TH102411A - ฟอสโฟอินโดลที่บริสุทธิ์เชิงอีแนนชิโอเมอริกในฐานะสารยับยั้ง hiv - Google Patents

Abstract

DC60 (20/04/52) การประดิษฐ์นี้เสนอสารประกอบ 3-ฟอสโฟอินโดลที่จัดว่าอยู่ในรูปแบบของอีแนนชิโอเมอร์ เดี่ยวซึ่งมีประโยชน์สำหรับการรักษาการติดเชื้อไวรัส Flaviviridae และโดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับ การติดเชื้อ HIV นอกจากนี้ยังเสนอองค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบรวมด้วยสารประกอบ 3-ฟอสโฟอินโดลเพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับสารต้านไวรัสอื่นอีกหนึ่งชนิดหรือมากกว่า, กระบวนการในการเตรียมสารดังกล่าว และวิธีการผลิตยาที่มีสารประกอบเหล่านี้รวมอยู่ด้วย การประดิษฐ์นี้เสมอสารประกอย 3-ฟอสโฟอินโดลที่จัดว่าอยู่ในรูปแบบของอีแนน ชิโอเมอร์ เดี่ยวซึ่งมีประโยชน์สำหรับการรักษาการติดเชื้อไวรัส Flaviviridae และโดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับ การติดเชื้อ HIV นอกจากนี้ยังเสนอองค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบรวมด้วยสารประกอบ 3-ฟอสโฟอินโดลเพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับสารต้านอื่นอีกหนึ่งหรือมากกว่า, กระบวนการในเตรียมสารดังกล่าว และวิธีการผลิตยาที่มีสารประกอบเหล่านี้รวมอยู่ด้วย

Claims (42)

1. สารประกอบบริสุทธิ์ตามสูตร (A) หรือเกลือ,โซลเวต,ไฮเดรค หรือเอสเตอร์ ซึ่ง้ป็นที่ ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารดังกล่าว: (สูตรเคมี) (A) โดยที่: X เป็นไฮดรอกเจน; แอริล หรือเฮเทอโรไซเคิล; C2-6แอลคีนิล,C2-6แอลไคนิล หรือแอลคิล Y เป็นไฮโดรจเน,-R,-O-R,-NH-R หรือ -NRR Z เป็น -OR,-NHR,-NRR, คาร์บอกซามิโด,อะมิโด,คาร์บอกซิล,คาร์โบนิล หรือเรซิดิว ของกรดอะมิโน R1 เป็นไฮโดรเจน,เอซิล,-S(O)n-R, คาร์บอกซิล,คาร์โบนิล หรือเรซิดิวของกรดอะมิโน R4,R5,R6 และ R7 โดนอิสระต่างเป็นไฮโดรเจน,C2-6แอลคีนิล,C2-6แอลไคนิล,แอริล, เฮเทอโรไซเคิล,ฮาโ,เจน,-CN,-CF3,-OR,-NHR,-NRR หรือ -NO2 n เป็น 0,1 หรือ 2 และ R โดยอิสระต่างเป็นไฮโดรเจน,แอลคิล,C2-6แอลคีนิล,C2-6แอบไคนิล,แอริล หรือ เฮเทอโรไซเคิล

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 โดยที่ X เป็นแอริลหรือเฮเทอโรไซเคิล; C2-6แอลคีนิล, C2-6แอลไคนิล หรือแอลคิล และ Y เป็น -R,-O-R,-NH-R หรือ -NRR

3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 โดยที่: R4 และ R5 โดยอิสระต่างเป็นไฮดรอกเจนหรือฮาโลเจน R6 และ R7 เป็นไฮโดรเจน R1 เป็นไฮโดรเจนหรอ -S(O)n-R Y เป็นไฮโดรจเน,-R หรือ -O-R Z เป็นคาร์บอกซามิโด,อะมิโด,คาร์บอกซิล หรือคาร์โบนิล n เป็น 1 หรือ 2 และ R โดยอิสระต่างไฮโดรเจนหรือแอลคิล

4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1-3 ข้อใดข้อหนึ่งตามสูตร (C): (สูตรเคมี) โดยที่ R2",R3",R4",R" และ R6" โดยอิสระต่างเป็นไฮโดรจเน,ฮาโลเจน,แอลคิลซึ่งถูกแทนที่ หรือไม่ถูกแทนที่ หรือ C2-6แอลคีนิลซึ่งถูกแทนที่หรือไม่ถูกแทนที่

