SU999975A3 - Способ получени 6-амино-спиро [пенам-2,4-пиперидин]-3-карбоновых кислот или их сложных бензиловых эфиров - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых антибиотиков пенициллинового р да, а именно 6-амино-спиро пенам-2,4 -пиперидин -3-карбоновых 5 кислот или их сложных бензиловых эфиров, которые могут найти применение в медицине в качестве антибактериальных веществ.

Известен способ получени  биологи-JQ чески активных 6-амино-2 3 ,5 ,6 тетрагйдроспиро пенам-2 , 4 (тио ) пира1 3-карбонов.ых кислот или их сложных бензи.повых эфиров, заключающий- . с  в том, что трет-бутил-2-формил-2фталимидоацетат ввод т во взаимодействие с о1-амино-4-мёркапто-2,3,5,6- , тетрагидро-4Н-(тио ) пиран 4-уксуснрй кислотой в водно-спиртовом растворе, в присутствии ацетата натри  при 50-. 20 75С, полученный i--изомер трет-бутил4-карбокси-сЛ-фталимидо-1 ,8-дитиа(или 8-окса-1-тиа )-3-азаспиро .53декан-2ацетата перевод т в бензиловый эфир по свободной карбоксигруппе взаимо- 25 действием с бензилгалогенидом в пол рном апротонном растворителе в присутствии акцептора кислоты, который затем ввод т во взаимодействие при юнижениой температуре с гидразином, ЗО

растворенным в диметилформамиде, полученный продукт подкисл ют сол нбй кислотой, обращующийс  гидрохлорид трет-бутилс{г-с1мино-4-бензилоксикарбонил-1 ,8-дитиэ(или 8-окса-1-тиа )-3азаспиро 4 . 5 декан-2-ацетата подвер-. гают гидролизу газообразным хлористым водородом в нитрометане при температуре не выше О С с расщеплением трет-бутилового сложного эфира до свободной кислоты. Образующийс  продукт ввод т во взаимодействие с д рифенилметилхлоридом в-хлористом метилене или хлороформе в-присутствии акцептора кислоты при температуре от ,-2р до .Полученную 4-бензилоксикарбонил-о трифенилметиламино-Т78дитиа (или 8-окса-1-тиа )-3-азаспиро 4.5 декан-2-уксусную кислоту подвергают циклизации обработкой карбодиимидом в растворителе, выбираемом из хлористого метилена, нитрометана и хлороформа, при 20-40 С. Подученный бензил- б-трифенипметиламино-2,3 ,5, 6-тетрагидроспиро пенам-2 ,4 - 4Hj (тио )пиран)-3-карбсксилат обрабатывают п-толуолсульфокислотой в ацетоне . Полученный п-толуолсульфонат бензил 6-амино-2,З,5,б-тетрагицроспиро| пенам-2 ,4 (тио ) пиран}-3-карбоксилата подвергают гидрогенолизу в спиртовой среде над катализатором на основе паллади  под давлением водорода 2-4 кг/см и вьщел ют полученный целевой продукт в виде свободной кислоты или ее бензилового эфира 1.

Цель изобретени  - расширение арсенала средств воздействи  на живой организм и усиление бактерицидного действи  антибиотиков пенициллинового р да.

Цель достигаетс  способом получени  б-амино-спиро пенам-2,4 -пиперидин -3-карбонових кислот или их сложных бензиловых эфиров формулы

()

-R,

iCOOR

где RJ - атом водорода или бензил; R - метил, фенил или бензил,

заключающийс  в том, что трет-бутил2-формил-2-фтали и1идоацетат формулы

(п)

ввод т во взаимодействие с альфа-амино-4-меркапто4-пиперидин-уксусной кислотой формулы

или бензилгалогенидом в пол рном апротонном растворителе при температуре в интервале от комнатной до температуры кипени  реакционной сме си, полученный трет,-бутил-4-бензилоксикарбонил-альфа-фталимидо-1-тиа3 ,8-диазоаспиро 4.53декан-2-ацетат формулы

Ог-

Л S( - rrVcHI/ с

i

С с

К //

о о O-tert.

где R,2 имеет указанные значени , ввод т во взаимодействие с гидразином в диметилформамиде или диоксане при 0-20°С, полученный трет-бутилаль фа-амн но-4-бен зилокси карбонил-1тиа-3 ,8-диазаспиро 4.5 декан-2-ацетат формулы

нV-CH

I с

VI I

о o-tert. н

0-СЯ.

где R имеет указанные значени , обрабатывают газообразным хлористым водородом в нитрометане при О-2О С, полученный дигидрохлорид альфа-амино35 4-бензилоксикарбонил-1-тиа-3,8-диазаспиро 4 .5 декан-2-уксусной кислоты формулы

(Ш)

N«2

где R. имеет указанные значени , (в водно-спиртовом растворе в присутствии ацетата натри  при 50-75с, полученный гамма-изомер трет-бутил-4карбокси-альфа-фталимидо-1-тиа-3 ,8диазаспиро 4 . 5J декан-2-ацетата формулы

Г

IV

где R2 имеет указанные значени ,

;эпимеризуют в альфа-изомер путем нагревани  в пиридине или диэтиламине при температуре кипени  растворител  полученный альфа-изомер ввод т во взаимодействие с диазофенилметаном

V S-C -Вг

jN

2асе Ь -С

А

-сн I

МП н ( о

о ои

где R имеет указанные значени , в дихлорметановом или хлороформном растворе ввод т во взаимодействие с трифенилметилхлоридом в присутствии 50 акцептора кислоты температуре от -20 до , полученную 4-бензилоксикарбонил-альфа-три фенилглетиламино- тиа-3 ,8-диазаспиро 4.5 декан- -уксусную кислоту форглулы

ГЛ

с, ,),с-лгн Kg-с к-а.

с v

I/ си-с.

I;

VHi / ic o о он (

о-СИ.

