SU613719A3 - Способ получени 11-дезокси- пентанорпростагландинов или их солей - Google Patents

Description

цессе изъ ти  защитной группы, например 65%-ную водную уксусную кислоту. Згицитную диметил- грет -бутилсилильную группу удал ют тетраллиламмонийфторидом в таком растворителе, как тетрагидрофуран. В случае, когда в продукте гидролиза X - кетогруппа.его восстанавливают обычно с помощью боргидрида натри  в соединение, где или . Дл  получени  соединени  формулы II), где Y - кетогруппа , продукт гидролиза окисл ют обычно с помощью реагента Джонса, причем X защищают в процессе окислени  дл  получени  соединений, в которых X содержит рН-группу.

Полученные целевые соединени  вы дел ют в виде свободной кислоты или в виде солей известными методами.

Пример 1.9м. -Окси-15о4- (тетрагидропиранилокси-2)-16-( п -хлорфенил)-13- транс- о -тетранорпростенова  кислота (исходный продукт.

Гомогенный раствор из 537 мг (1,0 ммоль) метил-9 -ацетокси-15 (тетрагидропиракилокси-2)-16-( п -хлорфенил)-13- гране - f -тетранорпростеноата , 3,0 мл (3,0 ммоль) 1,U н.водного раствора гидроокиси натри , 3,0 мл метанола и 3,О мл тетрагидрофурана . (ТГФ) перемешивают в атмосфере азота в течение ночи, затем реакцию гас т, добавл   3,0 мл (3,0 ммоль) 1,0 н.водного раствора сол ной кислоты , разбавл ют этилацетатом, органический слой сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, получа  целевую кислоту.

Примера. 9-Оксо-15о 1 -(тетрагидропиранилоксисг2 )-16-С п -хлорфенил )-13-г/гакс- U7 -тетранорпростенова  кислота (исходный продукт) .

К раствору, охлажденному в атмосфере азота от -15 до , из 199 мг (0,371 ммоль) 9 -окси-15оС-(тетрагидропиранилокси-2 )-16-( л-хлорфенил) -13- rpia.Hu.iU -тетранорпростеновой кислоты в 4 мл ацетона добавл ют по капл м 0,163 мл (0,408 ммоль) р еактива Джонса/ перемешивают на холоде 15 мин, затем гас т, добавл   0,194 м изопропанола, снова перемешивают на холоде в течение 5 мин, затем разбавл ют этилацетатом. Органический раствор промывают водой и насыщенным рассолом, сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют, получа  целевую кислоту, которую используют без очистки.

п р и м е. р 3. 9-Оксо-15 С-окси-16- (п-хлорфенил)-13- гране - ш -тетранорпростенова  кислота.

Гомогенный раствор, содержащий 175 мг (0,328 ммоль) 9-оксо-15о.- (тетрагидропиранилокси-2)-16-(л -хлорфенил )-13- гране - и) -тетранорпростбновой кислоты в 5 мл смеси уксусна  кислота-вода (65:35), перемешивают в атмосфере азота 20 ч и концентрируют вращательным выпариванием на масл ном насосе. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, получа  целевую кислоту,

Пример 4. 9с/ -Окси-15 - (тетрагидропиранилокси)-1б-фенил-. ,-5- цис. -13- грлне -«5-тетранорпростадиенова  кислота (исходный продукт). К раствору 3,83 г (4-карбогидроксиг п-бутенил)-трифенилфосфонийбромида в 10 мл сухого диметилсульфоксида (ДМСО) в атмосфере азота добавл ют 11,9 мл 2,1 М раствора метилсульфииилметила натри  в ДМСО. К этому красноватому раствору добавл ют по капл м раствор 1,2 (3,3 ммоль) 2-(.-окси-2 )-3et- (тетрагидропиранилокси-2 )-4-фенил- транс. -1-бутенил-1 -циклопентил-1оС - (ацетальдегид) - у-геми0 ацетал  в 15,0 мл сухого ДМСО в тече-ние 20 мин, перемешивают 20 ч при комнатной температуре и выливают в смесь лед ной воды, 10%-ной сол ной кислоты (60 мл) и этилацетата (100 мл). Кисg лотный раствор.экстрагируют этилацетатом (2 «100 мл) и собранные органические экстракты промывают водой (100 мл) и рассолом (100 мл), сушат сульфатом магни  и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на ко0 лонке силикагел , вымыва  этилацетатом . После удалени  примесей получают 2,0 г целевой кислоты.

