SU786891A3 - Method of preparing derivatives of 3-azabicyclo /3,1,0/ hexene of their salts, racemates or optically active active antipodes - Google Patents
Method of preparing derivatives of 3-azabicyclo /3,1,0/ hexene of their salts, racemates or optically active active antipodes Download PDFInfo
- Publication number
- SU786891A3 SU786891A3 SU772524809A SU2524809A SU786891A3 SU 786891 A3 SU786891 A3 SU 786891A3 SU 772524809 A SU772524809 A SU 772524809A SU 2524809 A SU2524809 A SU 2524809A SU 786891 A3 SU786891 A3 SU 786891A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mixture
- solution
- carbon atoms
- benzene
- azabicyclo
- Prior art date
Links
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.as a salt, as a racemate or as an optically active antipode.
Предпочтительно в качестве инертного .апротокного растворител используют бензол или тетрагидрофуран, или эфир, или толуол.Preferably, benzene or tetrahydrofuran, or ether, or toluene is used as an inert solvent.
Дл перевода свободных соединений в соли используют такие кислоты, как сол на , серна , азотна , малеинова .Acids such as hydrochloric, sulfuric, nitric, maleic, are used to convert free compounds to salts.
Пример, Получение рацемического 1- (п-хлорфенил)-3-азабицикio 3,1, Oj-гексанхлоргидрата.Example, Preparation of racemic 1- (p-chlorophenyl) -3-azabicycio 3,1, Oj-hexane hydrochloride.
Раствор 2 г диэтил 1-(п-хлорфенил -цис-1, 2-циклопропандикарбоксилага в 25 мл этанола обрабатывают 13,5 мл 1 н. раствора гидрата окиси кали . Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, а затем оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение ночи. Этанол отгон ют при пониженном давлении и водный раствор экстрагируют эфиром дл удалени небольшого количества минерального масла. Водный раство обрабатывают 13,5 мл 1 и. сол ной кислоты и 2 мл б н. сол ной кислоты. Масл нистую водную смесь экстрагируют четыре раза хлороформом. Раствор хлороформа высушивают, обесцвечивают и концентрируют при пониженном давлении , чтобы получить желтое твердое вещество. Две перекристаллизации из смеси этилацетат-петролейный эфир (30-70) дают 0,85 г белого твердого вещества 1-(п-хлорфенил)-цис-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты, т.пл. 162-163 с.A solution of 2 g of diethyl 1- (p-chlorophenyl-cis-1, 2-cyclopropanecarboxylag in 25 ml of ethanol is treated with 13.5 ml of 1N potassium hydroxide solution. The reaction mixture is heated under reflux for 3.5 hours and then allowed to stand at room temperature overnight. Ethanol is distilled off under reduced pressure and the aqueous solution is extracted with ether to remove a small amount of mineral oil. The aqueous solution is treated with 13.5 ml of 1 and hydrochloric acid and 2 ml of b. acids. The oily aqueous mixture is extracted four times with chloroform The chloroform solution is dried, decolorized and concentrated under reduced pressure to obtain a yellow solid. Two recrystallizations from ethyl acetate-petroleum ether (30-70) give 0.85 g of a white solid 1- (p-chlorophenyl) -cis- 1,2-cyclopropane dicarboxylic acid, mp 162-163 s.
5,7 г вышеуказанной кислоты и 2,02 г мочевины в 200 мл ксилола нагревают с обратньом холодильником в течение 22 ч, охлаждают, разбавл ют бензолом и промывают водой. Органический слой разбавл ют хлороформом, высушивают, концентрируют при пониженном давлении и перекристаллизовывают из этилацетата и петролейного эфира, получив 1-(п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид .5.7 g of the above acid and 2.02 g of urea in 200 ml of xylene are heated under reflux for 22 hours, cooled, diluted with benzene and washed with water. The organic layer was diluted with chloroform, dried, concentrated under reduced pressure, and recrystallized from ethyl acetate and petroleum ether to give 1- (p-chlorophenyl) -1,2-cyclopropane dicarboxymide.
К перемешиваемому раствору 30 мл бис (2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натри (70%-ный бензольный раствор) добавл ют по капл м раствор 2,2 г 1-П -хлорфенил -1, 2-циклопропандикарбоксимида в 100 мл бензола в течеЕ|ие 30 мин при комнатной темпераTytte в атмосфере азота. Дл . поддержа и растворени реакционный сосуд немного нагревают. Прозрачный желтый раствор затем нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч. Раствор охлаждают и избыток реагента- разлагают 5 н. гидратом окиси натри . Воду добавл ют к смеси и отдел ют бензольную фазу. Водную фазу экстрагируют эфиром и эфирные экстракты смешивают с бензольной фазой и высушивают над сульфатом магнк . Эту органическую фазу выпаривают при пониженном давлении, получа в зкую жидкость, котора кристаллизуетс в клейкое, не совсем белое твердое вещество, состо щее из „ рацемического основани 1-(П-хлор фенил)-3-азабицикло З , 1,0 гексана. Это твердое вещество раствор ют в этаноле , подкисл ют спиртовым хлороводородом и добавл ют эфир, получа не фовсем белые кристаллы хлоргидрата.To a stirred solution of 30 ml of bis (2-methoxyethoxy) -aluminum sodium hydride (70% benzene solution) is added dropwise a solution of 2.2 g of 1-P-chlorophenyl -1, 2-cyclopropanecarboximide in 100 ml of benzene in a flow of E | 30 min at room temperature under nitrogen. For supporting and dissolving the reaction vessel is slightly heated. The clear yellow solution is then heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 1 hour. The solution is cooled and the excess reagent is decomposed with 5N. sodium hydrate. Water is added to the mixture and the benzene phase is separated. The aqueous phase is extracted with ether and the ether extracts are mixed with the benzene phase and dried over magnesulfate. This organic phase is evaporated under reduced pressure to give a viscous liquid, which crystallizes into a sticky, off-white solid, consisting of a racemic base of 1- (P-chloro-phenyl) -3-azabicyclo 3, 1.0 hexane. This solid is dissolved in ethanol, acidified with alcoholic hydrogen chloride, and ether is added to form an off-white hydrochloride crystals.
fero перекристаллизовывают из этанола , получа беловатые кристаллы, т.пл. 215-2170С. fero is recrystallized from ethanol to give whitish crystals, mp. 215-2170С.
Пример 2. Получение (-) (п-хлорфенил )-3-азабии:икло |3 ,1, Oj S -гексанхлоргидрата.Example 2. Obtaining (-) (p-chlorophenyl) -3-azabi: hiclo | 3, 1, Oj S -hexane hydrochloride.
К перемешиваемому раствору 30 мл бис-(2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натри (70%-ный бензольный раствор) добавл ют по капл м раствор 6,6 гTo a stirred solution of 30 ml of bis- (2-methoxyethoxy) -aluminum sodium hydride (70% benzene solution) is added dropwise a solution of 6.6 g
0 ()1 (п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимида в 500 мл бензола в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Прозрачный желтый раствор нагревают с обратным0 () 1 (p-chlorophenyl) -1,2-cyclopropanecarboximide in 500 ml of benzene for 3 hours at room temperature under a nitrogen atmosphere. The clear yellow solution is heated with reverse
холодильником в течение 90 мин в атмосфере азота, а затем оставл ют, на ночь при комнатной температуре. Избыток гидридного реагента разлагают путем осторожного добавлени 25 мл 5 н. гидрата окиси натри . Далее смесь разбавл ют 200 мл воды. Отдел ют бензольную фазу и водную фазу экстрагируют хлороформом. Смешанные бензольную и хлорофорную фазы высушивают над сульфатом магни refrigerator for 90 minutes under a nitrogen atmosphere, and then left, overnight at room temperature. Excess hydride reagent is decomposed by carefully adding 25 ml of 5N. sodium hydroxide. Next, the mixture is diluted with 200 ml of water. The benzene phase is separated and the aqueous phase is extracted with chloroform. The mixed benzene and chlorofor phases are dried over magnesium sulphate
и концентрируют при пониженном давлении , получа (-)-1-(п-хлорфенил)-3-азабицикло 3 ,1, Oj-гексан в виде желтого твердого вещества. Это твердое вещество раствор ют в этанолеand concentrated under reduced pressure to obtain (-) - 1- (p-chlorophenyl) -3-azabicyclo 3, 1, Oj-hexane as a yellow solid. This solid is dissolved in ethanol.
и подкисл ют 10 мл 2,3 н. этанольного хлористого водорода. Добавление эфира вызывает осаждение хлоргидрата этого основани в виде твердого вещества , которое собирают и высушивают , получа белые кристаллы, т.пл.and acidified with 10 ml of 2.3 n. ethanolic hydrogen chloride. Adding ether causes the hydrochloride of this base to precipitate as a solid, which is collected and dried to give white crystals, m.p.
l97-200 C,toC3r ° -679,l97-200 C, toC3r ° -679,
Пример 3. Получение (+) (п-хлорфенил)-3-азабицикло 3,1, О гексанхлоргидрата.Example 3. Preparation of (+) (p-chlorophenyl) -3-azabicyclo 3,1, O hexanchlorohydrate.
Навеску 192,5,г рацемическойSample 192.5 g of racemic
цис-1-( п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты и 142 г (-)-2-аминобутанола в 1600 мл ацетона оставл ют сто ть в течение 48 ч, отфильтровывают и промывают ацетоном, получа твердое вещество. Это твердое вещество раствор ют в- 460 мл теплой воды и подкисл ют, затем отфильтровывают и высушивают на врздухе.Навеску 107,5 г этой неочищенной (+.)двухосновной кислоты и 79,3 г (-)- .2-аминобутанола в 892 мл ацетона оставл ют сто ть в течение нескольких часов. Твердое вещество отфильтровывают , раствор ют в 200 мл теплой воды, подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, охлаждают и отильтрювывают . Это твердое вещество ерекристаллизовывают из ацетонйтила , получ-а ( + )-цис-1-{п-хлорфенил )-1,2-циклопропандикарбоновую кисНавеску 10,5 г этой (+)-двухосновной кислоты и 3,9 г мочевины в 325 мл ксилола перемешивают, а затем нагреают с обратньлм холодильником в течение 7,5 ч, после чего оставл ют сто ть на ночь. Отгонка ксилола, охлаждение и фильтрование дают белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этанола, получа The cis-1- (p-chlorophenyl) -1,2-cyclopropane dicarboxylic acid and 142 g of (-) - 2-aminobutanol in 1600 ml of acetone are left to stand for 48 hours, filtered and washed with acetone to obtain a solid. This solid is dissolved in 460 ml of warm water and acidified, then filtered and dried in a dry window. A sheet of 107.5 g of this crude (+.) Diacid and 79.3 g of (-) -. 2-aminobutanol in 892 ml of acetone is left standing for several hours. The solid is filtered off, dissolved in 200 ml of warm water, acidified with concentrated hydrochloric acid, cooled, and filtered. This solid is recrystallized from acetonyl, to obtain (+) -cis-1- {p-chlorophenyl) -1,2-cyclopropane dicarboxylic acid 10.5 g of this (+) - dibasic acid and 3.9 g of urea in 325 ml the xylene is stirred and then heated with a reverse fridge for 7.5 h, then left to stand overnight. Distillation of xylene, cooling and filtration give a white solid, which is recrystallized from ethanol to give
(+)-1-(п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид +63.(+) - 1- (p-chlorophenyl) -1,2-cyclopropanecarboxymide +63.
К перемешиваемому раствору 30 мл бис-(2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натри (70%-ный бензольный раствор) добавл ют по капл м раствор 4,5 гTo a stirred solution of 30 ml of sodium bis- (2-methoxyethoxy) -aluminum hydride (70% benzene solution) is added dropwise a solution of 4.5 g
(+) -1-(п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимида в 400 мл бензола в течение 45 мин периода при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота. Прозрачный желтый раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 мин и оставл ют на ночь при комнатной температуре. Избыток гидридного реагента разлагают путем осторожного добавлени 25 мл 5 н. гидрата окиси натри . Смесь разбавл ют 200 мл воды и отгон ют бензольную фазу. Водную фазу экстрагируют хлороформом. Смешанные бензольную и хлороформную фазы высушиваиот над сульфатом магни И концентрируют при пониженном давлении , получа (+)(п-хлорфенил)-3-азабицикло ,1., 0 -гёксан в виде клейкого желтого твердого вещества. Последнее раствор ют в этаноле, подкисл ют 20 мл эфира и получают криоталлы . Их перекристаллизуют из ацетонитрила , получа хлоргидрат в виде белых кристаллов, т.пл. 190-192°С,(+) -1- (p-chlorophenyl) -1,2-cyclopropanecarboximide in 400 ml of benzene for a 45 min period with stirring at room temperature under nitrogen atmosphere. The clear yellow solution was heated under reflux under nitrogen for 90 minutes and left overnight at room temperature. Excess hydride reagent is decomposed by carefully adding 25 ml of 5N. sodium hydroxide. The mixture is diluted with 200 ml of water and the benzene phase is distilled off. The aqueous phase is extracted with chloroform. The mixed benzene and chloroform phases of drying over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give (+) (p-chlorophenyl) -3-azabicyclo, 1., 0 -hexane as a sticky yellow solid. The latter is dissolved in ethanol, acidified with 20 ml of ether and cryotalls are obtained. They are recrystallized from acetonitrile to give the hydrochloride as white crystals, m.p. 190-192 ° C,
М + .M +.
