3980626 или в Положени х 2-6, когда R - водород; водород или метоксигруппа; - -N-} XJ - ЛЛ $ CU: doN- iom-CH-coM I 1Вз)п где и п имеют указанные значени , и Y - водород или защитна группа , подвергают взаимодействию с тиолом формулы HS - R/ где Rj имеет указанные значени , или с его солью и, если Y - защитна группа, удал ют ее и выдел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее щелочной соли. При этом взаимодействие провод т при 20-70°С в течение 5-60 ч в водной среде, имеющей рН 6,0-6,5. Целевые соединени могут смешиват с в рецептуре с различными фармацев тическими препаратами, приспособленными дл различных вариантов введени . Препараты получают, использу общеприн тые фармацевтические носите ли, разбавители и/или эксципиенты. В частности, дл инъекции смешива ют эмульсии, растворы или суспензии в воде или масле. Содержание активного соединени измен етс в зависимости от способа введени , но обычно пре .вышает 0,1 вес.%, например, 5 99 вес., предпочтительно 10-60 вес. Вводимое количество обычно составл ет от 100 до 3000 мг в день дл взрослых. Предпочтительной суточной Дозой дл взрослых вл етс 500 2000 мг, хот это количество может измен тьс в зависимости от веса тела , возраста, симптома, способа введени или частоты введени . Тонкослойную хроматографию провод т с использованием в качестве носи ИЛИ их 3-ацет Т - I - 1 II Д,л xN щелочных солей, производное ксиметилцефалоспорина формулы tHg-o-CodHs Сооу тел силикагел 60 (предварительно покрытые пластинки производства фирмы Е. Merck). В качестве про вител используют смеси: этилацетатэтанол - уксусна кислота (25:5:1, по объему); этилацетат - этанол уксусна кислота - вода (10:4:2:1, по объему). Пример 1 . А. Раствор 6, г триэтиламина в сухом дихлорметане (20 мл) добавл ют по капл м при комнатной температуре к раствору М-метил-3 , диацетоксибензамида (15,0 г) и триметилсилилхлорида (6,9 г) в сухом дихлорметане (70 мл). После кип чени смеси с обратным холодильником в течение 30 мин в смесь добавл ют раствор (82 мл) фосгена (42 мл) в сухом дихлорметане при температуре от -5 до 5°С с последующим постепенным доведением температуры смеси до комнатной. Избыток фосгена и используемого растворител удал ют выпариванием при пониженном давлении, получа неочищенный М-(3,4 Диацетоксибензоил )-М-метилкарбамоилхлорид. Продукт раствор ют в холодном высушенном дихлорметане (50 мл) и после удалени нерастворимых веществ фильтрацией , раствор готов дл последующей реакции. Б. М,0-бис(Тримет илсилил)ацетамид (,3 мл) добавл ют к суспензии D(-)фенилглицина (ItjO г) в высушенном дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием смеси до ее однородности. К этой смеси по кдпл м добавл ют при перемешивании раствор М-(3, -диацетоксибензоил )-N-метилкарбамоилхлорида в высушенном дихлорметане, предварительно полученный на стадии А. После перемешивани в течение 1,5 ч при смесь упаривают досуха пр комнатной температуре при пониженном давлении и после добавлени к остатку высушенного метанола смесь снова упаривают досуха при тех же услови х Этилацетат (500 мл) и холодный 1 н.раствор сол ной кислоты добавл ют к остатку, выдел ют органический слой. Этот слой промывают холодным насыщенным водным раствором хлористого натри (500 мл) и трижды экстра гируют холодным насыщенным водным раствором бикарбоната натри (общее количество 700 мл). Водный слой выдел ют , промывают этилацетатом(100 мл устанавливают рН водного сло прибли зительно при 2,5 посредством 2 н.раствора сол ной кислоты и экстрагирую 500 мл этилацетата. Выделенный органический слой промывают холодным насыщенным водным раствором хлористого натри , высушивают над безводным сульфатом натри и выпаривают насухо при пониженном давлении, получа 15,0 г 0(-)(3,-диацетоксибензоил )-3-метил-1-уреидо 3 -фенилуксусную кислоту в виде белого порошка., Тонкослойна хроматографи (ТСХ) : Rr 0,52, про витель 1. см-: 3700ИК-спектры (КВг)Од,с(ш; , 1775, , 1700, 1510. Спектр ЯМР (ДМеО-а 60 МГц) , d млн. доли: 2,29 (6Н, синглет); 3, 12 (ЗН, синглет); 5,35 (1Н, дуплет, Гц); 7,2-7,6 (8Н, мультиплет); 9,65 (1R, дуплет), j 7 Гц). Указанное соединение получают сле дующим способом. К смеси тетрагидрофурана (50 мл), триметилсилилхлорида (7 г) и О(-) -ct-(3-метил -1-уреидо) фенилу ксусной кислоты (6,А г), полученной взаимодействием 0(-)-сЬенилглицина и метилизоцианата , по капл м добавл ют 6, г триэтиламина при температуре ниже и перемешивают. По окончании добавлени смесь перемешивают при tO-50°C в течение 1 ч и охлаждают до температуры ниже 10°С. К смеси по капл м добавл ют раствор 7«9 г 3,Л-диацетоксибензои/1хлорида в 20 мл тетрагидрофурана, затем смесь перемешивают 2 ч при . После охлаждени до температуры Ниже 1Q°C к сме си добавл ют небольшое количество метанола и нерастворимые вещества удал ют фильтрацией. Фильтрат выпаривают насухо при комнатной температуре и пониженном давлении, и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (Wakoge 1-С-200, производство фирмы Wako Junyaku К.К., Япони ), использу 3- метанола в хлороформе. Получают 5 г продукта в виде белого порошка. В. К раствору 0(-)-о -1;3-(3,-ДИацетоксибензоил )-3-метил-1-уреидоЗ фенилуксусной кислоты (2,0 г) в метаноле (20 мл) по капл м добавл ют 4 мл водного аммиака при охлаждении лед ной водой. Смесь перемешивают в течение 30 мин, в то врем как ее температура постепенно доходит до комнатной, и затем концентрируют при комнатной температуре и пониженном давлении. К остатку добавл ют 100 мл этилацетата и 70 Ntn холодного насыщенного водного раствора бикарбоната натри , значение рН водного раствора довод т до 3,5. Водный слой отдел ют, и после доведени рН до 2,5 с помощью холодного 2 н.