5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 4 โดยที่ R3" และ R5" โดยอิสระต่างเป็นแอลคิลหรือ C2-6แอลคีนิลซึ่งอาจถูกแทนที่ด้วย CN หรือฮาโลเจน และ R2",R4" และ R6" เป็นไฮโดรเจน

6. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 5 โดยที่ R1 เป็นไฮโดรเจน Y เป็น -O-R และ Z เป็นอะมิโด,คาร์บอกซิล หรือคาร์โบนิล

7. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งเป็น (สูตรเคมี)

8. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งเป็น (สูตรเคมี)

9. สารประกอบบริสุทธิ์ตามสูตร (B) หรือเกลือ,โซลเวต,ไฮเดรต หรือเอสเตอร์ ซึ่งเป็นที่ ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารดังกล่าว: (สูตรเคมี) (B) โดยที่: โดยที่: X เป็นไฮดรอกเจน; แอริล หรือเฮเทอโรไซเคิล; C2-6แอลคีนิล,C2-6แอลไคนิล หรือแอลคิล Y เป็นไฮโดรจเน,-R,-O-R,-NH-R หรือ -NRR Z เป็น -OR,-NHR,-NRR, คาร์บอกซามิโด,อะมิโด,คาร์บอกซิล,คาร์โบนิล หรือเรซิดิว ของกรดอะมิโน R1 เป็นไฮโดรเจน,เอซิล,-S(O)n-R, คาร์บอกซิล,คาร์โบนิล หรือเรซิดิวของกรดอะมิโน R4,R5,R6 และ R7 โดนอิสระต่างเป็นไฮโดรเจน,C2-6แอลคีนิล,C2-6แอลไคนิล,แอริล, เฮเทอโรไซเคิล,ฮาโ,เจน,-CN,-CF3,-OR,-NHR,-NRR หรือ -NO2 n เป็น 0,1 หรือ 2 และ R โดยอิสระต่างเป็นไฮโดรเจน,แอลคิล,C2-6แอลคีนิล,C2-6แอบไคนิล,แอริล หรือ เฮเทอโรไซเคิล

10. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 9 โดยที่ X เป็นแอริลหรือเฮเทอโรไซเคิล; C2-6แอลคีนิล, C2-6แอลไคนิล หรือแอลคิล และ Y เป็น -R,-O-R,-NH-R หรือ -NRR

11. สาารประกอบตามข้อถือสิทธิ 9 โดยที่ R4" และ R5" โดยอิสระต่างเป็นไฮโดรเจนหรือ ฮาโลเจน R6 และ R7 เป็นไฮโดรเจน R1 เป็นไฮโดรเจนหรอ -S(O)n-R Y เป็นไฮโดรจเน,-R หรือ -O-R Z เป็นคาร์บอกซามิโด,อะมิโด,คาร์บอกซิล หรือคาร์โบนิล n เป็น 1 หรือ 2 และ R โดยอิสระต่างไฮโดรเจนหรือแอลคิล

12. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 9-11 ข้อใดข้อหนึ่ง ตามสูตร (D): (สูตรเคมี) (D) โดยที่ R2",R3",R4",R5" และ R6" โดยอิสระต่างเป็นไฮโดรเจน,ฮาโ,เจน,แอลคิลซึ่งถูกแทนที่ หรือไม่ถูกแทนที่ หรือ C2-6แอลคีนิลซึ่งถูกแทนที่หรือไม่ถูกแทนที่

13. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 12 โดยที่ R3" และ R5" โดยแสระต่างเป็นแอลคิลหรือ C2-6แอลคีนิลซึ่งอาจถูกแทนที่ CN หรือฮาโลเจน และ R2",R4" และ R6" เป็นไฮโดรเจน

14. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 13 โดยที่ R1 เป็นไฮโดรเจน Y เป็น -O-R และ Z เป็นอะมิโด,คาร์บอกซิล หรือคาร์โบนิล

15. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 9 ซึ่งเป็น (สูตรเคมี)

16. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 9 ซึ่งเป็น (สูตรเคมี)

17. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1-16 ข้อใดข้อหนึ่งซึ่งมีความบริสุทธิ์เชิงอีแนนชิโอเมอริก

18. สารประกอบตาข้อถือสิทธิ 1-16 ข้อใดขอ้หนึ่งซึ่งจัดว่าปลอดจากอีแนนชิโอเมอร์ ตรงกันข้าม

19. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1-16 ข้อใดข้อหนึ่งซึ่งประกอบรวมด้วยอีแนนชิโอเมอรืที่ ระบุอย่างน้อย 80%,90%,655 หรือ 99% โดยน้ำหนัก

20. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1-16ข้อใดข้อหนึ่งที่เป็นเกลือ,เอสเตอร์ หรือรูปแบบที่มี ความเป็นกลาง ซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรม

21. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมซึ่งประกอลนวมด้วยสารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1-20 ข้อใดข้อหนึ่ง และแคริเออร์,สารปรุงแต่งยา หรือสารซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรม

22. องค์ประกอลทางเภสัชกรรมตามข้อถือสิทธิ 21 โดยที่สารประกอบคือ (สูตรเคมี) หรือ (สูตรเคมี)

23. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมตามข้อถือสิทธิ 22 ซึ่งอยู่ในรูปแบบยาสำหรับให้ทางปาก ซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรม ซึ่งอาจเป็นแคปซูลหรือยาเม็ด

24. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมตามข้อถือสิทธิ 23 โดยที่สารประกอบมีความบริสุทธิ์เชิง อีแนนชิโอเมอริก

25. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยสารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1-20 ข้อใด ข้อหนึ่ง และสารต้าน HIV ชนิดที่สอง

26. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบรวมด้วยสารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1-20 ข้อใด ข้อหนึ่ง ที่อาจเลือก (สูตรเคมี) หรือ (สูตรเคมี) รวมกับสารต้าน HIV ชนิดที่สองที่เป็นสารยับยั้งโปรตีเอสซึ่งอาจถูกคัดเลือกจากแอมพรีนาเวียร์, ทิพรานาเวียร์,อินดินาเวียร์,ซาควินาเวียร์,โลพินาเวียร์,ริโทรนาเวียร?โฟแซมพรันาเวียร์, ดารูนาเวียร์,อะทาซานาเวียร์,เนลฟินาเวียร์,บรีคานิเวียร์ หรือ GS-8374 หรือสารยับยั้งอินทีเกรส ซึ่งอาจถูดคัดเลือกจาก Elvitegravir,GSK-364735 หรือราลทีกราเวียร์

27. การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1-20 ข้อใดข้อหนึ่ง ในการผลิตยาสำหรับสำหรับรักษา, ป้องกัน,บรรเทา หรือจัดการกับอาการที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ HIV ในผู้ป้วย

28. การใช้ตามข้อถือสิทธิ 27 โดยที่สารประกอบคือ (สูตรเคมี) หรือ (สูตรเคมี)

29. การใช้การตามข้อถือสิทธิ 27 โดยที่สารประกอบอย฿ในรูปแบบยาสำหรับให้ทางปากซึ่ง เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรม ซึ่งอาจเป็นแคปซูลหรือยาเม็ด

30. การใช้ตามข้อถือสิทธิ 27 โดยที่สารประกอบมีความบริสุทธิ์เชิงแนนชิโอเมอริก

31. การใช้ตามข้อถือสิทธิ 27 หรือ 28 โดยที่การใช้ประกอบเพิ่มเติมด้วยการใช้ สารประกอบแก่ผู้ป่วยร่วมกับหรือสลับกับต้าน HIV ชนิดที่สองอย่างน้อยหนึ่งชนิด

32. การใช้ตามข้อถือสิทธิ 31 โดยที่สาต้าน HIV ชนิดที่สองถูกคัดเลือกจาก: สารยับยั้งโปรตีเอสซึ่งอาจถูกคัดเลือกจากแอมพรีนาเวียร์,ทิพรานาเวียร์,อินดินาเวียร, ซาควินาเวียร์,โลพินาเวียร์ ริโทรนาเวียร์โฟแซมพรีนาเวียร์, ดารูนาเวียร์,อะทาซาเวียร? และ เนลฟินาเวียร์ สารยับยั้งรีเวิร์สทรานส์คริปเทสที่เป็นนิวลีโอไซด์หรือนิวคลีโอไทด์ซึ่งอาจถูกคัดเลือกจาก ลามิวูดีน,เอมไตรซืทาบีน,อะบาคาเวียร์,ซาลซิทาบีน,ซิโดวูดีน,ทีโนโฟเวียร์,ไดคาโนซีน และ สตาวูดีน สารยับยั้งรีเวิร์สทรานคริปเทสที่ไม่ใช่นิวคลีโอไซด์ซึ่งอาจถูกคัดเลือกจากเดลาเวียร์ดีน, เอฟาไวเรนซ์ และเนไวราฟิน สารที่ใช้ร่วมกันโดยมีขนาดใช้คงที่ซึ่งอาจถูกคัดเลือกจาก Atripla,Combivir,Trizivir และ Truvada และ สารยับยั้งการเข้าไปซึ่งอาจถูกคัดเลือกจากสารยับยั้งฟิวชันหรือ CCR5 โค-รีเซปเตอร์ แอนตะกอนิสต์ซึ่งอาจถูกคัดเลือกจากมาราวิรอคและเอนฟูเวียร์ไทด์