Пример 4. Получение рацемического 1-фенил-З-азабицикло 3,1,0 -гексанхлоргидрата ,Example 4. Obtaining racemic 1-phenyl-3-azabicyclo 3,1,0-hexane hydrochloride,
К перемешиваемому раствору 30 мл бис (2-метоксиэтокси)-алюмогидрида н-атри (70%-ный бензольный раствор) добавл ют по капл м раствор 6,6 г 1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 400 мл бензола в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере , азота. Реакционную смесь затем нагревают с обратньпч. холодильником в атмосфере азота ь течение 90 мин. Избыток гидридного реагента разлагают путем осторожного добавлени 25 мл 10 н. гидрата окиси натри . Смесь разбавл ют 200 мл вода и отдел ют бензольную фазу. Водную фазу экстрагируют хлороформом и смешанные органические экстракты высушивают над сульфатом магни . Раствор концентрируют при пониженНом давлении,получа коричневую жидкость, которую раствор ют в этаноле и подкисл ют 5 мл 2,3 н. этанольного хлористого водорода . Добавлением эфира осаждают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила, полу fjaH белые кристаллы, т.пл. 166-168 0. Пример 5. Получение рацемического З-метил-1-фенил-З-азабицикло З , 1, OJ гексанхлоргидрата.To a stirred solution of 30 ml of bis (2-methoxyethoxy) aluminum n-atrium hydride (70% benzene solution) is added dropwise a solution of 6.6 g of 1-phenyl-1,2-cyclopropanecarboximide in 400 ml of benzene over 1 h at room temperature in an atmosphere of nitrogen. The reaction mixture is then heated with obratnpch. refrigerator under nitrogen for 90 minutes. Excess hydride reagent is decomposed by carefully adding 25 ml of 10N. sodium hydroxide. The mixture is diluted with 200 ml of water and the benzene phase is separated. The aqueous phase is extracted with chloroform and the combined organic extracts are dried over magnesium sulfate. The solution is concentrated under reduced pressure to obtain a brown liquid, which is dissolved in ethanol and acidified with 5 ml of 2.3 N. ethanolic hydrogen chloride. A solid is precipitated by the addition of ether, which is recrystallized from acetonitrile, semi fjaH white crystals, m.p. 166-168 0. Example 5. Preparation of racemic 3-methyl-1-phenyl-3-azabicyclo 3, 1, OJ hexane hydrochloride.
Q К перемешиваемому раствору 30 мл бис (2-метоксиэтокси -алюмогидрида натри (70%-ный бензольный раствор) добавл ют по капл м раствор 5,5 г М-метил-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 400 мл бензола в те чение 1 ч при комнатной температуре-.. в атмосфере азота. Смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 мин. Избыток гидридного реагента разлагают путемQ To a stirred solution of 30 ml of bis (2-methoxyethoxy alum sodium hydride (70% benzene solution) is added dropwise a solution of 5.5 g of M-methyl-1-phenyl-1,2-cyclopropanecarboximide in 400 ml of benzene in flow for 1 hour at room temperature- under nitrogen atmosphere. The mixture is heated under reflux under nitrogen atmosphere for 90 minutes. Excess hydride reagent is decomposed by
0 осторожного добавлени 25 мл 10 н. гидрата окиси натри , а затем разбавл ют до 200 мл водой. Отдел ют бензольную фазу и водную фазу экстрагируют хлороформом. Смешанные органические фазы высушивают над сульфатом магни и концентрируют при по-. ниженном давлении, получа жидкость. Последнюю раствор ют в этаноле и подкисл ют 15 мл 2,3 н. этанольного0 carefully added 25 ml of 10 n. sodium hydroxide and then diluted to 200 ml with water. The benzene phase is separated and the aqueous phase is extracted with chloroform. The combined organic phases are dried over magnesium sulphate and concentrated at. lower pressure, getting liquid. The latter is dissolved in ethanol and acidified with 15 ml of 2.3 N. ethanol
Q хлористого водорода. Добавление эфира вызывает образование твердого вещества , которое Перекристаллизовывают из смеси изопропиловый спирт-гексан , получа белые кристаллы, т.плQ hydrogen chloride. Adding ether causes a solid to form, which is recrystallized from isopropyl alcohol-hexane to give white crystals, m.p.
, 158-160 С., 158-160 S.
Пример 6. Получение 1-(м . -хлорфенил) -3-азабицикло 3,1, oj гексангидрата . Example 6. Obtaining 1- (m. -Chlorophenyl) -3-azabicyclo 3,1, oj hexane hydrate.
Навеску 53,6 г этил м-хлорфенилацетата (полученного этерифи0 кацией соответствующей кислоты),A weighed amount of 53.6 g of ethyl m-chlorophenylacetate (obtained by esterification with the corresponding acid),
51,5 г N -бромосукцинимида и 1 г перекиси бензоила в 1,25 л четыреххлористого углерода перемешивают металлической мешалкой из нихрома с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждают, отфильтровывают и концентрируют до оранжевого масла. Перегонка в вакууме дает этил-вС-бром-м-хлорфенилацетат .51.5 g of N-bromosuccinimide and 1 g of benzoyl peroxide in 1.25 l of carbon tetrachloride are stirred with a metal nichrome stirrer under reflux for 20 hours. The mixture is cooled, filtered and concentrated to an orange oil. Distillation in vacuo gives ethyl-inC-bromo-m-chlorophenylacetate.
Q К перемешиваемой суспензии 4,4 г гидрида натри в 500 мл эфира в атмосфере азота добавл ют 0,5 мл этанола . Затем по капл м добавл ют смесь 27,8 г вышеуказанного сложного эфира, 10 г этилкрилата и 1 мл этанола иQ To a stirred suspension of 4.4 g of sodium hydride in 500 ml of ether under a nitrogen atmosphere, 0.5 ml of ethanol is added. Then a mixture of 27.8 g of the above ester, 10 g of ethyl acrylate and 1 ml of ethanol and
смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее добавл ют этанол, чтобы разложить непрореагировавший гидрид натри и смесь промывают 100 мл воды, 50 мл 1 н. сол ной кислоты, трижды разбавленным бикарбонатом натри и окончательно 100 мл воды. Продукт.высушивают И концентрируют при пониженном давлении до желтой жидкости, представл ющей собой диэтиловый эфир 1-(м-хлорфенил )-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты. Навеску 22 г этого эфира двухосновной кислоты в 150 мл этанола и 150 мл 1 н. гидрата окиси натри Нагревают с обратным холодильником IB течение 3,5 ч, а затем оставл ют сто ть при комнатной температуре в чение ночи. Смесь концентрируют и экстрагируют эфиром. Водную фазу по кисл ют 1 н. сол ной кислотой, триж ды экстрагируют хлороформом, высуши вают и концентрируют при пониженном .давлении до желтого масла, которое перекристаллизовывают из смеси этил ацетат-петролейный эфир, чтобы полу чить цис-1-(м-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде белого твердого вещества. Навеску 5,7 г этой кислоты и 2,02 г мочевины в 200 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч, охлаждают, разбавл ют бензолом и промывают водой. Орга нический слой разбавл ют хлороформо высушивают, концентрируют при пониженном давлении и перекристаллизовы вают из этилацетата и петролейного эфира, получа 1-(м-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид . К перемешиваемому раствору 30 мл бис-(2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натри (70%-ный бензольный раствор по капл м добавл ют раствор 4,0 г 1-(м-хлорфенил)-1,2-цикПопропандикарбоксимида в 400 мл бензола в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смес нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 мин. Избыток гидридного реагента разлагают 25 мл 10 н. гидрата окиси натри и смесь разбавл ют 200 мл воды -Отгон ют бензольную фазу и водную фазу экстрагируют хлороформом. Смешанные органические фазы высушивают над сульфатом магни и концентрирую при пониженном давлении, чтобы полу чить в зкую оранжево-коричневую жид кость. Эту жидкость раствор ют в эта ноле и подкисл ют 2,3 н. этанольным хлористым водородом. Добавлением эфира осаждают твердое вещество, которсе перекристаллизовывают из изопропанола , получа 1-(м-хлорфенил)-3- ,азабицикло{|3,1,0 гексанхлоргидрат в виде белых кристаллов 182IB OC .. П- р и м е р 7.Получение 1-(м-фтор фенил)-3-азабицикло з ,1,qJгeкcaнxлop Ьидрата. Навеску 46,2 г 1-(м-фтопфенил)-уксусной кислоты раствор ют в 120 м этанола. К раствору добавл ют навеску 1.2 мл серной кислоты, смесь нагре вают с обратным холодильником в течение 4,5 ч, а затем оставл ют сто т при комнатной температуре в течение ночи. Далее добавл ют 400 мл воды и смесь экстрагируют трижды эфиром, высушивают над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлерии до получени жидкости. Перегонка в вакууме дает этил-1-(м-фторфенил)-. -ацетат. Смесь .49,3 г этил-1-(м-фторфенил ) -ацетата, 53 г j-бромсукцинимида и 0,95 г перекиси бензоила в 1,6 л четыреххлористого углерода нагревают с обратным холодильником и при перемешивании металлической мешалкой из нихрома в течение 24 ч концентрируют до оранжевого масла и перегон ют в вакууме, получа этил-Л-бром-1- (м-фторфенил)-ацетат. К суспензии 11 г гидрида натри в минеральном масле в 1 л эфира в атмосфере азота при перемешивании добавл ют по капл м смесь 65 г этил-сУ-бром-1- (м-фторфенил) -ацетата, 25 г этилакрилата и 2 мл этанола.Температуру поддерживают 25-29°С при перемешивании в течение ночи. Смесь охлаждают, добавл ют несколько миллилитров этанола, чтобы разложить непрореагировавший гидрид натри и смесь промывают последовательно .водой , 1 н. сол ной, кислотой, разбавленным бикарбонатом натри и насыщенным раствором хлористого натри , затем концентрируют до жидкости, которую перегон ют в вакууме, получа диэтиловый эфир 1-(м-фторфенил)-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты. Смесь 20,5 г вышеуказанного эфира двухосновной кислоты и 160 jvui 1 н. гидратаокиси кали в 150 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч и концентрируют.Смесь подкисл ют 1 н. сол ной кислотой, трижды экстрагируют хлороформом, высушивают и концентрируют при пониженном давлении до твердого вещества . Последнее перекристаллизовывают дважды из смеси э.тилацетат-петролейный эфир, получа цис-1-(м-фторфенил)-1 ,2-циклопропандикарбоновую кислоту. Перемешиваемую смесь 8,0 г вышеуказанной двухосновной кислоты и 2,6 г мочевины в 500 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч. Раствор разбавл ют бензолом, промывают водой и высушивают над сульфатом магни . Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получа 1-(м-фторфенил )-1,2-циклопропандикарбоксимид в виде беловатого твердого вещества . К перемешиваемому раствору 30 мл бис (2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натри добавл ют по капл м раствор 5,6 г 1-(м-фторфенил -2,2-циклопропандикарбоксимида в 400 мл бензола в течение 90 мин в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 9D мин. Избыток гидридного реарента разлагают, осторожно добавл 25 мл воды. Отгон ют бензольную фазу и водную фазу экстрагируют хлороформом . the mixture is stirred at room temperature overnight. Ethanol is then added to decompose unreacted sodium hydride and the mixture is washed with 100 ml of water, 50 ml of 1N. hydrochloric acid, three times diluted with sodium bicarbonate and finally 100 ml of water. The product is dried and concentrated under reduced pressure to a yellow liquid, which is 1- (m-chlorophenyl) -1,2-cyclopropanecarboxylic acid diethyl ester. A portion of 22 g of this dibasic ester in 150 ml of ethanol and 150 ml of 1N. sodium hydroxide is heated under reflux IB for 3.5 hours and then left to stand at room temperature overnight. The mixture is concentrated and extracted with ether. The aqueous phase is acidified with 1N. hydrochloric acid, extracted three times with chloroform, dried and concentrated under reduced pressure to a yellow oil, which is recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether to give cis-1- (m-chlorophenyl) -1,2-cyclopropane dicarboxylic acid in the form of a white solid. A portion of 5.7 g of this acid and 2.02 g of urea in 200 ml of xylene is heated under reflux for 22 hours, cooled, diluted with benzene and washed with water. The organic layer was diluted with chloroform and dried, concentrated under reduced pressure, and recrystallized from ethyl acetate and petroleum ether to give 1- (m-chlorophenyl) -1,2-cyclopropanecarboximide. To a stirred solution of 30 ml of bis- (2-methoxyethoxy) -aluminum sodium hydride (70% benzene solution is added dropwise a solution of 4.0 g of 1- (m-chlorophenyl) -1,2-cycPropane dicarboxymide in 400 ml of benzene in for 1 h at room temperature under a nitrogen atmosphere.The reaction mixture is heated under reflux under a nitrogen atmosphere for 90 minutes, the excess hydride reagent is decomposed with 25 ml of 10N sodium hydroxide and the mixture is diluted with 200 ml of water — the benzene phase is distilled and the aqueous the phase is extracted with chloroform. The mixed organic phases are dried on magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure to obtain a viscous orange-brown liquid. This liquid is dissolved in this ethanol and acidified with 2.3N ethanolic hydrogen chloride. A solid is precipitated by the addition of ether, which is recrystallized from isopropanol to obtain 1- (m-chlorophenyl) -3-, azabicyclo {| 3,1,0 hexane hydrochloride in the form of white crystals 182IB OC .. P-p and me er 7. Preparation of 1- (m-fluoro phenyl) -3-azabicyclo s, 1, qJhexachnlp hydrate. A portion of 46.2 g of 1- (m-phenophenyl) -acetic acid is dissolved in 120 m of ethanol. 