SU926914A1 - Производные 1,2,3,4-тетрагидробензофуро[3,2-с]-пиридина или хлоргидрат, обладающие р дом свойств анальгетиков и антагонистов морфина - Google Patents

Abstract

Производные 1,2,3,тетрагидробензофуро З ,2-е пиридина II или хлоргидрат I общей формулы U/1U R где 1а R R R3 IB R R Ir R R (Л R I . 1 RR R NH CH II Z R2. гСбН, ,R R4- со ьо H, обладающие р дом свойств анальгетиков Од и антагонистов морфина. ;о

Description

Изобретение относитс  к новым биологически активным соединени м, а именно к производным 1,2,3, - тетрагидробензофуро- З ,2-сЗ -пиридина или хлоргидрату, обладающим р дом свойств анальгетиков и антагонистов морфина.

Известно применение препарата налорфина в качестве антагониста анальгетиков .

Целью изобретени   вл етс  расширение арсенала средств воздействи  на живой организм.

Предлагаемые производные 1,2,3, тeтpaгидpoбeнзoфypo- JЗ, 2-c j-пиридина или хлоргидратом формулы II и I 5 . HCl Вычислено,%: С 67,32; Н 6,46; N 5,61 ; Cl 1А,19. П р и м е р 5. Хлоргидрат 2-алли 4-метил-1 ,2,3 ,-тетрагидробензофуро L3 2-CJ-пиридина (т.г) . I., Из 2 г (0,0085 моль) ,-метил-1 ,2 3,А-тетра гидробензофуро- jj , ридина , 1 мл хлористого аллила и 0,2 г соды аналогично примеру А пол чают О, г (32%) 1г, т.пл. 22.2 223 ,. Найдено,%: С 68,0; Н 7,11; N 5,59; С1 13,17. C S n OHCl. Вычислено,%: С 68,32, Н 6,87; N 5,31 ; С1 13,45. П р и м е р fio Хлоргидрат 3,те раметилеио-1,2,3,-тетрагидробензофуро- 3 ,2-cj-пиридина (1д). Смесь П,) г (П.ОЛЗ моль) хлорги |рата фенилгидроксиламина и О,5т г ( П,0031 моль) декагидрохинолона-4 кип т т 3ч в 10 мл 27 j-Horo раств ра сол ной кислоты в спирте, реакц онную смесь охлаждают, подщелачива 10%-ным раствором аммиака, осадок затирают, отфильтровывают, получаю 0,35 г ( основани  1д, т.пл. 9 9бС (гептан). Найдено,%: С 79,46; Н 7,48; N 6,07. Вычислено,: С 79,26; И 7,54; N 6,16„ Хлоргидрат получают обработкой эфирного раствора основани  эфирным раствором хлористого водорода ТоПЛо 281-283°С. Вычислено,%: С 68,23; Н 6,87; N 5,15; С1 13,17. Cj5H,7NO.nCl Найдено,%: С 68,32; Н 6,87; N 5,31, С1 13,45., Фармакологическую активность сое динений I и II изучали в острых опы тах на белых мышах весом 20-22 г. Вещества вводили внутрибрюшинно . в .дозе 10 мг/кг в виде водных раств ров или водной эмульсии при добавле . нии твина-80. Эффекты регистрировал . через 20-30 мин после введени  вещества . Использовали 9 тестов. Двигательную активность измер ли фотоэлектрическим способом. Ректал ную температуру тела измер ли элект ротермометром. Изучали вли ние на наркотическое действие-тиопентала . натри  при его внутривенном введении в дозе 35. мг/кг. Способность вызывать миорелаксацию оценивали по тесту вращающегос  стержн  „ Анальгетический эффект определ ли методом гор чей пластинки. Взаимодействием с фенамином в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно изучали по двигательной активности , латентному периоду и продолжительности стереотипии. Исследовали вли ние веществ на частоту дыхани  и взаимодействие по этому тесту с морфином в дозах 5 и 1П мг/кг подкожно . Параллельно по в.сем тестам проводилось сравнительное изучение действи  налорфина. Токсичность соединений определ ли по количеству погибших мышей в течение 1 сут после введени  вещества. Дл  об 5аботки опытных данных использовали критерий Стьюдента при веро тностном уровне р 0,05 Результаты исследовани  представлены в таблице. Все вещества, как и налорфин,значительно угнетают спонтанную двигательную активность мышей. Соединени  IB, la, 1б, II подобно налорфину повышают температуру тела. Вещества не вли ют на продолжительность тиопенталового наркоза. Несколько уменьшает врем  удерживани  мышей на вращающемс  стержне 1а. Все соединени  обладают анальгетической активностью,. Однако только IB, Тд, 1г подобно морфину в З- раза увеличивают врем  нахождени  мышей на гор чей пластине. Ми одно BeinecTBo не вли ет на фенаминовую гиперактивность. Все соединени , кроме 1д, существенно удлин ют латентный период и продолжитель ность фенаминовой стереотипии. Налсрфин увеличивает только длительность стереотипии. Стимулирующее вли ние на дыхание животных оказывают все соединени , кроме 1Го Причем по активности этого действи  IB, 1д и 16 превосход т налорфиНо Все соединени  ослабл ют угнетающее действие морфина на дыхание, при этом усиление антагонистического эффекта с увеличением дозы морфина наблюдаетс  при введении 1в. Однако по выраженности антагонистического вли ни  aeuiecTRa несколько уступают налорфину.