Пример 5- 9-ОКСО-15- -(тетрагидропиранилокси-2 ) -16-фенил-5- Цис5 -13- гране-и -тетранорпростадиенова  кислота (исходный продукт).

К раствору, охлажденному до -iOC в атмосфере азота и содержащему 1,33 г (2,9 ммоль) 9 « --окси-11-дезок0 си-15оС-(тетрагидропиранилокси-2)-16-фенил-5- транс. -13-и -тетранорпростадиеновой кислоты в 30 мл технического ацетона, добавл ют по капл м 1,26 мл реактива Джонса, 5 мин выдерживают при -10°С, добавл ют 1,0 мл 2-пропанола, перемешивают 5 мин, добавл ют 100 мл этилацетата, промывают водой (3 X 50 мл) и рассолом (1 х 50 мл), сушат сульфатом магни  и концентрируют, получа  1,3 г целевой кислоты.

Пример 6. 9-ОКСО-15-вС-окси-16-фенил-5- е .13-тра.мс -«э-тетранорпростадиеноВа  кислота.

с- Раствор 1,3 г 9-оксо-15оС-(тетраf иДООПИранилокси-2)-16-фенил-5- цис.-13-гра с-простадиеновой кислоты в 20 мл смеси лед на  уксусна  кислотавода (65:35) перемешивают в атмосфере азота при 25 С 18 ч, затем концентрируют вращательным выпариванием. Оставшеес  сырое масло очищают хроматографией на колонке силикагел , вымыва  хлороформом и этилацетатом. После элюировани  менее пол рных примесей