1.2 ml of sulfuric acid was added to the solution, the mixture was heated under reflux for 4.5 hours, and then left to stand at room temperature overnight. 400 ml of water are then added and the mixture is extracted three times with ether, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure to a liquid. Distillation in vacuo gives ethyl-1- (m-fluorophenyl) -. -acetate. A mixture of .49.3 g of ethyl 1- (m-fluorophenyl) acetate, 53 g of j-bromosuccinimide and 0.95 g of benzoyl peroxide in 1.6 l of carbon tetrachloride is heated under reflux and stirred with a metal nichrome stirrer for The mixture is concentrated to an orange oil for 24 hours and distilled in vacuo to give ethyl-L-bromo-1- (m-fluorophenyl) acetate. To a suspension of 11 g of sodium hydride in mineral oil in 1 l of ether under a nitrogen atmosphere, with stirring, a mixture of 65 g of ethyl-U-bromo-1- (m-fluorophenyl) -acetate, 25 g of ethyl acrylate and 2 ml of ethanol is added dropwise. The temperature is maintained at 25-29 ° C with stirring overnight. The mixture is cooled, a few milliliters of ethanol is added to decompose unreacted sodium hydride and the mixture is washed successively with water, 1N. hydrochloric acid, dilute sodium bicarbonate and saturated sodium chloride solution, then concentrated to a liquid which is distilled under vacuum to give 1- (m-fluorophenyl) -1,2-cyclopropane dicarboxylic acid diethyl ester. A mixture of 20.5 g of the above dibasic acid ester and 160 jvui 1 n. Potassium hydrate oxide in 150 ml of ethanol is heated under reflux for 3.5 hours and concentrated. The mixture is acidified with 1N. hydrochloric acid, extracted three times with chloroform, dried and concentrated under reduced pressure to a solid. The latter was recrystallized twice from a mixture of ethyl acetate-petroleum ether to give cis-1- (m-fluorophenyl) -1, 2-cyclopropane dicarboxylic acid. A stirred mixture of 8.0 g of the above dibasic acid and 2.6 g of urea in 500 ml of xylene is heated under reflux for 22 hours. The solution is diluted with benzene, washed with water and dried over magnesium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure to give 1- (m-fluorophenyl) -1,2-cyclopropanecarboximide as a whitish solid. A solution of 5.6 g of 1- (m-fluorophenyl -2,2-cyclopropanecarboximide in 400 ml of benzene is added dropwise to a stirred solution of 30 ml of bis (2-methoxyethoxy) -aluminium hydride sodium in 400 ml of benzene over 90 minutes in a nitrogen atmosphere at room temperature The reaction mixture is heated at reflux under nitrogen for 9 D minutes, the excess hydride reagent is decomposed by carefully adding 25 ml of water, the benzene phase is distilled off and the aqueous phase is extracted with chloroform.
Смешанные органические растворы высушивают над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении , получа смесь масл нистого твердого вещества и в зкой жидкости. Эту смесь раствор ют в этаноле и подкисл ют этанольным хлористым водородом. При добавлении эфира образуетс осадок , который перекристаллизовывают из ацетонитрила, получа 1-(м-фторфенил -3-азабицикло 3,1,0 гексанхлоргидрат в виде серых кристаллов, т.пл. 140-146 с.The combined organic solutions were dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure to give a mixture of an oily solid and a viscous liquid. This mixture is dissolved in ethanol and acidified with ethanolic hydrogen chloride. Upon addition of ether, a precipitate formed, which was recrystallized from acetonitrile to give 1- (m-fluorophenyl-3-azabicyclo 3,1.0 hexane hydrochloride as gray crystals, mp 140-146 s.
Пример 8. Получение (-)- -фенил-3-азабидикло 3 ,1, Oj гексанхлоргидрата .Example 8. Obtaining (-) - -phenyl-3-azabidiclo 3, 1, Oj hexane hydrochloride.
К перемешиваемой суспензии 18,7 г (-)-1-фенил-1,2-диклопропандикарбоксмида в 500 мл бензола в атмосфере азта добавл ют 150 мл бис (2-метоксиэтокси )алюмогидрида натри (70%-ный бензольный раствор) в течение 10 мин Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем оставл ют сто ть при комнатной температуре 20 ч. Далее осторожно при перемешивании добавл ют 150 мл 10 н. гидрата окиси натри . Органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магни и выпаривают при пониженном давлении до желтого масла. Это. масло раствор ют в 300 мл эфира. Через смесь барботируют сухой хлористый водород до тех пор, пока не происходит осаждение, и смесь отфильтровывают , получа бесцветные кристаллы . Их перекристаллизовывают из ацетонитрила , получа бледные желтовато-коричневые кристаллы, т.пл. 170172°С .To a stirred suspension of 18.7 g of (-) - 1-phenyl-1,2-diclopropanecarboxmide in 500 ml of benzene in a nitrogen atmosphere, 150 ml of bis (2-methoxy-ethoxy) sodium aluminum hydride (70% benzene solution) are added over 10 min. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, heated under reflux for 2 hours, heated under reflux for 4 hours, and then left to stand at room temperature for 20 hours. Then, 150 ml was carefully added with stirring. n sodium hydroxide. The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to a yellow oil. It. the oil is dissolved in 300 ml of ether. Dry hydrogen chloride is bubbled through the mixture until precipitation occurs, and the mixture is filtered to obtain colorless crystals. They are recrystallized from acetonitrile to give pale yellowish brown crystals, m.p. 170172 ° C.
П-р и м е р 9. Получение рацемического 1-фенил-З-азабицикло р,1,0 гексана.PRI me R 9. Receiving racemic 1-phenyl-3-azabicyclo p, 1.0 hexane.
Аналогично примеру 8, но использу 1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимид без добавлени газообразного хлористого водорода, получают рацемическую смесь 1-фенил-З-азабицикло З ,1,0 гексана, т.кип. 130 .133 С/15 мм рт.ст.Analogously to Example 8, but using 1-phenyl-1,2-cyclopropane dicarboxyimide without adding hydrogen chloride gas, a racemic mixture of 1-phenyl-3-azabicyclo 3, 1.0 hexane, mp. 130 .133 C / 15 mmHg
Пример 10. Получение (-)-З-метил-1-фенил-З-азабицикло 3,1,Oj гексанхлоргидрата..Example 10. Obtaining (-) - 3-methyl-1-phenyl-3-azabicyclo 3,1, Oj hexachlorohydrate ..
К раствору 18,7 г (-)-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 10 мл безводного диметилформамида добавл ют 5,0 г гидрида натри (54% в минеральном масле) в течение 15 мин. Смесь перемешивают в течение 30 мин, а. затем добавл ют к ней в течение б мин 10 мл йодметЯна. Далее смесьTo a solution of 18.7 g of (-) - 1-phenyl-1,2-cyclopropanecarboxymide in 10 ml of anhydrous dimethylformamide was added 5.0 g of sodium hydride (54% in mineral oil) over 15 minutes. The mixture is stirred for 30 minutes, and. 10 ml of iodomethane are then added to it over b min. Next mixture
оставл ют сто ть 15 мин, нагревают на паровой бане 15 мин, охлаждают и выливают в 250 мл воды. Отфильтровывают кристаллы, промывают петролейным эфиром и высушивают на воздухе , получа (-)-Ы-метил-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимид .left to stand for 15 minutes, heated on the steam bath for 15 minutes, cooled and poured into 250 ml of water. The crystals are filtered off, washed with petroleum ether and air dried to obtain (-) - N-methyl-1-phenyl-1,2-cyclopropane dicarboxymide.
К перемешиваемому раствору 5,0 г (-)-М-метил-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 125 мл бензола в атмосфере аз.ота добавл ют 30 мл To a stirred solution of 5.0 g of (-) - M-methyl-1-phenyl-1,2-cyclopropanecarboximide in 125 ml of benzene in an az atmosphere, add 30 ml
o бис (2-метоксиэтокси)алюмогидрида натри (70%-ный бензольный раствор) в течение 10 мин. Смесь нагревают с обратным холодильником в т.ечение 5 ч, охла эдают и осторожно приливают к o Bis (2-methoxyethoxy) sodium aluminum hydride (70% benzene solution) for 10 minutes. The mixture is heated under reflux for 5 hours, cooled and gently poured to
5 ней 60 мл 10 н. гидрата окиси натри . Органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магни и выпаривают при пониженном давлении, получа нтарное масло. Это масло раствор ют в 250 мл эфира, насыщают 5 she 60 ml 10 n. sodium hydroxide. The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give an amber oil. This oil is dissolved in 250 ml of ether, saturated
0 хлористым водородом и отфильтровывают получа бесцветные кристаллы. Последние перекристаллизовывают из ацетонитрила , получа бесцветные кристаллы , т.пл. 194-19бС С, -73°.0 Hydrogen chloride and filtered to obtain colorless crystals. The latter is recrystallized from acetonitrile to give colorless crystals, m.p. 194-19 ° C, -73 °.
5five
Пример. Получение (-)-1- (п-хлорфенил -3-метил-З-азабицикло{ 3 ,1, Oj гексанхлоргидрата.Example. Obtaining (-) - 1- (p-chlorophenyl-3-methyl-3-azabicyclo {3, 1, Oj hexane hydrochloride.
К раствору 22,1 г (-) п-хлор0 фенил)-,2-циклопропандикарбоксимида в 100 мл безводного диметилформамида добавл ют 5,0 г гидрида натри (54% в минеральном масле) в течение 15. мин. Смесь перемешивают в течение 5.0 g of sodium hydride (54% in mineral oil) was added to a solution of 22.1 g of (-) p-chloro-phenyl) -, 2-cyclopropanecarboxymide in 100 ml of anhydrous dimethylformamide over a period of 15. min. The mixture is stirred for
5 30 мин, а затем добавл ют 10 мл йодметана в течение 5 мин. Эту смесь оставл ют сто ть в течение 15 мин, нагревают на паровой бане 15 мин,охлаждают и выливают в 250 мл воды. Отфильтровывают кристаллы, промывают 5 to 30 minutes and then 10 ml of iodomethane are added over 5 minutes. This mixture is left to stand for 15 minutes, heated on the steam bath for 15 minutes, cooled and poured into 250 ml of water. The crystals are filtered off, washed.
0 петролейным эфирюм и высушивают на воздухе, получа бесцветные кристаллы (-)-N-мeтил-l-(п-хлорфенил)-1 ,2-циклопропандикарбоксимида.0 petroleum ether and dried in air to give colorless crystals of (-) - N-methyl-l- (p-chlorophenyl) -1,2-cyclopropanecarboximide.
К перемешавaeMOMi раствору 11,8 г To mix the MoMi solution of 11.8 g
5 вышеуказанного продукта в 250 мл бензола в атмосфере азота добавл ют 60 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида натри (70%-ный бензольный , раствор) в течение 10 мин. Смесь на0 гревают с обратным холодильником в течение 5ч, охлаждают и к ней осторожно приливают 60 мл 10 н. гидрата окиси натри . Органический слой промывают водой, высушивают над суль5 фатом магни и выпаривают при пониженном давлении до нтарного масла. Масло раствор ют в 250 мл эфира, насыщают хлористым водородом и отфильтровывают , получа бесцветные крис0 таллы. Перекристаллизаци из ацетонитрила дает бесцветные кристаллы, т.пл. 211-2120с, .5 of the above product in 60 ml of benzene under a nitrogen atmosphere, 60 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (70% benzene, solution) are added over 10 minutes. The mixture was heated under reflux for 5 hours, cooled, and 60 ml of 10N was carefully poured into it. sodium hydroxide. The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to an amber oil. The oil is dissolved in 250 ml of ether, saturated with hydrogen chloride and filtered to give colorless crystals. Recrystallization from acetonitrile gives colorless crystals, m.p. 211-2120s,
Пример 12. Получение (,+ ) .(п-хлорфенил)-3-метил-3-азабициклоСЗ ,1, гексанхлоргидрата.Example 12. Preparation of (, +). (P-chlorophenyl) -3-methyl-3-azabicycloS3, 1, hexane hydrochloride.
