SU665799A3 - Способ получени аналогов природных простагландинов - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРИРОДНЫХ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

в соотношении 65:35. Обработку ведут при температуре от комнатной до 40-42 С.

Целевые соединени  выдел ют и очищают известными методами.

Пример 1 (исходный продукт). К раствору 5,82 г (12,0 м,моль) 4-ацетиламинокарбонилбутилтрифенилфосфонийбромида в 6,0 /мл сухого диметилсульфоксида добавл ют по капл м 9,8 мл (23,5 ммоль) 2,4 М раствора метилсульфинилметида натри  н диметилсульфоксиде. К образовавшемус  красному раствору илида добавл ют по капл м растВОр 1,32 г (3,00 моль) 2- 5ааксИ - За-(тетрагидроииран - 2 - илокси)2р - (За) - тетрагидропиран - 2 - илокси (гране-1 - октен - 1 - ил)-циклопент-1а-ил ацетальдегида , -полуацетал  в 3,0 мл сухого диметилсульфоксида в течение 0,5 ч. После пере1мешивани  в течение 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в лед ную воду. К водному раствору добавл ют эфир, энергично неремеши ,вают и смесь .подкисл ют до рН 3 добавлением 10%-ной сол ной кнслоты. Подкисленный водный слой далее дважды экстрагнруют эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют. Получают 4 г твердого вещества. Полученное вещество очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием хлороформа, а затем этилацетата BI качестве элюентов. После удалени  примесей с высоким Rf собирают 1,15 г (л) (выход 67,8%) М-ацетил-9а-окси-11а, 15сх-бас-(тетрагидропиран - 2 - илокси)-t{wc-5 - транс13-простадиенамида в виде в зкого бесцветного масла.

ИК-спектр (СНС1з) показывает сильное поглощение при 5,80 мк (карбонилы). ЯМР-спектр (CDCIa) показывает мультиплет при 5,,686 дл  олефиновых протонов , широкий синглет при 4,60-4,806 дл  ОН и Nn, мультиплеты при- 3,25- 4,305 дл  -СПО- и -СНгО-, синглет при 2,376 дл  - СОСНз и мультиплеты при 0,68 - 2,376 дл  остальных протонов.

Указанный продукт подвергают каталитическому восстановлению дл  получени  М-ацетил-9а - ркси - На, 15а-б«с - (тетрагидропиран - 2 - илокси)-транс-13 - простенамида , который может превращатьс  с помощью известных реакций в N-ацетилнростагланди .н-Fia - карбоксамид и N - ацетил15 - метилпропостагландин-Егкарбоксамид. Последний может превращатьс , как описано в примере VI, в N-ацетил-простагландин-Агкарбоксамид , или восстанавливатьс , как описано в примере 36, в N-ацетилпростагландин-р1 ,з - карбоксамид.

Пример 2. Раствор 108мг (0,192 М1моль) М-ацетил-9а - окси-Па, 15а - бис (тетрагидропиран - 2 - илокси) - цис - 5гранс-13-простадиенамида в 2 мл смеси уксусной кислоты с водой (65:35) перемешивают в атмосфере азота при 42°С 3 ч. Растворитель удал ют при пониженном давлении, и полученное в результате масло очищают с помощью хроматографии на колонке при использовании хлороформа, этилацетата , затем смеси (9:1) метиленхлорида и метанола в качестве элюентов. После удалени  менее пол рных примесей собирают 42 мг Н-ацетил-9а, Па, 15а-окси-|5-г{«с13-гранс-простадиенамида в виде в зкого бесцветного масла. Выход 89%.

ЯМР (CDCls) Продукта показывает мультиплет при 5,65-5,226 (4Н) дл  олефиновых протонов, мультиплет при 4,31- 3,806 (ЗН) дл  СНО, щирокий синглет при 3,20-2,736 (4Н) дл  ОН и NH, синглет при 2,416 (ЗН) дл  СОСНз и мультиплеты при 2,60-0,716 (ЗН) дл  остальных протонов .

Пример 3 (исходный продукт). К раствору , охлажденному до -10°С в атмосфере азота, 1,15 г (2,04 мадоль) Ы-ацетил-9аокси - Па, 15а-бис - (тетрагидропиран - 2илокси ) - 5 - гранс-13 - простадиенамида , приготовленного аналогич о примеру 2, в 30 мл ацетона добавл ют по капл м 0,90 мл реактива Джонса. Через 30 мин реакционную смесь рез-ко охлаждают добавлением 0,90 мл изопропанола. Смесь перемешивают на холоду в течение 10 мин, затезд разбавл ют этилацетатом. Органический слой промывают дважды водой и один раз насыщенным раствором ,NaCl, сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют , получа  1,12 г (97% выход) неочищенного масл нистого -9 - оксо - 11, 15абис - (тетратидропиран - 2 - илокси) - цисN-ацетил - 5 - транс-13 - простадиенамида.

ИК-спектр (СНС1з) продукта показывает сильное поглощение при 5,67ц (кетоновый карбонил) и 5,95|д, (.карбонилы имида).

Раствор 5,0 г (8,89 ммоль) продукта примера 1, 5,45 г (26,5 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 1,71 г (8,89 ммоль) трифторацетата пиридини  в 75 мл бензола перемешивают под азотом при комнатной температуре 4 ч. Раствор затем разбавл ют 150 мл этилацетата. Выпавшую в осадок дициклогексилмочевину собирают фильтрованием , раствор промывают трижды водой и Насыщенным раствором NaCl, сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют . Получают 6,56 г (выход 100) масл нистого неочищенного N - ацетил - 9 - оксоПа , 15а-бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси ) - цис - 5-гране-13 - простадиенамид.

Пример 4. Раствор 1,12 г (0,020 ммоль) N-ацетил - 9 - оксо - Па, 15а - б«с-(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 5 - транс13-простадиенамида в 14,0. мл смеси уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре 18 ч. Затем концентрируют с помощью испарени  при вращении. Полученное неочищенное масло очищают с помощью хроматографии на -колонке на силикагеле при использовании смесей хлороформа и этилацетата в (качестве элюента. После элюировани  менее пол рных примесей кристаллический N-ацетил - 9 - оксо - Па, 15а-диокси-г{нс - 5 - транс - 13 - простадиенамид , N-ацетил - простаглаидин Е карбоксамид собирают и получают 407мг (выход 51,8%) целевого продукта, т. пл. 86- 86,5°С (из этилацетата-гексана).

ИК-спектр (СНС1з) продукта показывает сильные полосы поглощени  при 5,78}г (карбонил кетона) и 5,92}д, (карбонилы имида). Спектр-ЯМР (CDMU) продукта показывает два мультиплета при 5,26- 5,726 дл  олефиновых протонов, мультиплет при 3,85-4,286 - дл  СНО, синглет при 2,356 дл  - СОСНз и мультиплеты при 0,68-2,826 дл  остальных протонов.

Пример 5 (исходный продукт). К раствору 2,03 г (4,00 ммоль) 4-пропиониламинокарбонилбутилтрифенилбромистого фосфони  примера 8 (высушенного в вакууме в течение «очи при 110°С) в 5 мл диметилсульфоксида добавл ют 8,96 мл (17,0 ммоль) 1,89М раствора метилсульфинилметида натри  в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору илида добавл ют по капл м раствор 876 мг (2,00 ммоль) известного - окси - За (тетрагидропиран - 2 - ил окси) - 2р - За (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 1 - трансоктен - 1 - илциклопент - 1а - ил -ацетальдегида , -уполуацетал  в 2,0 мл диметилсульфо .ксида. Смесь перем-ешивают 2,5 ч под азотом. Затем выливают в смесь лед ной воды с эфиром. Водный слой подкисл ют до с помощью 10|%- ной сол ной кислоты, и подкисленный водный слой дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты сущат -безводным сульфатом магни  и концентрируют, получают неочищенное масло. Масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании бензола, хлороформа, затем этилацетата в качестве элюентов. После удалени  менее пол рных примесей собирают 507 мг (выход 43,6%) бесцветного масл нистого Ы-лропионоил-9аокси - На, 15а - бис - (тетрагидропиран)2 - илокси) - цис - 5 - транс - 13-простадиенамида .