где R имеет указанные значени , подвергают циклизации обработкой карбо65 дииглидом в среде по крайней мере одHOTo раствори 1ел  , Bu6npaef oio m хлороформа, дихлорМетана и нитроме тана, при 20-50 С, полученной бензи б-трифеннлмотнла№1Носпиро пенам-2, ПИПepHj н - 3-клрбоксилат формулы Я и fl у I I .S. / ( cr,Hp, (r j H-c-c -ЯClT/ V-CH,-V где RI имеет указанные значени , обрабатывают п-толуолсульфокислотой в ацетоне и в случае необходимости дл  получени  соединени  формулы J в которой R - .атом водорода, получ ный ди-п-толуолсульфонат бензил-бамино-спиро пенам-2 ,4 -пиперидинЗкарбоксилата формулы f г- ЩП-С-С с N-Ry-2f,-TS 2 , , , 2 Р --СН о где R имеет указанные значени  P-TS п-толуолсульфокислота, подвергают гидрогенолизу в спиртов среде с помощью паллариевого катал затора под давлением водорода 2 4 кг/см и отдел ют целевой продук в виде свободной кислоты или ее сл ного бензилового эфира. Получение исходных альфа-аминомеркапто-1-К2 -4-пиперидинуксусных кислот формулы III. 1 стади . 1а. Этил-лльфа-формамидо-1-мети пиперидин- i ацетат. В суспензию 24,35 г гидрида нат ри  в 635 МП сухого тетрагидрофура ( примерно 50% ) ввод т при интенсив ном перемешивании и комнатной температуре раствор 57,4 г (0,51 моль этил-2-изоцианацетата и 57,4 г (0,51 моль) 1-метил-4-пиперидона в 380 МП тетрагидрофурана. Перемеши вание реакционной смеси гродолжаетс  в течение 3 ч, после чего реакционную смесь оставл ют на ночь. По ле выпаривани  избытка растворител  в вакууме остаток осторожно обраба тывают раствором 76 г лед ной уксу ной кислоты в 634 мл воды. После разложени  реакционную смесь подщел чивают карбонатом натри  и экстрагируют дихлорметаном. После выпаривани  растворител  получают 53,5 г этил-л.льфа-формамидо-1-1-метилпипери дин-Д --ацетата. Выход 46,6%; т.пл. 116-117°С (этилацетат ). Тонкослойна  хроматографи  на двуокиси кремни : одно п тно. Элементный анализ дл  .. (молекул рный вес 226,281 ): Вычислено,%: N 12,38. Найдено, %: N 12,31. |б) Этил-1-бензил-альфа-формамидо- пиперидин-Д ацетат. Получают аналогично примеру I а за исключением того, что вместо 1метил-4-пиперидона используетс  соответствующее количество 1-бензил-4пиперидона , а вместо дихлорметана используетс  бензол. Выход 60%. Тонкослойна  хроматографи  на двуокиси кремни : одно п тно. Элементный анализ дл  С (молекул рный вес 302,379 ); Вычислено,%: С 67,77;Н 7,33jN 9,26. Найдено,%: С 6б,77;Н 7,29;N 8,94. I в ) Этил-альфа-формамидо-1-фенилпиперидин- д -ацетат. Получают аналогично примеру 1 а, только вместо 1-метил-4-пиперидона используетс  соответствующее количество 1-фенил-4-пиперидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего выдерживают при 40-45С, вслед за чем ее перемешивают в течение 3 ч при обычной температуре , и в конце концов выдерживают в течение ночи. Выход 59%; т.пл. 135-13б с: (этИлап .етат ). Элементный анализ дл  С .. (молекул рный вес 288,34): Вычислено,%: С 66,64;Н 6,99;N9, 72. Найдено,: С 67,89;Н 6,87;N9,75. I I стади , 11а) Этлл-З-метил-1-тиа-З,8-ди- i азаспиро 4. - 2-ен-4-карбоксилат. К раствору 56,6 г (0,25 моль) этилал ьфа-формамидо-1-метилпиперидин-Дацетата в 265 мл ацетонитрила добавл ют сразу 11,1 г п тисернистого фосфора . После нагревани  реакционной смеси -с обратным холодильником в течение . 1,5- ч ее охлаокдают и фильтруют, после чего выпаривают фильтрат, извлекают остаток 500 мл бензола, фильтруют реакционную смесь, вновь выпаривают досуха и дважды разгон ют получа  в результате зтнл-8-метил-1тиа-3 ,8-диазаспиро 4.5}дек-2-ен-4карбоксилата с выходом 40%,т.пл. 115116°С при 0,001 мм рт.ст. . ИК-спектр (пленка ): 1750 см (сложный эфир ). Элементный анализ дп  (молекул рный вес 242,326): Вычислено,%:С 54,52; Н 7,49 ; Ч 11,56; S 13,23. Найдено, %: С 54,36; И 7,3-7} N 11,53; S 12,97. Мб. Этил-8-бенэил-1-тиа-3,8-диазаспиро Г4.5 дек-2-ен-4-карбоксилат. Получают согласно способу, который описан в разделе I б, однако,йсход  из этил-1-бензил- 1льфа-формам допиперидин- д -ацетата. Нагреваю ра-створ этого продукта до введени  п тисернистого фосфора, причем реа ционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение только 45 мин. Остаток пропускают через колонку с Киэельгелем Мерк-бО, использу  в качестве элюента хлороформ, получа  при этом этил-8-бензил-1-тиа-3,8-ди азаспироС4.5 дек-2-ен-4-карбоксилат с выходом 33%,т.пл. бТ-бб С., ИК-спектр (КВ ) : 1.742 см (сложный эфир ). Масс-спектр: М м/е 318. Элементный анализ дл  С- . (молекул рный вес 318.445 ): Вычислено,%: С 64,12; Н 8,96; N 8,80; S 10,07. Найдено, %: С 65,78; Н 7,14; N. 8,54; S 9,52. 11в. Этил-8-фенил-1-тиа-3,8-диазаспиро 4 .5 дек-2-ен-4-карбоксилат К раствору 144 .г (0,5 моль) этил альфа-формамидо-1-фенил-пиперидинД -ацетата в 600 г/ш ацетонитрила, нагретому до 60-65°С, добавл ют в атмосфере азота срезу 22,3 г п тисернистого фосфора (0,10 моль). Реакционную смесь нагревают при кипеНИИ с обратным холодильником в тече ние 90 мин, добавл ют еще 11 г п ти сернистого фосфора и продолжают нагревание с обратным холодильником еще в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают почти досуха, остаток извлекают 1 л бенэо ла, декантируют и вновь экстрагирую двум  порци гии по 500 мп бензола. оекзольные фазы объедин ют и выпаривают досуха, получа  111 г этил 8-фенил-1-тиа-3,8-диазаспиро 4.5 дек-2-ен-4-карбоксилата с неочищенном виде, который используетс  непосредственно на стадии Ilia без до полнительной очистки. Масс-спектр: М м/е 304. III стади . Ilia. Альфа-амино-4-меркапто-1метил-4-пиперидинуксусна  кислота(д хлоргидрат ). Раствор 113 г (0,466 моль ) этил8-метил-1-тиа-3 ,8-диазаспиро 4. 2-ен-4-карбоксилата в 5 л примерно 6 Н. сол ной кислоты нагревают при кипении с обратным холодилы.иком в течение 4 ч, обесцвечивают раствор активированным углем и выпаривают досуха. Остатки воды удал ют путем обработки бензолом и изопропанолом. Остаток раствор ют в 1,5 л этиловог спирта, концентрируют раствор до объема примерно 400 мл и оставл ют кристаллизоватьс , получа  104,7 г дихлоргидрата альфа-г1МИНо-4-меркапт 1-метил-4-пиперидинуксусной кислоты с выходом 81%, т.пл. 201-202 0 (с разложением). ИК-спектр (КВГ): 1730 си (карбонил ). С водным раствором Fe .С 1 j дает темно-синюю окраску. Элементный анализ дл  С„ Н 2HCI (молекул рный вес аг/мнокислоты 204,298; 4- 2 HCI 277,288): Вычислено, %: С 34,66; Н 6,54; N 10,11; с 25,58. Найдено,%: С 34,38; Н 6,63; N 10,14; С1 25,97. I I 1.6. Альфа-амино-1-бензил-4меркапто-4-пиперидиНуксусна  кислота (дихлоргидрат )/ Способ.получени  соответствует случаю ( 1а. При этом исход т из этил-8-бензил-1-тиа-3,8-диазаспиро .5 дек-2-ен-4-карбоксилата. Полученный продукт растирают с изопропиловым спиртом и сушат. Выход 95%, т.пл. 172-174 С (содержит изопропиловый спирт). ИК-спектр (КВГ ) : 1730 см (карбок сил ) . Элементный анализ дл  Qjд Н ,j,S . 2HCI (молекул рный вес аминокислоты 280,396; + 2 НС) 353, 326); Вычислено,%: С 45,58; Н 6,28; N 7,93; С1 20,07; S 9,07. Найдено,%: С 46,18; Н 6,37; N 7,47; с 19,31; S 8,28. J I 1с. .Альфа-амино-4-меркапто-1фенил-4-пиперидинуксусна  кислота (дихлоргидрат ). Нагревают с обратным холодильником при 110°С в течение 4 ч раствор 111 г этил-8-фенил-1-тиа-3,8-ди азаспиро| 4.53дек-2-ен-.4-карбоксилата , полученного согласно разделу I 16, в 4 л 6 и. сол ной кислоты, : обесцвечивают полученный раствор активированным углем и выпаривают досуха . Остатки воды удал ют путем обработки в, 2 л бензола и 1 л изопропилового спирта. Остаток извлекают 1 л эфира, отфильтровывают кристаллы и сушат их, получа  109,2 г дихлоргидрата альфа-амино-4-меркапто1-фенил-4-пиперидинуксусной кислоты. Выход 64% (дл  последовательных стадий II IB и 11с), т.пл. 198-200 с (с разложением ).т ИК-спектр (КВС ) : 1725 см (СО ); 745 см (фенил ). Элементный анализ дл  ,2,5 2НС1 (молекул рный вес 339,29 ): Вычислено,%: С 46,02; Н 5,97; N 8,26;.С1 20,90. Найден р,%: С 43,6; Н 6,15; N 7,60; С1 20,63. Пример 1. Получение б-амлгюспиро jJneHaM-2, 4 -пиперилин -3-клрбоновых кислот.

