SU567406A3 - Способ получени 6-азазн-1,4-бензодиазепинов или их таутомерных или изомерных форм, или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АЗА-ЭН-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ТАУТОМЕШЫХ ИЛИ ИЗОМЕРНЫХ ФОРМ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ представл ет алкиле щиоксифуппу, речь идет преимущественно об этилендиоксифуппе, т.е. А образует с соответствующим С атомом диоксолановое кольцо. Примерами дл  алкильных и алкоксильных групп  вл ютс  метил, этил, изопропил, бутил, третичный бутил, гексил, изобутил, метокси, этокси , изопропокси, бутокси, изобутокси, третичный бутокси, амилокси, гексилокси. Примерами дл  алкилиминогруппы  вл ютс  метилимино, этилимино . Получение этих соединений осуществл етс  в результате того, что соединение формулы 11 подвергают взаимодействию с соединением формулы III Х-(СНг)„-С-й, Ш где А, RI ИТ1 имеют выщеуказашаш значе1ш и X представл ет атом хлора, брома, или йода или азидогруппу, или X и RI вместе обозначают также атом кислорода (-0-) в лактоновом кольце, если п представл ет 2, 3 или 4. Способ преимущественно осуществл ют при добавке обычных св зывающих кислоту средств как щелочные карбонаты, пиридин или другие обычные третичные амит, при темгературах между О-150° С в инертных растворител х - как диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ароматических углеводородах - как бензол, толуол или ацетон. При этом сначала из превращаемого соединени  формулы II получают щелочное соединение , причем его превращают в инертном растворителе как диоксан, диметилформамид, бензол или толуол, со щелочным металлом, щелочными гидридами или щелочными амидами (особенно натрий или соединени  натри ) при температурах между О-150° С, а затем добавл ют соединени  формулы III. Основные соедине1-ш  общей формулы I могут переводитьс  известными методами в соли. В качестве анионов дл  этих солей используютс  известные и примен емые в терапии кислотные остатки. ЕСЛИ соединешш формулы I содержат кислые группы, то они могут обычным образом переводитьс  в свои щелочп111е аммониевые или замещениые аммониевые соли. В качестве замещенных солей аммони  особенно примен ютс  соли третичных алкиламинов, низщих аминоспиртов, а также бис- и три - (оксиалкил) - аминов (алкильные остатки оответствешо с 1-6 атомами .углерода), как тризтиламин, аминозтанол и ди - (оксиэтил) амин. Из солей соединений могут обычным образом снова получатьс  свободные основани , например, обработкой раствора в органическом растворителе, как например спиртах (метанол), содой или натровым щелоком. Те соединеьш  формулы I, которые содержат асимметрические атомы углерода и, как правило, получаютс  как рацематы могут, известным образом , например, расщепл тьс  на оптически активные изомеры при помощи оптически активной кислоты. Но можно также сразу примен ть оптически активное исходное вещество, причем в этом случае в качестве конечного продукта получаетс  соответствую1да  оптически активна  или диасте ;еоизомерна  форма. Пример. 1 - Карбэтоксиметил - 5 - фе1шл 6 - аза - 7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН - 1, 4 бензодиазепин - он (2). К раствору из 27 г (0,1 моль) 5 - фенил - 6 - аза -7 - хлор - 1,2- дигидро - ЗН - 1,4- оензодиазепин -2 - она в 250 мл диметилформам ща добавл ютс  при 20°С 3,5 г гидрида натри  (80% в белом медицинском масле) и затем перемешиваютс  30 мин. Потом закапываютс  13 мл этилового сложного эфира бромуксусной кислоты, причем происходит экзотермическа  реакци  и температура повыщаетс  до 40° С. Еще 30 мин производитс  перемещивание при 40-50° С, затем закапываютс  50 мл этанола и 20 мл лед ной уксусной кислоты и смесь выливаетс  в 1 л воды. Выкристаллизованное вещество отсасываетс  и перекристаллизовываетс  из метилзтилкетона. Выход 20 г; точка плавлени  184-186° С. П р и м е р 2. 1 - /5 - карбоксиэтил - 5 - фенил - 6 -аза - 7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН - , 4 бензодиазепинон - (2). К раствору 27 г 5 - - б - аза - 7- хлор - 1,2- .дигидро -. ЗН - 1,4- бензодиазепин - 2 - она в 200 мл диметилформамида при перемешивании в азоте добавл етс  3 г гидрида натри  (80% в беленом масле), перемецшваетс  в течение 30 мин при комнатной температуре и затем добавл етс  10мл JS - пропиолактона. Б течение 30 мин температура повыщаетс  до 40° С. Затем в тече1ше 1 час проводитс  дополнительное перемеишвание, диметилформамид отдистиллировываетс  в вакууме, осадок раствор етс  в воде. Раствор обеспечиваетс  в .активном угле, затем подкис;  етс  лед ной уксусной кислотой. Осевший масл ный продукт кристаллизуетс  при трении. Он перекристаллизовываетс  из хлороформа - бензина. Температура плавлени  198-202° С; выход 14г. Найдено,%: С 59,8-59,0; Н 4.2-4,5; СЕ 10,7.