ЯМР-спектр (CDCls) продукта показывает мультиплет при 5,66-5,276 дл  олефиновых протонов, широкий синглет при 4,70 дл  -О-СН-О-, мультиплеты при 4,26-3,226 дл  - СВО, и СНгО, широкий синглет при 9,10 дл  NH, квадруплет при О II

2,63 дл  N СНСНг, триплет при 1,206 дл  СНз, и мультиплеты при 2,83-0,676 дл  остальных протонов.

Указанный продукт можно подвергать каталитическому восстановлению дл  получени  N - пропионоил - 9а окси - 11а-15абмс- (тетрагидропиран - 2-илокси) - простанамида , соединение А. Соединение А можно гидролиз-овать, по примеру 3 дл  получени  N-пропионоил - 13,14 - дигидропростагландин-Рга-карбоксамида . Соединение А можно подвергать окислению, как описано в примере 4, с последующим гидролизом , по примеру 5, дл  получени  N-npoпионоил - 13,14 - дигидропростагландин-Ег карбаксамида, соединение В. Соединение В можно дегидрировать, как описано в примере 6, дл  получени  N - пропионоил - 13, 14-дигидропростагландин AI карбоксамида

или восстанавливать, как описано в примере 36, получа  пропионоил-13, 14-дигидропростагландин-р1|3-карбоксамида .

Указанное исходное вещество можно подвергать каталитическому восстановлению

дл  получени  N - пропионоил - 9а - окси11а-15а - бис - (тетрагидропиран - 2-илокси - транс-13 - простенамида), который можно подвергать превращени м с помощью известных реакций в N-пропионоилпростагландин-Fia - карбоксамид или Nпропионоилпростагла«дин - FI - кар-боксамид . Последний можно превратить (пример 6) в N - нропионоил-простагландин-Аг карбоксамид или (пример 36) в N-пропионоил - простагландин - Fip - «арбоксамид. Указанный продукт можно гидролизовать по примеру 3, дл  получени  N-пропионоилпростагландин - Раа - карбоксавдид. Данное вещества можно подвергать каталитическому восстановлению, как описано в примере 7, в N-пропионоил - 13,14-дигидропростагландин - Pia-карбоксамид.

Пример 6 (исходный продукт). К раствору , охлажденному до -15°С, 749 мг

(1,3 ммоль) хроматографированного спирта примера 5 в 80 мл ацетона добавл ют 0,56 мл реактива Джонса. Смесь перемешивают на холоду 15 мин, затем резко охлаждают добавлением 0,56 мл 2-пропанола. Ох .лажденную смесь разбавл ют этилацетатом , промывают дважды водой и насыщенным растворОМ NaCl, сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют, получа  неочищенное масло, очищают его с помощью хроматографии на колонке, использу  хлороформ в -качестве элюента. Концентрированием первых четырех фракций получают 416 мг (выход 55,6%) N-пропионоил-9 - оксо - На, 15а - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - цис - 5 - гране-13простадиенамида в виде бесцветного масла .

Пример 7. Раствор 416 мг хроматографированного кетона примера 6 и 5,0 мл

смеси уксусной кислоты и воды (65 : 35) перемешивают в токе азота при комнатной температуре в течение ночи. Концентрирование смеси дает масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на

силикагале при использовании смесей хлореформа и этилацетата в качестве элюентов . После удалени  менее пол рных примесей собирают 76 мг кристаллического N-пропионоил - 9 - оксо - 11а, 15а - диоксицис - 5 - транс - 13 - простадиенамида, Nпропионоилпростагландин - Ег - карбоксамида , т. пл. 49-51°С (из смеси этилацетата и гексана).

ИК-спектр (СНС1з) продукта показывает сильные полосы поглощени  при 1735 и 1695 сы дл  карбонильных групп и среднее поглощение при 970 см дл  трансдвойной св зи. ЯМР-спектр (CDCU) продукта показывает мультиплет при 5,70- 5,436 дл  гракс-двойной св зи, мультиплет при 5,43-5,106 дл  г{«с-двойной св зи, мультиплет при 4,30-3,696 дл  СНО, широкий синглет при 3,42-2,806 дл  ОН и NH, квадруплет при 2,606 дл  СОСН2, триплет , при 1,136 дл  -СНз и мультиплеты при 2,72-0,606 дл  остальных протонов.

Пример 8 (исходный продукт). К растводу 1,53 г (3,00 ммоль) 4-циклопропанкарбониламино арбонил ) - бутил - трифенил бромистого фосфони , высушенного в вакууме в течение ночи при 110°С в 40 мл диметилсульфоксида, добавл ют 3,38 мл (6,93 ммоль) 2,05М раствора метилсульфенилметида натри  в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору илида добавл ют по капл м раствор 438 мг (1,00 ммоль) известного - окси - За (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2|3 - (Затетрагидропиран-2-илокси ) - 1 - транс - октен - 1 - ил (циклопент - 1а-ил - ацетальдегида , уполуацетал  в 2,0 мл диметилсульфоксида . Смесь перемешивают в течение ночи под азотом, затем выливают в смесь лед ной воды и эфира. Водный слой ПОДКИСЛЯЮТ до 10%-ной сол ной кислотой , и подкисленный водный слой экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют, получа  неочищенное масло. Масло очищают с номощью колоночной хроматографии на силикагале при использовании 10% бензола в хлороформе в качестве элюента. После удалени  менее нол рных примесей собирают 289 мг (выход 49%) бесцветного масл нистого N - циклопропанолкарбонил - 9а - окси-11 а, 15а - бис- (тетрагидропиран - 2 - илокси)цис - 5 - транс - 13 - простадиенамида.

ИК-спектр (СНС1з) масл нистого продукта показывает сильное поглощение при Г670 и 1720 c.м приписываемое карбонильным группам, и при 970 см, приписываемое транс-двойной св зи, ЯМР-спектр (CDCls) масл нистого продукта показывает мультиплет при 5,66- 5,276 дл  олефиновых протонов, широкий синглет при 4,70 дл  -О-СН-О-, мультиплеты при 4,26-3,226 дл  -СНО и СНг-О, широкий синглет нри 9,10 дл  NH,

и мультиплет при 2,83-0,636 дл  остальных протонов.

Пример 9. Раствор хроматографированного спирта примера 8 (90 мг) в 2,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают при 42°С 4,5 ч в атмосфере азота. Концентрирование реакционной смеси дает масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

После элюировани  менее пол рных примесей этилацетата и бензола (2:1) элЮИрование смесью метиленхлорида и метанола (9:1) дает 39 мг (выход60,7%) бесцветного твердого .продукта N-цИКло-пропанкарбонил-9а . Па, 15а-триокси-1{мс-5-гранс-рпростадиенамида , т. пл. 99-102°С (из эфира ).

ИК-спектр (СНС1з) масл нистого продукта показывает сильные полосы поглощени  при 1680 и 1720 си- приписываемые карбонильным группам, и при 970 , приписываемые тра с-двойной св зи . Снектр-ЯМР (CDCls) показывает широкий оинглет при 9,36 дл . NH, мультиплет

при 5,70-5,106 дл  олефиновых протонов,

мультиплеты при 4,27-3,006 дл  СНО, и

мультиплеты при 2,84-0,566 дл  остальных

протонов.

Пример 10 (исходный продукт). К

раствору, охлажденному до -15°С, 200 мг хрОматографированного спирта нримера 8 в 3 мл ацетона добавл ют 82 мл реактива Джонса. Смесь перемешивают на холоду 20 мин, затем резко охлаждают добавлением 82 мл 2-пропанола. Охлажденную смесь разбавл ют этиладетатом, дваЖды нромывают водой И насыщенным раство .ром NaCl, сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют, получа  184 м-г (выг

ход 92%) N-циклопрОпанкарбоннл - 9 - оксо-Иа , 15а - бис - (тетрагидропиран - 2илокси ) - цис - 5 - транс - 13 - стростадиенамида .

