SU561563A1 - Способ получени анестетиков-пространственно изомерных бензойных эфиров 1-алкил(алкенил)-2-метил4-оксидекагидрохинолина - Google Patents

Description

Выход третичных аминов составл ет 70-90%. Бензоилирование грет-аминоспиртов осуществл ют любым обычным методом, например нагреванием 1 мол  гидрохлорида трет-гынноспирта с 2-3 мол ми хлористого бензоила до начала реакции (что в зависимости от пространственного строени  аминоспирта наступает от 140 до 190°С) и выдерживанием при этой температуре до ее завершени  (прекращение выделени  хлористого водорода). Затем реакционную смесь охлаждают и обрабатывают водой с эфиром. В случае кристаллизации гидрохлорида бензойного эфира его отсасысмеси безводного этанола с диэтиловым эфиром . Если гидрохлорид бензойного эфира не выпадает или выпадает -неполностью, водный слой промывают эфиром, обрабатывают поташом , выделившийс  бензойный эфир-основаиие экстрагируют эфиром, превращают в гидрохлорид и кристаллизуют из этанола или смеси безводного этанола.с диэтиловым эфиром . Выход бензойных эфиров 85-95%. Пример 1. Синтез бензойного эфира 1-намил-2-метил-4-окси-транс-декагидрохинолина . а) Алкилирование. Раствор 25,0 г изомера 2-метил-4-окси - гране-декагидрохинолина с т. пл. 128°С и 58,71 г нормального йодистого амила в 500 мл сухого бензола кип т т 25 ч на вод ной бане в колбе, снабженной обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и механической мешалкой с затвором из вазелинового масла. Выпавший гидройодид отсасывают, промывают гор чим бензолом. Получают 20,74 г (94,4% от теоретического) гидройодида исходного аминоспирта с т. пл. 240-241°С. Бензольный раствор промывают разбавленной (1 : 10) сол ной кислотой (300 мл). К сол нокислому раствору медленно, порци ми добавл ют поташ. Выпавшее при этом кристаллическое 1-н-амильное производное отсасывают на фильтре Шотта, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из ацетона . Получают 15,1 г 1-н-амил-2 р-метил-4 р-окситранс-декагидрохинолина с т. пл. 81-81,5°С, выход 85%. Нейтрализаци  основани  спиртовым раствором хлористого водорода дает с количественным выходом гидрохлорид 1-н-амил-2 р-метил-4 ip-окси-гранс-декагидрохинолина в виде -бесцветных кристаллов с т. пл. 140-Hl C (высаживание эфиром из безводного этаноб ) Бензоилирование. Смесь 9,00 г полученного гидрохлорида 1-н-амил-2 р-метил-4 р-окси-гранс-декагидрохинолина с т. пл. 140- 14ГС и 13,76 г хлористого бензоила в колбе, снабженной обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, нагревают на бане из сплава Вуда со скоростью 10°С в 1 мин до 185°С (начало реакции) и затем 15 мин при 185-188°С (до прекращени  выделени  хлористого водорода). К реатщионной смеси прибавл ют воду и избыток хлористого бензоила экстрагируют эфиром . Водный слой обрабатывают поташом, основание экстрагируют эфиром, высушивают сульфатом натри  и после отгонки эфира действием спиртового раствора сухого хлористого водорода превращают в гидрохлорид. При кристаллизации из безводного этилового спирта получают 11,44 г гидрохлорида бензойного эфира 1 - н - амил - 2р-метил-4р-оксптранс-декагидрохинолина в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 153-154°С. Выход 92,3%. По терминальной (поверхностной) анестезии препарат в 6 раз активнее примен емого в насто щее врем  дикаина и в 2,5 раза менее токсичен. Препарат активен в случа х непереносимости и неэффективности дикаина. Пример 2. Получение бензойного эфира 1-н-амил-2а-метил-4а-окси-гранс-декагидрохинолина . а) Алкилирование. Раствор 22,0 г изомера 2а-метил-4а-окси - тра«с - декагидрохинолина с т. пл. 144°С и 25,8 г нормального йодистого амила в 360 мл метилэтилкетона нагревают на кип щей вод ной бане в течение 18 ч. Выпавший гидройодид отсасывают, промывают гор чим метилэтилкетоном и высушивают, Получают 17,14 г (88,8% от теоретического ) гидройодида исходного аминоспирта с т. пл. 260-262°С. Метилэтилкетон отгон ют, остаток раствор ют в 300 мл разбавленной (1 : 10) сол ной кислоты и обрабатывают поташом, добавл емым небольшими порци ми. Выпадающее кристаллическое основание каждый раз отсасывают , промывают содой и высушивают на воздухе . После перекристаллизации сырого продукта из ацетона получают 9,6 г (61,6% от теоретического) изомера 1-н-амил-2а-метил4а-окси - транс - декагидрохинолина с т. пл. 86-87°С. Основание раствор ют в безводном этиловом спирте и подкисл ют спиртовым раствором сухого хлористого водорода. Спирт с избытком хлористого водорода отгон ют, остаток перекристаллизовывают осаждением из спирта эфиром. С количественным выходом получают гидрохлорид 1-к-амил-2а-метил-4аоксидекагидрохинолина с т. пл. 147-149°С. б) Бензоилирование. Смесь 7,0 г полученного гидрохлорида изомера 1-н-амил-2а-метил-4а-окси-гранс-декагидрохинолина с т. пл. 147-149°С и 7,13 г хлористого бензоила нагревают , как описано выше, при 135-140°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают , обрабатывают водой и эфиром. Выпавший кристаллический гидрохлорид отсасыват , промывают водой и эфиром, высушивают перекристаллизовывают из безводного этилового спирта. Получают 8,5 г гидрохлорида бензойного фира 1- -амил-2а-метил-4а-окси-7ракс-декагидрохинолина в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 198-199°С.