Вычислено,;; С 59,4; Н4,1; СЕЮ.З.

П р и м е р 3. 1 - 3 - цианопропил - (1) - 5 фенил - 6 - аза 7 - хлор -1,2- дигидро - ЗН - 1,4бензодиазепинон - (2).

В смесь 27 г 5 - фе1шл - 6 - аза - 7 - хлор - 1, 2 дигидро - ЗН - 1, 4 - бензодиазепин - 2 - она внос т 200 мл диоксана и 5 мл диметилформамида при перемешивании и при азоте 4,5 г гидрида натри  (57% в беленом масле). Температура повышаетс  до 30° С. Затем смесь нафеваетс  до 90° С и докапываетс  15 г бромбутирокитрила у. Смесь в тече1ше 5 час перемешиваетс  при , затем отсасываетс  от неорганической соли и фильтрат выпариваетс  в вакууме. Сиропообразный осадок раствор етс  в 400мл хлороформа, трижды промываетс  5%-ным натровым щелоком и дважды водой, слой хлороформа высушиваетс  и добавл етс  бензин до помутне1ш . Через ночь продукт выкристаллизовываетс  в чистом виде. Температура плавлени  170-174° С; выход 20 г.

Найдено,%: С63,6-8; Н 4,3-4,6; 04,8-4,9.

Вычислено,%: С69,81; Н4,46; О4,7.

П р. и м е р 4.. Окись- 1 - бензоилметил - 5- (о -хлорфенил ) - 6 - аза - 7 - хлор -1,2- дигидро - ЗН

-1, 4-бензодиаэепинона- (2).

К смеси 16,1 г (0,05 моль) окиси - 5 - (о хлорфенил ) - 6 - аза - 7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН 1 ,4- бензодиазепин - 2 - она, 4,200 мл диоксана и 20 мл диметилформамида при комнатной температуре добавл етс  1,7 г гидрида натри  (80% в беленом масле), при перемешивании в азоте. Затем добавл ют 8,6 г фенаш1лхлорида и смесь перемешиваетс  при 50° С. Она отсасываетс  от осевших солей в вакууме, фильтрат подкисл етс  лед ной уксусной кислотой и на одну треть концентрируетс  в вакууме. Осадок кристаллизуетс . Он перекристаллизовываетс  из диметилформамида-зтанола . Температура плавлени  240° С; выход 15 г.

Найдено,%: С 59.8-60,1; Н 3,6; О 11,1.

Вычислено,%: С 60,01; Н 3,43; О 10,9.

П р и м е р5. 1 - бензоилметил - 5 - (о хлорфенил - 6 - аза - 7 - хлор -1,2- дигидро - ЗН 1 ,4- бензодиазепин) - он - (2) .

Это вещество, исход  из 15,3 г (0,05 моль) 5 (о - хлорфе п1л) - 6 - аза - 7 - хлор -1,2- дигидро ЗН - 1, 4 - бензодиазепин - 2 - она, получают аналогично предыдущему примеру. Температура плавлени  161-3°С; выход 13,5 г.

Найдено,%:С62,1-62,1; Н 3,4-3,5; О 7,7.

Вычислено,: С 62,28; Н 3,56: О 7,54.

П р и м е р 6. 1 - (2 - п - хлорфенил - 2 оксоэтил ) - 5 - - 6 - аза - 7 - хлор -1,2дигидро - ЗН - 1,4- бензодиазепин - (2).

К смеси 27,2 г (0,1 моль) 5 - фенил - 6 - аза - 7 хлор -1,2- дишдро - ЗН - 1,4- бензодиазепин 2 она , 200 мл диоксана и 25 мл диметилформамида при перемешивании и при азоте при 20°С добавл етс  5 г гидрида натри  (579 в беленом масле). Спуст  30 мин добавл ютс  25 г дихлорацетофенона и в течение 2 пас переменшваетс  при 50° С.

Диметилформамид выпариваетс  в вакууме, осадок перемешиваетс  с водой. Образойшшиес  кристаллы отсасываютс  и перекристаллизопываютс  из диметилформамида-метанола, выход 30 г; температура плавлени  216-218°С.

Найдено,%;С62,5; Н 3,6-3,7; О 7,5-7,6.

Вычислено,: С 62,3; Н3,56; О 7,54.

П р и м е р 7, 1 - цианометил - 5 - фенил - 6 - аза

7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН - 1, 4 бензодиазепинон- (2).

13,5 г (0,05 моль) 5 - фенил - 6 - аза - 7 - хлор 1,2- дигидро - ЗН - 1,4- бензодиазенин - 2 - она и 6 г хлорацетонитрила подвергаютс  обмену аналогично предыдущему примеру. Продукт реакили дважды перекристаллизовываетс  из ацетона. Выход 6 г; температура плавлени  222-224° С.

Найдено,%:€61,8-61,9; Н 3,5-3,6; О 5,0.

Вычислено,%:С61,83; Н3,57; 05,15.

П р и м е р 8. 1 цианометил - 5 - (о хлорфенил ) - 6 - аза - 7 - хлор -1,2- дигидро - ЗЫ 1 ,4-бензодиазепинон - (2).