Стади  1.

1,1 трет-Вутил-4-кар6окси-8-метилальфа-фталимидо-1-ти а-3,8-диаз аспиро 4.5 декан-2-ацетат (гамма - изомер )

К раствору 166,9 г (0,57 моль) трет-бутил-2-формил-2-фталимидоацетата в 1150 мл этанола, предварительно нагретому до , добавл ют раствор 160 г (0,57 моль) дихлоргидрата альфа-амино-4-меркапто-1метил-4-пиперидинуксусной кислоты и 235,6 г (1,73 моль) ацетата натри  (сокристаллизованного с трем  молекулами воды), растворенного в 1150 мл воды. Реакционную смесь перемеиивают в течение примерно 10 мин и оставл ют сто ть на 24 ч. Осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 223 з гамма-изомера третбутил-4-карбокси-8-метил-альфа-фталимидо-1-тиа-3 ,8-диаз аспиро f4.5 декан-2-ацетата , выход 81%, т.пл, 276278е (с разложением). .

ИК-спектр (КВГ-) : 3290 см (NH ).

Элементный анализ дл  (молекул рный вес 475,575):

Вычислено,%: С 58,09; Н 6,15; N 8,84; S 6,74.

Найдено,%: С 58,19; Н 6,20; N 8,48; S 6,71.

1.2.трет-Бутил-8-бензил-4-карбокси-альфа-фталимидо-1-тиа-З ,8диазаспиро 4 .5 Здекан-2-ацетат (галшаизомер ).

Способ получени  аналогичен описанному в разделе 1.1, однако исход т из соответствующего количества дихлоргидрата альфа-амино-1-бензил4-меркапто-4-пиперидинуксусной кислоты . Выход составл ет 72% (2 порции ). Маточные воды из первой порции экстрагивают бензолом и. кристаллизуют остаток, образун цийс  после выпаривани  из этилацетата, т.пл. 208-209 С° (с разложением).

ИК-спектр (КВг или СНС-1а,):3300 см (NH).

Элементный анализ дл  (молекул рный вес 551,673 )j:

Вычислено,%s С 63,12; Н 6,02; N 7,61; S 5,81.

Найдено,: С 60,92 Н 6,06; N 7,80; S 5,62.

1.3.трет-Бутил-4-карбокси-8фенил-альфа-фталимидо-1-тиа-3 ,8диазаспиро 4 ,5 декан-ацетат (гаммаизомер ).

Данное соединение получают согласно способу, описанному в разделе 1.1, однако при этом исход т из соответствующего количества дихлоргидрата альфа-амино-1-феНил-4-меркапто-4-пиперидинуксусной кислоты.

Полученный продукт промывают последовательно водой, лед ным этанолом и эфиром, выход 68%, Т..ПЛ. 211-21зРс

ИК-спектр (КВГ ) : 3270 см-(МН); 1710 (карбок-сил ).

Спектр ЯМР (ДМСО-ТМС )4Н(фталилЬ ные ) синглет 8,0 ппм,- 5Н(фенильные ) мультиплет 7,4-6,6 ппм; Н-альфа дублет 5,2 ппм; ЮН (пиперидиновые Н) мультиплет 1,5-4,0 ппм; 9Н (трет-бутильные) синглет 1,4 , Н-альфа и Н/i cnapewHtaef ,3 Гц.

Стади  2.

2.1.трет-Бутил-4-карбокси-8-метил-альфа фталимидо-1-тиаЗ ,8-диаэаспиро 4 ,5 декан-2-ацетат (альфа-изомер ). ,

В течение 24 ч на.гревают при кипении с о.братным холодильником 183,9 г (0,38 моль) гамма-изомера,

полученного согласно разделу 1.1,

в 920 мл пиридина. Полученный раствор фильтруют при нагревании, промывают осадок пиридином и затем этиловым эфиром, после чего сушат его. После

8 ч осушки в глубоком вакууме при 140С получают первую порцию 110 г (29,9%) альфа-изомера, имеющего т.пл. 278-280с (с разложением),

Пиридиновый фильтрат концентрируют таким образом, что остаетс  примерно 5 МП пиридина на 1 г продукта, и повтор ют те же .операции. После п ти последовательно повтор емых операций получают желаемый альфа-изомер

С ВЫХОДОМ 91,1%. .