Пример 11. Раствор 184 мг неочищенного кетона примера 10 и 4,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65:35) нагревают в атмосфере азота при 42°С 4,5 ч. Концентрирование смеси дает масло, которое очищают с помощью колоночной хромйтографин на силикагеле. После элюированн  смесью этилацетата и бензола (2:1) удал ют менее пол рные примеси и затем элюированием этилацетатом получают бесцветный масл нистый продукт, N-циклопропанкарбонил - 9 - оксо - На, 15а-диокси - цис - 5 - транс - 13 - простадиенамид, N-цнклопропанкарбонил - простагландин ЕЗ карбоксамид, весом 83 мг (выход 63,5%).

ИК-спектр масл нистого продукта показывает полосы сильного поглощени  .при 1730 дл  карбонила кетона, при 1680 и 1730 см дл  карбонилов имида и при 970 см-1 дл  транс - двойной св зи

Спектр-ЯМР (CDCls) масл нистого продукта показывает синглет при 9,176 дл  NH, мультиплет при 5,70-5,496 дл  транс-олефина , мулыкплет при 5,49-5,176 дл  цисолефина , мультиплет при 4,30-3,776 дл  СН-О, синглет п-ри 3,50 и мультиплеты прИ 3,04-0,636 дл  остальных протонов.

Пример 12 (исходный продукт). К раствору 1,22 г (2,32 ммоль) 4-гриметилацетиламино - карбонилбутил - трифенилфосфонийбромида в 4,0 мл сух-ого диметилсульфоксида добавл ют 2,22 мл (4,54 ммоль) 2,05М раствора метилсульфинилметида натри  в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору илида добавл ют по капл м раствор 0,219 г (0,5 ммоль) 2-i 5aокси - За - (тетрагидропиран - 2(илокси)2р - (За - тетрагидропиран - 2 - илоксн)транс - 1 - октен - 1 - ИлАциклопент - 1аил ацетальдегида , -полуа-цетал  в 1,0 мл сухого диметилсульфоксида. После перемешивани  при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 ч реакционную смесь выливают в лед ную воду. К водному раствору добавл ют эфир и подкисл ют до добавлением 1б%-ной сол ной кислоты. Водную смесь далее экстрагируют трижды, , объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют, получа  в зкое масло . Очистку продукта провод т с помощью колоночной хроматографии на силнкагеле при использовании хлороформа в качестве элюеита. Полученное вещество растирают со смесью эфира, и гексана, н-олуча  401 мг масл нистого N-триметил - ацетил - 9а-окси-Иа , 15а - бис - (тетрагидропиран - 2 илокси ) - цис - 5 - транс - 13 - простадиенамида .

Спектр-ЯМР (CDCls) показывает синглет при 1,206 дл  С(СНз)з щирокий синглет при 4,48-4,736 дл  ОСНО и мультиплет при 5,15-5,606 дл  олефиновых протонов .

Пример 13 (исходный продукт). К раствору , охлажденному до -20°С в атмоофере азота, 0,40 г N-трИметилацетил - 9а-оксн - Па, 15а-бг;с - (тетрагидропиран.- 2илокси )-1{ыс - 5 - транс - 13 - простадиенамида примера 12 в 4,0 мл ацетона добавл ют 0,165 мл реактива Джонса. Смесь неремешивают на холоду 20 мин, затем резко охлаждают добавлением 0,165 мл изопропанола . Смесь перемешивают 5 мин, затем разбавл ют этилацетатом. Разбавленный раств-ор промывают дважды водой и насыщенным раствором NaCl, сущат безводным сульфатом магни  и концентрируют , получа  352 мг неочищенного масл нистого N-триметилацетил - 9 - ОКсо - На, 15а - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) цис - 5 - транс - 13 - ппостадненамида.

Пример 14. Раствор 352 мг очищенного N-триметилацетил-9 - оксо - На, 15абис - (тетрагидропираи - 2 - илокси)-ч«с5 - транс - 13 - нростадиенамида примера

13 в 4,0 мл смеси (65:35) уксусной кислоты и воды перемещивают в атмосфере азота 4,5 ч при 40±2°С И затем концентрируют . Полученное в результате масло подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают М-тримстилацетил-9оксо-Н , 15 - диокси - цис - 5 - транс - 13простадиенамид , триметилацетилпростагландин-Ез-карбоксамид , весом 45 мг.

ИК-спектр (СПС1з) продукта показывавают полосы сильного поглощени  при 1680 и 1730 см дл  карбонильных групп и при 965 дл  гране-двойной св зи. Спектр-ЯМР (CDCls) показывает синглет при 1,226 дл  С(СНз)з, щирокий синглет при 3,316 дл  ОН, мультиплет при 3,00- 4,236 дл  СПО, мультиплет при 5,23-5,526 дл  у,ас-олефина, мультиплет при 5,52- 5,766 дл  транс-олефина, щирокий синглет при 8,20 дл  МП и мультинлет при 0,70- 3,056 дл  остальных протонов. УФ-спектр (МеОП) после обработки КОН показывает характерное дл  РСВ поглощение цри 278 мм к.

Пример 15. К раствору (9-метансульфониламинокарбонил - бутил) - трифенилбромистого фосфони  (10,4 г, 20,0 ммоль) в 12,0 сухого диметилсульфомсида добавл ют по капл м 21,8 мл (39,0 ммоль) л 1,8М раствора метилсульфинилметида натри  в сухом диметилсульфоксиде. Полученный в результате красный раствор илида перемешивают в атмосфере азота 5мип, затем по капл м в течение 30 мин добавл ют раствор 2,19 г (5,0 ммоль) известного 2 - 5а - окси - За - (тетрагидропиран - 2илокси ) - 2р - (За-) - тетрагидропиран - 2илокси (-гране - 1 - октен - 1 - ил) - циклопент - 1а - ил - а цетальдегида, -у-полуацетал  в 5,0 мл сухого диметилсульфо ксида. Раствор перемещивают в течение ночи, затем выливают в смесь эфира и лед ной воды . Энергично перемещиваемый раствор подкисл ют до рН 3 сол ной кислотой. Подкисленный водный слой экстрагируют эфиром и объединенные эфирные экстракты сущат безводньш: сульфатом магни  и концентрируют, получа  неочищенное желтое масло. Масло очищают с помощью колоночной хроматографии на сили-кагале при использовании смесей бензола и хлороформа в качестве элюентов. После удалени  менее нол рных примесей собирают бесцветный масл нистый N-метансульфонилва - оксн - На, 15а - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - цис - 5 - транс - 13 простадиенамид весом 2,59 г (выход 86,41%).

Спектр-ЯМР (CDCls) продукта показывает мультнплет при 5,70-5,136, приписываемый олефиновым протоном, щирокий синглет при 4,80-4,526дл  ОСНО, мультиплет при 4,30-3,006 дл  СНО и СН2О, синглет ори 3, дл  ЗОгСНз и мультипле11

ты при 2,75-0,686 дл  остальных протонов .

Пример 16. Раствор 3,16 г б«с-ТНР эфира примера 15 и 32 мл смеси Зксусной кислоты и воды (65 : 35) перемешивают При комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Раствор затем концентрируют и полученное масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После удалени  менее пол рных поимесей собирают кристаллический (1,4 г) N-метансульфонил - 9а, На, 15а - триокси - цис - 5 - транс - 13 - простадиенамид , N-метаисульфонилпростагландин - Faa карбоксамид; т. пл. 121 - 121,5°С (из смеси этилацетата и эфира).

ИК-спектр (СНС1з) показывает полосы сильного поглощени  при 1720 дл  карбонильных групп и 970 см дл  трансдвойной св зИ. Масс-спектр показывает пики потери одной, двух и трех молекул воды и пик потери HaO+CsHiiПример 17 (исходный продукт). К раствору 2,48 г спирта примера 15 и 14 мл ацетона , охлажденному до -15°С в атмосфере азота, добавл ют 1,70 мл реактива Джонса. Смесь перемешивают на холоду 20 мин, затем резко охлаждают добавлением 1,70 мл изопропанола. Смесь разбавл ют этилацетатом-; разбавленный раствор промывают водой дважды   насыщенным раствором NaCI, сушат и концентрируют, получа  масл нистый -бесцветный N-метансульфонил - 9 - кето - Па, 15а - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - цис - 5 - транс13 - простадиенамид (2,45 г выход 98,6%).