65 получают 450 г целевой кислоты. ИК-спектр (CHCf) показывает широкую гидроксильную абсорбцию 32003650 смЬ сильную карбонильную абсорб цию на 1740 cM-t (кетон) и на 1710 см ( кислота) и среднюю абсорбцию на 970 транс-двойной св зи. Пример 7. 9 Оксо-11-дезокси -15 Л-окси-1б фенил- -тетранорпроста нова  кислота. Гетерогенную смесь из 800 мг Э-ок со-11-дезокси-15 в.-окси-16-фенил-5-и ,чс--13- гране -оэ-тетранорпростано8ОЙ кислоты и 100 мг 1о%-ного палладн  на угле в 50 мл метанола перемешиэают при 1 атм водорода 2 ч, фильт руют через прокладку из цеолита и фильтрат концентрируют. Сырой продук очищают хроматографией на силикагеле вымыва  хлороформом. Получают целевую кислоту. Пример 8.9ot, 15 -окси-1б-фекил- «3 -тетранорпростанова  кислота и 9 f f 15 -окси-1б-фенил-« -тетранорпростанова  кислота. К.раствору 100 мг 9-оксо-15оС-окси-16-фенил- иУ -тетранорпростановой кислоты в 30 мл метанола, охлажденно му до , добавл ют раствор 500 мг боргидрида натри  в 50 мл метанола, охлажденный до , смесь перемеишвают при 20 мин и 1 ч при комнатной температуре, затем разбавл ют 6 мл воды и концентрируют. Концентрированный раствор разбавл ют этилацетатом и подкисл ют до рН 3 10%-ной сол ной кислотой. Слой этилацетата промывают водой (2 X10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл), сушат сульфатом натри  и концентрируют. Сырой остаток очища ют хроматографией на колонке силикагел , вымыва  смесью хлороформ-метанол , получают сначала 16 мг 9о. , 15/.-изомера целевой кислоты в виде в зкого масла, 58 мг смеси Сд эпимеров ISet -изомера целеэатем 10 мг 9f вой кислоты. Пример 9. 9-6ксо-15- -(тетрагидропиранилокси-2 )-16-(м -толил)-13- тро-ма -UJ-|гетранорпростенова  ки лота (исходныйпродукт). . Раствор 200 мг (0,445 ммоль) 9-оксо-15 - (тетрагидропиранилокси-2)-16 .-(/ -толил) -13-7pcdwc -простади еновой -кислоты в 20 мл этилацетата, содержащий 30 мг 10%-ного паллади  на угле, перемешивают при 1 атм водорода и 0-5С 1 ч, затем останавливают . приток водорода, смесь фильтруют и выпаривают, получа  200 мг целевой кислоты в виде бесцветного масла. П.ример 10. 9-Оксо-15 -окси-16- (м -толил)-13- транс - од-тетранорпростенова  кислота. Раствор 200 мг (0,445 ммоль) 9-оксо-15 -(тетрагидропиранилокси-2)-16- (м -толил)-13-TpotHc - о -тетранорпростеновой кислоты в 10 мл смеси лед на  уксусна  кислота-вода (65:35) перемешивают в атмосфере азота при .25°С 18 ч и затем концентрируют вращательным выпариванием. Полученное неочищенное масло очищают хроматографией на колонке силикагел  (Мэллинкродт СС-7), вымыва  метиленхлоридом и эфиром. После злюировани  менее пол рных примесей получают 50 мг целевой кислоты. ИК-спектр (CHCf5) показывает широкую гидроксильную обсорбцию на 36503200 см , сильную карбонильную абсорбцию на Г740 см и 1710 см 1-дл  кетона и кислоты соответственно и аб- сорбцию на 970 см дл  тра-«с-двойной св зи. Пример 11. 9,15-Диоксо-1б- (М -толил)-5-4WC-13- гране - и5-тетранорпростадиенова  кислота. К раствору, охлажденному до-10 С в атмосфере азота, 130,мг (0,35 ммоль) 9-оксо-15 -окси-1б-(м -толил)-5-4 0-13- Tpct/vc-сю-тетранорпростадиеновой кислоты в 20 мл технического ацетона добавл ют 0,14 мл реактива Джонса, 3 мин переманивают при , затем добавл ют 5 капель 2-пропанола, смесь перемешивают еще 5 мин, разбавл   50 мл этилацетата, промывают водой (2 х20 мл) и рассолом (1 «20 мл), сушат сульфатом натри  и концентрируют вращательным выпариванием. Полученное, неочищенное масло очищают хроматографией на колонке силикагел . После элюировани  менее пол рных примесей получают 100 мг целевой кислоты. ИК-спектр (CHCfj) показывают силь ную карбонильную ебсорбцию на 1740 см дл  кетона, 173-0 см дл  кислоты и 1660 см и 1610 см 1-дл  енона. Пример 12. 9Х-Ацетокси-15Л- (тетрагидропиранилоксиг-2)-16-( м -топкп )-5-цнс. -13-гра.нс. -to-тетранорпростадиенова  кислота (исходный продукт) Смесь 300 мг (0,625 ммоль) 9 о.-окси-15 С- (тетрагидропиранилокси-2)-1б- (н -толил)-5- Цис-13- гране-м-тетранорпростадиеновой кислоты, 1,88 мл пиридина и 0,28 мл уксусного ангидриа перемешивают 5 ч в атмосфере азота при 50С, выливают на лед-воду и экстрагируют этилацетатом, промывают воои (1 «20 мл) и рассолом (1 и 20 мл) сушат сульфатом натри  и концентрирут , получа  306 мг целевой кислоты. пример 13. 9х.-Ацетокси-15« -ОКСИ-16-(М -ТОЛИЛ-)-5-ЦМС -13-ТрОНС - - а -тетранорпростадиенова  кислота. Раствор 306 мг 9Х.-ацетокси-15о.- (тетрагидропиранилокси-2)-16-(м -то лил) -5- ц -12-гра.мс -со-тетранорпростадиеновой кислоты в 10 мл смеси лед на  уксусна  кислота-вода (65:35) перемешивают 13 ч в атмосфере азота при , затем концентрируют вращательным выпариванием. Полученное сырое масло очищают хроматографией на колонке силикагел , вымыва  этилацетатом и метиленхлоридом. После алюировани  менее пол рных прнмесей получа- ют 85 мг целевой кислоты. ИК спектр (CHCfj) показывает карбонильную абсорбцию на 1730 см и ширекую гидроксильную абсорбцию на 36503200 CM-i . Пример 14. 