ИН-спектр (КВг) : (NH ). Элементный анализ дл  ,0 S (молекул рный вес 475,575):

Вычислено,%: С 58,09; Н 6,15; N 8,84; S 6,74.

Найдено, %s С 57,28; Н 6,08; N 8,73; S в-,72.

2.2.трет-Бутил-8-бензил-4-карбокси-альфа-фталимидо-1-тиа-З ,8диазаспиро 4 .5 декан-2-ацетат (аль- .

фа-изомер ).

В течение ь ч нагревают с обратНЫ1 .1 холодильником 123 г гамма-изомера , полученного согласно разделу 1.2, в 2 л дизтилакмна, послечего оставл ют реакционную смесь сто ть на ночь. Реакционную смесь затем фильтруют, промывают осадок небольшим количеством диэтиламина, после чего этиловым эфиром. Осадок сушат и получают 103,9 г желаемого альфаизомера , выход 84,5%, т.пл. 230232 С (с разложением).

ИК-спектр (КВГ):3348 см- (NH ). Спектр ЯМР (СОСЦ-ТМС) :Н дублет 4,2 ппм;спаренный с Н (амина), ,5 Гц (спаривание сопротивл етс  при обработке О 2.0).

Масс-спектр: М- м/е 551. Элементный анализ дл  (молекул рный вес 551,673): Вычислено,%: С 63,12; Н N 7,61.

Найдено,4: С 63,35; Н 6,99; N 7,83.