раствора сол ной кислоты экстрагируют 200 мл этилацетата. Отделенный ор ганический слой промывают холодным насыщенным водным раствором хлористого натри , высушивают над безводным сульфатом натри и выпаривают насухо при пониженном давлении , получа (1,3) D(-)(3, диоксибензоил )-3-метил-1-уреидо фенилу ксусную кислоту в виде белого порошка. Г. D(-)-oir 3-СЗ, -Диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо - -фенилуксусную кислоту (k,Q г), полностью высушенную над п тиокисью фосфора, раствор ют в высушенном тетрагидрофуране (60 мл), содержащем 1,57 г 1-оксибензотриазола . К этому раствору по капл м добавл ют 20 мл раствора N ,N-дициклогексилкарбоксидиимида (2,87 г) в высушенном тетрагидрофуране при 0°С на лед ной бане в атмосфере азота. Перемешивание продолжают в то врем как температура смеси постепенно поднимаетс до комнатной в течение 2 ч, и образовавшийс осадок N,N-дициклогексилмочевины отдел ют фильтрацией. Фильтрат , содержащий 1-бензо,триазолильный эфир 0(-)(3,-Диоксибензоил )-3-метил-1-уреидоДфенилуксусной кислоты, готов дл последующей реакции . 79 Д. М,0-бис(Триметилсилил)ацетамид 11,5 мл) добавл ют в атмосфере азота при комнатной температуре к суспензии 7 амино-3 ацетоксиметил-3 -цефем-4-карбоновой кислоты (6,32 г) в высушенном дихлорметане (100 мл) с последующим перемешиванием смеси .до тех nopj пока она не станет однородной . К этому раствору по капл м добавл ют весь раствор в тетрагидрофуране , предварительно полученный на стадии Г, поддержива температуру смеси 5 , с последующим перемеши ванием в течение 8 ч. Затем смесь выпаривают досуха при комнатной температуре при пониженном давлении, и после добавлени высушенного метанола к остатку снова выпаривают насухо при пониженном давлении. К остатку добавл ют 100 мл этилацетата и хо лодный насыщенный раствор бикарбонат натри (150 мл), и смесь тщательно перемешивают. После удалени нерастворенных веществ посредством фильтра ции рН фильтрата довод т приблизител но до значени 1,0 холодным 2 н.раст вором сол ной кислоты. Осадок выдел ют фильтрацией, промывают водой (100 мл) и раствор ют в ацетоне (70 мл). Раствор обрабатывают активированным костным углем и выпариваю насухо при комнатной температуре и пониженном давлении. К остатку добав л ют 5 мл ацетона и смесь обрабатывают 50 мл диэтиловогоэфира, получа 3,5 г (-)(3,-диоксибензоил ) -3 метил-1 -уреидо -оС-фенилацетамидоJ-3-aцeтoкcимeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты.в виде светложелтых аморфных кристаллов. ТСХ: R 0, про витель II. ИК-спектр (KBr), см: 3700-2300, 1775, 1675, 1520. Спектр ЯМР (AMCO-dfc, 60 МГц), сА млн.доли: 2,02 (ЗН, сингл.); 3,12 (ЗН, сингл.); 3,+7 (2Н, шир. сингл.) ,7-5,2 (ЗН, мульт.); 5,5-5,9 (2Н, мульт.); 6,8-7,6 (8Н, мульт.). УФ-спектр (EtOH) ,„о|кс 2б5 290 (плечо). Цветна реакци с хлорным железом положительна (.темно-зелена окраска Е. Описанную методику повтор ют, с тем исключением, что получают промежуточное соединение, D{-) -ot-13- (3,А-диацетоксибензоил)-3-метил-1 -уреидо -о6- (Ц-окгифенил)уксусную кис лоту, котора имеет следующие характеристики . ТСХ: R 0,51; про витель I. ИК-спектр (KBr),V 300, 1770, , 1700-1680, 1510. ЯМР-спектр (ДМСО-d, 60 МГц), сЛ, млн.доли: 2,2 (6Н, сингл.); 3,12 (ЗН, сингл.); 5,23 (1Н, дупл., J 7 Гц); 6,6-7,6 (7Н, мульт.); 9,50 (1И, дупл. J 7 Гц) и в результате получают 7 ()оС-{3 (3, -диоксибензоил)-3-метил-1 -уреидоЗ-oi- (4-оксифенил) ацетамидоЗ-3-ацетоксиметил-3-цефем-+-карбоновую кислоту в виде светложелтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rr 0,2; про витель-. I I . ИК-спектр (КВг) ,л1„с(кс 37002300 , 1775, 1675, 1510. ЯМР-спектр (AMCO-d(,, 60 МГц),с/млн .доли: 2,01 (ЗН, сингл.); 3,19 (ЗН, сингл.); 3,5 (2Н, шир.сингл.); 1,80-5,15 (ЗН, мульт.); S,5-6,1 (2Н, мульт.); 6,7-7,6 (7Н, мульт.). УФ-спектр (EtOH) ,Лр, |Нм: 2б7, 292 (плечо). Цветна реакци с хлорным железом положительна (темно-зелена окраска ) . Пример 2. )-ot-{3-(3, Диоксибензоил ) -3-метил-1 -уреидо -о -фенилацетамидо -3-ацетоксиметил-3-цефем- -карбоновую кислоту, (0,57 г), полученную по примеру 1, суспендируют в фосфорнокислом буферном растворе, имеющем значение рН 6,3 (Ю мл). В этой суспензии раствор ют бикарбонат натри (0,70 г) и затем 0,13 г 5-метил-2-меркапто- 1 ,3, -тиадиазола. Этот раствор оставл ют на 24 ч дл протекани реакции, поддержива рН в пределах 6,0-6,5 при помощи разбав;ленной сол ной кислоты и бикарбоната натри , при 5-55°С. Реакционную смесь охлаждают и промывают этилацетатом и затем, выдел ют водный слой. Значение рН водного сло довод т приблизительно до 1,0 при помощи разбавленной сол ной кислоты, и осадок выдел ют фильтрацией. Осадок промывают 50 мл воды и раствор ют в 20 20 мл ацетона. Раствор обрабатывают активированным костным углем и отгон ют растворитель при комнатной температуре и пониженном давлении. Сухой остаток обрабатывают диэтиловым эфиром (10 мл), получа (-)-оС-{3- (3,-диоксибензоил)-3-метил-1 : уреидо -о6-фенилацетамидо 3-(5-метил-1 ,3, -тиадиазол-2-илтиометил) -3-цефем- -карбоновую кислоту в виде светло-желтых аморфных кристаллов. Выход 0,352 г (55). ТСХ: R 0,40; про витель 1М . ИК-спектр (КВГ),л1„о(кс 3700 2300, 1775, 1680, 1515. ЯМР-спектр (ДНСО-d, 60 МГц),(У1 млн.доли: 2,б9 (ЗН, сингл.); .3,19 UH. сингл.); 3,68 (2Н, шир.сингл .); k, (2Н, шир. сингл.); 5,0 (1Н, дyп.,J 5 Гц); 5,6-6,1 (2Н, мульт 6,9-7,7 (8Н, мульт.). УФ-спектр (EtOH) ,А|м|с кс м: 272 Цветна реакци с хлорным железом положительна (темно-зелена окраска ) . А. По способу, описанному выше, (-) -d- 3-(3,-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидоj-o (4-оксифенил)ацетамидо -3 ацегоксиметил-3 цефем- -карбоновую кислоту. (0,59 г) ввод т в реакцию с 2-меркапто-5-метил-1,3, +-7иадиазолом (0,13 г), дава 7 D(-)-oL- р-(3, -диоксибензоил)-3 -З-метил-1 -уреидо -сА- С -оксифенил) ацетамидо -3- (5 метил-1,3, -тиадиазол-2-илтиометил )-3-цефем- -карбоновую кислоту в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества (0,33 г выход ) . ТСХ: Rr 0,39; про витель II. ИК-спектр, (KBr),VMo(KC 3700 2300, 1775, 1680, 1510. ЯМР-спектр (ДHCO-d),(/ , млн.