Пример 18. Раствор 2,45 г бмс-ТНР эфира примера 17 в 24 мл смеси уксусной кислоты и воды (65:35) нагревают до 40±2°С под аз-отом в течение 6 ч. Смесь затем концентрируют и полученный в результате масл нистый продз кт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После удалени  менее пол рных примесей получают твердый N-метансульфоНИлпростагландин Eg карбоксамид, весом 865 мг (выход 49,2%), ст. пл. 118,5-119°С (из ацетона и гексана).

ИК-спектр (СНС1з) кристаллического продукта Показывает поглощение при 1720 СМ- дл  карбонила имида, при 1730 см дл  карбонила кетона и при 970 см- дл  транс-двойной св зи. ЯМР спектр (CDCls) кристаллического продукта показывает мультиплет при 5,70-5,446 дл  транс-олефина, мультиплет пр-и 5,44- 5,186 дл  «(«с-олефина, мультиплет при 4,33-3,80б дл  СИ-ОН, синглет при 3,236 дл  ОзСНз и мультиплет при 2,78-1,66 дл  остальных протонов.

12

Вычислено, % С 58,72; И 8,21; N 3,26; S 7,46.

Пайдено, % С 59,01; И 8,12; N 3,19; S 7,54.

Пример 19 (исходный продукт). К раствору (4-метансульфониламинокарбонил ) - бутил трифенилбромистого фосфони  2,68 г (5,1 ммоль), который сушилс  на прот жении ночи при 144С в 5 м.л сухого диметилсульфоксида, добавл ют по капл м: 6,22 мл (9 мм-оль) 1,56 М раствора метилсульфинилметида натри  в сухом диметилсульфоксиде . Полученный красный раствор илида перемешивают под азотом 15 мин, затем добавл ют раствор 770 мг (1,50 ммоль) 2-15а - окси - За - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2р-(33 - метил-За)тетрагидропиран - 2 - илокси) - транс - 1октен - 1 - ил-циклопент - 1а - ил -ацетальдегид , олуацеталь и 2-|5а - окси - За (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2р - (Заметил - 33) - тетрагидропиран - 2 - илокси ) - транс - 1 - октен-1 - илциклопент-1аилацетальдегид , у-полуапеталь в 2 мл сухого диметилсульфоксида. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи, затем выливают в смесь лед ной воды и эфира . Водный слой подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой, а затем трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат безводным .сульфатом магни  и концентрируют, получа  неочищенное желтое масло, которое очищают С помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  смесь хлороформа и этилацетата в качестве элюента. После элюировани  менее пол рных примесей собирают масл нистые продукты N-метансульфонил - 9а - окси - II а, 15а - б«с-(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 15р - метилцис - 5 - транс - 13 - простадеинамид и N-метан-сульфонил - 9а - окси - Па, 15абнс - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 15аметил - цис - 5 - транс - 13 - простадиенаМИД , весом 300 мг.

Спектр-ЯМР хроматографированногопродукта (CDCls) показывает мультиплет при 6,60-5,096 дл  олефиновых протонов, широкий синглет при 4,74-4.446 дл  ОМНО, мультиплеты при 4,21-3,926 дл  СНгО и СНО, синглет при 3,246 дл  SOpCH, два синглета при 1,30 к 1,116 дл  С-СНз и мультиплеты при 2,67-0,566 дл  остальных протонов.

