TH101186A - สารยับยั้งชนิดมาโครไซคลิคของไวรัสตับอักเสบ c - Google Patents

Abstract

DC60 (05/02/51) สารยับยั้งการจำลองแบบของ HCV ของสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) และเกลือและสเตอริโอไอโซเมอร์ต่างๆ ของสารนี้ ในที่ซึ่ง แต่ละเส้นประ (ที่แสดงได้โดย -----) โดยอิสระจากกันหมายถึงพันธะคู่ที่เลือกให้มีได้; X คือ N, CH และเมื่อ X รองรับหนึ่งพันธะคู่ก็จะเป็น C; R1 คือ -OR7, -NH-SO2R8-; R2 คือ ไฮโดรเจน, และเมื่อ X คือ C หรือ CH, R2 อาจเป็น C1-6 อัลคิลได้ด้วย; R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6อัลคิล, C1-6อัลคอกซีC1-6อัลคิล, C3-7ไซโคลอัลคิล; n คือ 3, 4, 5 หรือ 6; R4 คือ C1-6 อัลคิล หรือ C3-7 ไซโคลอัลคิล; R5 คือ ไฮโดรเจน, ฮาโล, C1-6อัลคิล, ไฮดรอกซี, C1-6อัลคอกซี, โพลีฮาโล C1-6อัลคิล; R6 คือ ไฮโดรเจน, C1-6อัลคอกซี, โมโน-หรือได-C1-6อัลคิลอะมิโน; หรือ R5 และ R6 อาจจัดตัวเป็นริงไม่อิ่มตัวหรือไม่อิ่มตัวบางส่วนที่มี 5- หรือ 6- อะตอม อาจเลือกให้ ประกอบรวมด้วยหนึ่งหรือสองที่เลือกได้จาก O, N และ S; R7 คือ ไฮโดรเจน, C3-7 ไซโคลอัลคิล ที่เลือกให้ถูกเข้าแทนที่ได้ด้วย C1-6อัลคิล; หรือ C1-6อัลคิล ที่ เลือกให้มีการเข้าแทนที่ด้วย C3-7 ไซโคลอัลคิล; R8 คือ C3-7 ไซโคลอัลคิล ที่เลือกให้ถูกเข้าแทนที่ด้วย C1-6 อัลคิล; C1-6อัลคิล ที่เลือกให้มีการเข้า แทนที่ด้วย C3-7 ไซโคลอัลคิล; หรือ –NR8aR8b ; R8a และ R8 คือ C1-6อัลคิล หรือ R8a และ R8b อาจจัดตัวเป็น ริงเฮทเทอโรไซคลิคอิ่มตัวที่มี 5- หรือ 6-อะตอมในริง องค์ประกอบทางเภสัชกรรม ที่มีสารประกอบสูตร (I) นี้และขนวนการเพื่อการเตรียม สารประกอบสูตร (I) นี้ สารยับยั้งการจำลองแบบของ HCV ของสูตร (I) (สูตรเคมี) และเกลือและสเตอริโอไอโซเมอร์ต่างๆ ของสารนี้ ในที่ซึ่ง แต่ละเส้นประ (ที่แสดงได้โดย -----) โดยอิสระจากกันหมายถึงพันธะคู่ที่เลือกให้มีได้; X คือ N, CH และเมื่อ X รองรับหนึ่งพันธะคู่ก็จะเป็น C; R1 คือ -OR7, -NH-SO2RB-; R2 คือ ไฮโดรเจน, และเมื่อ X คือ C หรือ CH, R2 อาจเป็น C1-6 อัลคิลได้ด้วย; R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6 อัลคิล, C1-6อัลคอกซี C1-6 อัลคิล, C3-7 ไซโคลอัลคิล; n คือ 3, 4, 5 หรือ 6; R4 คือ C1-6 อัลคิล หรือ C3-7 ไซโคลอัลคิล; R5 คือ ไฮโดรเจน, ฮาโล, C1-6 อัลคิล, ไฮดรอกซี, C1-6 อัลคอกซี, โพลีฮาโล C1-6 อัลคิล; R6 คือ ไฮโดรเจน, C1-6 อัลคอกซี, โมโน-หรือได-C1-6 อัลคิลอะมิโน; หรือ R5 และ R6 อาจจัดตัวเป็นริงไม่อิ่มตัวหรือไม่อิ่มตัวบางส่วนที่มี 5- หรือ 6- อะตอม อาจเลือกให้ ประกอบบรวมด้วยหนึ่งหรือสองที่เลือกได้จาก O,N และ S; R7 คือ ไฮโดรเจน, C3-7 ไซโคลอัลคิล ที่เลือกให้ถูกเข้าแทนที่ด้วย C1-6 อัลคิล; หรือ C1-6 อัลคิล ที่ เลือกให้มีการเข้าแทนที่ด้วย C3-7 ไซโคลอัลคิล; R8 คือ C3-7 ไซโคลอัลคิล ที่เลือกให้ถูกเข้าแทนที่ด้วย C1-6 อัลคิล; C1-6 อัลคิล ที่เลือกให้มีการเข้า แทนที่ด้วย C3-7 ไซโคลอัลคิล; หรือ -NRBaRBb ; R8 คือ C1-6 อัลคิล หรือ RBa และ RBb อาจจัดตัวเป็น ริงเฮทเทอโรไซคลิคอิ่มตัวที่มี 5- หรือ 6- อะตอมในริง องค์ประกอบทางเภสัชกรรม ที่มีสารประกอบสูตร (I) นี้และขนวนการเพื่อการเตรียม สารประกอบสูตร (I) นี้