доли: 2070 (ЗН, сингл.); 3,18 (ЗН, сингл.); 3,7 (2Н, шир.сингл.); 4, (2Н, шир.); 5,05 (1Н, дупл., J 5 Гц); 5,5-6,0 (2Н, мульт.); 6,77 ,5 (7Н, мульт.). УФ-спектр (EtOH),Аркане, нм: 270, 280 (плечо). Цветна реакци с хлорным железом положительна (темно-зелена окраска Б. По методике, описанной выше, (-)(3,4-диоксибензоил) -3-метил-1-уре идо J-ci-фенилацетамидо -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,57 г) ввод т в реакци с 5 меркапто-1-метил-1Н-тетразолом (0,11 г), дава 0,32 г 7-(D(-)-ot- 3- (3, -диоксибеизоил) -З-метил-1 -уреидо -о -фенилацетамидоЗ-3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил )-3-цефем- -карбоновой кислоты. Выход 52% ТСХ: Rr 0,40; про витель И. ИК-спектр (KBr),woiKc, см-: 37002300 . 1775, 1680, 1515. ЯМР-спектр (flMCO-d(,, 60 МГц),с,. млн,доли: 3,10 (ЗН, сингл.), 3,6 (2Н шир.); 3,93 (ЗН, сингл.); i,31 (2И, 6 10 : шир. сингл.); 5,1 (1Н, дуп.., J - 5 Гц); 5,4-5,8 (2Н, мульт.Ь 6,87 ,6 (8Н, мульт.). УФ-спектр (EtOH),A| oiKCi 2б5, 285 (плечо). Цветна реакци с хлорным железом положительна (темно-зелена окраска ) . В. По методике, описанной выше, 7.(-)-ot- D-(3,4-диoкcибeнзoил)-3 )« eтил- 1 -уреидо -oi- (4-оксифенил) ацетамидо -3 ацетоТ симетил-3 цефем- -карбоновую кислоту (0,59 г) ввод т в реакцию с 5 меркапто-1-метил-1Н-тетразрлом (0,11 г), дава 0,33 г (-)-ot- 3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо -о4- (4-оксифенил)ацетамидоЗЗ (1-метил-1Н-тетразол-В илтиометил )-3 цефем- -карбоновой кислоты. Выход 52%. г 0,39; про витель ТСХ: Rr 0,39; про витель И ИК-спектр (КВг),мс1КС см: 37002300 , 1770, 1675, 1510. - ЯМР-спектр (ДМСО-d, 60 МГц) (Л, млн.доли: 3,11 (ЗН, сингл.); 3,6 (2Н. шир.); 3,95 (ЗН, сингл.); 4,31 (2Н, шир. сингл.); 5,1 (1Н, дупл.; J 5 Гц); 5,3-5,9 (2Н, мульт.); 6,5-7,5 (7Н, мульт.). УФ-спектр (Е10Н),Д„ацс 5, 280, 290 (плечо). Цветна реакци с хлорным железом положительна (темно-зелена окраска ) . Г. По методике, описанной выше, (-)-Ы-{3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо J-t -фeнилaцeтaмидoЗ-3-aцeтoкcимeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвyю кислоту (0,57 г) ввод т в реакцию с 2-меркапто-1,3,4-триазолом (0,12 г) дава 0,32 г 7-СО(-)(3 ,4-диоксибензоил ) -З-метил-1-уреидо j-ot-фенилацетамидо -3- (1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил )-З-цефем-4-карбоновой кислоты . Выход 51%. ТСХ: R 0,40; про витель II. ИК-спектр (KBr),VMo(kc 37002300 , 1775, 1680, 1520. ЯМР-спектр (ДМСО-d, 60 МГц),сЛ, млн.доли: 3,17 (ЗН, сингл.); 3)7 (2Н, шир.); 4,5 (2Н, шир.); 5,04 (1Н, дупл., J 5 Гц); 5,6-6,0 (2Н, мульт. 6,9-7,7 (ВН, мульт.); 9,3б (1Н, сингг УФ-спектр (EtOH) ,Амакс1Нм: 268. Цветна реакци с хлорным железом положительна (темно-зелена окраска Д. По методике, описанной выше, 7-Ср(-)г(-13-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо- о6-(4-оксибензоил) 119 ацетамидоЗ-3-ацетоксиметил-З-цефем- кислоту (0,59 г) ввод в реакцию с 2-меркапто-1,3 , тиадиазолом (0,12 г), дава 0,35 г ( (3,-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидоЗ-о (-оксифенил)ацетамидо 3(1,3,-тиадиазол-2-илтиометил)-3 -цефем- -карбоновой кислоты. Выход ТСХ: R 038, про витель II, ИК-спектр (KBr),i),oiicc 37002300 , 1775, 1680, 1510. ЯМР-спектр (ДМСО-d, 60 МГц),сЛ, млн,доли: 3-, 18 (ЗН, сингл,); 3,7 (2Н, шир., сингл,); ,5 (2Н,-шир,); 5,05 (1Н, дупл,, J Гц); 5,5-6,0 (2Н, мульт,); 6,7-7,5 (7Н, мульт,); 9,37 (1Н, сингл,), УФ-спектр (EtOH),, нм: 270, 280 (плечо), Цветна реакци с хлорным железом положительна (темно-зелена окраска ) , По методике, описанной выше, 7 - D (-) -oi-{3- (3,4-диоксибензоил) -3-ме тил-1-уреидо -о -(4-оксибензоил)аце тамидо }-3-ацетоксиметил-3-цефем- -карбоновую кислоту (0,59 г) ввод т в реакцию с 5 меркапто-1,2,3-триазолом (0,10 г), дава 0,30 г (-)-oi- 3- (3,4-диоксибензоил) -3-метил-1 -уреидо -о1-(-оксифенил) -ацетамидо J-3- (1,2,3-триазол-5-илтиометил)-3-цефем-+-карбоновой кислбты. Выход: k7%. ТСХ: Rr 0,39; про витель II, ИК-спёктр -(КВг) , ) см-: 37002300 , 1770, 1680., 1515. ЯМР-спектр (flMCO-d, 60 МГц), оЛ , млн,доли; 3,11 (ЗН, сингл,); 3,6 (2Н, шир,сингл,); 3,95 (2Н, шир, сингл,); 5,03 (1Н, дупл,, J 5 Гц); 5,,9 (2Н, мульт,); 6,6-7,5 (7Н, мульт,); 7,95 (1Н, сингл,), УФ-спектр (EtOH) ,,J.HM: 272, 280 (плечо), Цветна реакци с хлорным железом положительна (темно-зелена окраска ) , . Ж, По описанной выше методике (-)-о6-{3-(2,3-диоксибензоил)-1-уреидо -с1-фенилацетамидо З-З-ацетоксиметил-3-цефем- -карбоновую кислоту ( 0,5б г) ввод т в реакцию с 5-меркап то-1-метил-1Н-тетразолом (0,11 г) и получают 0,32 г 7-{l)(-)(2,3-диоксибензоил ) -1 -уреидо}-о -фвнилацетамидоЗ-З (1-метил-1Н-тетразол-5-ил 2 тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты . Выход 53%. ТСХ: R 0,ЗС; про витель N.. ИК-спектр (KBr),(Kc , 37002300 , 1775, 1680, 153б,й90. ЯМР-спектр (ацетон-б,, 60 МГц) ,сЛ, млн.доли: 3,7 (2Н, шир.); 3,96 (ЗН, сингл.); ,37 (2Н, шир, сингл.); 5,05 (1Н, дупл., J 5 Гц); 5,6-6,0 (2Н, мульт,); 6,8-7,7 (8Н, мульт,). УФ-спектр (EtOH),, им: 256, 280, 310 (плечо). Цветна реакци с хлорным железом положительна (темно-зелена окраска ), 3, По описанной выше методике 7 tD(-)-d 3-(3,-АИоксибензоил)-1 уреидо -с54 .