5 к перемешиваемому раствору 11,08 i (+)(пгхлорфенил-1,2-циклопропанд карбоксимида в 50 мл безводного диметилформамида добавл ют 2,5 г гидрида натри (54% в минеральном масл в течение 15 мин в атмосфере азота. Смесь перемешивают 30 мин и в теченив 5 мин добавл ют 5 мл йодметана. Смесь оставл ют сто ть в течение 15 мин, нагревают на паровой бане в течение 15 мин, охлаждают и вылив ют в 125 мл воды. Отфильтровывают кристаллы, промывают петролейным эф ром и высушивают, получа бесцветны кристаллы {+)-ц-метил-1-(п-хлорфени -1,2-циклопропандикарбоксимида. К перемешиваемому раствору 3,92 г ( +)-М-метил-1-(п-хлорфенил)-1,2-цик лопропандикарбоксимида в 100 мл бен зола в атмосфере азота добавл ют 20 мл бис-(2-метоксиэтокси) алюмо-гидрида натри (70%-ный бензольный раствор) в течение 10 мин. Смесь пе ремешивают в течение 2 ч при комнат ной температуре, а затем кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч Далее осторожно добавл ют 20 мл 20 гидрата окиси натри . Бензольный сло промывают водой, высушивают над суль фатом магни и выпаривгиот при пониженном давлении, получа масло. Масл раствор ют в 200 мл эфира и насыщают сухим хлористым водородом, получа бесцветный кристаллический осадок, который перекристаллизовывают из аце тонитрила, получа (+)-1-(п-хлорфенил ) -3-метил-3-азабицикло-| 3 /1, О j ге санхлоргидрат в виде бледных желтова то-коричневых кристаллов, т.пл.209210 C ,to3 +67°С. Пример 13. Получение рацемического 1-(п-хлорфенил -3-метил-3-азабицикло- 3 ,1,0 гексанхлоргид рата. К-перемешиваемому раствору 44,2 рацемического .1- (п-хлорфенил) -1,2-циклопропандикарбоксимида в 200 мл безводного диметилформамида добавл ют 10,0 г гидрида натри (50% в мкнеральном масле) в течение 5 мин. Медленно при перемешивании в течени 5 мин добавл ют20 мл йодметана. За тем смесь нагревают на паровой бане в течение 30 мин, охлаждают и выливают в 500 мл воды. Твердое вещество собирают фильтрованием и перекp cтaллизoвывaют из смеси гептанэт45лацетат , получа бесцветные крис таллы рацемическогоН -метил-1-(п-хл фенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид К перемешиваемому раствору 11,8 вышеуказанного продукта в 250 мл бе зола в атмосфере азота добавл ют 60 мл бис-(2-метоксиэтокси) алюмогндрида натри (70%-ный бензольный раствор) в течение 10 мин. После вы держивани в течение 16 ч смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают и к ней осторожно приливают 60 мл 10 н. гидрата окиси . натри . Органический слой высушивают над сульфатом натри , затем над сульфатом магни , отфильтровывают и выпаривают при пониженномдавлении , чтобы получить свободное основание в виде бледно-желтого масла . Масло раствор ют в 200 мл эфира и насыщают сухим газообразным- хлористым водородом. Вьщел ют твердое вещество и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получа бледные желтовато-коричневые пластинки, т.пл. 180-1820С. Пример 14. Получение 3-фенэтил-1-фенил-З-азабицикло з , 1, Оj гексанхлоргидрата . К перемешиваемому раствору 9,35 г 1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 50 мл диметилформамида доба1зл ют 2,5 г гидрида натри (50%в минеральном, масле в течение 5 мин. Эту смесь нагревают и перемешивают в течение 30 мин, добавл ют к ней 0,1 г йодистого кали , а затем 9,25 г бромистого фенэтила. Смесь перемешивают в течение 30 мин, нагревают на паровой.бане в течение 15 мин, перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем выливают в 1 л воды, подкисленной уксусной кислотой. Смесь экстрагируют хлористым метиленом, этот раствор смешивают с 50 г силиката магни и выпаривают при пониженном давлении. Оставшийс порошок помещают в колонку силиката магни и элюируют 1 л петролейного эфира, 500 мл хлористого метилена, 1 л хлороформа и при выпаривании получают Ы-фёнил-1-фенил-1 ,2-циклопропандикарбоксимид в виде бесцветного масла. К раствору 5,80 г вышеуказанного соединени в 50 мл бензола добавл ют 10 мл бис (2-метоксиэтокси ) алюмогидрида натри (70%-ный бензольный раствор) при перемешивании. Смесь оставл ют сто ть в течение 18 ч, нагревают с обратным холодильником 2 ч, охлаждают и обрабатывают 10 мл 10 н. гидрата окиси натри , как описано в примере 13,.получа кристаллический продукт, т.пл. 207-209°С., Пример 15. Получение 1-(п-трифторметилфенил )-3-азабицикло 3,1, о -гексанхлоргидрата. , Использу способ примера 6, этил-п- (трифторметил}-фенилацетат превращсоот в этйл-об-бром-п- (трифторме- . тил) фенилацетат(т.кип.92-95°С/ /0,4 мм рт.ст.) Это вещество подвергают реакции с этилакрилатгидридом натри , чтобы получить диэтил-1-(п-трифторметилфенил )-1,2-циклопропандикарбоксилат , т.кип. 109-110 с/ /0,2 мм рт.ст. Гидролиз 1 н. гидрагом окиси кали дает .цис-1-(п-трифторметилфенил )-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 1б1-162°С. Эту двухосновную кислоту затем подвергают реакции с мочевиной, чтобы получить 1-(п-трифторметилфенил }-1,2-циклопропандикарбоксимид в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 1б4-165°С.5 to a stirred solution of 11.08 i (+) (pgchlorophenyl-1,2-cyclopropane carboximide in 50 ml of anhydrous dimethylformamide was added 2.5 g of sodium hydride (54% in mineral oil for 15 min under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred 30 5 ml of iodomethane is added for 5 minutes, the mixture is left to stand for 15 minutes, heated on the steam bath for 15 minutes, cooled and poured into 125 ml of water. The crystals are filtered, washed with petroleum ether and dried, The {+) - c-methyl-1- (p-chlorophenyl -1,2-cyclopropanedicarboximide) crystals are colorless. To a solution of 3.92 g of (+) - M-methyl-1- (p-chlorophenyl) -1,2-cyclopropanecarboxymide in 100 ml of benzene, 20 ml of bis- (2-methoxyethoxy) aluminum hydride are added under nitrogen atmosphere. sodium (70% benzene solution) for 10 minutes. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then heated under reflux for 2 hours. Then carefully add 20 ml of sodium hydroxide 20. The layer is washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure to give an oil. The oil is dissolved in 200 ml of ether and saturated with dry hydrogen chloride to give a colorless crystalline precipitate, which is recrystallized from acetonitrile to give (+) - 1- (p-chlorophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo | 3/1, O j hesanhydrochloride in the form of pale yellow-brown crystals, mp 209210 C, to3 + 67 ° C. Example 13. Preparation of racemic 1- (p-chlorophenyl-3-methyl-3-azabicyclo-3, 1.0 hexane hydrochloride. To a stirred solution of 44.2 of racemic .1- (p-chlorophenyl) -1,2-cyclopropanecarboximide In 200 ml of anhydrous dimethylformamide, 10.0 g of sodium hydride (50% in micronized oil) are added over 5 minutes, 20 ml of iodomethane are slowly added with stirring over a period of 5 minutes, then the mixture is heated on a steam bath for 30 minutes and cooled and poured into 500 ml of water. The solid is collected by filtration and the transition stalls from heptane / ethyl acetate mixture to colorless crystals of racemic H -methyl-1- (p-chl phenyl) -1,2-cyclopropanecarboximide To a stirred solution of 11.8 of the above product in 250 ml of bisol under nitrogen is added 60 ml of sodium bis- (2-methoxyethoxy) aluminum nitride (70% benzene solution) for 10 minutes. After holding for 16 hours, the mixture is heated under reflux for 4 hours, cooled, and 60 ml of 10N are gently poured into it. hydroxide oxide. on three . The organic layer is dried over sodium sulphate, then over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure to obtain the free base as a pale yellow oil. The oil is dissolved in 200 ml of ether and saturated with dry hydrogen chloride gas. The solid is precipitated and recrystallized from acetonitrile to give pale yellowish-brown plates, m.p. 180-1820С. Example 14. Preparation of 3-phenethyl-1-phenyl-3-azabicyclo 3, 1, Oj hexane hydrochloride. To a stirred solution of 9.35 g of 1-phenyl-1,2-cyclopropanecarboximide in 50 ml of dimethylformamide, 2.5 g of sodium hydride are added (50% in mineral oil for 5 minutes). This mixture is heated and stirred for 30 minutes, 0.1 g of potassium iodide is added to it, and then 9.25 g of phenethyl bromide. The mixture is stirred for 30 minutes, heated on a steam bath for 15 minutes, stirred at room temperature for 15 minutes, and then poured into 1 liter of water, acidified with acetic acid. The mixture is extracted with methylene chloride, this solution is mixed with 5 0 g of magnesium silicate and evaporated under reduced pressure. The remaining powder is placed on a column of magnesium silicate and eluted with 1 l of petroleum ether, 500 ml of methylene chloride, 1 l of chloroform and evaporated to give N-phenyl-1-phenyl-1, 2-cyclopropanecarboxymide in as a colorless oil. To a solution of 5.80 g of the above compound in 50 ml of benzene, 10 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (70% benzene solution) is added with stirring. The mixture is left to stand for 18 hours, heated under reflux for 2 hours, cooled and treated with 10 ml of 10N. sodium hydroxide, as described in Example 13, a crystalline product, mp. 207-209 ° C., Example 15. Preparation of 1- (p-trifluoromethylphenyl) -3-azabicyclo 3,1, o-hexane hydrochloride. Using the method of example 6, ethyl-p- (trifluoromethyl} -phenylacetate is converted to etyl-bromo-p- (trifluorome-. Tyl) phenylacetate (b.p.92-95 ° C / / 0.4 mm Hg). Art.) This substance is subjected to reaction with sodium ethyl acrylate hydride to obtain diethyl 1- (p-trifluoromethylphenyl) -1,2-cyclopropanecarboxylate, bp 109-110 s / / 0.2 mm Hg. Hydrolysis 1 n potassium hydroxide gives .cis-1- (p-trifluoromethylphenyl) -1,2-cyclopropane dicarboxylic acid as colorless crystals, mp 1-1-162 ° C. This dibasic acid is then reacted with urea to obtain 1- (n-trifto methylphenyl} -1,2-tsiklopropandikarboksimid as colorless crystals, m.p. 1b4-165 ° C.
К раствору 3,5 г этого имида в 75-мл бензола добавл ют 20 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида нат-. ри (70%-ный бензольный рйствор). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и избыток гидридного реагента разлагают 20 мл 10 и. гидрата окиси натри . Бензольный слой промывают водой, высушивают над сульфатом магни и выпаривают при пониженном давлении, получа масло нтарного цвета окраски. Это масло раствор ют в эфире и в раствор барботируют сухой газообразный хлористый водород . Полученный осадок собирают фильт рованием и перекристаллизовывают из изопропилового спирта, чтобы получить продукт, т.пл. 249-251°С.To a solution of 3.5 g of this imide in 75 ml of benzene was added 20 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride. ri (70% benzene solution). The mixture is heated under reflux for 1 hour, cooled to room temperature, and the excess hydride reagent is decomposed with 20 ml 10 and. sodium hydroxide. The benzene layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give an amber oil. This oil is dissolved in ether and dry hydrogen chloride gas is bubbled into the solution. The resulting precipitate is collected by filtration and recrystallized from isopropyl alcohol to obtain a product, so pl. 249-251 ° C.
Пример 16. Получение 3-этил-1-фенил-З-азабицикло ,1,0 гексанхлоргидрата .Example 16. Obtaining 3-ethyl-1-phenyl-3-azabicyclo, 1.0 hexane hydrochloride.