Claims (13)

1. สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) และเกลือและสเตอริโอไอโซเมอร์ต่างๆ ของสารนี้ ในที่ซึ่ง แต่ละเส้นประ (ที่แสดงได้โดย -----) โดยอิสระจากกันหมายถึงพันธะคู่ที่เลือกให้มีได้; X คือ N, CH และเมื่อ X รองรับหนึ่งพันธะคู่ก็จะเป็น C; R1 คือ -OR7, -NH-SO2R8-; R2 คือ ไฮโดรเจน, และเมื่อ X คือ C หรือ CH, R2 อาจเป็น C1-6 อัลคิลได้ด้วย; R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6 อัลคิล, C1-6อัลคอกซี C1-6 อัลคิล, C3-7 ไซโคลอัลคิล; n คือ 3, 4, 5 หรือ 6; R4 คือ C1-6 อัลคิล หรือ C3-7 ไซโคลอัลคิล; R5 คือ ไฮโดรเจน, ฮาโล, C1-6 อัลคิล, ไฮดรอกซี, C1-6 อัลคอกซี, โพลีฮาโล C1-6 อัลคิล; R6 คือ ไฮโดรเจน, C1-6 อัลคอกซี, โมโน-หรือได-C1-6 อัลคิลอะมิโน; หรือ R5 และ R6 อาจเลือกให้ร่วมกันกับอะตอมในริงและในที่ซึ่งเชื่อมจับกันอยู่จัดตัวเป็นริงไม่อิ่มตัวหรือไม่ อิ่มตัวบางส่วนที่มี 5- หรือ 6- อะตอมในริงและในที่ซึ่งอาจเลือกให้ริงดังกล่าวประกอบรวมด้วยหนึ่งหรือ สองอะตอมเฮทเทอโรที่เลือกได้จาก O,N และ S; R7 คือ ไฮโดรเจน, C3-7 ไซโคลอัลคิล ที่เลือกให้ถูกเข้าแทนที่ด้วย C1-6 อัลคิล; หรือ C1-6 อัลคิล ที่ เลือกให้มีการเข้าแทนที่ด้วย C3-7 ไซโคลอัลคิล; R8 คือ C3-7 ไซโคลอัลคิล ที่เลือกให้ถูกเข้าแทนที่ด้วย C1-6 อัลคิล; C1-6 อัลคิล ที่เลือกให้มีการเข้า แทนที่ด้วย C3-7 ไซโคลอัลคิล; หรือ -NR8aR8b ; R8 และ R8a และ R8b โดยอิสระจากกันคือ C1-6 อัลคิล หรือ R8a และ R8b ร่วมกันกับไนโตรเจนที่เชื่อมจัดกันอยู่จัดจัดตัวเป็นริงเฮทเทอโรไซคลิคอิ่มตัวที่มี 5- หรือ 6- อะตอมในริง

2. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1 ในที่ซึ่งสารประกอบดังกล่าวมีสูตร (I-c) หรือ (I-d) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (I-c) (I-d)

3. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1 หรือ 2 ในที่ซึ่ง (a) R1 คือ -OR7, ในที่ซึ่ง R7 คือ C1-6 อัลคิล หรือ ไฮโดรเจน (b) R1 คือ -NHS(=O)2R8 ในที่ซึ่ง R8 คือ เมทธิลหรือไซโคลโพรพิล หรือ R1 คือ -NHS(=O)2R8 ในที่ซึ่ง R8 คือ ไซโคลโพรพิลที่ถูกเข้าแทนที่ด้วยเมทธิล

4. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1-3 ข้อใดข้อหนึ่ง ในที่ซึ่ง n คือ 4 หรือ 5

5. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1-4 ข้อใดข้อหนึ่ง ในที่ซึ่ง R3 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6 อัลคิล โดยเฉพาะ R3 คือ ไฮโดรเจนหรือเมทธิล

6. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1-5 ข้อใดข้อหนึ่ง ในที่ซึ่ง R5 คือ ไฮโดรเจน, เมทธิล, เอทธิล, ไอโซโพรพิล, เทอร์ท-บิวทิว, ฟลูออโร, คลอโร, โบรโม, หรือไตรฟลูออโรเมทธิล

7. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่ง ในที่ซึ่ง R6 คือ ไฮโดรเจน หรือ เมธอกซี

8. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1-5 ข้อใดข้อหนึ่ง ในที่ซึ่ง R5 และ R6 ร่วมกันกับมอยเอที ควิโนลีนซึ่งยึดจับกันอยู่จัดเป็นริงที่เลือกได้จาก (สูตรเคมี) , และ (สูตรเคมี)

9. การร่วมกันที่ประกอบรวมด้วย (a) สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1-8 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือเกลือที่ยอมรับในทางเภสัชกรรมของ สารนี้ และ (b) ริโทนาเวีย หรือเกลือที่ยอมรับในทางเภสัชกรรมของสารนี้ และ

10. องค์ประกอบทางเภสัชกรรม ที่ประกอบรวมด้วยสารพาหะ, และมีอยู่เป็นสารแสดงฤทธิ์ ด้วยปริมาณที่มีผลในการต้านไวรัสของสารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1-8 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือการ ร่วมกันดังในข้อถือสิทธิ 9

11. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1-8 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือการร่วมกันดังในข้อถือสิทธิ 9 เพื่อใช้ เป็นยา

12. การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1-8 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือการร่วมกันดังในข้อถือสิทธิ 9 เพื่อการผลิตยาสำหรับการยับยั้งการจำลองแบบของ HCV