-фенилацетамидо -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту ( 0,5б г) ввод т в реакцию с 2-меркапто-5-метил-1 ,3,1-тиадиазолом (0,13 г), дава 0,32 г 7 {0(-)-Ы-{3 (3 ,-диоксибензоил) -1 -уреидоУс -фенилацетамидо -3- (5-метил-1 ,3,+-тиадиазол-2-илтиометил ) -З-цефем- -карбоновой кислоты. Выход.50, ТСХ: R 0,36, про витель 11. ИК- пектр (КВг),л)|ч,с|Кс , 37002200 , 1770,,1675, 1525. ЯМР-спектр (ацетон-dj.,, 60 МГц), сЛ, млн,доли: 2,б9 (ЗН, сингл,); 3,72 (2Н, шир, сингл,); k,k (2Н, шир), 5,13 (1Н, дупл,, J 5 Гц; 5,5-5,9 (2Н, мульт,); 6,8-7,7 (8Н, мульт,), УФ-спектр (Е10Н),Л„о(КС нм: 268, 290 (плечо). Цветна реакци с хлорным железом положительна (темно-зелена окраска), И. По описанной выше методике (-)-oi- 3-(3, -диоксибензоил)-3-метил-1 -уреидо 3-с -фенилацетамидо -7 -метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем- -карбоновую кислоту (0,60 г) ввод т в реакцию с 1-метил-5-меркалто-1Н-твтразолом (0,11 г), дава 0,30 г 7/Э-СО(-)-с6-{3-(3,-Диоксибензоил )-3-метил-1-уреидо -ot-фенилацетамидо }-7е/-метокси-3- (1-метил-1 Н-тетразол-5-илтиометил )-3-цефем- -карбоновой кислоты. Выход kb%. TCX:,Rr 0,51; про витель II, ИК-спектр (KBr),VMp,Kc , 37002300 , 1775, 1680, 1515. ЯМР-спектр (ацетон-dj, 60 МГц),о/, млн,доли: 3,18 (ЗН, сингл.); 3,9 (ЗН, сингл,); 3,5 (2Н, шир, сингл,); 3,9 (ЗН, сингл,); 1,37 (2Н, (АВ) ; 5,03 (1Н, сингл,); 5,03 (1Н, сингл,); 13 5,70 (IH, дупл., J 7 Гц), 6,9-7,7 С8Н, мульт.); 8,6 (1Н, сингл.); 9,90 (1Н, дупл., J 7 Гц). УФ-спектр (EtOH) ,А,о(кс нм: 272, 290 плечо . Цветна реакци с хлорным железом положительна (темно-зелена окраска ) , К. По методике, описанной выше, (-)(3,-диоксибензоил)-3-метил-1 -уреидо -ot-фенилацетамидо -7с -метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем- -карбоновую кислоту (0,60 г) ввод в реакцию с 2-меркапто-5-метил-1 ,3, -тиадиазолом (0,13 г), дава 0,36 г 7/3- D(-) (3,-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо j-o -фeнилaцeтaмидo -7oi-мeтoкcи-3- (5-мeтил-1 ,3, -тиадиазол-2-илтиометил ) -3-цефем- -кар6оновой кислоты. Выход . ТСХ: Rr 0,52; про витель II. о ИК-спектр (KBr),,кc. 37002300 , 1775, 1680, 1515. Цветна реакци с хлорным железом положительна (темно-зелена окраска ) . Л., По описанной выше методике (-)-di- 3-(3, -диоксибензоил)-3-ме тил-1-уреидо -ot-фенилацетами до j-7 о -метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-+-карбоновую кислоту (0,60 г) ввод т в реакцию с 2-меркапто-1 ,3, -тиадиаз лом (0,12 г),дава 0,38 г 7;b-LD(-)-06- 3-(3, -диоксибензоил)-3-метил-1 -1 -уреидо}-о -))енилацетамидо -7о -метокси-3- (1,3, -тиадиазол-2-илтиометил ) -3-цефем- -карбоновой кислоты. Выход 57,5. ТСХ: Rr- 0,52; про витель 11. ИК-спектр, (КВг)л)рлакс , 3700 2300, 1775, 1680, 1520. Цветна реакци с хлорным железом положительна (темно-зелена окраска ) . М. По описанной выше методике (-) -ai- 3- (3, 4-дноксибензоил) -3-3-метил-1-уреидо -с6- (-оксифенил) ацетамидо -7о -метокси-3-ацетоксиметил-З-дефем- -карбоновую кислоту (0,67 г) ввод т в реакцию с 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразолом (0,11 г) дава 0,36 г (-)-aC- 3-(3, -диок сибензоил) -3-метил-1 -уреидо} -сзб- ( -oкcифeнил )aцeтaмидoЗ-7 -метокси-З- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-14ефем-4-карбоновой кислоты. Выход . ТСХ: RrO,+9; про витель II. . 6 3700ИК-слектр (KBr),V 2300, 1775, 1675, 1510. Цветна реакци с хлорным железом положительна (темно-зелена окраска). Н. По методике, описанной выше, (-)(3, -Диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо - - ( -oкcифeнил)aцeтaмйдoJ-7ci-мeтoкcи-3-aцeтoкcимeтил-3-цeфeм-i -кapбoнoвyю кислоту (0;,61 г} ввод т в реакцию с 2-меркапто-5-метил-1 ,3,+-тиадиазолом (0,13 г), дава 0,37 г (-)(3,4-диоксибен зоил) -3-метил-1 -уреидо}-с - (-оксифенил )-ацетамидо -7 -метокси-3-(5-ме тил-1,3,-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход ТСХ: Rr 0,50; про витель I ИК-спектр (КВг),Омс1кс см: 3700t tt f. f I f r . -1 2300, 1775, 1680, 1510. Цветна реакци с хлорным железом положительна (темно-зелена окраска 0. По методике, описанной выше, (-) -ci-{3- (3 ,4-диоксибензоил) -3-метил-1-уреидо j-oi- (-оксифенил) ацетамидо -7о6-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем- -карбоновую кислоту (0,61 г) ввод т в реакцию с 2-меркапто-1 ,3,-тиадиазолом (0,12 г), дава 0, г (-)(3, -диoкcибeнзoил )-3-мeтил-1-ypeидoj-ot-(t-oкcифeнил )aцeтa идoЗ-7ot-мeтoкcи-3- (1,3,-тиадиазол-2-ил-тиометил)-3-цефем-А-карбоновой кислоты. Выход 511. ТСХ: R 0,50; про витель II. ИК-спектр (КВг.) ,0«акс i 3700-2300, 1775, 1680, 1510. Цветна реакци с хлорным железом положительна (темно-зелена окраска). Получение натриевой соли (-)-oL- 3-(3,-диоксибензоил)-З-метил-1- , -уреидо -с -фенилацетамидоЗ-3- (1 -метил-1Н-тетразол-5-илтиометил )3-цефем- -карбоновой кислоты. Очищенную (-)-о((3, -диоксибензоил ) -3-метил-1 -уреидо}о| -фенилацетамидо -3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (660 мг, около 1 ммоль) добавл ют к 1 мм водному раствору бикарбоната натри (около 5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Полученный раствор выстаивают при хлаждении дл осаждени кристаллов. ристаллы отдел ют фильтрованием, ромывают небольшим количеством этанола и сушат на воздухе при комнатной температуре, а затем в эксикаторе при пониженном давлении. Получают 5бО мг натриевой соли. Т. пл. 186ISI C c разложением )3,980,626 or in Positions 2-6, when R is hydrogen; hydrogen or methoxy; - -N-} XJ - LL $ CU: doN-iom-CH-coM I 1B3) where n and n have the indicated values, and Y is hydrogen or a protective group, is reacted with a thiol of the formula HS - R / where Rj has the indicated values, or with its salt, and, if Y is a protecting group, remove it and isolate the desired product as the free acid or its alkali salt. In this case, the reaction is carried out at 20-70 ° C for 5-60 hours in an aqueous medium having a pH of 6.0-6.5. The desired compounds can be mixed in the formulation with various pharmaceutical preparations adapted for various administration options. Preparations are made using conventional pharmaceutical