9 оС-Ацетокси-15-ОКСО--16- ( f -толил) 3- гра.нс О -тетранорпростадиенова  кислота (исходный продукт), к раствору, охлажденному до -10С в атмосфере азота, 85 мг (0,19 ммоль) 9 ацетдкси-15.-окси-16 ( м -толил) -5- 4WC-13- г рез. НС г -тетранорпростадиеновой кислоты в 10 мл технического ацетона добавл ют 0,07 мл реактива Джонса. Через 3 мин при добавл ют 5 капель 2-пропанола, перемешивают 5 мин, разбавл   30 мл этилацетата , промывают водой (2 х20 мл) и рас™ солом (1 мл), сушат сульфатом натри  и концентрируют, получа  80 мг целевой кислоты. Пример 15, 9 о4-Оксо-15-окси-16- ( М -ТОЛИл) Б- ц«с-13- гран oi -тетранорпростадиенова  кислота. Смесь из ,80 мл (18 ммоль) 9 С-ацет ( ЭКСИ-15-ОКСО 1б ( АЛ-ТОЛИЛ-)-5- ЦЫС -13- гране. -бь тетранорпростадиеновой кислоты, 0,5 мл 1,0 н.водной гидрооки си натри , 2 мл ТГФ и 1,5 мл метанола перемешивают при 12 ч, концентри руют выпариванием, и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (Маллинкродт СС-7), элюиру  метиленхлоридом и этилацетатом. После элюиро вани  менее пол рных примесей получают 18 мг целевой кислоты. ИК-спектр показывает сильную абсор бцию на 1660 бензина и 161U слГ дл  енона и широкую гидроксильную абсорбцию на 3650-3200 смЧ П р и м еР 16. TI-Бифенил-(энантиомер )-9-оксо-И-дезокси-15 -окси-16-Фенил-5- 4 г тране. - us -тетранорпростадиеноат . К раствору 365 мг (1,02 ммоль) (энантиомера) 9-оксо-11-дезокси-15-вА-окси-1б-фенил-б-/ мс -13- тра.цс. - м тетранорпростадиеновой кислоты в 40 м метиленхлорида добавл ют 11,7 мл 0,1 М раствора 1-(3-димeтилaминoпpoпил )-3-этилкapбoдиимидa в метиленхлориле . Раствор перемешивают в атмосфере азота 18 ч и концентрируют. Остато очищают хроматографией на силикагеле, вымыва  смесью бензол-хлороформ. Получают 20 мг белого твёрдого целевого вещества, т.пл. 68-70С. Пример 17. н-Децил-(рацемический )-9-ОКСО-11-дезокси-15о -окси-16-фенил- 4«е -5- гране- и$ -тетранорпростадиеноат , К раствору 30 мг (рацемического) 9-оксо-11-дезокси-15 -окси-16-фенил - цие. -5- грана - о -тетранорпростадие- новой кислоты в 25 мл эфира добавл ют раствор диазодекана в эфире, затем примен ют 10%-ный метанол в метиленхлориде в качестве элюента ( RJ. исход ного материала 0,33, Я продукта 0,82), Раствор концентрируют и сырой продукт очищают хроматографией на колонке, получа  5 мг целевого вещества в виде в зкого масла. Пример 18. 9-Оксо-15вС-окси -16-(3,5 диметилфенил)-5-цио. -13 гране -uJ-тетранорпростанова  кйслБтаРаствор 409 мг 9-рксо-15-(диметил-грет -бутилсилилокси)-16-(3,5-диМетк лфенил ) L.5-/ i C--13-г/ог / е - if-тетранорпростановой кислоты в. 13 мл сме-|си уксусна  кислота-вода (65:35) и 3 мл ТГФ перемешивают при комнатной температуре 18 ч, выпаривают в вакууме и осадок отгон ют с бецэолом (трехкратным объемом) при пониженном давлении с образованием азеотропной смеси. Сырой продукт очищают хроматоГЁафией с силикагелевым наполнителем, вымыва  смесью бе йзол-хлороформ (1:1), а затем хлороформом. После удалени  менее пол рных загр зй ющих веществ получают 157 мг (50%) целевого вещества в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР в «Р (CflCtj ) и 6,61 (синглеты)-ароматика; 5,74 и 5,51 (мультиплет) гр //с -олефйн; 5,51-5,16 (мультиплет) и,ис -олефйн; 4,45-4,16 (мультиплет) СИОН; 2,77 (дублет; 77 Гц)-СН2, ; 2,29 (синглет) СН, ИК-спектр, см-1 (СНа ) ; 1735, 1710 карбонильные группы; 965 транс -олефйн, Пример19. 9-6ксо-15 -oкcи-16- (3 , 5-диметилфенил) -5- t uc-i3 rootwe-а -тетранорпростанова  кислота. Раствор 440 мг 9-оксо-15-(диметил-г/эсг -бутилсилилокси)-16-(3,5-диметилфенил )-5-/ WC-13-rpetrt с. - |Д)-тетранорпр .остановой кислоты в 13 мл смеси уксусна  кислота-вода (65:35) н 3 мл ТГФ перемешивают при комнатной температуре 18 ч, выпаривают в вакууме и осадок отгон ют с бензолом (в 3-кратном объеме) при пониженном давлении с образованием азеотропной смеси . продукт очищают хроматографи с силикагелевым наполнителем, вымыва  смесью бензол-хлороформ (1:1) и после удалени  менее пол рных загр зн ющих Веществ получают 106 мг (31,4%) целевого вещества в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР в f (сдсг5)б,аз и 6,77 (синглеты)-ароматика; 5,69-5,60 (мультиплет) rpct/ve -олефйн; 5,60-5,16 ((мультиплет) Цие-олефйн; 4,50-4,12 (мультиплетj.СНОН; 2,70 (дублет; 1 7 Гц) СН2;- 3 ; 2,2,8 (синглет) СНд. ЙК-спектр, см (CHCtj):1735, 1710 карбонильные группы; 965 rpawc-олефин. В табл.1 приведены исходные соединени  общей формулы О , , At т н где W - и,чс -двойна  св зь; г rpa-we-двойна  св зь. В табл.2 приведены исходные с нени  общей формулы где VV- ttucr-двойна  св зь, Z тра«с-двойна  св зь. , В табл.3 приведены полученные левые соединени  общей формулы 9 Т Н где Vv - цмс -двойна  св зь, 2 - града-двойна  св зь. В табл.4 приведены полученные целевые соединени  общей формулы У( где W- цис -двойна  св зь, -ir/javc-двойна  св зь. Таблица 1

