ปรุงยา 29.สารผสมในการปรุงยาตามข้อถือสิทธิข้อ28ซึ่งประกอบต่อ ไปด้วยหนึ่งสารเคมีบำบัดหรือ มากกว่า 30.ผลิตภัณฑ์หรือชุดสำเร็จซึ่งประกอบด้วยสารประกอบที่มี สูตร(la)หรือ(lb)ดังที่นิยามในข้อ ถือสิทธิข้อ1หรือ สารผสมในการปรุงยาของมันดังที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ28 และหนึ่งสารเคมี บำบัดหรือมากกว่าเมื่อการเตรียมรวมสำหรับ การใช้พร้อมกันแยกหรือเป็นลำดับในการรักษาด้าน มะเร็ง