carriers, diluents and / or excipients. In particular, emulsions, solutions or suspensions in water or oil are mixed for injection. The content of the active compound varies depending on the method of administration, but usually pre. out 0.1 weight. %, for example, 5 to 99 weight. preferably 10-60 weight. The amount administered will typically be from 100 to 3000 mg per day for adults. The preferred daily dosage for adults is 500 to 2000 mg, although this amount may vary depending on body weight, age, symptom, route of administration, or frequency of administration. Thin-layer chromatography was carried out using 3-acetal T-I-1 II D and l xN alkaline salts as a NOR or ximethyl cephalosporin derivative of the formula tHg-o-CodHs Sow tel silica gel 60 (pre-coated plates manufactured by E. Merck). The following mixtures are used as a developer: ethyl acetate ethanol - acetic acid (25: 5: 1, by volume); ethyl acetate - ethanol acetic acid - water (10: 4: 2: 1, by volume). Example 1 BUT. A solution of 6 g of triethylamine in dry dichloromethane (20 ml) is added dropwise at room temperature to a solution of M-methyl-3, diacetoxybenzamide (15.0 g) and trimethylsilyl chloride (6.9 g) in dry dichloromethane (70 ml) . After the mixture was boiled under reflux for 30 minutes, a solution (82 ml) of phosgene (42 ml) in dry dichloromethane was added to the mixture at -5 to 5 ° C, followed by gradually bringing the temperature of the mixture to room temperature. The excess phosgene and solvent used are removed by evaporation under reduced pressure to give crude M- (3.4 Diacetoxybenzoyl) -M-methylcarbamoyl chloride. The product is dissolved in cold dried dichloromethane (50 ml) and after removing the insoluble substances by filtration, the solution is ready for the subsequent reaction. B. M, 0-bis (Trimethylsilyl) acetamide (, 3 ml) is added to a suspension of D (-) phenylglycine (ItjO g) in dried dichloromethane (150 ml) at room temperature, followed by stirring the mixture until it is homogeneous. With this stirring, a solution of M- (3, -diacetoxybenzoyl) -N-methylcarbamoyl chloride in dried dichloromethane, previously prepared in Step A, is added to this mixture in a mixture. After stirring for 1.5 hours, the mixture is evaporated to dryness at room temperature under reduced pressure, and after the dried methanol is added to the residue, the mixture is again evaporated to dryness under the same conditions. Ethyl acetate (500 ml) and cold 1N are added. hydrochloric acid solution is added to the residue, the organic layer is separated. This layer was washed with a cold saturated aqueous solution of sodium chloride (500 ml) and extracted three times with a cold saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (total 700 ml). The aqueous layer was separated, washed with ethyl acetate (100 ml of the aqueous layer was adjusted to a pH of about 2.5 with 2N. hydrochloric acid solution and extract with 500 ml of ethyl acetate. The separated organic layer was washed with a cold saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dry under reduced pressure to give 15.0 g of 0 (-) (3, -diacetoxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido 3-phenylacetic acid in the form of a white powder. , Thin-layer chromatography (TLC): Rr 0.52, developer 1. cm-: 3700IK spectra (KBG) Od, s (w;, 1775, 1700, 1510. NMR spectrum (DMeO-a 60 MHz), d million shares: 2.29 (6H, singlet); 3, 12 (SA, singlet); 5.35 (1H, doublet, Hz); 7.2-7.6 (8H, multiplet); 9.65 (1R, doublet), j 7 Hz). This compound is prepared by the following method. To a mixture of tetrahydrofuran (50 ml), trimethylsilyl chloride (7 g) and O (-) -ct- (3-methyl-1-ureido) phenyl xusic acid (6, A g) obtained by the interaction of 0 (-) - cylenylglycine and methyl isocyanate , 6 g of triethylamine are added dropwise at a lower temperature and stirred. At the end of the addition, the mixture is stirred at tO-50 ° C for 1 h and cooled to a temperature below 10 ° C. To the mixture is added dropwise a solution of 7 "9 g 3, L-diacetoxybenzoyl / 1 chloride in 20 ml of tetrahydrofuran, then the mixture is stirred for 2 hours at. After cooling to a temperature below 1Q ° C, a small amount of methanol is added to the mixture and insoluble materials are removed by filtration. The filtrate is evaporated dry at room temperature and reduced pressure, and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel (Wakoge 1-C-200, manufactured by Wako Junyaku K.) TO. , Japan), using 3-methanol in chloroform. 5 g of product are obtained in the form of a white powder. AT. To a solution of 0 (-) - o -1; 3- (3, -Diacetoxybenzoyl) -3-methyl-1-ureidoZ phenylacetic acid (2.0 g) in methanol (20 ml) is added dropwise 4 ml of aqueous ammonia when cooled with ice water. The mixture is stirred for 30 minutes while its temperature gradually reaches room temperature, and then it is concentrated at room temperature and under reduced pressure. 100 ml of ethyl acetate and 70 Ntn of cold saturated aqueous sodium bicarbonate solution are added to the residue, the pH of the aqueous solution is adjusted to 3.5. The aqueous layer was separated, and after adjusting the pH to 2.5 with cold 2N. The hydrochloric acid solution is extracted with 200 ml of ethyl acetate. The separated organic layer is washed with a cold saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dry under reduced pressure to give (1.3) D (-) (3, dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureidophenyl xacetic acid in the form of a white powder. G. D (-) - oir 3-C3, -Dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido-α-phenylacetic acid (k, Qg), completely dried over phosphorus pentoxide, dissolved in dried tetrahydrofuran (60 ml) containing 1.57 g of 1-hydroxybenzotriazole. To this solution was added dropwise 20 ml of a solution of N, N-dicyclohexylcarboxydimide (2.87 g) in dried tetrahydrofuran at 0 ° C in an ice bath under a nitrogen atmosphere. Stirring is continued while the temperature of the mixture gradually rises to room temperature over 2 hours, and the N, N-dicyclohexylurea precipitate formed is separated by filtration. A filtrate containing 1-benzo, a triazolyl ester of 0 (-) (3, -Dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureidoDphenylacetic acid, is ready for the subsequent reaction. 