П р и м е р 20 (исходный продукт). К охлажденному до -15°С раствору 0,600 г (0,98 ммоль) быс-ТНР эфиров примера 19 в 11 мл ацетона добавл ют 0,83 мл реактива Джонса. Смесь перемеш-ивают в атмосфере азота иа холоду 20 мин. Затем резко охлаждают добавлением 0,83 мл изапропанола, продолжа  перемешивание 5 мин, затем разбавл ют этилацетатом. Органический слой промывают водой (2 раза ) и насыщенным раствором NaCI, сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют , получа  неочищенный масл нистый N-метансульфонкл - 9 - кето - На, 15абис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 15рметил - цис - 5 - транс - 13 - простадиенамид и N-метансульфонил - 9 - кето - Па, 15р - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси)15а - метил - цис - 5 - транс - 13 - Ьростадиенамид , весом 523 мг (выход 87,1%). Пример 21. Раствор 623 мг (0,855 ммоль) неочищенных 6wc-THP эфиров примера 20 в 5,0 мл смеси уксусной кислоты и ВОДЫ (65 : 35) перемешивают под азотом при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют. Неочищенный масл нистый продукт очищают с помощью хроматографИи па колонке силикагел  при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюептов. После элюировани  менее пол рных примесей собирают бесцветный масл нистый N-метансульфонил - 9 - кето - Па, 15а - диокси - 15р - метил - 5 - цис - 13 - транспростадиенамид И N - метансульфонил - 9 кето - Па, 15р - диокси - 15а - метил - 5цис - 13 - транс - простадиенамид, весом 169 мг (выход 42,0%). Спектр-ЯМР (CDCla) продукта обнаруживал мультиплет при 5,72-5,495 дл  транс-двойной св зи, мультиплет при 5,49-5,126 дл  чмс-двойной св зи, мультиплет при 4,37-3,486 дл  СНО, еинглет при 3,266 дл  5О2СНз и мультиплеты при 2,72-0,636 ДЛЯ остальнЫХ протонов. Масс-спектр показывал м/е при 443 дл  родственной молекулы, м/е при 425 дл  М-Н2О и м/е при 407 дл  М-2П2О. Пример 22 (исходный материал). К раствору 835 мг (1,61 ммоль) продукта Г(4-метансульфониламино) - бутил - трифенилфосфонийбромида в 2,0 мл сухого диметиЛСуль:фоксида добавл ют по капл м 1,42 мл (2,72 ммоль) 1,91 М раствору метилсульфинилметида натри  в диметилсульфоксиде . К полученному красному раствору илида добавл ют по капл м раствор 250 мг (0;54 ммоль) полуацетал , полученного аналогично примеру 21 в 1,0мл сухого диметилсульфоксида в течение 5 МИн. После перемеш-ивани  в течение 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают на лед со льдом. К водному раствору добавл ют этилацетат и энергично перемешанную смесь подкисл ют до рН 3 добавлением 10%-ной сол ной кислоты. Подкисленный водный слой далее дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстр актьг сушат безводным; сульфатом магни  -и концентрируют , получа  неочищенное масло. Полученное масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После удалени  менее пол рных примесей собирают целевой N-метансульфонил - 9а-окси-Па, 15а - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси)16 , 16 - диметил - цис - 5 - транс - 13-простадиенамид в виде в зкого масла, весом 249 мг (75,5% выход). ЯМР-спектр (CDCU) хроматографированного продукта показывает мультиплет при 5,70-5,136 дл  винильных протонов, мультиплет при 4;80-4,466 дл  ОСНО, еинглет при 3,246 дл  ЗОзСНз, мультиплеты при 4,26-3,056 дл  СН20 и СНО, еинглет при 0,806 дл  гем-диметильных групп и мультиплеты при 2,71-0,506 дл  остальных протонов. Пример 23 (исходный продукт). К охлажденному до -20°С под азотом раствору 249 мг (0,403 ммоль) N-метансульфонил9а - окси - Па, 15а - бис - (тетрагндрОпиран - 2 - илокси) - 16, 16-димегил - цис-5транс - 13 - простадиенамйда, приготовленного аналогично примеру 22, в 5 мл ацетона добавл ют по капл м 0,202 мл реактива Джонса. Через 15 мин реакционную смесь резко охлаждают добавлением 0,202 мл изопропанола. Смесь перемешивают на холоду 5 мин, затем разбавл ют этилацетатом . Органический слой дважды промывают водой и насыщенным раствором NaCl, сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют , N-метансульфонил - 9 - кетоПа , Г5а - бис (тетрагидропиран - 2-илокси )-16, 16 - диметил - цис - 5 - транс - 13простадиенамид в виде масла, весом 220мг ( выход 88,4%). Пример 24. Раствор 220 мг (0,36 ммоль) N-метансульфонил - 9 - кетоПа - 15а - бис (тетрагидропиран - 2илокси )-16, 16 - диметил - цис - 5 - транс13 - простадиенам-ида примера 23 в 5 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 35) перемещивают под азотом при комнатной температуре на прот жении ночи, затем концентрируют упариванием при вращеНИИ . Полученное сырое масло очищают с помощью хроматографии на колонке силикагел  при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После элюировани  менее пол рных примесей собирают N-метансульфонил - 9-кето - Па, 15а - диокси-16, 16 - диметил-ц«с5 - транс - 13 - простадиенамид в виде в зкого бесцветного масла, весом 73 мг (выход 44,5%). ИК-спектр (СНСЬ) хроматографированного продукта показывает полосы сильного поглощени  при 1735 и 1720 см- дл  карбонильных групп и при 970 см- дл  транс-двойной св зи. Спектр-ЯМР (СОС1з) Продукта показывает мультиплет при 5,78-5,506 дл  транс-двойной св зи, мультиплет при. 5,,206 дл - г «с-двойной св зи, мультиплеты при 4,29-3,706 дл  СНО, еинглет при 3,27 дл  SOaCHs, синглет при 0,866 дл  гем-диметильных групп и мультиплет при 2,80-0,566 дл  остальных протонов. Пример 25 (исходный продукт). К раствору 2,60 г (5,36 ммоль) продукта 4-(ацетиламинОКарбонил) - бутил - трифенилфосфонийбром-ида в 20 мл сухогодиметиЛСульфоксида добавл ют но канл м 5,45 мл (10,22 Ммоль) 1,88 М раствору метилсульфинилметида натри  в диметилсульфокСиде . К полученному красному раствору илида добавл ют по капл м раствор 250 мг (0,54 ммоль) - окси - За (тетрагндроп-иран - 2 - илокси) - 2р - За (тетрагидропирап - 2 - и.токси) - 4,4-диметил - транс - 1 - октен - 1 - илциклонент) 1а-ил -ацетальдегид полуацетал  в 1,0 мл сухого диметилсульфоксида в течение 5 мин. После 20 ч перемешивани  при комнатной температуре реакционную смесь выливают в лед ную воду. К водному раствору добавл ют этклацетат, и Прн энергичном перемешивании смесь подкисл ют до рН 3 добавлением 10%-ной сол ной кислоты . Подкисленный водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат безводным с)ЛБфатом магни  и коннентрируют, получа  неочиш;енный продукт, который очиШ ,ают с помощью хроматографии на колонке силикагел  при использовании бензола и хлороформа в качестве элюентов . После удалени  менее нол рных примесей целевой N - ацетил - 9а-окси11а , 15а - бис - (тетрагидропиран - 2-илокси ) - 16, 16-диметил - цис - 5 - транс - 13нростадиенамид собирают в виде в зкого бесцветного масла, весоМ 250 мг (выход 78,5%). Спектр-ЯМР (СНС1з) хроматографированного .Продукта показывает синглет при 9,36 дл  NH, мультиплет пр-и 5,65-5,226 дл  олефиновых протонов, широкий синглет при 4,653 дл  ОСНО, мультиплет при 4,20-3,206 дл  СНО, и СНзО синглет при 2,326 дл  СОСПз, синглет при 0,80 дл  гем-диметильных групп и мультиплеты нри 2,69-0,616 дл  остальных протонов. Приме.р 26 (исходный продукт). К охлажденному до -20°С в атмосфере азота раствору 250 мг (0,424 ммоль) N-ацетил9а-окси-11а , 15а - бис- (тетрагидролиран2 - илокси)-16, 16 - диметил - цис-5-транс13-1Простадиенамида , приготовленного аналогично примеру 25 в 7 мл ацетона добавл ют по капл м 0,212 мл реактива Джонса . После 15 мин реакционную смесь гас т добав ением 0,212 мл изопропанола. Смесь перемешивают на холоду 10 мин, затем разбавл ют этилацетатом. Органический слой дважды промывают водой и насыщенным раствором NaCl, сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют, получают N-ацетил - 9 - кето-11а, 15а-бис (тетрагидропиран - 2 - илокси)-16, 16-диметил - цис - 5 - гра с-П-простадиенамид в виде в зкого бесцветного масла, весом 226 мг (выход 90,4%). Пример 27. Раствор 226 мг (N-ацетил9 - кето-11а, 15а-бмс - (тетрагидропиран-2илокси )-16, Гб-диметил - цис - 5 - транс-13простадиенамида nip-иготовленного аналогично примеру 26 в 5,0 мл смеси уксусной кислотЬ и воды (65:35) «перемешивают под азотом при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют упариванием при вращении. Полученное неочищенное масло очищают с помощью хроматографии на колонке на силикагеле, использу  смесь хлороформа и этилацетата в качестве элюентов . После элюировани  менее мол рных примесей целевой N-ацетил - 9 - кето-Иа, 15а - диокси-16, 16-ди-метил - цис - 5-транс13-простадиенамид собирают в Виде в зкого бесцветного масла, весом 57 мг. ИК-спектр (СНС1з) продукта показывает сильное поглощение при 1745 и 1710 см- дл  карбонильных групп и меренное ноглощение при 975 см- дл  транс-двойной св зи. Спектр -ЯМР (CDCIs) показывает мультиплет при 5,75-5,486 дл  гранс-двойной св зи, мультиплет при 5,48-5,206 дл  «wc-двойной св зи, мультиплет при 4,16- 3,686 дл  СНО, сипглет -при 2,266 дл  СОСНз, синглет при 0,886 дл  гем-диМетильных грушп и мультиплеты при 2,62- 0,606 дл  остальных протонов.. Пример 28 (исходный нродукт). К раствору 2,42 г (5,00 ммоль) 4-(ацетиламинокарбонил ) - бутил - трифенилброМистого фосфони  в 5,0 мл сухого диметилсульфоксида добавл ют по кацл м 10,5мл (10,0 ммоль) 0,95 М раствора м.етилсульфинилмвтида натри  в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору илида добавл ют по капл м раствор 450 мг (1,00 ммоль) - окси - За - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2р - (Зр-метил-За)тетрагидро-ПИран - 2 - илокси)-транс - 1-октен-1 - илциклопент - 1а - ил -ацетальдегид, у-полуацетал  и 2-(Зсс - метил - З )-тетрагидропиран - 2 - илокси)-2р - (За - метилЗр ) - тетрагидропиран - 2 - илокси)-Tpa«c1а - октен - I - ил (у-циклопент - 1 - ил ацетальдегид , 7-полуацетал  в 2,0 мл cvxoго диметиЛСульфоксида в течение 0,5 ч. После 20 ч перемешивани  при комнатной температуре реакционную смесь выливают в лед ную воду. К водному раствору добавл ют этилацетат и энергично Перем ешанную смесь подкисл ют до рП 3 добавением водной сол ной кислоты. Подкисленый водный слой дважды экстрагируют этилацетатом . О.бъединенные органические эктракты сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют, получа  сырой продукт . Полученный неочищенный продукт очищают с помощью колоночной хромаографии , что дает целевой N-aцeтил-9aокси-Па , 15а - бис - (тетрагидрооиран)-2илокси ) - 15р - метил - цис - 5 - транс - 13простадиенамид и Ы-ацетил-Эа-окси-Па, 15р-быс - (тетрагидропиран) - 2 - илокси)15а-метил - цис - 5 - транс-13-простадиенамид .

Пример 29. (исходный продукт). К охлажденному до -20°С в атмосфере азота раствору 139 мг (0,24 -ммоль) эпимерных . продуктов, приготовленных в примере 28, в 4 мл реактивно чистого ацетона добавл етс  ПО капл м 0,080 мл (0,213 ммоль) реактива Джонса. Через 15 ми« реакционную смесь гас т добавлением 0,080 мл изопропанола . Смесь леремешивают на холоду 10 мин, затем разбавл ют этилацетатом. Органический слой дважды промывают водои и насыщенным pacTBOipoM NaCI, сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют , что дает неочищенную эпимерную смесь N-ацетил - 9 - «ето - Па, 15а - бис (тетратидропиран - 2 - илокси) - 15|р-метил цис - 5 - транс - 13 - простадиенамид и N-ацетил - 9 - кето-Иа, 15р-быс - (тетрагидропиран - 2 - илокси)-15а-метил - цис5 - транс - 13-1простадненамида.