К 15,9 г 1-фенил-З-азабицикло .3, l,0j гексана в 20 мл пиридина добавл ют 20 мл уксусного ангидрида. Смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение ночи, а затем выпаривают , чтобы получить масло. Это масло раствор ют в смеси эфира и хлористого метилена, промывают разбавленной сол ной кислотой, а затем бикарбонатом натри , высушивают над сульфатом магни и выпаривают до получени бледно- нтарной жидкости. Последнюю кристаллизуют из гексана и получают продукт - З-ацетил-1-фенил-3-азабицикло ,1,0 гексан, т.пл. 63-65 С.To 15.9 g of 1-phenyl-3-azabicyclo 3, 1, 0j hexane in 20 ml of pyridine, 20 ml of acetic anhydride are added. The mixture was left to stand at room temperature overnight, and then evaporated to obtain an oil. This oil is dissolved in a mixture of ether and methylene chloride, washed with dilute hydrochloric acid and then sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and evaporated to a pale amber liquid. The latter is crystallized from hexane and get the product - Z-acetyl-1-phenyl-3-azabicyclo, 1.0 hexane, so pl. 63-65 C.
Навеску 10,0 г З-ацетил-1-фенил-3-азабицикло 3,1,0 гексана, полученного выше, в 100 мл бензола обрабатывают 25 мл бис (3-метоксиэтокси )алюмогидрида натри (70%-ный бензольный раствор), как описано в вышеприведенных примерах, получа желтовато-коричневые кристаллы, т.пл 148-15200.A weighed amount of 10.0 g of 3-acetyl-1-phenyl-3-azabicyclo 3,1.0 hexane obtained above in 100 ml of benzene is treated with 25 ml of sodium bis (3-methoxyethoxy) aluminum hydride (70% benzene solution), as described in the examples above, to obtain yellowish brown crystals, mp 148-15200.
Пример 17. Получение 1-(п-метоксифенил ) -3-азабицикло з, 1,0 гексанхлоргидрата.Example 17. Preparation of 1- (p-methoxyphenyl) -3-azabicyclo 3, 1.0 hexane hydrochloride.
Смесь 2,6 г диэтил 1-(п-метоксифенил )-1,2-циклопропандикарбоксилата (полученного, как в примере б из этил-п-метоксифенилацетата}, 20 мл . 1 н. гидрата окиси кали и 20 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч и этанол отгон ют . Добавл ют 20 мл 1 н. сол ной кислоты, а затем дополнительные порции кислоты до тех пор, пока значени рН не станет равным единице. Смесь трижды экстрагируют хлороформом,A mixture of 2.6 g of diethyl 1- (p-methoxyphenyl) -1,2-cyclopropane carboxylate (prepared as in example b from ethyl p-methoxyphenylacetate}, 20 ml. 1N of potassium hydroxide and 20 ml of ethanol is heated in reverse condensate for 3.5 hours and ethanol is distilled off. 20 ml of 1N hydrochloric acid are added, and then additional portions of the acid until the pH is equal to unity. The mixture is extracted three times with chloroform,
высушивают и концентрируют до желтого твердого вещества. Это вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, чтобы получить цис- 1-(г -метоксифенил)- , 2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде бледно-желтого твердого вещества .dried and concentrated to a yellow solid. This substance is recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the cis-1- (g-methoxyphenyl) -, 2-cyclopropane dicarboxylic acid as a pale yellow solid.
6,6 г этой двухосновной КИСЛОТЫ;6.6 g of this dibasic acid;
2,4 г мочевины и 300 мл ксилола кип т т с обратным холодильником и при перемешивании в течение 24 ч. Смесь охлаждают, разбавл ют 25 мл бензола, промывают водой, высушивают, концентрируют при пониженном давлении , чтобы получить твердое вещество , которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, получа 1- (п-метоксифенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид .2.4 g of urea and 300 ml of xylene are boiled under reflux and with stirring for 24 hours. The mixture is cooled, diluted with 25 ml of benzene, washed with water, dried, concentrated under reduced pressure to obtain a solid, which is recrystallized from ethyl acetate-hexane mixtures to give 1- (p-methoxyphenyl) -1,2-cyclopropanecarboximide.
3,0 г вышеуказанного продукта смешивают с 70 мл бензола и в течение 5 мин при перемешивании добавл ют 20 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида натри (70%-ный бензольный раствор). После перемешивани в течение 30 мин и кип чени с обратным холодильником в течение 1 ч смесь охлаждают и приливают к ней 20 мл 20 н. гидрата окиси натри , а затем насыщенный хлористый натрий. Органический слой высушивают над сульфатом магни , отфильтровывают и выпаривают до получени масла. Масло раствор ют в эфире и через раствор барботируют газообразный хлористый водород . Образующеес твердое вещество перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получа бледно-розовые пластинки, т.пл. 174-175с.3.0 g of the above product is mixed with 70 ml of benzene and 20 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (70% benzene solution) is added with stirring over 5 minutes. After stirring for 30 minutes and refluxing for 1 hour, the mixture is cooled and 20 ml of 20 N are added. sodium hydroxide and then saturated sodium chloride. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered, and evaporated to an oil. The oil is dissolved in ether and hydrogen chloride gas is bubbled through the solution. The resulting solid is recrystallized from isopropyl alcohol to give pale pink patches, mp. 174-175c.
Пример 18. Получение (+)- -фечил-3-азабицикло 3,1, oj гексанхлоргидрата .Example 18. Obtaining (+) - -fechyl-3-azabicyclo 3,1, oj hexane hydrochloride.
К перемешиваемой суспензии 10 г (+)-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 300 мл бензола в атмосфере азота добавл ют 80 мл бис (2-метоксиэтокси ) алюмогидрида натри (70%-ный бензольный раствор). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч/ кип т т с обратным холодильником 4 ч, перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем медленно при перемешивании до0 бавл ют 80 мл 10 н. гидрата окиси натри . Органический слой промыв.ают насыщенным хлористым натрием, водой, высушивают над сульфатом магни и отфильтровывают . Фильтрат выпаривают, To a stirred suspension of 10 g of (+) - 1-phenyl-1,2-cyclopropanecarboximide in 300 ml of benzene in a nitrogen atmosphere, 80 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (70% benzene solution) are added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours / refluxed for 4 hours, stirred at room temperature for 20 hours, and then slowly added 80 ml of 10 N with stirring. sodium hydroxide. The organic layer is washed with saturated sodium chloride, water, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate is evaporated
5 добавл ют эфир и барботируют сухой газообразный хлористый водород. Продукт выдел ют фильтрованием и затем, его перекристаллизовывают из ацетонитрила , получа бесцветные иглы, т.пл. 169-17lc, +68°5, ether is added and dry hydrogen chloride gas is bubbled. The product is isolated by filtration and then recrystallized from acetonitrile to give colorless needles, so pl. 169-17lc, + 68 °
00
Пример 19. Получение 1-(3,4р дихлорфенил) - 3-азабицикло 3/1,0 гексана.Example 19. Obtaining 1- (3,4p dichlorophenyl) - 3-azabicyclo 3 / 1.0 hexane.
Раствор 59,5 г 3 , 4-дихлорфен41лу:--сусной кислоты в 500 мл безводногоA solution of 59.5 g of 3, 4-dichlorophene: - hydrochloric acid in 500 ml of anhydrous
5 этанола насыщают безводнь Э хлористым водородом, а затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении до 200 мл, разбавл ют 200 м воды и нейтрализуют концентрированны гидратом окиси аммони . Эту водную смесь экстрагируют 3 раза хлороформом . Концентрирование и обесцвечива ние хлороформных экстрактов дает этил-3,4-дихлорфенилацетат. в виде желтого масла. В трехгорлую колбу, снабженную .нихромовой мешалкой и обратным холодильником , помещают 7,0 г этил-3 ,4-дихлорфенилацетата, 5,9 г 11-бромсукцинимида, 0,1 г перекиси бензоила и 150 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь нагрева ют с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждают и отфильтровывают . Фильтрат четыреххлористого углерода концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить темно-оран жевую жидкость. Вакуумна перегонка при 115-120 0/0,5 мм рт.ст. дает этил-с -бром-З , 4-дихлорфенилацетат в виде бледно-желтой жидкости. Этот продукт превращают в диэтил-цис-1- (3,4-дихлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксилат известным способом. Смесь 150 г этого эфира двухосновной кислоты и 66 г 85%-ного КОН в 500 мл .воды и 500 мл этанола кип т т с обратнЕлм холодильником в течение 6ч, а затем быстро замораживают выливанием в лед. Масл нистый продук экстрагируют в эфир, а водный слой подкисл ют 100 мл 12 н. сол ной кислоты . Масл нистый нижний слой медлен но кристаллизуетс , образу бесцветную кристаллическую лепешку. Ее перекристаллизовывают из смеси этанол-этилацетат , получа бесцветные крис таллы 1-(3,4-дихлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты. Смесь 30,3 г этой двухосновной к лоты и 12,6 г мочевины в 1 л ксилол кип т т с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель отгон ют пгри пониженном давлении, а кристалл ческий остаток суспендируют с водой Бесцветные кристаллы собирают фильт рованием, промывают водой и высушив ют на воздухе, получа 1-(3,4-дихло фенил) -1,2-циклопропандикарбоксимид К 40 мл 1 М раствора борантетрагифофурана добавл ют при перемешив ний S атмосфере азота при°0 С раство 2,56 г этого имида в 50 мл тетрагидрофурана в течение 15 мин. Раствор нагревают в паровой бане в тече ние 1 ч, а затем охлаждают во льду, росле чего добавл ют 20 мл 6 н. соЬ ной кислоты, а тетрагидрофуран отгон ют при пониженном давлении. Остаток подщелачивают 75 мл 5 н. гидрата окиси натри и экстрагируют эф ром. Экстракт высушивают над сульфа ТОМ магни , отфильтровывают и фильтрат насыщают хлористым водородом. Осажденные кристаллы собирают -фильтрованием и перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получа 1,70 г 1- (З , 4-дихлорфенил) -3-азабицикло1 3 , 1,0 .-гексанхлоргидрата в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 180181°С . Следующие имиды, полученные вь шеуказанным способом, аналогично восстановлены в соответствующие 3-азабицикло 3,1,0 гексаны: Имид Продукт восстановлени 1-(п-этилфе- 1-(п-этилфенил )-3нил )-1,2-цикло- -азабицикло 3,1,0 пропандикарб- гексанхлоргидрат, оксимид, т.пл. 207-209С; т.пл. 102-1040С;, 1- (.п-гексил- 1- п-гексилфенил)-3фенил )-2,2- -азабицикло 3,1,0 -циклопропан- гексанхлоргидрат, дикарбоксимид, т.пл. 181-183 0; т.пл. 115-117°С; 1-(м-толиЛ)1- (м-толил)-3-азабицикло р,1,03 гексан-1 ,2-циклопропандикарбоксихлоргидрат , т.пЛ. 129-131 С; мид, т .пл. 164-16бОс; 1-(п-бромфе1- (п-бромфенил)-3 - . -азабицикло 3 ,1, oj нил)-1,2-циклопропандикарбгексанхлоргидрат , т.пл. 231-2330CJ оксимид ,т.пл. ISO-lSl C; 1-(,п-фторфе1- (п-фторфенил)-Знил )-1,2-дикло-азабицикло 3,1,0 пропандикарбгексанхлоргидрат , т.пл. 170-172°С оксимид,т.пл. 146-148°С. Пример 20. Получение I- (м-метоксифенил)-3-метИл-З-азабицикло з,1,оЗгексанхлоргидрата. Навеску 92,3 г м-анизидина раствор ют в 225 мл концентрированной сол ной кислоты, 150 мл воды и 150 г льда и смесь охлаждают до . Эту смесь осторожно диазотируют при интенсивном перемешивании при 0-5.с 52,5 г нитрита натри в 120 мл воды. Эту смесь затем добавл ют к 83,25 г N-метилмалеимида в 225 мл ацетона при; 0°С. Значение рН довод т до 3,0 и в виде одной порции в смесь внос т 25,5 г дигидрата хлористой меди (1) с пocлeдs oщим добавлением при перемешивании 200 мл ацетона. Выпаривание ацетона и декантирование водного сло дают черный остаток, который кип т т с 1 л бензола, высушивают над «сульфатом Магни и отфильтровывают через воронку Бюхнера, содержащую , 50 г активированного силиката магни . Остаток кип т т с 1 л бензола и фильтруют через активированный силикат магни ,- Темный фильтрат выпаривают при пониженном давлении, а затем нагревают 10 мин с 100 мл 2,6-лутидина , чтобы осуществить дегидрохлорирование . Полученный раствор смешивают с 500 мл воды и 400 мл пиридина и отфильтровывают. Кристаллическую лепешку отпрессовывают, чтобы освободить от темного масла, а затем кип т т с 500 Мл 90%-ного этанола. Эту смесь охлаждают и отфильтровывают, получа 2-(м-метоксифенил)-N-метилмалеимид в виде оранжевых кристаллов , т.