79 D. M, 0-bis (Trimethylsilyl) acetamide 11.5 ml) was added under a nitrogen atmosphere at room temperature to a suspension of 7 amino-3 acetoxymethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid (6.32 g) in dried dichloromethane (100 ml ) followed by stirring the mixture. until nopj until it becomes homogeneous. To this solution is added dropwise the entire solution in tetrahydrofuran, previously obtained in Step D, maintaining the temperature of the mixture 5, followed by stirring for 8 hours. The mixture is then evaporated to dryness at room temperature under reduced pressure, and after adding dried methanol to the residue, it is again evaporated to dryness under reduced pressure. To the residue are added 100 ml of ethyl acetate and a cold saturated solution of sodium bicarbonate (150 ml), and the mixture is thoroughly stirred. After the undissolved substances were removed by filtration, the pH of the filtrate was adjusted to approximately 1.0 with cold 2N. with hydrochloric acid. The precipitate was isolated by filtration, washed with water (100 ml) and dissolved in acetone (70 ml). The solution is treated with activated bone charcoal and evaporated to dry at room temperature and reduced pressure. 5 ml of acetone was added to the residue, and the mixture was treated with 50 ml of diethyl ether to obtain 3.5 g of (-) (3, -dioxybenzoyl) -3 methyl-1-ureido-o-phenylacetamido-J-3-acetoxy-methyl-3-cefem-4 -carboxylic acid. in the form of light amorphous crystals. TLC: R 0, proponent II. IR Spectrum (KBr), cm: 3700-2300, 1775, 1675, 1520. NMR spectrum (AMCO-dfc, 60 MHz), cA ppm shares: 2.02 (GD, single. ); 3.12 (ZN, single. ); 3, + 7 (2H, width single ), 7-5,2 (ЗН, mult. ); 5.5-5.9 (2H, multip. ); 6.8-7.6 (8H, multi. ). UV spectrum (EtOH), „о | кс 2b5 290 (shoulder). Color reaction with ferric chloride is positive (. dark green coloration E. The procedure described is repeated, with the exception that the intermediate compound, D {-) -ot-13- (3, A-diacetoxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido -o6- (C-oxyphenyl) acetic acid, is obtained which has the following characteristics. TLC: R 0.51; about I. IR Spectrum (KBr), V 300, 1770, 1700-1680, 1510. NMR spectrum (DMSO-d, 60 MHz), cL, million shares: 2.2 (6H, single. ); 3.12 (ZN, single. ); 5.23 (1H, duplex J 7 Hz); 6.6-7.6 (7H, multip. ); 9.50 (1I, dup. J 7 Hz) and as a result 7 () оС- {3 (3, -dioxybenzoyl) -3-methyl-1 -ureido3-oi- (4-hydroxyphenyl) acetamido3-3-acetoxymethyl-3-cephem - + - carboxylic acid in the form of light amorphous crystals. TLC: Rr 0.2; about chitel- I i. IR spectrum (KVg), l1 „s (ks 37002300, 1775, 1675, 1510. NMR spectrum (AMCO-d (,, 60 MHz), s / m shares: 2.01 (GZ, single. ); 3.19 (SN, single ); 3.5 (2H, br. single ); 1.80-5.15 (ЗН, mult. ); S, 5-6,1 (2H, multip. ); 6.7-7.6 (7H, multip. ). UV spectrum (EtOH), Lp, | Nm: 2b7, 292 (shoulder). Color reaction with ferric chloride is positive (dark green color). Example 2 ) -ot- {3- (3, Dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido -o-phenylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-carboxylic acid, (0.57 g), prepared as in Example 1, are suspended in phosphate buffer solution, having a pH value of 6.3 (10 ml). Sodium bicarbonate (0.70 g) and then 0.13 g of 5-methyl-2-mercapto-1, 3, -diadiazole are dissolved in this suspension. This solution was allowed to react for 24 hours, maintaining the pH in the range of 6.0-6.5 with dilute hydrochloric acid and sodium bicarbonate, at 5-55 ° C. The reaction mixture is cooled and washed with ethyl acetate and then the aqueous layer is separated. The pH of the aqueous layer was adjusted to about 1.0 with dilute hydrochloric acid, and the precipitate was recovered by filtration. The precipitate is washed with 50 ml of water and dissolved in 20 to 20 ml of acetone. The solution is treated with activated bone charcoal and the solvent is distilled off at room temperature and reduced pressure. The dry residue is treated with diethyl ether (10 ml) to give (-) - oC- {3- (3, -dioxybenzoyl) -3-methyl-1: ureido -o6-phenylacetamido 3- (5-methyl-1, 3, - thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-carboxylic acid as light yellow amorphous crystals. Yield 0.352 g (55). TLC: R 0.40; about 1M. IR spectrum (KVG), l1 „o (ks 3700 2300, 1775, 1680, 1515. NMR spectrum (DNSO-d, 60 MHz), (U1 million shares: 2, 99 (ZN, single. ); . 