Пример 30. Раствор 65 мг (0,11 ммоль) эпимерной смеси примера 29 в 2,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65 : 35) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют упариванием- при вращении. Полученное неочищенное масло очищают с помощью колоночной, тонкослойной или жидкость-жидкостной хроматографии, получа  N-ацетнл - 9 - кето-Па, 15а - диокси15р-метил - цис - 5 - транс - 13-1прОСтадиенамида и Ы-ацетил - 9 - кето-Па, 15р-диокси - 15а-метил - цис - 5 - транс - 13-.простадиенамида .

Пример 31. (исходный продукт). К раствору {4 - бензолсульфониламинокарбонил - трифенил бромистого фосфони  (2,53 г, 4,36 ммоль) в 3,0 мл сухого диметилсульфоксида добавл ют по -капл м 5,05 мл (8,72 -ммоль) 1,73 М раствора метилсульфинилметида натри  в сухом диметилсульфоксиде . Полученный красный раствор илида перемешивают в атмосфере азота 5 ми«, затем по капл м добавл ют раствор 0,476 г (1,09 ммоль) 2- 5а-оксиЗа - (тетрагидрониран - 2 - илокси) - 2р (За-тетрагидропиран - 2 - илокси)-гра с-1октен - илциклопент - 1а-ил - ацетальдегида , полуацетал  в 2,0 мл сухого диметилсульфоксида . Раствор перемешивают в течение 2,75 ч, затем выливают в смесь этилацетата и лед ной воды. Энергично перемешанный раствор подкисл ют до рН 3, добавл   10%-ную сол ную кислоту. Подкисленный водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют, получа  неочищенное желтое . Масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смесей хлороформа и этил ацетата в качестве элюентов. После удалени  менее пол рных лримесей целевой М-бензолсульфоНил - 9а - окси-Па, 15а - 5нс - (тетрагидропиран - 2 - илокси)цис - 5 - транс - 13 - простадиенамид собирают в виде бесцветного масла, весом 294 мг (40,8% выход).

Спектр-ЯМР (CDCIs) хроматографированного продукта показывает мультиплеты при 8,19-7,926 и 7,72-7,376 дл  ароматических Протонов, мультиплет при 5,70- 5,126 дл  винильных протонов, мультиплет при 4,83-4,606 дл  ОСНО, мультиплеты, при 4,29-3.305 дл  СП2О и СНО и мультиплеты при 2,49-0,706 дл  остальных topoтонов .

Пример 32. Раствор 104 мг б«с-ТНР эфира примера 31 и 5,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65:35) нагревают до 40±2°С в течение 2,5 ч в атмосфере азота. Раствор концентрируют и полученаюе масло очипдают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. После удалени  примесей с более высоким Rf хлороформом, элюирование 10%-ным метанолом в метиленхлариде дает целевой N-бензолсульфонил-9а . Па, 15а-триокси - цис - 5 - транс13-простадиенамид в виде белой пены, весом 30 мг (38,0% выход).

Снектр-ЯМР (CDCls) хроматографированного продукта показывает мультиплеты при 8,10-7,886 и 7,60-7,366 дл  ароматических протонов, мультиллеты при 5,60- 5,376 и 5,,086 дл  винильных протонов , -мультиплеты при 4,24-3,736 дл  СНО и мультиплеты при 2,52-0,696 дл  остальных протонов. ИК-спектр (СНСЬ) продукта показывает полосы сильного поглощени  при 1720 см- дл  карбонильной группы и 965 см- дл  транс-двойной св зи.

Пример 34. Раствор 175 мг (0,266 ммоль) б«с-ТНР эфира примера 33 в 3 мл смеси уксусной -кислоты и воды (65 :35) нагревают до 40±2°С в атмосфере азота в течение 6 ч. Смесь концентрируют и полученный масл нистый продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. После удалени  примасей с более высоким Rf хлороформом элюирование смесью 1 : 1 хлороформа н этилацетата дает целевой Н-бензолсульфонил-9кето-Па , 15а - диокси - цис - 5 - транс-13простадиенамид в виде пены, весом 35 мг (26,8% выход).

ИК-спектр (СНС1з) хроматографированного продукта показывает полосы сильного поглощени  при 1735 и 1720 см- дл  карбонильных групп и поглощение при 970смдл  транс-двойной св зи. Спектр-ЯМР (CDCla) .продукта показывает мультиплеты при 8,10-7,886 и 7,67-7,406 дл  ароматических протонов, мультиплет при 5,72- 5,506 дл  гранс-двойной св зи и 5,39- 5,106 дл  ч с-двой ной св зи, мультиплет

19

при 4,27-3,886 дл  СНО и мультиплеты при 2,68-0,686 дл  ОСтальиых протонов.

Примео 35 (исходный продукт). К раствооу 4- (л-толуолс -льфониламинокарбонилбутил ) - трифеиилбромистого фосфони  (2,68 г, 4,50 ммоль), котооый сушилс  в течение ночи при 144°С в 2,0 мл сухого диметиЛСульЛоксида добавл ют по капл м 4,65 мл f9.00 ммоль), 1,94М раствора метилсульфинилмет па натпи  в сухом диметилсульсЬоксиде . Полученный красный растроо илида перемешивают в атмосфере азота 15 мин. Затем добавл ют оаствор 653мг 1,50 ммоль) изрестного 2-Г5а-окси-За(тетпагидропиран - 2 - илокси) - 23 - (За)тетрагидропипан - 2 - ило-кси-(гоанс-1-октен - I - ил)-циклопент - 1а-ил -ацетальдегида , v-полуацетал , в 20 мл сухого диметилсульфоксида . Смесь перемешивают в атмосфере азота 5 ч, затем выливают в смесь лед ной воды и эфира. Водный слой подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой, затем трижды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют, получа  неочишенное л елтое масло, которое очищают с помошью колоноч ой хроматографии на силикагеле. После удалени  менее пол рных примесей смес ми хлороформа и бензола, элюирование этилацетатом дает бесцветный масл нистый N-л-толуолсульфонил - 9а - окси-Па, 15а-бис (тетрагидропиран - 2 - илокси) - цис - 5транс - 13 - простадивнамид, весом 383 мг (выход 37.9%).

Опектр-ЯМР (CDCU) масл нистого продукта показывает два дублета при 7,89 и 7,236 ( one) дл  ароматических протонов , мультиплет при 5,64-5,006 дл  олефинпвых протонов, широкий синглет при 4.636 дл  О-СН-О, мультиплеты при 4,28-3,206 дл  -СНО- и -СН,О, синглет ПРИ 2.426 дл  -СН  и мультиплеты при 2,63-0,486 дл  остальных шротонов.

ИК-спектр (СНСЬ) показывает полосы сильного поглошени  при 1710 , приписываемые карбонильному поглощению и 970 см- приписываемые транс-двойной св зи.

Пример 36. Раствор 222 мг (0.329 ммоль) бис-ТНР эфира примера 35 в 2 мл смеси уксусной кислоты и воды (65:351 нагревают до 40±2°С в атмосфере азота 5 ч, затем концентрируют. Масл нистый продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. После удалени  менее пол рных примесей хлороформом элюирование смесью метиленхлорида и метанола (9: 1). Получают целевой N-л-толуолсульфонил - 9а, Па, 15а-триокси - цис - 5 - транс - 13 - ггростадиенамид в виде бесцветного в зкого масла, весом 50мг (30% выход).

Спектр-ЯМР (CDCls) масл нистого продукта показывает два дублета при 7,85 и

20

7,236 (J 7 спс) дл  ароматических протонов , два перекрывающихс  мультиплетапри 5,68-4,946 дл  олефиновых протонов, мультиплеты при 4,68-2.906 дл  -СНО- и ОН, синглет ПРИ 2,326 дл  -СНз и мультиплеты при 2,50-0,436 дл  остальных протонов .