пл. 138-14бс.5 of ethanol is saturated with anhydrous hydrogen chloride and then heated under reflux for 2 hours. The mixture is concentrated under reduced pressure to 200 ml, diluted with 200 m of water and neutralized with concentrated ammonium hydroxide. This aqueous mixture is extracted 3 times with chloroform. Concentration and discoloration of chloroform extracts gives ethyl 3,4-dichlorophenylacetate. in the form of a yellow oil. In a three-necked flask equipped with a nichrome stirrer and reflux condenser, 7.0 g of ethyl 3, 4-dichlorophenylacetate, 5.9 g of 11-bromosuccinimide, 0.1 g of benzoyl peroxide and 150 ml of carbon tetrachloride are placed. The reaction mixture is heated under reflux for 18 hours, cooled and filtered. The carbon tetrachloride filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain a dark orange liquid. Vacuum distillation at 115-120 0 / 0.5 mm Hg. gives ethyl-c-bromo-3, 4-dichlorophenylacetate as a pale yellow liquid. This product is converted to diethyl-cis-1- (3,4-dichlorophenyl) -1,2-cyclopropane carboxylate in a known manner. A mixture of 150 g of this dibasic ester and 66 g of 85% KOH in 500 ml of water and 500 ml of ethanol is boiled with a reflux condenser for 6 hours and then quickly frozen by pouring into ice. The oily product is extracted into ether and the aqueous layer is acidified with 100 ml of 12N. hydrochloric acid. The oily lower layer crystallizes slowly, forming a colorless crystalline cake. It is recrystallized from ethanol-ethyl acetate to obtain colorless crystals of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1,2-cyclopropane dicarboxylic acid. A mixture of 30.3 g of this dibasic and 12.6 g of urea in 1 l xylene is refluxed for 6 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the crystalline residue is suspended with water. The colorless crystals are collected by filtration, washed with water and air dried to obtain 1- (3,4-dichlorophenyl) -1,2-cyclopropanecarboximide. To 40 ml of a 1 M solution of borane tetrahydrofuran is added with stirring S under nitrogen at 0 ° C. a solution of 2.56 g of this imide in 50 ml of tetrahydrofuran for 15 min. The solution is heated in a steam bath for 1 h, and then cooled in ice, 20 ml of 6N are added. soy acid, and tetrahydrofuran is distilled off under reduced pressure. The residue is alkalinized 75 ml of 5 n. sodium hydroxide and extracted with efrom. The extract is dried over sulfate TOM magnesium, filtered and the filtrate is saturated with hydrogen chloride. The precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from isopropyl alcohol to obtain 1.70 g of 1- (3, 4-dichlorophenyl) -3-azabicyclo 3, 1.0.-Hexanchlorohydrate as colorless crystals, mp. 180181 ° C. The following imides, obtained by the above method, are likewise reduced to the corresponding 3-azabicyclo 3,1,0 hexanes: Imide The product of the reduction of 1- (p-ethylfe-1- (p-ethylphenyl) -3nyl) -1,2-cyclo- - azabicyclo 3,1,0 propanedicarb-hexane hydrochloride, oximide, m.p. 207-209С; m.p. 102-1040C; 1- (pn-hexyl-1-p-hexylphenyl) -3phenyl) -2,2-azabicyclo 3,1,0-cyclopropane-hexanchlorohydrate, dicarboximide, mp. 181-183 0; m.p. 115-117 ° C; 1- (m-lol) 1- (m-tolyl) -3-azabicyclo p, 1.03 hexane-1, 2-cyclopropanedicarboxychlohydrate, 129-131 C; mid, t. 164-16 OS; 1- (p-bromofe1- (p-bromophenyl) -3 -. -Azabicyclo 3, 1, oj nyl) -1,2-cyclopropane dicarbhexanhlorohydrate, m.p. 231-2330CJ oximide, m.p. ISO-SLS; 1 - (, p-fluorofe1- (p-fluorophenyl) -Znyl) -1,2-diclo-azabicyclo 3,1,0 propane dicarbhexane hydrochloride, mp. 170-172 ° C oksimid, so pl. 146-148 ° C. Example 20. Preparation of I- (m-methoxyphenyl) -3-methyl-3-azabicyclo 3, 1, oZhexane hydrochloride. A portion of 92.3 g of m-anisidine is dissolved in 225 ml of concentrated hydrochloric acid, 150 ml of water and 150 g of ice, and the mixture is cooled to. This mixture is carefully diazotized with vigorous stirring at 0-5. With 52.5 g of sodium nitrite in 120 ml of water. This mixture is then added to 83.25 g of N-methylmaleimide in 225 ml of acetone at; 0 ° C. The pH was adjusted to 3.0, and 25.5 g of copper chloride dihydrate (1) was added to the mixture in one portion, followed by the addition of 200 ml of acetone with stirring. Evaporation of the acetone and decanting of the aqueous layer gave a black residue, which is boiled with 1 liter of benzene, dried over magnesium sulfate, and filtered through a Büchner funnel containing 50 g of activated magnesium silicate. The residue is boiled with 1 l of benzene and filtered through activated magnesium silicate. The dark filtrate is evaporated under reduced pressure and then heated for 10 minutes with 100 ml of 2,6-lutidine to carry out dehydrochlorination. The resulting solution is mixed with 500 ml of water and 400 ml of pyridine and filtered. The crystalline cake is pressed to release dark oil and then boiled with 500 Ml of 90% ethanol. This mixture is cooled and filtered to give 2- (m-methoxyphenyl) -N-methylmaleimide as orange crystals, m.p. 138-14bs.
Этот продукт превращают в 1-(м-мет оксифенил)-М-метил-1,2-циклопропандикарбоксимид известным способом.This product is converted to 1- (m-hydroxyphenyl) -M-methyl-1,2-cyclopropanecarboximide in a known manner.
К смеси 3,0 г этого имида в 70 мл бензола добавл ют 20 мл бис (2-метоксиэтокси ) алюмогидрида натри (70%-ный бензольный рас.твор) в течение 5 мин в атмосфере азота и при nei ремешивании. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин, кип т т с обратным холодильником 1 ч, охлаждают и приливают к ней 20 мл 10 и. гидрата окиси натри , а затем насыщенный хлористый натрий. Органический слой высушивают над сульфатом магни , отфильтровывают и выпаривают, получа кристаллы, которые перекристаллизовывают из эфира. Реакци с газообразным хлористым водородом и перекристаллизаци из изопропилового спирта ают кристаллический продукт -1-(м-метоксифенил )-3-метил-3-азабициклсэ 3,1,0 гексанхлоргидрат, т.пл. 148-1500С.To a mixture of 3.0 g of this imide in 70 ml of benzene, 20 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (70% benzene solution) are added over a period of 5 minutes under nitrogen and with nei stirring. This mixture is stirred for 30 minutes, heated under reflux for 1 hour, cooled and 20 ml of 10 are poured thereto. sodium hydroxide and then saturated sodium chloride. The organic layer was dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to give crystals, which were recrystallized from ether. The reaction with gaseous hydrogen chloride and recrystallization from isopropyl alcohol gives a crystalline product -1- (m-methoxyphenyl) -3-methyl-3-azabicyclse 3,1,0 hexane hydrochloride, m.p. 148-1500С.
П р и м е р 21. Получение (+)- (1-фенил) -3-метил-З-азабицикло 3, 1 ,ОJ гексана.PRI me R 21. Preparation of (+) - (1-phenyl) -3-methyl-3-azabicyclo 3, 1, OJ hexane.
Провод т реакцию смеси 10 г (+)-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида , 2,67 г гидрида натри ((.50% в минеральном масле}, 50 мл ч диметилформамида и 5 мл йодистого метила и смесь выливают в 500 мл воды. Эту смесь экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, высушивают над сульфатом магни и выпаривают. Остаток адсорбируют на активированном силикате магни в воронке Бюхнера и промывают 250 мл бензола. Элюат промывают 500 мл хлористого метилена и выпаривают, получа зеленые кристаллы (+)-1-фенил-Н-метил-1 ,2-циклопропандикарбоксимида .A mixture of 10 g of (+) - 1-phenyl-1,2-cyclopropanecarboximide, 2.67 g of sodium hydride ((.50% in mineral oil}, 50 ml of dimethylformamide and 5 ml of methyl iodide) is reacted and the mixture is poured onto 500 ml of water. This mixture is extracted with methylene chloride, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is adsorbed on activated magnesium silicate in a Buchner funnel and washed with 250 ml of benzene. The eluate is washed with 500 ml of methylene chloride and evaporated to obtain green crystals (+) - 1-phenyl-N-methyl-1, 2-cyclopropanecarboximide.
Навеску 3,0 г этого имида в 700 мл абсолютного бензола подвергают реакции с 200 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида натри (70%-ный бензольный раствор). Смесь перемешивают в тевение 15 мин при комнатной температуре , а затем на паровой ,бане в течение 15 мин. После охлаждени реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 12, получа (+)-1-фенил-3-метил-З-азабицикло р,1,0 гексанхлоргидрат в виде кристаллов, т.пл. 188-190c, +72°.A weighed amount of 3.0 g of this imide in 700 ml of absolute benzene is reacted with 200 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (70% benzene solution). The mixture was stirred for 15 minutes at room temperature, and then on the steam bath for 15 minutes. After cooling, the reaction mixture was worked up as described in Example 12 to give (+) - 1-phenyl-3-methyl-3-azabicyclo, 1.0 hexane hydrochloride as crystals, m.p. 188-190c, + 72 °.
- Пример 22. Получение l-(ri-нитрофенил )-3-азабициклй 3,1,0 гексанхлоргидрата .- Example 22. Obtaining l- (ri-nitrophenyl) -3-azabicycly 3,1,0 hexachlorohydrate.
К перемешиваемой суспейзии 20,6 г 1-фенилциклопропан-1,2-дикарбоновой кислоты в 25 мл концентрированной серной кислоты при О-С добавл ютTo a stirred suspension, 20.6 g of 1-phenylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid in 25 ml of concentrated sulfuric acid at O-C are added
15 мл концентрированной азотной кислоты в течение 30 мин. Полученный раствор затем перемешивают при температуре окружающей среды -в течение15 ml of concentrated nitric acid for 30 minutes. The resulting solution is then stirred at ambient temperature — for
О 30 мин, после чего выливают в лед. Кристаллический продукт перекристаллизовывают из смеси гексан-этилацетат получа 1-(п-нитрофенил)-циклопропан-1 ,2-дикарбоновую кислоту в видеAbout 30 minutes, then poured into ice. The crystalline product is recrystallized from hexane-ethyl acetate to give 1- (p-nitrophenyl) -cyclopropan-1, 2-dicarboxylic acid as
5 бесцветных кристаллов, т.пл. 138- 144°С . Вышеуказанную двухосновную кислоту перевод т в 1-{ п-нитрофенил) -1 ,2-циклопропандикарбоксимид, т.пл. 171-173-С способом, рписанным в при- .5 colorless crystals, so pl. 138-144 ° C. The above dibasic acid is converted to 1- {p-nitrophenyl) -1, 2-cyclopropanecarboximide, m.p. 171-173-С in a manner written in
(1 мере 6.(1 measure 6.
Раствор вышеуказанного имида в - тетрагидрофуране добавл ют к 1М раствору борантетрагидрофурана при 0°С в атмосфере азота. Раствор кип т т с обратным холодильником 1 ч, ох5 лаждают до , а затем добавл ют 6 н. сол ную кислоту. Тетрагидрофуран отгон ют при пониженном давлении , а остаточный продукт раздел ют между эфиром и гидратом окиси натри . Эфирный раствор, содержащий 1-Сп-нитрофенил )-3-азабицикло | 3 ,1, о .гексан, высушивают над сульфатом магни и отфильтровывают, а к фильтрату добавл ют хлористый водород, A solution of the above imide in tetrahydrofuran is added to a 1 M solution of borane tetrahydrofuran at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The solution is heated under reflux for 1 hour, cooled to about 5 hours and then 6 n. hydrochloric acid. The tetrahydrofuran is distilled off under reduced pressure, and the residue is partitioned between ether and sodium hydroxide. Ether solution containing 1-cp-nitrophenyl) -3-azabicyclo | 3, 1, o. Hexane, dried over magnesium sulfate and filtered, and hydrogen chloride is added to the filtrate,
5 получа коричневое твердое вещество , т.пл. 215-217°С. . Пример 23. Получение 1-(о-хлорфенил )-3-азабицикло 3,1,Oj гексанхлоргидрата .5 to obtain a brown solid, so pl. 215-217 ° C. . Example 23. Obtaining 1- (o-chlorophenyl) -3-azabicyclo 3,1, Oj hexane hydrochloride.