33. การใช้ตามข้อถือสิทธิ 31 โดยที่สารต้าน HIV ชนิดที่ถูกคัดเลือกจาก : สารยับยั้งรีเวิร์สทรานส์คริปเทสที่เป็นคลีโอไซด์ซึ่งอาจถูกคัดเลือกจากแอมดอกโซเวียร์, อะพริซิทาบีน และเอลวูซิทาบีน สารยับยั้งโปรตีเอสซึ่งอาจเป็นบรีคานิเวียร์ หรือ GS-8374 CCR5 รีเซปเตอร์แอนตะกอนิสต์ซึ่งอาจถูกคัดเลือกจาก Aplaviroc, PRO2000 และ Vicriviroc สารยับยั้งรีเวิร์สทรานส์ดริปเทสที่ไม่ใช่นิวคลีโอไซด์ซึ่งอาจเป็น Etravirine, Rilpivirine หรือ Calanolide A สารยับยั้งการเจริญวัยซึ่งอาจเป็น Bevirimat และ สารยับยั้งอินทีเกรสซึ่งอาจเป็น Elvitegravir, GSK-364735 หรือราลทีกราเวียร์

34. การใช้ตามข้อถือสิทธิ 27 หรือ 28 โดยที่สารประกอบถูกใช้ร่วมกับหรือสลับกับสารต้าน HBV ซึ่งอาจถูกคัดเลือกจากเอนทีคาเวียร์; ลามิวูดีน; อินเทอร์เฟียรอนซึ่งรวมถึงอินเทอร์เฟียรอน แอลฟา-2b หรือเพกอินเทอร์เฟียรอนแอลฟา-2a; แอดีโฟเวียร์ ไดพิวอกซิล หรือเทลบิวูดีน

35. การใช้ตามข้อถือสิทธิ 27 หรือ 28 โดยที่สารประกอบถูกใช้ร่วมกับหรือสลับกับสารต้าน HBV ซึ่งอาจถูกคัดเลือกจากเอมไตรซิทาบีน, คลีวูดีน, ทีโนโฟเวียร์, วาลทอร์ซิทาบีน, แอมดอกโซเวียร์, LB803080, รีโมโฟเวียร์ และราซิเวียร์

36. การใช้ตามข้อถือสิทธิ 31 โดยที่สารต้าน HIV ชนิดที่สองคือสารยับยั้งโปรตีเอสซึ่งอาจ ถูกคัดเลลือกจากแอมพรีนาเวียร์, ทิพรานาเวียร์, อินดินาเวียร์, ซาควินาเวียร์, โลพินาเวียร์, ริโทรนาเวียร์, โฟแซมพรีนาเวียร์, ดารนาเวียร์, อะทาซานาเวียร์, เนลฟินาเวียร์, บรีคานิเวีบร์ หรือ GS-8374 หรือสาร ยับยั้งอินทีเกรสซึ่งอาจถูกคัดเลือกจาก Elvitegravir, GSK-364735 หรือราลทีกราเวียร์

37. การใช้ตามช้อถือสิทธิ 27 หรือ 27 โดยที่สารประกอบปรับแอคติวิตีของไซโตโครม P450

38. การใช้ตามข้อถือสิ?ธิ 37 โดยที่สารประกอบยับยั้ง P450 เมแทบอลิซึมของสารต้าน HIV ชนิดที่สอง

39. ใช้การตามข้อถือสิทธิ 27 หรือ 28 โดยที่สารประกอบถูกใช้ร่วมกับสารประกอบชนิดที่ สองซึ่งมีประสิทธิผลสำหรับการรักษาหรือการป้องกันการติดเชื้อ HCV ในผู้ป่วย

40. การใช้ตามข้อถือสิทธิ 27 หรือ 28 ซึ่งสารประกอบนั้นจะยับยั้งการเพิ่มจำนวนของ HIV

41. การใช้ตามข้อถือสิทธิ 40 โดยที่สารประกอบคือ (สารสูตรเคมี) หรือ (สารสูตรเคมี)

42. การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1-20 ข้อใดข้อหนึ่ง ในการบำบัด