Пример 37 (исходный продукт). К охлажпенному до -15°С раствору 0,161 г

(0.239 ммоль) бмс-ТНР эфира шримера 35 в 4 мл ацетона добавл ют 0,101 мл реактива Джонса. Смесь перемешивают в атмосфере азота на холоду 20 миН, затем гас т добавлением 0,10 мл изопропанола.

Смесь перемешивают 5 мин, затем разбавл ют этилацетатом. Органический слой дважды промывают водой и насыщенным раствором NaCl, сущат безводным сульфатом магни  и концентрируют, что дает сырой масл нистый М-л-толуолсульфонил-9кето-Иа , 15а-бис - (тетрагидропиран - 2илокси ) - цис - 5 - транс - 13 - простадиенамид , весом 156 мг (выход 97,0%).

Пример 38. Раствор 156 мг

(0,232 ммоль) неочищенного бис-ТНР эфира примера 37 в 3,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65:35) нагревают в атмосфере азота ПРИ 40±2°С 4 ч, затем концентрируют . Неочищенный масл нистый

продукт очишают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. После удалени  менее пол рных веществ хлороформом , элюирование с помощью 2i%-Horo метанола в хлороформе дает бесцветный в зкий масл нистый М-л-толуолсульфонил-9кето-Иа , 15а-диокси - 5 - цис - 13 - транспростадиенамид , весом 32 мг (выход

27,4%).

Спектр-ЯМР продукта (CDCU) показывает два дублета при 7,81 и7,206 () дл  олефиновых протонов, мультиплет при 5,64-5.316 дл  транс-олефина, мультиплет при 5,31-4.986 дл  1(нс-олефина, мультиплет ппч 4,23-3,556 дл  -СНО-, синглет

ПРИ 2.236 дл  -СНз и мультиплет при 2,57-0,376 дл  остальных протонов. ИКспектр (CDClj) показывает полосы сильного поглощени  при 1720 и 1730 см дл  карбонильных групп и при 970 см дл 

т/ а«с-двойной св зи.

Пример 39 (исходный продукт). К раствору Г4-(2 - тиофенсульфонил)-аминокарбонилбутил -трифенилбромистого фосфони  (2,34 г, 4,0 ммоль) в 2,0 мл сухого

диметилсульфоксида добавл ют по капл м 3,59 мл (7,5 ммоль) 2,09М раствора метилсульфинилметида натри  в сухом диметилсульфоксиде . Полученный красный раствор нлида перемешивают в атмосфере азота

5 мин, затем добавл ют по капл м в тече.ние 10 мин раствор 0,438 г (1,0 ммоль) известного 2-Г5а-окси-За- (тетрагидропиран-2илокси )-23-(3а) - тетрагидропиран-2-илокси (-гра с - 1 - октен - 1 - ил)-циклопент-.

1а - ил1-ацетальдегида, -полуацеталь в 2,0 мл сухого диметилсульфоксида. Раствор перемешивают в течение ночи, затем выливают в смесь этилацетата и лед «ой воды. Энергично перемешиваемый раствор, ПОДКИСЛЯЮТ до рН 3 10%-ной сол ной кислотой . Подкисленный водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют, что дает неочищенное желтое масло. Масло очиш:ают с номошью колоночной хроматографии на силикагеле. После удалени  менее пол рных веш:еств с помощью 2%-кого диэтиламина в этилацетате элюированиеэтилацетатом дает бесцветный масл нистый N-(2 - тиофенсульфонил - 9а - окси - Па, 15а-б«с - (тетрагидропиран - 2 - илокси)цис - 5 - транс - 13 - простадиенамид, весом 113 мг. Спектр-ЯМР (CDCls) хроматографированного продукта показывал мультиплеты при 7,86-7,486 и 7,23-6,906 дл  тиофеновых протонов, мзльтиплет при 5,60-5,066 дл  винильных протонов, мультиплет при 4,72-4,436 дл  ОСНО, мУльтиплеты при 4,20-3,146 дл  СНгО и СНО и мультиплеты при 2,63-0,526 дл  остальных протонов . Пример 40. Раствор 121 мг (0,178 ммоль) быс-ТНР эфира .примера 39 2,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65 :35) нагревают до 40±2°С в течение 5 ч в атмосфере азота. Раствор концентрируют и полученное масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле . После удалени  примесей с более высоким Rf хлороформом, элюирование 3%-ным метанолом в метиленхлориде дает N-(2 - тиофенсульфонил)-9а, а, 15а-триокси - цис - 5 - транс - 13-простадиенамид в виде пены, весом 61 мг. Спектр-ЯМР (CDCla) продукта показывает мультиплеты при 7,84-7,486 и 7,10- 6,906 дл  тиофеновых протонов, перекрывающиес  мультиплеты при 5,60-5,106 дл  винильных протонов, мультиплет При 4,28- 3,756 дл  СНО, и мультиплеты при 2,57- 0,606 дл  остальных иротонов. Пример 41 (исходный продукт). К раствору 180 мг (0,265 ммоль) спирта примера 39 в 3 мл ацетона, охлажденному до - 5°С под азотом, добавл ют 0,20 мл реактива Джонса. Смесь перемещивают на холоду 20 мин. Затем резко охлаждают на холоду добавлением 0,20 мл изопропанола. Смесь разбавл ют этилацетатом, дважды промывают водой и насыщенным раствором , сущат безводным сульфатом магни  и концентрируют, что дает масл нистый бесцветный (2-тиофенилсульфонил) - 9 кето Па, 15а-б«с - (тетрагидропиран) - 2илокси ) - цис -5 - транс-13-простадиенамид, весом 159 мг (выход 88,3%). Пример 42. Раствор 159 мг б«с-ТНР эфира примера 41 в 3 мл смеси уксусной кислоты и воды (65:35) нагревают до 40+2°С в атмосфере азота 4,5 ч. Смесь затем концентрируют и полученный масл нистый продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. После удалени  примесей в более высоким Kf хлороформом элюирование 2%-ным метаполом в метиленхлориде дает целевой N-(2 - тиофенс льфонил) - 9 - кето - Па, 15а - диокси - 5 - цис - 13 -транс - простадиенамид в виде в зкого масла весом 72мг. Спектр-ЯМР (CDCls) продукта показывает мультиплеты при 7,90-7,556 и 7,16- 6,946 дл  тиофеновых протонов, мультиплет при 5,72-5,436 дл  гра с-двойной св зи, мультиплет при 5,43-5,106 дл  иисдвойной св зи, шипокий синглет ори 5,60- 4.756 дл  ОН и Н, мультиплет при 4,32- 3,816 дл  СНО и мультиплеты при 2,75- 0,636 дл  остальных протонов. Пример 43. Раствор 75 мг спиота N-метансульфонил - 9а-окси-11а, 15а-б«с (тетрагидропиоан - 2-илокси)-13-транс-простенамид в 1,0 мл смеси лед ной уксусной кислоты и воды перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре 20 ч. Затем концентрируют и перегон ют азеотропно с толуолом. Очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на силикагеле дает целевой N-метансульфонил9а , Па, 5а-триокси-13-гранс - простенамид . Пример 44 (исходный продукт). К охлажденному до -23°С в атмосфере азота раствору 0,218 г (0,371 ммоль) N-метансульфонил - 9а - окси - Па, 15а-бмс-(тетрагидропиран - 2 - илокси)-13-гранс-простенамида в 4,0 мл ацетона добавл ют по капл м 0,163 мл (0,408 ммоль) реактива Джонса . Реакционную смесь перемещивают на холоду 15 мин, затем гас т добавлением 0,163 мл изопропилового спирта. Погащенную реакционную смесь перемещивают на холоду 5 мин, затем разбавл ют этилацетатом . Органический раствор промывают водой, сущат безводным сульфатом магни  и концентрируют, что дает целевой N-метансульфонил - 9 - кето-11 а, 15а-бис-(тетрагидропиран - 2 - илокси)-13-транс-простенамид . Пример 45. Гомогенный раствор 0,190 г неочищенного бнс-ТНР эфира примера 44 в 2,0 мл смеси лед ной уксусной кислоты и воды (65:36) перемещивают в атмосфере азота при комнатной температуре 12 ч, затем концентрируют азеотропно и перегон ют с толуолом. Очистка продукта с помощью хроматографии на силикагеле дает елевой N-мет нсульфонил - 9 - кето-11а, 15а-диокси - 13 - транс-простенамид. Пример 46. К раствору 3,21 г (6,25 ммоль) (4-метансульфониламиНОкарбонилбутил ) - трифенилфосфоний бромида в 5 мл диметилсульфоксида добавл ют 6,0 мл (12,0 ммоль) 2,ОМ раствора метилсульфинилметнда натри  в диметилсульфоксиде . Полученный красный раствор илида перемешивают 10 мин, затем добавл ют по капл м раствор 338мг (1,25ммоль) 2-Г2р-(За - окси - транс - 1 - октен - 1-ил)3 ,5 - дигидроксициклопент - 1а - ил -ацетальдегид , -нолуацеталь в 2,0 мл диметилсульфоксида .

Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 4 ч, затем выливают в смесь этилацетата и льда с водой . Водный слой подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом . Объедкненные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором NaCl, -сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют. Очистка продукта с помошью хроматографии на силикагеле дает целевой Ы-метансульфонил-9а, Па, 15а-триокси - 5 - цис - 13-гранс-простадиенамид .

Пример 47. К раствору 3,01 г (6,25 ммоль) 4-(ацетиламинокарбонил)бутил -трифенилфосфоний бромида в 4 мл диметилсульфоксида добавл ют 6,00 мл (12,0 ммоль) 2,ОМ раствора метилсульфинилметида натри  в диметилсульфоксиде. Полученный в результате красный раствор илида перемешивают 10 мин, затем по капл м добавл ют раствор 338 мг (1,25 ммоль) - (За-окси - гранс-1-октен-1-ил)-За, 5а-дигидрооксициклопент - 1а - ил)-ацетальдегид , -нолуацеталь в 2,0 мл диметилсульфоксида . Смесь перемешивают -при комнатной температуре в атмосфере азота 4 ч, затем выливают в смесь этилацетата и лед ной воды. Водный слой подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой -и насыш;енным раствором NaCl, сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют. Очистка продукта с помощью хроматографии На силикагеле дает целевой Ы-ацетил-9а, Па, 15а - триокси-5 цис - 13 - транс-простадиенамид.

Пример 48. К охлажденному льдом в атмосфере азота раствору 75 мг N-ацетил9-кето-Па , 15а - диокси-13 - транс-5 - циспростадиенамида в 1,5 мл метиленхлорида добавл ют 350 мл пивалоилхлорида с последующим добавлением 450 мл триэтиламина . После перемешивани  при комнатной температуре в течение 5 ч, смесь выливают ва смесь этилацетата и льда. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 10%-НОЙ сол ной кислотой, насыщенным бикарбонатом, водой, сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют. Очистка продукта с ПОМОЩЬЮ хроматографии дает целевой М-ацетил-9-кето-11а, 1Ба-бисливалоилокси - 5 - г{мс-13-гранс-простадиенамида .

Пример 49. К охлажденному льдом в атмосфере азота раствору 125 мг. N-метансульфонил - 9а, Па, 15а-триокси-5-г{ыс-13транс - простадиенамида в 2,5 мл метиленхлорида добавл ют 0,50 мл бензоилхлорида с Последующим добавлением 0,625 мл триэтиламина. После перемешива«и  при комнатной температуре в течение 5 ч смесь выливают на смесь этилацетата и лед ной воды. Водный слой экстрагируют этилацетатом . Объединенные органические экстракты промывают 10%-ной сол ной кислотой и водой, сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют. Очистка продукта с помощью хроматографии дает целевой К-метансульфонил-9а, Па, 15а-трибензоилокси - 5 - ц«с-13-тра«с-простадиенамид .

Пример 50. К раствору 91 мг (0,2 ммоль) N-метансульфонил - 9 - оксо-Па, 15а-дигидроокси-16 , 16-диметил - цис - 5 - транс13-простадиенамида в 2 мл сухого тетрагидрофурана добавл ют 58 мг (0,66 ммоль) ангидрида муравьиной кислотой и 70 мг (0,66 ммоль) 2,6-лютидина. Раствор перемешивают 4 ч в атмосфере азота при комнатной температуре, затем добавл ют 36 мг (2,0 ммоль) воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,0 ч, затем разбавл ют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают 0,1%-ной сол ной кислотой, водой и насыщенным раствором NaCI, сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют. Очистка остатка с помощью хроматографии на силикагеле дает N-метансульфонил - 9 - кето - Па, 15а-быс - форм ил окси-16, 16-диметил-6-г{мс13-т/ анс-простадиенамид .

Пример 51. К раствору 2,73 г (5,0 ммоль) (4-бензоиламинокарбонил-€утил ) - трифенилфосфонийбромида в 10 мл сухого диметилсульфоксида добавл ют 2,22 мл (4,54 ммоль) 2,05М раствора метилсульфинилметида натри  в диметилсульфоксиде . К полученному красному раствору илида добавл ют по калл м раствор 0,219 г (0,5 ммоль) 2-Г5а-окси-За-(тетрагидропиран-2 - илокси)-2|3-(Зр)-тетрагидропиран-2илокси- (транс - I - октен-1-ил) циклопент1г-ил -ацетальдегида , уполуацеталь в 1,0 мл сухого диметилсульфоксида. После перемешивани  при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 ч реакционную смесь выливают в лед ную воду. К водному раствору добавл ют эфир и подкисл ют до рН 3 добавлением 10%-ной сол ной кислоты. Водную смесь трижды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют, получа  в зкое масло. Очистку продукта ведут с помощью хроматографии на силикагеле, что дает М-бензоил-9а - окси-Па, 5a-6uc - (тетрагидропиран - 2 - илокси)-1{ыс-5-гранс - 13простадиенамид .

Claims (3)

1. Пример 52. К охлажденному до в атмосАере азота;раствору 0,401 г Ы бензоил-9а - окси-11а, 15а-бмс-{тетрагидропиран - 2 - илокси)-цмс-5-гранс-13-простадиенамида в 4,0 мл чистого ацетона добавл ют 0,165 мл реактива Джонса. Смесь перемещивают на холоду 20 мин-, затем гас т добавлением 0,165 мл изопроланола. Смесь перемешивают 5 мин, затем- разбавл ют этилацетатом. Разбавленный -раствор дважды Промывают водой и насыщенным раствором NaCl, -сушат безводным сульфатом магни  и концентрируют, что дает неочищенный М-бензоил-9 - кето-Па, 15а-б«с (тетрагидропиран - 2-илокси) - цис-5-транс13-простадиенамид . Пример 53. Раствор 352 мг неочищенного Н-бензоил-9-кето-11а, 15а-бис-(тетрагидропиран - 2-илокси) - цис-5-транс - 13простадиенамида в 4,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают в атмосфере азота в течение 4,5 ч при40±2°С, затем концентрируют. Полученное в результате масло подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, что дает целевой Ы-бензоил-9-кето-11а, 5а-диокси - цис-6транс-13 - простадиенамид, N-бензоил-простаглаидин-Ег-карбоксамид . Формула изобретени  1. Способ получени  аналогов природобщей формулы ных простагландинов где R - алканоил, имеющий 2-8 атомов углерода; циклоалканоил с 4-8 атомами углерода; алкилсульфонил -с 1-7 углеродными атомами; 2-тиофенсульфонил; бензолсульфонил или замещенный бензолсульфонил , в котором заместителем  вл етс  метил; RI - водород или метил; R2 - алкил СБ-Си; W - одинарна  или цис-двойна  св зь; или транс-двойна  одинарна  М-кето, / отличающийс  соединение тем, что формулы где ТНР - тетрагидропиранил и R, Ri, R.2, М, W и Z имеют указанные значени , обрабатыв-ают водным раствором уксусной кислоты и полученный целевой продукт выдел ют.
2. 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что примен ют смесь уксусной кислоты и воды в соотнощении 65: 35.
3. 3.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что Процесс провод т при- температуре от комнатной до 42°С.