0 Перемешиваемую смесь 36,9 г метил-о-хлорфенилацетата , 36,0 г N-бромсукцинимида и 2 капель 48%-ной бромистоводородной кислоты в 500 мл четыреххлористого углерода кип т т0 A stirred mixture of 36.9 g of methyl o-chlorophenylacetate, 36.0 g of N-bromosuccinimide and 2 drops of 48% hydrobromic acid in 500 ml of carbon tetrachloride is boiled.
г с обратным холодильником 20 ч, а затем отфильтровывают через силикат магни . Выпаривание при пониженном давлении дает метил-о(,-бром-о-хлорфенилацетат в виде бледно-желтой жидQ кости.g under reflux for 20 h, and then filtered through magnesium silicate. Evaporation under reduced pressure gives methyl-o (, - bromo-o-chlorophenylacetate as a pale yellow liquid).
К перемешиваемой - суспензии 4,8 г гидрида натри (50% в минеральном) масле) в 100 мл смеси бензол-N,N-диметилформамид (1:1) добавл ют смесь 26,3 г вышеуказанного бромзамещенно5 го сложного эфира и 8,69 г метилакриЬата в течение 30 мин. Смесь перемеИивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч, избыток гидрида натри разлагают 2 мл метанола и этуTo a stirred suspension of 4.8 g of sodium hydride (50% in mineral oil) in 100 ml of a mixture of benzene-N, N-dimethylformamide (1: 1) is added a mixture of 26.3 g of the above bromo ester and 8.69 g methyl acrylate for 30 min. The mixture is stirred at ambient temperature for 4 hours, the excess sodium hydride is decomposed by 2 ml of methanol and this
0 смесь выливают в 500 мл воды. Органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магни и выпаривают , получа диметил-1-(,о-хлорфенил )-1,2-циклопропандикарбокоилат0 Pour the mixture into 500 ml of water. The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated, yielding dimethyl-1 - (, o-chlorophenyl) -1,2-cyclopropane dicarboxylate
5 в виде «коричневого масла.5 as a brown oil.
Вьшеуказанный -эфир двухосновной кислоты (17,35 г) и 200 мл 1н. гидрата окиси кали в 50 мл этанола кип т т с обратным холодильником 6 ч. Раствор выпаривают до половины объема при пониженном давлении и подкисл ют , получа 1-(о-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде коричневого масла.The above-dibasic acid ester (17.35 g) and 200 ml of 1N. Potassium hydroxide in 50 ml of ethanol is refluxed for 6 hours. The solution is evaporated to half the volume under reduced pressure and acidified to give 1- (o-chlorophenyl) -1,2-cyclopropanecarboxylic acid as a brown oil.
Смесь 10,0 г вышеуказанной двухосновной кислоты и-3,4 г мочевины в 500 мл ксилола кип т т с обратным холодильником 6 ч. Раствор промывают водой и бикарбонатом-натри , а затем высушивают над сульфатом магни , получа желтовато-коричневое твердое вещество. Перекристаллизаци из этанола дает 1- о-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 154-15бс.A mixture of 10.0 g of the above dibasic acid and 3.4 g of urea in 500 ml of xylene is refluxed for 6 hours. The solution is washed with water and sodium bicarbonate and then dried over magnesium sulfate, to give a yellowish-brown solid. Recrystallization from ethanol gives 1-o-chlorophenyl) -1,2-cyclopropanecarboximide as colorless crystals, m.p. 154-15bs.
К 1,25 г вышеуказанного имида в 30 мл бензола добавл ют 9 мл бис (2-метоксиэтокси), алюмогидрида натри (70%-ный бензольный раствор) в течение 2 мин при перемешивании. Рас вор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин, а затем нагревают с обратным холодильником 30 мин. К охлажденному раствор добавл ют 10 мл 10 н. гидрата окиси натри и бензольный слой промывают водой, высушивают над сульфатом магни и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, ос таточное масло раствор ют в эфире и к этому раствору добавл ют безводный газообразный хлористый водород. Осажденный продукт перекристаллиэовывают из изопропилового спирта, получа 1-(о-хлорфенил)-3-азабицикло 3.1/0} гексанхлоргидрат в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 188-190с.To 1.25 g of the above imide in 30 ml of benzene were added 9 ml of bis (2-methoxyethoxy), sodium aluminum hydride (70% benzene solution) over 2 minutes with stirring. The solution is stirred at ambient temperature for 15 minutes and then heated under reflux for 30 minutes. To the cooled solution was added 10 ml of 10N. sodium hydroxide and benzene layer are washed with water, dried over magnesium sulphate and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure, the residual oil is dissolved in ether, and anhydrous hydrogen chloride gas is added to this solution. The precipitated product is recrystallized from isopropyl alcohol to give 1- (o-chlorophenyl) -3-azabicyclo 3.1 / 0} hexane hydrochloride as colorless crystals, m.p. 188-190s
Пример 24. Получение l-(fn-толил )-3-азабицикло ,l,0 гексанхлоргидрата .Example 24. Preparation of l- (fn-tolyl) -3-azabicyclo, l, 0 hexane hydrochloride.
К 120 г п-толилуксусной кислоты добавл ют 230 мл хлористого тионила и раствор оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего его нагревают до в течение 1 ч. К этому раствору добавл ют 285 г М-бромсукцинимида и 10 капель 4 8%-ной бромистоводородной кислоты и затем смесь кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч на масл ной бане при . Далее приливафт дополнительные 90 мл хлористого тифнила и нагревание с обратным хо}1ОДильником продолжают еще 45 мин. бмесь перегон ют при пониженном давлении , чтобы отогнать 250 мл хлористого тионила, а остаточную жидкость выливают в 500 мл холодного метанола при перемешивании и продолжают охлаждение на льду в течение 15 мин. Этот.раствор выпаривают При пониженном давлении, получа темное масло, которое раствор ют в 100 мл хлороформа . Раствор промывают 500 мл воды , высушивают над сульфатом магни , и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получа темное масло, которое перегон ют с образованием 94 г бромзамещенного сложного эфира в виде бледно-желтой жидкости, т.ки-п. 115-120с/ /0,05 мм рт.ст. Бледно-желтую жидкость затем подвергают реакции со смесью метилакрилатгидрида натри в эфире (.как в примере б) , чТобы получить диметил-цис-1-(п-толил)-1,2-циклопропандикарбоксилат , т.пл. 58-59 С. Гидролиз 1 н. гидратом окиси кали с последующим подкислением раствора сол ной кислотой (как в примере 6 дает цис-1-(п-толил)-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 188190 С . Эту двухосновную кислоту затем подвергают реакции с мочевиной (как в примере 6}, чтобы получить 1- (п-толил)-, 2-циклопропандикарбокс МИД в видебледно-желтых кристаллов, т.пл. 82-85°С.230 ml of thionyl chloride is added to 120 g of p-tolylacetic acid and the solution is left to stand at room temperature for 2 hours, after which it is heated to 1 hour. To this solution are added 285 g of M-bromosuccinimide and 10 drops 4 of 8% hydrobromic acid and then the mixture is refluxed for 1 hour in an oil bath at. Then the additional 90 ml of tifnil chloride and the heating with reversed hot water continue for another 45 minutes. The mixture was distilled under reduced pressure to distill off 250 ml of thionyl chloride, and the residual liquid was poured into 500 ml of cold methanol with stirring and cooling was continued on ice for 15 minutes. This solution was evaporated under reduced pressure to give a dark oil, which was dissolved in 100 ml of chloroform. The solution is washed with 500 ml of water, dried over magnesium sulphate, and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure to give a dark oil, which is distilled to form 94 g of the bromo ester as a pale yellow liquid, i.e. p. 115-120s / / 0.05 mm Hg The pale yellow liquid is then reacted with a mixture of sodium methyl acrylate hydride in ether (as in Example b) to obtain dimethyl-cis-1- (p-tolyl) -1,2-cyclopropane dicarboxylate, mp. 58-59 C. Hydrolysis 1 n. potassium oxide hydrate followed by acidification of the solution with hydrochloric acid (as in Example 6 gives cis-1- (p-tolyl) -1,2-cyclopropane dicarboxylic acid as colorless crystals, mp 188190 C. This dibasic acid is then reacted with urea (as in example 6}, to obtain 1- (p-tolyl) -, 2-cyclopropane dicarbox MFA in the form of pale yellow crystals, mp. 82-85 ° C.
К смеси 20,1 г этого имида в 600 мл бензола добавл ют 160 мл бис (2-метоксиэтокси). алюмогидрида натри и провод т реакцию, как в примере 8, а затем избыток реагента разлагают 160 мл 10 н. гидрата окиси натри . Бензольный слой промывают водой, высушивают над сульфатом магни и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получа темное масло, которое раствор ют в эфире, а затем в раствор барботируют сухой хлористый водород. Полученный осадок собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил-метанол,получа 12,1 г -l-(п-ттoлиJ З-aзaбидиклo з,1,о гексанхлоргидрата в виде бледных желтовато-коричневых пластинок, т.пл. 207-208 С.To a mixture of 20.1 g of this imide in 600 ml of benzene, 160 ml of bis (2-methoxyethoxy) are added. sodium aluminum hydride and carried out the reaction as in Example 8, and then excess reagent is decomposed with 160 ml of 10N. sodium hydroxide. The benzene layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure to give a dark oil, which is dissolved in ether, and then dry hydrogen chloride is bubbled into the solution. The resulting precipitate is collected by filtration and recrystallized from acetonitrile-methanol to give 12.1 g of l-l (p-ttoliJ 3-azabidic 3, 1, o hexanhydrochloride as pale yellowish-brown plates, mp 207-208 C.
Так же, как описано в вышеуказанном примере, 1- п-кумил)-1,2-циклопропандикарбоксимид , т.пл. 147-148 С дает 1-(п-кумил)-3-азабицикло 3,1,оД гексанхлоргидрат, т.пл. 231-232ОС.As described in the above example, 1-p-cumyl) -1,2-cyclopropanecarboximide, mp. 147-148 C gives 1- (p-cumyl) -3-azabicyclo 3,1, OD of hexanhydrochloride, so pl. 231-232ОС.
Следующие имиды восстановлены вышеуказанным образом с образованием срответствующих амннхлоргидратов:The following imides were reduced in the above manner to form the corresponding amnichlorohydrates:
Имид3-Азабицикло Сз ,1,о5Imid3-Azabicyclo Sz, 1, O5
гексанhexane
1- (З-бром-4-мет- . l-(3-6pOM-4-MeTOKCt эксифенил ) -2 / 2- фенил) -З-азабициклЬ азациклопропан- ,1,0 гексанхлор дикарбоксимид, гидрат, т.пл. 208т .пл. 184-18бОС;. 211°С; 1- (о-толил-1,2-цик- 1- (о толил)-3лопропандикарбокси- -азабицйкло мид). ЕЗ,1,03 гексанхлоргидрат .1- (3-bromo-4-met-. L- (3-6pOM-4-MeTOKCt exiphenyl) -2/2-phenyl) -3-azabicycl azacyclopropane-, 1.0 hexanchlor dicarboximide, hydrate, mp. 208t. Pl. 184-18;; 211 ° C; 1- (o-tolyl-1,2-cyc-1- (o tolyl) -3lopropanecarboxy-azabitsyklo mid). EZ, 1.03 hexane hydrochloride.
При-мер 25. Получение (+) -1-Сп-толил)-3-азабицикло з,1,ОД гексанхлоргидрата .Example 25. Preparation of (+) -1-Sp-tolyl) -3-azabicyclo 3, 1, OD hexanhydrochloride.
Раствор ют 94,8 г рацемической 1- (п-толил) -1 ,2-циклопропандикарбоновой кислоты (пример 24} и 73,8 г {-) -eL-(1-нафтил)-этиламина в 300 мл тетрагидрофурана, раствор разбавл ю 300 мл этилЬвого эфира и оставл ют сто ть при комнатной температуре до окончани кристаллизации. Смесь отфильтровывают и кристаллы, которые собирают, промывают холодным тетрагидрофураном , получа 4,95 г соли, состо щей из моль-эквивалента (+) (П толил)- , 2-циклопропандикарбоновой кислоты и 1 моль-эквивалента (-) (1-нафтил)-этиламина. Соль встр хивают с раствором гидрата окиси натри и эфиром. Водную фазу подкисл ют 12 н. сол ной кислотой, а продукт собирают фильтрованием, получа 26,0 ( + ) -1 -(п-толил)-1, 2-циклопропандикарбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, об 1 +192°С.94.8 g of racemic 1- (p-tolyl) -1, 2-cyclopropanecarboxylic acid (Example 24} and 73.8 g of {-) -eL- (1-naphthyl) -ethylamine are dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran, the solution is diluted 300 ml of ethyl ether and allowed to stand at room temperature until crystallization is complete. The mixture is filtered and the crystals that are collected are washed with cold tetrahydrofuran to obtain 4.95 g of salt consisting of a mole equivalent of (+) (P tolyl) -, 2-cyclopropane dicarboxylic acid and 1 mole equivalent of (-) (1-naphthyl). ) - ethylamine. The salt is shaken with a solution of sodium hydroxide and ether. The aqueous phase is acidified with 12N. hydrochloric acid, and the product is collected by filtration, obtaining 26.0 (+) -1 - (p-tolyl) -1, 2-cyclopropane dicarboxylic acid as colorless crystals, about 1 + 192 ° C.