13. ขบวนการเพื่อการเตรียมสารประกอบดังในข้อถือสิทธิ 1-8 ข้อใดข้อหนึ่ง ในที่ซึ่ง ขนวนการนี้ประกอบรวมด้วย (a) การเตรียมสารประกอบของสูตร (I) ในที่ซึ่งพันธะดังกล่าวระหว่าง C7 และ C8 เป็นพันธะ คู่ ที่ซึ่งเป็นสารประกอบของสูตร (I-i) ด้วยการจัดตัวของหนึ่งพันธะคู่ระหว่าง C7 และ C8 โดยเฉพาะ อย่างยิ่ง โดยผ่านปฏิกิริยาเมทธาธีซัสของโอลีฟิน ด้วยการไซไคลซ์เซซั่นพร้อมกันไปเป็นมาโคร ไซเคิลดังแสดงในผังปฏิกิริยาข้างใต้นี้ (สูตรเคมี) -----------> (สูตรเคมี) (1a) (I-i) ในที่ซึ่งในผังปฏิกิริยาข้างต้นและข้างใต้นี้ จะให้ R9 คืออนุมูล (สูตรเคมี) (b) การเปลี่ยนสารประกอบของสูตร (I-i) ไปเป็นสารประกอบของสูตร (I) ในที่ซึ่งการ เชื่อมต่อระหว่าง C7 และ C8 ในมาโครไซเคิลดังกล่าวเป็นหนึ่งพันธะเดี่ยว กล่าวคือสารประกอบ ของสูตร (I-j) (สูตรเคมี) (I-j) โดยการรีดักชั่นของพันธะคู่ C7-C8 ในสารประกอบของสูตร (I-j) ดังกล่าว (c) การเตรียมสารประกอบของสูตร (I) ในที่ซึ่ง R1 คือ -NHSO2R8 โดยที่แสดงสารประกอบ ดังกล่าวได้ด้วยสูตร (I-k-1) ด้วยการจัดตัวของพันธะเอไมด์ระหว่างอินเทอร์มีเดียท (2a) และ ซัลโฟนิลามีน (2b) หรือการเตรียมสารประกอบของสูตร (I) ในที่ซึ่ง R1 คือ -OR7 กล่าวคือ สารประกอบ (I-k-2) ด้วยการจัดตัวของหนึ่งพันธะเอสเทอร์ระหว่างอินเทอร์มีเดียท (2a) และ แอลกอฮอล์ (2c) ดังกล่าวดังแสดงในผังปฏิกิริยาข้างใต้นี้ ในีที่ซึ่ง G คือหมู่ (สูตรเคมี) (a), G-COOH + H2N-SO2R8 ----------> (สูตรเคมี) (2a) (2b) (I-k-1) G-COOH + HOR7 -----------> (สูตรเคมี) (2a) (2b) (I-k-2) (d) การเตรียมสารประกอบของสูตร (I) ในที่ซึ่ง R3 คือ ไฮโดรเจน โดยที่แสดงสารประกอบ ดังกล่าวไดด้วยสูตร (I-1) จากอินเทอร์มีเดียทที่สอดคล้องกัน ที่มีการป้องกันไนโตรเจน (3a) โดยที่ PG คือหมู่ป้องกันไนโตรเจน (สูตรเคมี) -----------> (สูตรเคมี) (3a) (I-1) (e) การทำปฏิกิริยาอินเทอร์มีเดียท (4a) กับอินเทอร์มีเดียท (4b) ดังแสดงในผังปฏิกิริยาข้างใต้ นี้ Y-R9 (4b) (สูตรเคมี) -----------> (สูตรเคมี) (d) (4a) (I) ในที่ซึ่ง Y ใน (4) แสดงถึงไฮดรอกซีหรือหมู่หลุดออก และเมื่อ Y คือ ไฮดรอกซีแล้ว ปฏิกิริยาของ (4a) กับ (4b) คือปฏิกิริยา Mitsunobu และเมื่อ Y คือ หมู่หลุดออกแล้ว ปฏิกิริยาของ (4a) กับ (4b) คือปฏิกิริยาการเข้าแทนที่ (f) การเปลี่ยนสารประกอบของสูตร (I) ไปเป็นอีกตัวหนึ่งด้วยการเปลี่ยนสภาพหมู่ฟังชั่น นอล หรือ (g) การเตรียมเกลือโดยการทำปฏิกิริยาสารประกอบ (I) ในรูปสารอิสระด้วยกรด หรือเบส