К смеси 15,2 г (0,01 моль) 5 - (о - хлорфенил)

-6-аза- 7- хлор-- 1, 2 - дигадро - ЗН - I, 4 бензодиазепин - 2 - она, 200 мл диоксана и 25 мл диметилформамида при перемешивании в азоте при 20° С добавл етс  2,5 г гидрида натри  (57%-ного) в белёном масле. Спуст  30 мин добавл етс  6 г хлорадетонитрила и в течение 2 час перемешиваетс  при 50° С. Диметилформамид выпариваетс  в вакууме , осадок перемешиваетс  с водой и полученные кристаллы отсасываютс . Они перекристаллизовываютс  из этанола - диметилформамида (95-5). Выход 13 г; температура плавлени  176° С.

Найдено,%: С 56,1; Н 2,9-3,0; СЕ20,3.

Вычислено,%; С 55,67; Н 2,92; СЕ 20,54.

П р и м е р 9. Окись 1 - цианометил - 5 - (о хлорфенил ) - 6 - аза - 7 - хлор -1,2- дигидро - ЗН 1 ,4- бензодназепинона - 2 - (4).

К смеси 32,2 г (0,1 моль) окиси 5 - (о хлорфенкл ) - 6 - аза - 7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН 1 , 4 - бензодиазепин - 2 - она, 200 мл диокса1и и 25 мл диметилформамида при перемешивании и азоте при 20° С добавл етс  5 г гидрида натри  (57%-ный в беленом масле). Спуст  30 мин добавл етс  12 г хлорацетоштрила и в течение 2 час перемешиваетс  при 50° С. Диметилформамид выпариваетс  в вакууме, осадок перемешиваетс  с водой и полученные кристаллы отсасываютс . Они перекристаллизовываютс  из этанола - диметилформамида (95:5). Выход 21,5 г; гемггература плавлени  220° С.;

Найдено,%: С 53,2-53,3; Н 2,8; N 15,7.

Вычислено,%: С 53,2; Н 2,8; N 15.51.

Н р и м е р 10. 1 (2 п - хлорфе1тл - 2 оксоэтил ) - 5 - фенил - 6 - аза - 7 - .хлор - 1,2дигидро - ЗН - 1,4- бензодиазепинон - 2.

К смеси 27,2 г (0,1 моль) 5 - фенил - 6 - аз.ч 7 -хлор- 1, 2 - дигидро - ЗН - I, 4 - Пензодитепшг - 2она , 200мл диоксана и 25мл л.имет11. добавл ют при пе|1емешинп1гии 7 г поташа, п IIIK-A-C

25 г а -. « - дихлорацетофенона и перемешивают 2,5 час при 50° С. Димегалформамид упаривают в вакууме, остаток смешивают с водой. Образовавшиес  кристаллы отсасьшают и церекристаллизовывают из смеси даметилформамид-метанол. Выход 20 г, температура плавлени  216-218 С.

Найдено,%: С 62,4; Н 3,6; 07,55.

Вычислено.%: С 62,3; Н 3,56; О 7,54.

Claims (4)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  6 - аза - ЗН - 1,4- бензодиазвшнов I,

   или таутомерных или изомерных форм, или их солей, отличающийс  тем, что соединение формулы И

   ;снт

   II

   или его соль щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

   где п означает целое число от 1 до 4;

   RI-означает оксигруппу, аминогруппу, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, фенильну группу или замещенную алкильными группами ,с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппами с 1-6 атомами углерода, трифторметилом, фтором или . хлором фенилную группу;

   „ А означает атом кислорода или серы, имино i| yttBLAf алкилиминогруппу с 1-6 атомами углерода юш вместе с RI-цдангруппу. .

   Вг означает ат.ом водорода, оксигруппу, алкильную группу с 1-6 атомами углерода алкокс грутшу с 1-6 атомами углерода;

   NO означает атом азота или NO - группу и радикальь RS означает водород, хлор, фтор т/щ группу трифторметила.

   х-( П1

   где А, RI и п имеют названные значени  и X представл ет атом хлора, брома или йода или азидогруппу, или X и Rj вместе означают также атом кислорода (-0-) в лактоновом кольце, если п представл ет 2,3 или 4,

   с последующим вьщелением делевого продукта в свободном виде, в виде его таутомерных или изомерных форм, или в виде соли.
2. 2.Способ поп. 1,отличающийс  тем,что процесс ведут в присутствии св зьтающих кислоту средств.
3. 3.Способ по п. 1,отличающийс  тем, что примен ют соль щелочного металла соединени  общей формулы II.
4. 4.Способ по пп. 1-3,от личающий с   тем, что процесс ведут при температуре О-150° С.

   Источники информации, прин тые во внимание при 3J:f спертизе:

   1.Богатский А. В. и др. Современное состо ние химии 1, 4 - бенздиазепинов. - Успехи химии, 12,1970, 2217-2240.

   2.Sterribachj, L . Н. и. др. Psychopharmacological agents, N. Y. Academ. Press, 196, 137-224.

   3.Патент США №3314941, кл. 260-239..3, 18.04.67.