3.19 uh. single ); 3.68 (2H, br. single ); k, (2H, width single ); 5.0 (1H, dyp. J 5 Hz); 5.6-6.1 (2H, cartoon 6.9-7.7 (8H, cartoon. ). UV spectrum (EtOH), A | m | s xm: 272 Color reaction with ferric chloride is positive (dark green color). BUT. According to the method described above, (-) -d- 3- (3, -dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido-o (4-hydroxyphenyl) acetamido-3 aceoxymethyl-3 cephem-carboxylic acid. (0.59 g) is reacted with 2-mercapto-5-methyl-1,3, + -7 diadiazole (0.13 g) to give 7 D (-) - oL-p- (3, -dioxybenzoyl) -3-3-methyl-1-ureido-cA-C-oxyphenyl) acetamido-3- (5 methyl-1,3, -thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-carboxylic acid as a pale yellow amorphous solids (0.33 g yield). TLC: Rr 0.39; about ii. IR Spectrum, (KBr), VMo (KC 3700 2300, 1775, 1680, 1510. NMR spectrum (DHCO-d), (/, mln. shares: 2070 (ZN, single. ); 3.18 (ZN, single. ); 3.7 (2H, br. single ); 4, (2H, width ); 5.05 (1H, dup. J 5 Hz); 5.5-6.0 (2H, multip. ); 6.77, 5 (7H, multip. ). UV-spectrum (EtOH), Arkane, nm: 270, 280 (shoulder). Color reaction with ferric chloride is positive (dark green color B. According to the procedure described above, (-) (3,4-dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ur ido J-c-phenylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (0.57 g) t per reaction with 5 mercapto-1-methyl-1H-tetrazole (0.11 g), giving 0.32 g of 7- (D (-) - ot-3- (3, -dioxybeisoyl) -3-methyl-1 -ureido -o-phenylacetamidoZ-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-carboxylic acid. Yield 52% TLC: Rr 0.40; about I. IR (KBr), woiKc, cm-: 37002300. 1775, 1680, 1515. NMR spectrum (flMCO-d (,, 60 MHz), s ,. million, shares: 3.10 (GTC, single. ), 3.6 (2H wide. ); 3.93 (ZN, single. ); i, 31 (2I, 6 10: width single ); 5.1 (1H, dup. . J - 5 Hz); 5.4-5.8 (2H, multip. L 6.87, 6 (8H, cartoon. ). UV spectrum (EtOH), A | oiKCi 2b5, 285 (shoulder). Color reaction with ferric chloride is positive (dark green color). AT. According to the method described above, 7. (-) - ot-D- (3,4-dioxibenzoyl) -3) "ethyl-1-ureido-oi- (4-hydroxyphenyl) acetamido-3 acetoT simethyl-3 cephem-carboxylic acid (0.59 g) reacted with 5 mercapto-1-methyl-1H-tetrazrel (0.11 g) to give 0.33 g of (-) - ot-3- (3,4-dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido -o4- (4-hydroxyphenyl) acetamido3-3 (1-methyl-1H-tetrazol-B Ilthiomethyl) -3 cefem-carboxylic acid. Yield 52%. g 0,39; TLC prod: rr 0.39; And the IR spectrum (KBG), ms1 cm cm: 37002300, 1770, 1675, 1510. - NMR spectrum (DMSO-d, 60 MHz) (L, million shares: 3.11 (G), single. ); 3.6 (2H. wide ); 3.95 (ZN, single. ); 4.31 (2H, br. single ); 5.1 (1H, duplex) ; J 5 Hz); 5.3-5.9 (2H, multip. ); 6.5-7.5 (7H, multip. ). UV spectrum (Е10Н), Д „atsc 5, 280, 290 (shoulder). Color reaction with ferric chloride is positive (dark green color). G. According to the procedure described above, (-) - L- {3- (3,4-dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido Jt-phenyl acetamido3-3-acetoximethyl-3-cepheme-4-carboxic acid (0.57 g) is introduced into the reaction with 2-mercapto-1,3,4-triazole (0.12 g) giving 0.32 g of 7-CO (-) (3, 4-dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido j-ot-phenylacetamido-3- (1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid. Yield 51%. TLC: R 0.40; about ii. IR Spectrum (KBr), VMo (kc 37002300, 1775, 1680, 1520. NMR spectrum (DMSO-d, 60 MHz), cL, million shares: 3.17 (GTC, single. ); 3) 7 (2H, width ); 4.5 (2H, br. ); 5.04 (1H, dup. J 5 Hz); 5.6-6.0 (2H, multip. 6.9-7.7 (VN, multip. ); 9.3b (1H, singg UV spectrum (EtOH), Amax1Nm: 268. Color reaction with ferric chloride is positive (dark green color D. According to the procedure described above, 7-Cp (-) g (-13- (3,4-dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido-6- (4-hydroxybenzoyl) 119 acetamido3-3-acetoxymethyl-3-cephem - Acid (0.59 g), reacted with 2-mercapto-1,3, thiadiazole (0.12 g), giving 0.35 g ((3, -dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureidoZ-o (-oxiphenyl) acetamido 3 (1,3, -diadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-carboxylic acid. TLC yield: R 038, proponent II, IR spectrum (KBr), i), oiicc 37002300, 1775, 1680, 1510. NMR spectrum (DMSO-d, 60 MHz), cL, million, shares: 3-, 18 (OG, single,); 3.7 (2H, br. single,); , 5 (2H, -shir,); 5.05 (1H, hollow ,, J Hz); 5.5-6.0 (2H, cartoon,); 6.7-7.5 (7H, cartoon,); 9.37 (1H, single,), UV spectrum (EtOH) ,, nm: 270, 280 (shoulder), Color reaction with ferric chloride is positive (dark green color), According to the procedure described above, 7 - D ( -) -oi- {3- (3,4-dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido-o- (4-hydroxybenzoyl) ace-tamido} -3-acetoxymethyl-3-cephem-carboxylic acid (0, 59 g) is introduced into reaction with 5 mercapto-1,2,3-triazole (0.10 g), giving 0.30 g of (-) - oi- 3- (3,4-dioxybenzoyl) -3-methyl- 1-ureido-o1 - (- hydroxyphenyl) acetamido J-3- (1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem - + - carboxylic acid. Yield: k7%. TLC: Rr 0.39; Projector II, IR Spectrum - (KVg),) cm-: 37002300, 1770, 1680. , 1515. NMR spectrum (flMCO-d, 60 MHz), ОЛ, mln, shares; 3.11 (SN, single,); 3.6 (2H, shir, single,); 3.95 (2H, shir, single,); 5.03 (1H, hollow ,, J 5 Hz); 5,, 9 (2H, cartoon,); 6.6-7.5 (7H, cartoon,); 7.95 (1H, single,), UV spectrum (EtOH) ,, J. HM: 272, 280 (shoulder), Color reaction with ferric chloride is positive (dark green color),. W, According to the procedure described above for (-) - o6- {3- (2,3-dioxybenzoyl) -1-ureido-c1-phenylacetamido Z-3-acetoxymethyl-3-cephem-carboxylic acid (0.5b g), input t in reaction with 5-mercapto-1-methyl-1H-tetrazole (0.11 g) and get 0.32 g of 7- {l) (-) (2,3-dioxybenzoyl) -1 -ureido} -o -vinyl acetamido 3-3 (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl, 2 thiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid. Yield 53%. TLC: R 0, CS; about N. . IR (KBr), (Kc, 37002300, 1775, 1680, 153b, d90. NMR spectrum (acetone-b ,, 60 MHz), cL, million shares: 3.7 (2H, shir. ); 3.96 (ZN, single. ); , 37 (2H, shir, single. ); 5.05 (1H, dup. J 5 Hz); 5.6-6.0 (2H, cartoon,); 6.8-7.7 (8H, cartoon,). UV spectrum (EtOH) ,, them: 256, 280, 310 (shoulder). The color reaction with ferric chloride is positive (dark green color), 3, According to the method described above 7 tD (-) - d 3- (3, -AiOxybenzoyl) -1 ureido -c54. -phenylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (0.5b g) is reacted with 2-mercapto-5-methyl-1, 3,1-thiadiazole (0.13 g) to give 0 , 32 g 7 {0 (-) - L- {3 (3, -dioxybenzoyl) -1-ureidoUc-phenylacetamido-3- (5-methyl-1, 3, + - thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem - -carboxylic acid. Output. 