и-Метилфенил , м-Метилфенил

0-Бифенил

0-Вифенил 5-Фенил-2-тиенил

-ОТГП

-ОТГП

ei-ОТГП -РТГП-4-ОТГП11

Энантиомер. S- ординарна  св зь. V/Mj- ординарна  св зь.

61371912

рПродолжение табл. 2

jb-Нафтил Фенил

Фенил 0-Бифенил

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  11-дезокси- w-пентанорпростагландинов общей Формулы

   X

   W

   (Л

   где Аг- оС или р-тиенил, 5-фенил- -или 5-фенил- Р -тиенил, 5-низший алкил- «. - или -тиенил, с - или f -нафтил, тропил, фенил, 3,4-диметоксифенил , 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-диметилфенил или фенил, монозамещенный бромом, хлором , фтором, трифторметилом, фенилнизшим алкилом или низшей алкоксигруппой;

   R - водород или метил;

   в- водород, алкил с 1-10 атомами углерода, ара;у ил с 7-9 атомами углерода , вС - или Ji-нафтил, фенил или фенил, замещенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, хлором, бромом, фтором или фенилом;

   VV - одинарна  или цие -двойна  СВЯЗЬ,

   Таблица

   Согласуетс  с ЯМР

   1735, 1700, 1680, 1625, 970

   1735, «1700, 1670 1625, 975

   Согласуетс  с ЯМР

   it - одинарна  или

   гране -двойна  св зь;

   Н

   Y- и Х- каждалй кетогруппа пн

   . или , или их солей, о т л и ч а ю 1Д I тй .с   тем, что соединение общей формулы ЗС

   где R, X, W , г , R иАг имеют указанные значени ;

   (- 2-тетрагидропиранильна  или диметил- грет -бутилсилильна  группа

   гидролизуют дл  получени  соединений общей формулы ( I ) , при условии, что, когда в продукте гидролиза X - кетогруппа, его восстанавливают в соединение, где X .°Кили он, ® формуле ( 1 Г должен быть кетогруппой, продукт гидролиза окисл ют, причем X защищают в процессе окислени  дл  получени  конечных продуктов, в которых X содержит ОН-группу, и полученный целевой продукт выдел ю± в виде свободной кислоты или в виде солей.