2.3.трет-Бутил-4-карбокси-8фенил-альфа-фталимидо-1-ти а-3,8-диП аспиро . 5 декан-2-ацетат ( альфаизомер ). 127 г (0,236 моль) гамма-изомера , полученного согласноразделу 1.3, нагревают в атмосфере азота при в течение 8 ч в 700 мл пи ридина. Полученный раствор оставл ю сто ть в течение 2 сут в холодильни ке, причем кристаллизуетс  альфаизомер . Его отфильтровывают, промывают несколькими порци ми смеси л д ных ацетона с гексаном (2:8), после чего промьовают чистым гексаном . Таким способом получают 25 г ж лаемого альфа-изомера. Так же как описано в разделе 2.1 указанные операции могут повтор тьс несколько раз с целью достижени  бо лее высокого выхода альфа-изомера, т.пл. 229-230°С (с разложением).. ИК-спектр (КВГ):3325 (МН ). . Элементный анализ дл  ( молекул рный вес 537,62): Вычислено,%: С 62,55; Н 5,81; N 7,82. Найдено, %: С 61,47; Н 5,72; N 7,б13. ; Стади  3. 3.1. трет-Бутил-4-бензилоксикарбонил-8-метил-альфа-фталимидо-1тиа-3 ,8-диазаспиро 4.5)декан-2-ацетат . Суспензию 100 г (0,21 моль) альфа-изомера трет-бутил-4-карбокси-8метил-альфа-фталимидо-1-тиа-3 ,8-диазаспиро 4 .5 декан-2-ацетата, полученного согласно разделу 2.1, в 1,5 л хлороформа нагревают при кипении с обратным холодильником, пос ле чего медленно ввод т npw тщатель ном перемешивании 0,41 М раствор диазофенилметана в хлороформе (примерно 40%-ный избыток дл  достижени  практически полной этерификации ;После сто ни  реакционной смеси в те чение ночи избыток диазофенилметана разлагаЬт в результате добавлени  муравьиной кислоты и промывают полу ченный раствор водным насыщенным ра вором кислого карбоната натри . Орг ническую фазу сушат над безводным сульфатом наптри  и затем выпаривают досуха. После кристаллизации из ацетонитрила получают 94,6 г третбутил-4-бензилоксикарбонил-8-метилальфа-фталимидо-1-тиа-3 ,8-диазаспир 4.5 декан-2-ацетата с выходом 79,6% т.пл. 173-175°С. ИК-спектр (КВГ ):3340 (NH ). Тонкослойна  хроматографи  на окиси кремни : одно п тно. Спектр ЯМР ( ТМС):Н, дубле 3,72 ПШ1, спаренный с Н, (амина), ,3 Гц. Элементный анализ дл  Сх Hj (молекул рный вес 565,7); Вычислено, %: С 63,70; Н 6,31; N 7,43; S 5,67. Найдено.%i С 63,62; Н 6,31; N 7,43; S 5,70. 3.2. трет-Вутил-8-бенэил-4-бензилоксикарбонил-альфа-фталимидо-1-тиа3 ,8-диазаопиро 4.53декан-2-ацетат. Способ получени  аналогичен описанному в разделе 3.1, однако при этом используют альфа-изомер третбутил-8-бензил .-4-карбокси-альфа-фтали лидo-l-тиo-3 ,8-диазаспиро 4 . 5Jдeкан-2-ацетат/ полученный согласно разделу 2.2. Выход 80%, т.пл. 193-193,5С (ацетонитрил ). Тонкослойна  хроматографи  на окиси кремни : п тно. ИК-спектр (КВГ ):3345 (NH ). , Спектр ЯМР (CDCI - ТМС ):Н4 дублет 3,.78 ппм, спаренный с Нз, амина. 3 13;3 Гц; Лг-СГН, синглет 3,45 ппм. Элемеитный анализ дп  (молекул рный вес 641,798): Вычислено,%: С 67,37; Н 6,13; N 6,55. Найдено,%: С 66,86 ; Н 6,07; N 6,48. 3.3. трет-Бутил-4-бензилоксикарбонил-8-фенил-ал ьфа-фталимидо-1-ти а3 ,8-диазаспиро 4.5 декан-2-ацетат. К 24 г (0,0447 моль) альфа-изомера трет-бутил-4-карбокси-8-фенил-альфафталимидо-1-тиа-З ,8-диазаспироП4.5J декан-2-ац.етата, полученного согласно разделу 2.3, имеющегос  в виде раствора в 200 мл N ,N-димет1 лформамида , добавл ют 17 г (0,10 моль) бромистого бензила, растворенного в 20 мл того же растворител . Полученную р кционную смесь переметоивают в течение ночи при комнатной температуре , после чего выливают в лед, экстрагируют трем  порци ми по 500 мл этилацетата и промывают органическую фазу последовательно небольшим количеством воды, водным насыщенным раствором кислого карбоната натри  и вновь небольшим количеством воды. Сушат и,выпаривают досуха. После пе рекристаллизации из этилацетата получают . 18,8 г трет-бутил-4-бенэ«локсикарбомил-8-фенил-альфа-фталимидо-1тиа-3 ,8-диазаспиро 4.5jдекан-2-ацетата с выходом 66%, т.пл. 184-185°С. ИК-спектр (KBI-) : 3340 (.NH); 1735, 1710 (СО) и 750 см (фенил), Элементный анализ дл  С Н, Ч°б (молекул рный вес 627,74): Вычислено,%: С 66,96; К 5,94; N 6,70. Найдено,%: С 67,34; Н 5,76; « .54. Стади  4. 4.1.трет-Бутил-альфа амино-4бензилоксикарбонил-8-метил-1 .-тиа3 , 8-диазаспиро |4 .5 декан-2-ацетат. К раствору 113,2 г {0,2 моль ) трет-бутил-4-бензилоксикарбонил-8метил-альфа-фталимидо-1-тиа-З ,8-диазаспирор .5 декан-2-ацетата, полученного согласно разделу 3.1, в 730 мл диоксана, добавл ют 1з,4 г гидразингидрата. Спуст  24 ч добавл ют еще б г гидразингидрата и фильтруют реакционную смесь спуст еще 24 ч. Смесь выпаривают и остато раствор ют в 1 л бензола и фильтрую Спуст  24 ч, после чего, отогнав растворитель, пропускают вновь полу ченный: остаток через колонку, запол ненную кизельгелем бО-Мёрк, использу  в качестве элюента смесь бензол с метанолом (9:1 ). Таким способом получают раствор трет-бутил-альфаамино-4-бензилоксикарбонил-8-метил1-тиа-3 ,8-диазаспиро 4.53 декан-2ацетата , который используетс , непос редственно на стадии 5.1. 4.2.трет-БутиЛ-альфа-амино-8бензил-4-бензилоксикарбонил-8-метил 1-тиа-3,8-диазаспиро 4.5 декан-2ацетат . К раствору 42 г (0,065 моль ) трет-бутил-8-бензил 4-бензилоксикар бонил-альфа-фталимидо-1-тиа-З,8диазаспиро 4 .5 -декан-2-ацетата, по лученного согласно разделу 3.2, в 300 мл диоксана. добавл ют 8 г (0,155 моль) гидразингидрата. Реакционную смесь фильтруют спуст  4 су выпаривают фильтрат досуха и извлек ют остаток 600 мл бензола. Спуст  24 ч реакционную смесь фильтруют вновь, выпаривают фильтрат досух и кристаллизуют остаток из ацетонит р1ила. Получают трет-бутил-альфа-ами но-8-бензил-4-бензилоксикарбонил-1тиа-3 ,8-диазаспироС4.5 декан-2-ацетат с выходом 80%, т.пл. 140-141С. ИК-спектр (КВТ),: 3340 (НН ). Масс-спектр: 511, M-f 512. Элементный анализдл  ( молекул рный вес 511,694): Вьгчислено,%: С 67,72; Н 7,28; N 8,21. Найдено,%: С 66,34; Н 7,20; N 8,26. 4.3.трет-Бутил-альфагамино-4бензилоксикарбонил-8-фенил-1-тиа3 ,8-диазаспйро 4 5 декан-2-ацетат. 18,6 г (0,03 моль) тpeт-бyтил-4 бeнзилoкcикapбoнил-8-фeнил-aльфaфталиглидо-1-тиа-3 ,8-диазаспиро 4.5 декан-2-ацетата, полученного соглас но разделу 3,3, диспергируют в виде суспензии в 50 мл N., М-диметилформамида . К суспензии добавл ют по капл м при 0°С в атмосфере азота раствор, содержащий 2 г (0,04 моль) гидразингидрата в 20 мл N; N-диметилформамида . Температуру довод т до комнатной и перемешивают реакицонную смесь в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают снова до и медленно нейтрализуют ее введением 33,75 мл 1 н.раствора сол ной кислоты . Реакционную.смесь перемешивают еще в течение 2 ч при комнатной температуре , после чего реакционна  смесь твердеет в массе, добавл ют 300 мл воды и экстрагируют хлороформом . Органическую фазу прокывают водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают досуха. Остаток растирают с эфиром, фильтруют и осадок промывают эфиром. Таким способом вьщел ют 12,8 г .трет-бутил-альфа-амино4-бензилоксикарбонил-8-фенил-1-тиа3 f8-диазаспироГ4.5 декан-2-ацетата с выходом 86,7%, т.пл. 167-168с (с разложением). ИК-спектр .(КВг) : 3480, 3425 НН ); 1720 (СО) и 760 см-( фенил ). Элементный анализ дл  H-e-N. 0-5, (молекул рный вес 497,64): Вычислено,%: С 65,16; ,09; N 8,44.: Найдено, %: С 63,92; Н 7,10; N 8,83. Стади  5. 5.1.Альфа-амино-4-бзнзилоксикарбонил-8-метил-1-тиа-3 ,8-диазаспиpof4 .53декан-2-уксусна  кислота (  хлоргидрат ). После выпаривани  раствора третбутил-ал амино-4-бензилоксикарбонил-8-метиЛ 1-тиа-3 ,8-диазаспйро1;, 14.5 декан-2-ацетата, полученного согласно разделу 4.1, остаток раствор т ют в 1 л нитрометана и озслаждают полученный раствор дЬ . , пропуска  при этом ток газообразного HCI в течение 1,5 ч. Продукт оставл ют в течение 2 ч при , после выпаривают избыток растворител  и НС1 в вакууме при , замен   нитрометан на изопропиловый спирт. Осадок фильтруют , сушат и получают в результате :40,2 г дихлотадрата альфа-аминр-4бензилоксикарбонил-8-метил-1-тиа-3 ,8 диазаспиро |4. Sj декан-2-уксусной KHCJлоты с выходом 44,4%, т.пл. 171-172ГС. Масс-спбктр: от.сутствие М наличие М-44 (): м/е 335. Элементный анализ дл  S. . 2нс 1 (молекул рный вес кислрты 379,488; дихлоргидрата 452, 418): Вычислено, %: С 47,79; Н 6,02; N 9,29; S 7,09; С1 15,67. Найдено, %: С 46,01; Н 5,97; N 9,09; S 6,82; СI 15,44. 5.2.Альфа-амино-8-бензил-4-бенз .илоксикарбонил-1-тиа-3,8-диазаспи .5jдекан-2-уксусна  кислота (дихлоргидрат ).

Способ получени  аналогичен описанному в разделе 5.1, однако остаток извлекают бензолом вместо изопропилового спирта. Таким способом получают 56,5 г дихлоргидрата требуемой кислоты с выходом 91,1%, т.пл. около (разложение).

Спектр ЯМР (СОСЬ - ТМС ):HOOC-CHN дублет 5,25 ппм; Н/г. ДУблет 4,08 ппм; НА синглет 3,65 ппм.

Элементный анализ дл  .02.4Н29 2НС1 (молекул рный вес кислоты 455,586 дихлоргидрата 528,516):

Вычислено, %: С 54,54 Н 5,91-, N 7,95; СГ 13,41.

Найдено,%: Q 52,36; Н 5,97; N 7,57; С1- 13,19.