Навеску 15,0 г (+)-1-(п-толил)-1, -циклопропандикарбоновой кислоты, 6,6 г мочевины и 500 мл ксилола ки .п т т с обратным холодильником при перемешивании к течение 5 ч. Реакционную смесь затем гор чей фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получа +)-1-{ п-толйл)-1, 2-циклопропандикарбоксимид в виде бесцветнЕлх кристаллов, т.пл. 1481550с .A weighed amount of 15.0 g of (+) - 1- (p-tolyl) -1, -cyclopropanecarboxylic acid, 6.6 g of urea and 500 ml of xylene. Refluxing with stirring for 5 hours. The reaction mixture is then hot filtered and the filtrate evaporated under reduced pressure to give +) - 1- {p-tolyl) -1,2-cyclopropanecarboxymide as colorless crystals, mp. 1481550s.
Навеску 14 г вышеуказанного продукта смешивают с 420 мл бензола и при перемешивании в течение 15 мин добавл ют 112 мл бис (2-метоксиэтокси ) алюмогидрида натри (70%-ный бензольный раствор). После нагревани с обратнЕЛМ холодильником в течение 1,5 ч смесь охлаждают и добавл ют 160 мл 10 н. гидрата окиси натри . Органический слой высушивают над сульфатом натри , отфильтровывают и выпаривают до масла. Масло рас гвор ют в эфире и в смесь барботируют газообразный хлористый водород. Образующее твердое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила, получа ( + )(п-толил)-3-азабицикло 3,1,0 гексанхлоргидрат в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 208-210 с, - TCHioa +64,5A portion of 14 g of the above product is mixed with 420 ml of benzene and 112 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (70% benzene solution) is added with stirring over 15 minutes. After heating under reflux for 1.5 h, the mixture is cooled and 160 ml of 10 N are added. sodium hydroxide. The organic layer is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to an oil. The oil is dissolved in ether and hydrogen chloride gas is bubbled into the mixture. The solid forming material was recrystallized from acetonitrile to give (+) (p-tolyl) -3-azabicyclo 3,1.0 hexanhydrochloride as colorless crystals, mp. 208-210 s, - TCHioa +64.5
1one
Вышеуказанную двухосновную рацемическую кислоту смешивают с эквимол рным количеством бруцина в этаноле , получа соль, состо щую из 1 моль-эквивалента (-)-1-(п-толил - , 2-циклопропандикарбоновой кислоты 1- моль-эквивалента бруцина, . Обработка этой соли, как указано выше, дает (-)-1-(п-толил )-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде бесцветных кристаллов , -189°.The above dibasic racemic acid is mixed with an equimolar amount of brucine in ethanol to give a salt consisting of 1 mol equivalent (-) - 1- (p-tolyl -, 2-cyclopropane dicarboxylic acid 1 mol mol equivalent of brucine,. Treatment of this salt , as stated above, gives (-) - 1- (p-tolyl) -1,2-cyclopropanecarboxylic acid in the form of colorless crystals, -189 °.
Вышеуказанны / образом (-)-1-(Т1толил )-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту превращают в (-)-l-(tl-толил )-1 ,2-циклопропандикарбоксимид, т.пл. 145-148°С, , а затем его восстанавливают, как указано выше , получа (-)-l-(ji-толил )-3-азабицикло ,1, Ci гексанхлоргидрат в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 204-2070c,oi. -64°. Пример 26. Получение 1-(м-хлорфенил )-3-метил-З-азабицикло 3, гексанхлоргидрата.The above (way) (-) - 1- (T1tolyl) -1,2-cyclopropane dicarboxylic acid is converted into (-) - l- (tl-tolyl) -1,2-cyclopropanecarboximide, mp. 145-148 ° C., and then it is reduced, as indicated above, to obtain (-) - l- (ji-tolyl) -3-azabicyclo, 1, Ci hexane hydrochloride as colorless crystals, m.p. 204-2070c, oi. -64 °. Example 26. Preparation of 1- (m-chlorophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo 3, hexane hydrochloride.
По способу примера 10 1-(м-хлорфенил )-и-метил-1,2-циклопропандикарбоксимид , т.пл. 72-7 , полученный из 1-(,м-хлорфенил)-1 , 2-цикло пропандикарбоксимида (пример 6), и йодистый метил дают 1-(м-хлорфенил)-3-метил-З-азабицикло |3,1,0 гексанхлоргидрат в виде бесцветных кристаллов , т.пл. 180-182°С.By the method of Example 10, 1- (m-chlorophenyl) -methyl-1,2-cyclopropanecarboximide, mp. 72-7, obtained from 1 - (, m-chlorophenyl) -1, 2-cyclo-propane dicarboximide (Example 6), and methyl iodide give 1- (m-chlorophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo | 3.1, 0 hexane hydrochloride in the form of colorless crystals, so pl. 180-182 ° C.
5 Пример 27. Получение 1-(м- . -метоксифенил) -3-азабицикло 3,1, О} гексанхлоргидрата.5 Example 27. Preparation of 1- (m-. Methoxyphenyl) -3-azabicyclo 3,1, O} hexane hydrochloride.
Метил-м-метоксиманделат подвергают реакции с трехбромистым фосфором,Methyl-m-methoxymandelate is reacted with phosphorus tribromide,
0 чтобы получить метилбром- (-метоксифенил )-ацетат в виде бледно-желтой жидкости и затем его используют без последующей очистки.0 to obtain methyl bromo- (α-methoxyphenyl) -acetate as a pale yellow liquid and then it is used without further purification.
Аналогичным образом следующие сложнь1е эфиры миндальной кислоты можно превратить в следующие бромзамещенные сложные эфиры:Similarly, the following esters of mandelic acid can be converted to the following bromo esters:
Сложный эфир миндаль- Бромзамещенный ной кислотысложный эфирAlmond ester-Bromo-ester ester ester
этил - (п-гексил )-ман- этилбром -(п-гек0 делат;силфенил)-ацетат ;ethyl - (p-hexyl) -man-ethyl bromo - (p-hex0 delat; silphenyl) -acetate;
этил -(п-изопропил)- этилбром-(п-ку-манделат мил )-ацетат;ethyl- (p-isopropyl) -ethyl bromo- (p-k-mandelate mil) -acetate;
метил-(м-метил)-ман- метилбром-(м5 делат;-толил)-ацетат,methyl- (m-methyl) -man-methylbromo- (m5, delat; -tolyl) -acetate,
. метил-(о-метил)-ман- метилбром-(о- /. methyl- (o-methyl) -man-methylbromo- (o- /
делат, .-толил)-ацетат.delat,.-tolyl) -acetate.
Смесь 37, О г диметил-1-(м-метоксифенил )-1,2-циклопропандикарбоксилата,A mixture of 37, O g dimethyl-1- (m-methoxyphenyl) -1,2-cyclopropane dicarboxylate,
полученного, как в примере 6 из метилбром- (м-метоксифенил)-ацетата и метилакрилата , 20 г гидрата окиси кали и 200 мл смеси вода-метанол (1:1 кип т т с обратным холодильником в, тече- ,prepared as in Example 6 from methyl bromo- (m-methoxyphenyl) -acetate and methyl acrylate, 20 g of potassium hydroxide and 200 ml of water-methanol (1: 1 is refluxed under reflux);
5 ние 16 ч, а затем метанол отгон ют. Далее приливают увеличивающимис порци ми концентрированную сол ную кислоту до тех пор, пока значение рН не станет равным 1. Смесь трижды экстрагируют эфиром, высушивают и концентрируют , получа цис-1-(м-метоксифе ил )-1,2-циклопропандикарбоновую в виде бледно-желтой .смолы.5 hours 16 hours and then the methanol is distilled off. Then, concentrated hydrochloric acid is added in increasing portions until the pH value is 1. The mixture is extracted three times with ether, dried and concentrated to give cis-1- (m-methoxyphenyl) -1,2-cyclopropane dicarboxylic as pale yellow resin.
Навеску 34,7 г этой двухосновной 5 кислоты, 12 г мочевины и 750 мл ксилола кип т т с обратным холодильником 5 ч. Смесь охлаждают и поверхностный раствор сливают и профильтровывают через силикат магни , а фильт0 Рат концентрируют при пониженном давлении , чтобы получить тврдое вещество , которое перекристаллизовывают из этанола, получа 1-(м-метоксифенил)-1 , 2-циклопропандикарбоксимид , л:. пл . A portion of 34.7 g of this dibasic 5 acid, 12 g of urea and 750 ml of xylene is refluxed for 5 hours. The mixture is cooled and the surface solution is drained and filtered through magnesium silicate, and the filter Rat is concentrated under reduced pressure to obtain a solid substance. which is recrystallized from ethanol to obtain 1- (m-methoxyphenyl) -1, 2-cyclopropanecarboximide, l :. square
125-127 С.125-127 C.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72340276A | 1976-09-15 | 1976-09-15 | |
US05/809,339 US4131611A (en) | 1975-07-31 | 1977-06-23 | Azabicyclohexanes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU786891A3 true SU786891A3 (en) | 1980-12-07 |
Family
ID=27110807
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU772524809A SU786891A3 (en) | 1976-09-15 | 1977-09-14 | Method of preparing derivatives of 3-azabicyclo /3,1,0/ hexene of their salts, racemates or optically active active antipodes |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CA (1) | CA1124721A (en) |
ES (1) | ES462388A1 (en) |
SU (1) | SU786891A3 (en) |
-
1977
- 1977-08-22 CA CA285,206A patent/CA1124721A/en not_active Expired
- 1977-09-14 SU SU772524809A patent/SU786891A3/en active
- 1977-09-15 ES ES462388A patent/ES462388A1/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1124721A (en) | 1982-06-01 |
ES462388A1 (en) | 1979-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Epstein et al. | 1-Aryl-3-azabicyclo [3.1. 0] hexanes, a new series of nonnarcotic analgesic agents | |
US4327222A (en) | 3,4-Diarylisoxazol-5-acetic acids and process for making same | |
SU552025A3 (en) | Method for preparing phenyl-imidazolyl alkane derivatives | |
US4118417A (en) | Process for resolving cis-1-substituted phenyl-1,2-cyclopropanedicarboxylic acids | |
JPS62281877A (en) | 1-chloro-5-methyl-9-alkoxy-pyrido(4,3-b)carbazole and manufacture | |
JPS61502467A (en) | Pyrazole analogs of mevalonolactone and their derivatives, their production methods and uses | |
US3984431A (en) | Derivatives of pyrazole-5-acetic acid | |
US3042685A (en) | Process of making g-fluoro tryptamine | |
DK161966B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-AROYLED 1,2-DIHYDRO-3H-PYRROLOOE1,2-AAAPYRROL-1-CARBOXYLIC ACID OR ESTERS OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF | |
Marvel et al. | The Dissociation of Hexaarylethanes. XVI. 1 Alkyl and Halogen Derivatives | |
SU786891A3 (en) | Method of preparing derivatives of 3-azabicyclo /3,1,0/ hexene of their salts, racemates or optically active active antipodes | |
CA1136139A (en) | Polycyclic indole derivatives | |
SU1376947A3 (en) | Method of producing racemates or optically-active derivatives of cis- or trans-hydroxyiminooctahydroindol (2.3-a) quinolizine or hydrochlorides thereof | |
US4049659A (en) | Process for the preparation of 4-oxo-hexahydro-pyrazinoisoquinoline derivatives | |
US2744917A (en) | Process for the preparation of thiophene dicarboxylic acid | |
HU192416B (en) | Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions containing sucg compounds | |
US3847994A (en) | 2,2-dimethyl-5-(aryloxy)-valeraldehydes | |
CA1117128A (en) | 2-cyano-3-azabicyclo(3.1.0)hexane | |
US4559356A (en) | 2-(Inden-2-yl)-imidazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
SU971099A3 (en) | Process for producing derivatives of octahydroindolo(2,3-a)quinozaline or their salts | |
MX2007002837A (en) | Process for the scalable synthesis of 1, 3, 4, 9-tetrahydropyrano[3, 4-b]-indole derivatives. | |
US4122091A (en) | Cyclopenta[B]thiophene derivatives | |
Bilović | The Reaction of Arylfurfurylamines with Maleic Anhydride | |
US4316037A (en) | N-Benzyl and N-substituted benzyl tetrazole-5-carboxylic acids and the preparation thereof | |
SU613720A3 (en) | Method of obtaining indolinol derivatives or salts thereof |