Из водного раствора (после промывани  эфиром) путем обработки поташом, экстракции эфиром, превращени  основани  в гидрохлорид и кристаллизации получают дополнительно 0,36 г того же гидрохлорида. Общий выход гидрохлорида бензойного эфира 92%.

Препарат по инфильтрационной анестезии в 8 раз активнее новокаина и почти в 1,5 раза менее токсичен.

Пример 3. Получение гидрохлорида бензойного эфира 1 - аллил - 2|3 - метил - 4р-оксигра с-декагидрохинолина .

а)Алкилирование. Раствор 25,4 г (0,16 мол ) изомера 2р-метил-4р-оксидекагидрохинолина с т. пл. 128°С и 9,08 г бромистого аллила в 408 мл сухого бензола кип т т на вод ной бане, как описано выше. После кип чени  в течение 7,5 ч гидробромид отсасывают и промывают гор чим бензолом.

Получают 17,4 г (92,9% от теоретического) гидробромида исходного аминоспирта с т. пл. 231-232°С.

Бензольный раствор обрабатывают, как описано в предыдущих примерах. После перекристаллизации сырого продукта (14,4 г) из ацетона получают 14,0 г (89,0% от теоретического ) изомера 1 - аллил - 2р-метил-4р-оксиграис-декагидрохинолина с т. пл. 102-103°С.

Действием на основание спиртового раствора сухого хлористого водорода получают гидрохлорид - бесцветные толстые пластинки с т. пл. 203-204°С (из зтанола).

б)Бензоилирование. 10,1 г полученного гидрохлорида 1-аллил-2р-метил-4||3-окси-7ранс-декагидрохинолина с т. пл. 203-204°С и 11,6 г хлористого бензоила нагревают, как описано выше, со скоростью 10°С в 1 мин до 142°С (начало реакции) и затем в течение 15 мин при 142-145°С (до прекращени  выделени  хлористого водорода). Охлажденную реакционную смесь обрабатывают водой и эфиром. Водный слой промывают эфиром и обрабатывают поташом. Основание экстрагируют эфиром , высушивают сульфатом натри  и после удалени  эфира перекристаллизовывают из петролейного эфира.

Получают 11,76 г (88,7% от теоретического ) бензойного эфира 1-аллил-2р-метил-4рокси-транс-декагидрохинолина в виде крупных бесцветных кристаллов с т. пл. 61-62°С.

Действием на основание раствора хлористого иодорода в этиловом спирте с количественным выходом получают гидрохлорид бензойного эфира 1-аллил-2р-метил-4р-окси-грансдекагидрохинолина в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 175-176°С (из ацетона с эфиром ).

По проводниковой активности препарат не уступает сильнейшему проводниковому анестетику - совкаину, но значительно менее токсичен.

Результаты фармакологических испытаний показывают высокую анестезирующую активность полученных препаратов, причем характер действи  препаратов существенно зависит от пространственного расположени  сложно эфирной группы: препараты с аксиальной сложноэфирной группой имеют более выраженную поверхность анестезию, препараты с

экваториальной безоксильной группой - инфильтрационную . Существенным  вл етс  пространственное расположение метила: изомеры с аксиальным метилом более активны , чем изомеры с экваториальным метилом . Изомеры с 1 ыс-сочленением циклов менее токсичны, чем с гранс-сочленением, но в то же врем  и менее активны.

Клинические испытан и одного из пространственно изомерных бензойных эфиров -

бензойного эфира 1-н-амил-2р-метил-4р-оксигрйнс-декагидрохинолина показали его эффективность дл  поверхностной анестезии в офтальмологии . По фармакологической активности он близок к дикаппу, его можно употребл ть в офтальмологии в сочетании с дикаином или самосто тельно. Ценным свойством его  вл етс  высока  фармакологическа  активность в случа х неэффективности или непереносимости дикаина.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  анестетиков - пространственно изомерных бензойных эфиров 1-алкил (алкенил) - 2 - метил-4-оксидекагидрохинолина, отличающийс  тем, что нространственные изомеры 2-метил-2-оксидекагидрохинолина обрабатывают галоидным алкилом или алкенилом в присутствии сухого бензола или метилэтилкетона при нагревании с последующим взаимодействием с хлористым бензоилом.