50, TLC: R 0.36, proponent 11. IR spectrum (KVg), l) | h, s | Kc, 37002200, 1770, 1675, 1525. NMR spectrum (acetone-dj. ,, 60 MHz), cL, million, shares: 2, b9 (GZ, single,); 3.72 (2H, shir, single,); k, k (2H, shir), 5.13 (1H, hollow ,, J 5 Hz; 5.5-5.9 (2H, mult,); 6.8-7.7 (8H, mult,), UV spectrum (E10H), L „o (COP nm: 268, 290 (shoulder). Color reaction with ferric chloride is positive (dark green color), I. According to the procedure described above for (-) - oi- 3- (3, -dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido 3-c-phenylacetamido-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-carboxylic acid (0, 60 g) are introduced into the reaction with 1-methyl-5-merkalto-1H-tvtrazol (0.11 g), giving 0.30 g 7 / E-CO (-) - c6- {3- (3, -dioxybenzoyl ) -3-methyl-1-ureido-o-phenylacetamido} -7e / -methoxy-3- (1-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-carboxylic acid. Output kb%. TCX:, Rr 0.51; Infrared spectra II, IR spectrum (KBr), VMp, Kc, 37002300, 1775, 1680, 1515. NMR spectrum (acetone-dj, 60 MHz), o /, ppm, shares: 3.18 (3N, single. ); 3.9 (SN, single,); 3.5 (2H, shir, single,); 3.9 (SN, single,); 1.37 (2H, (AB); 5.03 (single, single,); 5.03 (1H, single,); 13 5.70 (IH, duple. , J 7 Hz), 6.9-7.7 C8H, cartoon. ); 8.6 (1H, single. ); 9.90 (1H, duple , J 7 Hz). UV spectrum (EtOH), A, o (kc nm: 272, 290 shoulder. Color reaction with ferric chloride is positive (dark green color), K. According to the procedure described above, (-) (3, -dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido -ot-phenylacetamido-7s-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-carboxylic acid (0.60 g) in reaction with 2-mercapto-5-methyl-1, 3, -diadiazole (0.13 g), giving 0.36 g of 7/3 - D (-) (3, -dioxybenzoyl) -3-methyl-1- Ureido jo-phenyl acetamido-7oi-methoxy-3- (5-methyl-1, 3, -thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-carboxylic acid. Output . TLC: Rr 0.52; about ii. About IR spectrum (KBr), kc. 3,700,200, 1775, 1680, 1515. Color reaction with ferric chloride is positive (dark green color). L. , According to the procedure described above for (-) - di- 3- (3, -dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido-ot-phenylacetates to j-7 o-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem - + - the carboxylic acid (0.60 g) is reacted with 2-mercapto-1, 3, α-thiadiazal (0.12 g), giving 0.38 g 7; b-LD (-) - 06- 3- ( 3, -dioxybenzoyl) -3-methyl-1 -1 -ureido} -o -)) enylacetamido-7o-methoxy-3- (1,3, -diadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-carboxylic acid. Exit 57.5. TLC: Rr- 0.52; about 11 IR spectrum, (KBV) l) rlax, 3700 2300, 1775, 1680, 1520. Color reaction with ferric chloride is positive (dark green color). M. According to the method described above (-) -ai- 3- (3, 4-dinoxybenzoyl) -3-3-methyl-1-ureido-c6- (-oxyphenyl) acetamido-7o-methoxy-3-acetoxymethyl-3-defem- -carboxylic acid (0.67 g) is reacted with 5-mercapto-1-methyl-1H-tetrazole (0.11 g) to give 0.36 g of (-) - aC- 3- (3, -dioxy sibenzoyl ) -3-methyl-1 -ureido} -szb- (-oxyphenyl) acetamidoZ-7-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-14ephem-4-carboxylic acid. Output . TLC: RrO, + 9; about ii. . 6 3700IK-electr (KBr), V 2300, 1775, 1675, 1510. Color reaction with ferric chloride is positive (dark green color). N. According to the method described above, (-) (3, -dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido- - (-oxifenyl) acetamide J-7ci-methoxy-3-acetoximethyl-3-cepheme-i-kbbec-n-zn-7-cetofem-3-acetone-i-kpbbecn. , 61 g} is reacted with 2-mercapto-5-methyl-1, 3, + - thiadiazole (0.13 g) to give 0.37 g of (-) (3,4-dioxyben zoyl) -3- methyl-1-ureido} -c- (-oxyphenyl) -acetamido-7-methoxy-3- (5-methyl-1,3, -thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid. TLC yield: Rr 0.50; Producer I IR spectrum (KBG), Oms1x cm: 3700t tt f. f I f r. -1 2300, 1775, 1680, 1510. Color reaction with ferric chloride is positive (dark green color 0. According to the procedure described above, (-) -ci- {3- (3, 4-dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido j-oi- (-oxyphenyl) acetamido-7-6-methoxy-3-acetoxymethyl-3- cephem-carboxylic acid (0.61 g) was reacted with 2-mercapto-1, 3, -thiadiazole (0.12 g) to give 0, g of (-) (3, -dioxybenzoyl) -3-methyl -1-yreido-j-ot- (t-oxyphenyl) acetao IDoZ-7ot-methoxy-3- (1,3, -diadiazol-2-yl-thiomethyl) -3-cephem-A-carboxylic acid. Exit 511. TLC: R 0.50; about ii. IR spectrum (KVg. ), 0 "ax i 3700-2300, 1775, 1680, 1510. Color reaction with ferric chloride is positive (dark green color). Obtaining the sodium salt of (-) - oL- 3- (3, -dioxybenzoyl) -3-methyl-1-, -ureido-c-phenylacetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) 3-cephem - -carboxylic acid. Purified (-) - o ((3, -dioxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido} o | -phenylacetamido-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (660 mg, about 1 mmol) is added to a 1 mm aqueous solution of sodium bicarbonate (about 5 ml), followed by stirring at room temperature. The resulting solution is allowed to cool to precipitate crystals. The filters are separated by filtration, washed with a small amount of ethanol and dried in air at room temperature, and then in a desiccator under reduced pressure. Get 5bOg sodium salt. T. square 186ISI C with decomposition)
16 sixteen