5.3. Альфа-амино-4-бензилоксикарбошш-8-фенил-1-тиа-3 ,8-диазаспи ..5 декан-2-уксусна  кислота (дихлоргидрат ).

- Ток газообразного НС1 пропускают через суспензию 11 г (0,0206 моль ) трет-бутил-альфа-амино-4-бензилоксикарбонил-8-фенил-1-тиа-3 ,8-диазаспиро 4 .5 декан-2-ацетата, полученного согласно разделу 4.3, в 200 мл нитрометана . Спуст  1 ч получают практически прозрачный раствор, который фильтруют через гифлосель (hyflocel) и выпаривают растворитель досуха. Остаток извлекают эфиром, фильтруют и промывают эфиром. Получают 9,4 г дихлоргидрата альфа-амино-4-бензилоксикарбонил-8-фенил-1-тиа-3 ,8-диазаспиро 4 .5 декан-2-уксусной кислоты fa выходом 95,5%, т.плч 164-167с (с разложением).

ИК-спектр (КВУ ):-1730 (СО ); .755 (фенил ).

Элементный анализ дл  (5.3 27 N, 2HCJ (молекул рный вес 514,54):

Вычислено,%: С 53,69; Н 5,68; N 8,17; СГ 13,78.

Найдено,%: С 51,55; Н 5,83; N 7,84; С1- 12,92.

Стади  6..

6.1. 4-Бензилоксикарбонил-8-метил альфа-тритиламино-1-тиа-3 ,8диазаспиро 4 .5 декан-2 уксусна  кислота.

В суспензию в 1,2 л дихлорметана , охлажденного до , перевод т 53,91 г (0,118 моль) дихлоргидрата альфа-амино-4-бензилоксикарбонил-8-метил-1-тиа-3 , 8-диазаспиро 4.5 декан-2-уксусной кислоты, полученной согласно разделу 5.1 и 98,7 г (0,354 моль) хлористого тритила, после чего медленно обрабатывают полученную суспензию в течение 0,5 ч 95,5 г триэтиламина. Реакционную смесь выдерживают в течение 2-3 ч при ОС, после чего оставл ют ее на комнатной температуре.

После фильтровани , промывки водой и сумки над безводным сульфатом натри  растворитель выпаривают в

вакууме, перевод т остаток после выпаривани  в суспензию в изопропиловом спирте и перемешивают механической мешалкой в течение 15 ч. Реакциную смесь фильтруют и сушат отфильтрованный твердый остаток, получа  88 г 4-бензил-оксикарбонил-8-метилальфа:-тритиламино-17тиа-3 , 8-диазаспиро 4 .5 декан72-уксусной кислоты, котора  содержит в качестве примеси трифенилметанол. Полученный продукт используют на следующей стадии (7 Л непосредственно без очистки.

6.2. 8-Бензил-4-бензилоксикарбонил-альфа-тритиламино-1-тиа-3| , 8-диазаспиро 4 . 5Ддекан -2-уксусна  кислота .

Получают согласно способу, описанному в разделе 6.1, но исход т из дихлоргидрата альфа-амино-8-бензил4-бензилоксикарбонил-1-тиа-3 ,8-ди азаспиро 4 .5 }декан-2-уксусной- кислоты , полученной согласно разделу 5,2 Получают 80 г желаемой кислоты, содержащей в качестве примеси трифениметанол . Этот продукт используют непосредственно без очистки на следующей стадии (7.2). Т.пл. 148-1490 б. 3.4-Бензилоксикарбонил-8-фенилальфа-тритиламино-1-тиа-З ,8-диазаспиро 4 .5 декан-2-уксусна  кислота,

9,1 г .(0,0177 моль) дихлоргидрата альфа-амино-4-бензил-оксикарбонил 8 фенил-1-тиа-3 ,8-диазаспиро 4 . 5 декан-2-уксусной кислоты, полученной . согласно разделу 5„3, перевод т в суспензию в 150 м.п ди хлорметана. Полученную суспензию охлаждают до и добавл ют к ней сразу 18,6 г (0,0668 моль клористого тритила. Эту суспензию медленно обрабатывают (в течение 1 ч ), поддержива  при этом -20с, 17,6 г, (0,17 ПОЛЬ ) триэтиламина;в 100 мл дихлорметана. Реакционную смесь пермешивают в течение 1 ч при температуре от -10 до -20 С, после чего оставл ют в течение ночи в холодильнике . Затем реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (рН примерно 11 ) и нейтрализуют ее до значени  рН 6 в результате добавлени  85%-ной фосфорной кислоты. Водную фазу, трижды экстрагируют 100 мл дихлорметана , экстракты промывают водой и сушат над сульфатом натри , Выпаривают в глубоком вакууме досуха при нагревании на вод ной бане до 20-25°С.

Полученна  4-бензилоксикарбонклфенил-альфа-тритиламино-1-тиа-З; , 8диазаспиро 4 .53декан-2-уксусна  кислота используетс  без специальной очистки на следующей стадии (7.3).

Стади  7.

Claims (2)

