SU837014A1 - Хлорциклогексилперхлорат,обладающий гипертензивной активностью - Google Patents

Description

Согласно изобретению через раствор циклогексена и избытка перхлората лити  в инертном растворителе пропускают сухой хлор до по влени  устойчивой желтой окраски . Желательно примен ть 10-30-кратный избыток перхлората лити . Во врем  пропускани  хлора реакционную смесь «желательно поддерживать при температуре от -78 до +10° С. Растворитель должен быть инертным по отношению к исходным peaгентам и продукту реакции, поэтОлМу предпочтительно примен ть пол рный ненуклеофильиый растворитель, например эфир или этилацетат. Эти услови  проведени  реакции наиболее оптимальны с точки зрени  выхода и степени чистоты целевого продукта . После окончани  реакции смесь промывают небольшим количеством воды дл  удалени  избытка перхлората лити , органический слой сушат хлористым кальцием и растворитель упаривают в вакууме. Целевой продукт выдел ют хроматографически на колонке с силикагелем. Выход 54-68%. С использованием хроматографии 2-хлорциклогексилперхлорат раздел ют на цис- и гракс-изомеры.

Полученное веш,ество представл ет собой бесцветную маслообразную жидкость, не содержащую примесей поданны.м тонкослойной хроматографии. Это вещество устойчиво при хранении в чистом виде прн комнатной температуре в течение нескольких дней, а при температ фе от -6 до -4° С в течеиие нескольких недель. Однако при нагревании выше 150° С оно взрываетс . Это свойство затрудн ет проведение элементного анализа, поэтому строение нового вещества подтверждено данными ИК и ПМР-спектроскопии. Ковалентный характер св зи циклогексильного радикала с перхлоратной группой подтверждаетс  растворимостью полученного перхлората в непол рных органических растворител х, а также величиной химического сдвига а-протона по отношению к группе ОС1Оз.

Пример 1. Через раствор 205 мг (2,5 ммоль) циклогексена и 1,07 г (10 ммоль) перхлората лити  в 2 мл абсолютного эфира при охлаждении до -78° С пропускают сухой хлор до по влени  устойчивой желтой окраски. Раствор промывают водой (5 мл), сушат хлористым кальцием , растворитель упаривают. Остаток, хроматографиоуют на колонке с силикагелем (элюент - смесь этилацетата и Тексана , 1:4). Выдел ют фракцию, имеющую Rf 0,55. Упариванием растворител  из этой фракции в вакууме получают 275 мг (51%) транс-2-хлорциклогексилперхлората, представл ющего собой маслообразную жидкость , разлагающуюс  при нагревании вь1ше 150° С. Спектр ПМР: (CCL, б, м. д.):

4,95 (1I-I, м, СНОСЮз), 4,05 (1Н, м, СНС1) и 2,9-1,1 (8Н, м, остальные протоны цикла ). Из другой фракции, имеющей jR, 0,43, после упаривани  растворител  выдел ют 85 мг (17%) г(ыс;-2-хлорциклогексилперхлората в виде бесцветного масла, разлагающегос  при нагревании выше 140° С. Спектр ПМР (СС14, б, м. д.): 5,23 (Ш, м, СНОСЮз), 4,37 (1Н, м, СНС1) и 2,8-1,3 (8Н, м, остальные протоны цикла). ИК спектр.

Пример 2. В услови х примера 1, использу  3,2 г (30 ммоль) перхлората лити , примен   в качестве растворител  этилацетат вместо эфира и пропуска  хлор при температуре от О до 10° С, получают 220 мг (40,6%) транс- н 70 мг (13%) цис-2-хпорциклогексилпер .хлората.

Гипертензивную активность за вл емого соединени  оценивают по способности увеличивать артериальное давление (А/Д, систолическое) у ннтактных животных (крыс), исследуемого с помощью компрессорной манжетки и ртутного манометра и имнедансной электроплетизмографии, используемой дл  графической записи изменени  пульсовой волны в хвостовых артери х; и по вли нию на импедансную электроплетизмограмму (ЭПГ) периферических сосудов.

Эффективность .действи  изучают в сравнении с наиболее сильным гипертензивным препаратом - норадреналином.

Избирательность действи  оценивают по вли нию на электрокардиограмму, электроэнцефалограмму и частоту дыхани .

Исследуемое вещество ввод т подкожно в масл ном растворе в дозах 25 и 50 мг/кг.

Проведенные исследовани  (см. таблицу ) показывают, что 2-хлорциклогексилперхлорат обладает высокой гипертензивной активностью. В эксперименте на интактных крысах при сравнительной оценке с известным препаратом (норадреналином) установлено , что новое вещество обладает выраженной гипертензивной активностью: по способности увеличивать артериальное давление оно превосходит сравниваемый стандартный препарат на 17-20% и по вли нию на электроплетизмограмму на 70-80%. Врем  максимального эффекта дольше, чем у норадреналина.

Claims (3)

1. В отличие от норадреналина указанные эффекты наблюдаютс  без существенных изменений электрокардиограммы, электроэнцефалограммы и частоты дыхани . За вл емое вещество обладает низкой токсичностью: оно не вызывает гибели животных (мышей) при внутрибрюшинном введении (1000 мг/кг). Формула изобретени  2-хлорциклогексилперхлорат формулы: обладающий гипертензивной активностью. Источники информации, прин тые во Ю внимание при экспертизе: 5 1. Дорофенко Г. Н. и др. Хлорна  кис лота и ее соединени  в органическом синтезе . Изд-во РТУ, Ростов-на-Дону, 1965, с. 43.
2. 2. Birckenbach L., Goubeau J. О реакции серебр ных солей одноосновных кислот с иодом в присутствии циклогексена. Chera. Bar., 65, 1932, с. 1339.
3. 3. Машковский Д. М. Лекарственные средства. М., 1977, т. I, с. 253.