1. 7.1. Бензил-1 -метил-6-тритиламино-спиро пенам-2 ,4 -пиперидин - 3карбоксилат . Смесь 88 г 4-бензилоксикарбонил-8 метил-альфа-тритиламино-1-тиа-З,8диазаспиро 4 .5 декан-г2-уксусной кислоты, полученной согласно разделу 6.1, и 88 г диизопропилкарбодиим да в 300 мл хлороформа оставл ют пр комнатной температуре на 3 недели. После фильтровани  и выпаривани  растворител  и избытка реагентов в вакууме остаток пропускают через ко лонку, заполненную Кизельгелом 60-Мерк, использу  хлороформ в качестве элюента. После двух циклов пропускани  через колонку получают 25,2 желаемого соединени , загр зненного 1,3-диизопропилмочевиной. После объединени  элюированных раст воров и их концентрирозвани  досуха получают бензил-1-метил-б-тритилами но-спиро пенам-2,4-ш пepидинJ-3карбоксилат , выход 35%. ИК-спектр (KBh):3342 (NH ); 1785 (беталактам) и 1745 (сложный эфи Спектр ЯМР (СНС1 - ТМС ): СГН2- синглет 5,12 ппм; Hj синглет 4,60 пп Н дублет 4,35 ппм; Н дублет. 4,43 ппм; Н и Н спаренные 4,1 37 Масс-спектр: М м/е 603. 7.2. Бензил-l -бензил-6-тритиламино-спиро пенам-2 ,4 -пиперидин}-3 карбоксилат. Реакцию между 8-бензил-4-бензилоксикарбонил-альфа-тритиламино-1-ти 3,8-диазаспиро (4.57 декан-2-уксусной кислотой, полученной согласно разде лу 6.2, и диизопропилкарбодиимидом .{80 г), можно проводить в 400 мл хлороформа, дихлорметане или всмеси нитрометана и хлороформа, либо выдержива  реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 н дель , либо провод  реакцию при повышенной температуре (50С ) в течение 12 ч. Как в одном случае, так в другом отдел ют фильтрованием обр зевавшуюс  1,3-диизопропилмочевину, выпаривают растворитель и избыток реагентов и пропускают остаток чере колонку, наполненную Кизельгелем 60-Мерк, использу  в качестве элюен та хлороформ. В результате проведени  всех указанных операций в обоих случа х получают бензил-1 -бензил-6 тритиламино-спиро 1пенамг2,4-пиперидин -3-карбоксилат, кристаллизую .щийс  из эфира с выходом 25-40%, т.пл. 191-192°С (ацетонитрил }. ИК-спектр (КВК ) : 3320 {NH ); 1790 (бета-лактам) и 1750 (сложный эфир .). Спектр ЯМР (): -соо-с  синглет 5,50 ппм; синглет 4,12 ппм; Hj синглет 4,50 ппм; Н дублет 4,32 ппм; Н дублет 4,39 ппм; Н и Н(, спаренные Э 4 Гц. Мас с-спектр: Мм/e 679. Элементный анализ дл  Ct,j f (молекул рный вес 679,891): Вычи.слено, %: С 75,92; Н 6,08; N 6,18; 5 4,71. Найдено,%: С 78,00; Н 6,01; N 6,56; S 4,39. 7.3. Бензил-1-фекил-6-тритиламиноспиро пенам-2 ,4 -пиперидщнД-3-карбоксилат . К 32 г 4-бензилоксикарбонил-вфенил-альфа-тритиламино-1-тиа-З ,8диазасш1ро |4 . 5j декан-2-уксусной кислоты (неочищенной, полученной на этапе 6.3), переведенной в суспензию в 150 МП безводного ниорометана/, добавл ют по капл м раствор 10 г (0,079 моль) диизопропилкарбодиимида в 50 мл дихлорметана. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи, после чего растворитель выпаривают.в вакууме при нагревании при помощи вод ной бани до 2 . Остаток после промывани  его гексаном хроматографируют на колонке , наполненной двуокисью кремни  (элюентыбензол, затем хлороформ). Получают 7,7.4 г бензил- -фенил-6тритш1амино-спиро| пенам-2 ,4 -пиперидин -3-карбоксилата с выходом 61% (дл  двух последовательных стадий 6.3 и 7.3), т.пл. 200-201 С. ИК-спектр (КВГ) : 1775 (СО беталактама ) и 1745 см (сложный эфир). Элементный анализ дл  Q N, О-S (молекул рный вес 665,82): Вычислено, %: ,С 75,76; Н 5,90; N 6,31. Найдено,%: С 76,74; Н 5,82; N 6 , 30 . . Стади  8. 8.1. Ди-п-толуолсульфонат бекзил6-амино-1-метил-спиро1 пеНс№1-2 ,4 пиперидин}-3-карбоксилата , г (0,0266 моль) бензил-1Смесь 16 гиламино-спиро енам -2,4 метил-6-тритиламинопиперидин -З-карбоксилатаТ полученного согласно разделу 7.1,и 10,1 г (0,053 моль) п-толуол сульфоновой кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч в 160 мл ацетона. После фильтровани  и сушки получают 15 г (выход 79,9%) желаемого продукта, т.пл. 182-183°С. ИК-спектр (КВг):2930 ( 1794 (бета-лактам) и 1745 см сложный эфир). Спектр ЯМР (ДМСО-ТМС): Н синглет 4,98 ппм; Hg- дублет 5,18 ппм;. Н дублет 5,57 ппм; Ни а спаренные, ,1 Гц. Элементный анализ дл  з, (гдалекул рный вес основани  361,472; соли О 705,886): Вычислено,%: С 54,45; Н 5,57; N 5,95; S 13,62. Найдено, %: С 54,12; Н 5,54; N 5,98; S 13,46. 8.2. Ди-п-толуолсульфонат бензил 6-амино-1 -бензнл-спиро пснам-2 , 4пиперидин -3 карбоксилата . 18,7 г (0,027 моль) бензил-l -бе зил-6-тритиламино-спиро пенам-2,4 пиперидин}-3-карбоксилата , полученн го согласно разделу 7.2, перемешивают при комнатной температуре с 10,3 г п-толуолсульфоновой кислоты 100 мл ацетона. Спуст  5 ч реакцион ную смесь фильтруют и сушат остаток Выход 80%, т.пл. .около 158°С (с.разложением ). ИК-спектр (КВг):1790 (бета-лакта и 1740 см {сложный эфир). о Спектр ЯМР (ДМСО-ТМС) : 2V-CHjсинглет 4,38 ппм; Н синглет 4,55 п -COOC Kj- у синглет 5,20 ппм; Н Д блет 5,20 ппм; Н дублет 5,56 ппм; Нг- и Hg спареннне, J 5, 3 Гц. М се-г:прктп ; nTf VTnTnnp М Масс-спектр: отсутствие М м/е 381: м/е 172; Г/ГЛт СЯд-( y- COjHJ / Элементный анализ дл  ( (молекул рный вес основани  437,570; соли 781,984): Вычислено,%: С 58,37; Н 5,54; N 5,37; S 12,30. Найдено, %: С 57,78; Н 5,69; N 5,37; S 11,92. 8.3. Ди-п-толуолсульфонат бензил 6-амино-1 -фенил-спироПпенам-2,4пипериди нЗ-3-карбоксилата. Смесь 1,33 г (0,002 моль) бензил 1 -фенил-6-тритиламинЬ-спиро пенам2 ,4 -пиперидин -3-карбоксилата, пол ченного согласно разделу 7.3, и 0,76 г п-толуолсульфоновой кислоты перемешивают при комнатной температуре в 10 мл ацетона в течение 6 ч. После фильтровани  и осушки получаю 1,40 г ди-п-толуолсульфоната бензил б-амино-l -фенил-спиро(пенам-2,4 перидинЗ-3-карбоксилата с выходом. 92%, т.пл. 168-169 С (с разложением ИК-бпектр ( (СО беталактама ) и 1732 см(сложный эфир). Элементный анализ дл  Ц 41 ъ. (молекул рный вес соли 767,92): Вычислс о,% : С 57,87; Н 5,38; N 5,47. Найдено, %: С 57,49; Н 5,54; N 5,19. Стади  9. I 9.1. Ди-п-толуолсульфонат 6-амино1 -м тил-cnиpo пeнa -2 , 4 -пиперидин 3-карбоновой кислоты. Раствор 2,5 г (0,00354 моль) лип-толуолсульфоната бeнэил-б-a tинo-lметил-спиро (пенам-2, 4-пиперидии -3карбоксилата , полученного согласно разделу 8.1, в 1,5 л этилового спирта подвергают гидрогенолиэу в аппарате Парра при давлении водорода 3,2 кг/см, в присутствии 2 г паллади  на активированном угле (10% паллади ) . Спуст  90 мин после начала процесса реакционную смесь фильтруют, выпаривают фильтрат досуха и лиофилизируют в 600 мл воды. Получают 1,8 г ди-п-толуолсульфоната 6-амино-1 -метил-спироСпенам-2 ,4-пиперидин -3карбоновой кислоты с выходом 83%, т.пл. около 155-160°С (начало разложени ) . . ИК-спектр (КВГ):2920 (NH); 1795 (бета-лактам) и Г730 (карбоксил ) . Спектр ЯМР (0, - ДСС) ; Н дублет . 5,15 ппм; Н дублет 5,70 ппм; и Hgj спареннне, ,1 Гц. Элементный анализ дл  N. . (молекул рный вес кислоты 271,355; соли 615,769):. Вычислено,%: С 48,76; Н 5,40 N 6,82; S 15,62. Найдено, %: С 44,71; Н 5,86; N 6,07; S 14,27. J 9.2. Ди-п-толуолсульфонат-.б-амино1 -бензил-спироГпенам-2,4-пиперид1 н . 3-карбоновой кислоты. Способ получени  аналогичен описанному в 9.1, но исход т при этом из ди-п-толуолсульфоната бензил-6С1МИНО-1 -бензил-спиро |пенам-2 ,4 -пиперидин -3-карбоксилата с выходом 67,4%, т.пл. 115-120 с (разложение). ИК-спектр (КВГ):2930 (NH); 1790 (бета-лактам) и 1735 см (карбоксил ) , Спектр ЯМР (ДМСО-ТМС) : w-dHjсннглет 4,4 ппм; Hj синглет 4,67 ппм; Hg дублет 5,15 ппм; Н/ дублет 5,53,Н5- и Н спаренные, .Р 4, 7 ju Элементный анализ дл C :t,i,., 2CyHoO S (молекул рныйвое ки.слоты 347,445; соли 691,859): Вычислено,%: С 53,80;Н 5,39; N 6,07. Найдено,;: С 52,05; Н5,65; N 6,00. . Ди-п-толуолсульфонат-6-амино-1 -фенил-спиро пенам-2,4 -пипери дин -3-карбоновой кислоты. Гидрогенолиз провод т согласно способу, описанному в разделе 9.1, исход  и.з ди-п-толуолсульфоната бен зил-6-амино-1 -фенил-спиро fneHaM-2, пиперидинД-З-карбоксилата. Выход 38 т.пл. 228-230°С (с разложением). ИК-спектр (КВУ-):1785 см(СО бета лактама). Спектр ЯМР (ДМСО-ТМС): Н, сингле 4,67 ппм; Hj- дублет 5,13 ппм; Н дублет 5,53 ппм; Н,- и Н, спаренные, ,4 Гц. Элементный анализ дл  ( молекул рные вес соли 677,80): Вычислено,%: С 53,16; Н 5,20; N 6,20. Найдено,%: С 48,88; Н 4,92; N 6,02. Пример
2. 2. Получение соединени , аналогичного пенициллину G. 2.1. Бензил-1-метил-б- 2-(фeнилaцeтaмидo )-cпиpo г;eнaм-2, 4 -пиперидинЗ-3-карбоксилат . Получают свободное основание из его соли-ди-п-толуолсульфоната бензил-6-амино-1 -метил-спиро пенам-2, 4-пиперидин -3-карбоксилата (8,5 г 0,012 моль), указанного в разделе 1.8, в результате растворени  в дихлормётана и добавлени  2,44 г (0,024 моль) триэтиламина, после чего охлаждают раствор до -10°С и обрабатывают одновременно раствором 1,86 г (0,012 моль) фенил ацетилхлорида в 40 мл дихлормётана и раствором 1,24 г (0,012 моль) три этиламина в 40 мл дихлормётана. Про должительность ввода реагентов примерно 1ч. Перемешивание продолжают в течение 2ч, причем TeNjnepaTypa повышаетс  до ОС, после чего раствор про мывают последовательно водой, насыщенным раствором кисло го карбоната натри  и снова водой. После выпаривани , досуха получают 4,4 г бензил1 -метил-6- (2-фенилацетамидб)-спиро пенам-2, 4 -пиперидин - 3-карбоксила та с выходом 76,2%, т.пл. 124-125 ИК-спектр (КВГ):3318 (NH); 1670 (амид); 1800 (бета-лактам); . 1740 (сложный эфир); 690 и 740 см (монозамещенный фенил). Спектр ЯМР (СОСз- Н синглет 4,52 ппм; Hj дублет 5,47 ппм; Hfc дублет 5,65 ппм; Не и Н спаренн Гц. Масс-спектр: М м/е 479. 2.2. 1 -Метил-6-(2-фениладетамид спиро{ пенам-2, 4-пиперидин -3-карбо нова  кислота. Рартвор 4,4 г (0,091 моль) бензил-1 -метил 6-(2-фенилацетамидо)спиро пенлм-2,4-пиперидин -3-карбоксилата , полученного согласно раз делу 2.1, в 800 мл этилового спирта подвергают гидрогенолизу в аппарате Парра в течение 1 v при давлении водорода 3,2 кг/см2 в присутствии 4.4г паллади  на активированном угле (10% паллади ). Реакционную смесь фильтруют и обрабатывают осадок в 1.5л смеси метилового спирта с водой (9:1) в течение 1 ч. После выпаривани  фильтрата досуха получают 1.6г 1-метил-6-(2-фенилацетамидо)спиро пенам-2 ,4-пиперидин -3-карбоновой кислоти с выходом 44,8%, т.пл. 189-190с (с разложением). ИК-спектр (КВг):1770 см-(беталактам ). Масс-спектр: М - 44 (СО) . Элементный анализ дл  С, у.,4 (молекул рный вес 389,483): Вычислено,%: С 58,59; Н 5,95; N 10,78; S 8,23. Найдено, %: С 56,7; Н 6,1; N 10,20; S 7,20. Формула изобретени  Способ получени  6-амино-спиро heнам-2 ,4.-пИперидин -З-карбоновых кислот или их сложных бензиловых эфиров формулы РОО: (I) ° соо , где R - атом водорода или бензил; R 2. - метил, фенил или бензил, отличающийс  тем, что трет-бутил-2-формил-2-фталимидоацетат формулы ;со O-twt., ввод т во взаимодействие с альфа-амино-4-меркапто-4-пиперидин-уксусной ислотой формулы . Vw/ где RQ имеет указанные значени , (B водно-спиртовом растворе в присутствии ацетата натри  при 50-75 С, полученный гамма-и- омер трет-бутил-4к арбок си-альфа-фталимидо-1-тиа-3,8диазаспироП4 .53декан-2-ацетата формулы О/ Н 5-с Ir-a. Ч K-J у-сн-с I е с Y .(r