SU366613A1 - Способ получения циклических диамидоэфиров - Google Patents
Способ получения циклических диамидоэфировInfo
- Publication number
- SU366613A1 SU366613A1 SU52989A SU52989A SU366613A1 SU 366613 A1 SU366613 A1 SU 366613A1 SU 52989 A SU52989 A SU 52989A SU 52989 A SU52989 A SU 52989A SU 366613 A1 SU366613 A1 SU 366613A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- chloroethyl
- solution
- acid
- ether
- diamodesters
- Prior art date
Links
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic Effects 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001665 lethal Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFMNWWRDKCBFTO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-dichlorophosphorylethanamine Chemical compound ClCCNP(Cl)(Cl)=O IFMNWWRDKCBFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRSKPGONDTDNE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethylamino)propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCCCNCCCl UBRSKPGONDTDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropanol Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N Chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 Methyl Chloride Drugs 0.000 description 1
- ZFNXAERRNLAFMV-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylethanamine;hypochlorous acid Chemical compound ClO.CCN(CC)CC ZFNXAERRNLAFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000001792 Sarcoma 37 Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 alkali metal bicarbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- FZTWZIMSKAGPSB-UHFFFAOYSA-N phosphide(3-) Chemical compound [P-3] FZTWZIMSKAGPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
Description
Изобретение относитс к способу получени новых циклических диамидозфиров фО форной кислоты общей формулы I:
сНеСНгС /N-СНгх
-CH2-CH2- J-P 0СНг
О-СНс
где R - водород, метильна или б-хлорэтильна лругапа.
Новые -соединени общей формулы I могут быть П|Олу1Чвны ПО известной реакции дигалоида«ли|дридов амидофосфорной кислоты общей формулы II:
/X
C -CH -CH2-N-P 0 1 Х R
где X - атюм .галоида, предпочтительно хлор, а R - имеет указанное Быще значение, с алканоламином общей формулы III:
К1-га-(снг-)з-он
где RI - й-хлорэтилька или этилетаиминна
грушпа; в присутствии св зывающего кислоту средства.
Преимущественно реакцию провод т в инертном растворителе, например в низкомо5 лекул рном галоидном алкиле, например хлороформ , хлористый метилен, или в ароматическом углеводороде, например в бензоле или толуоле, или простом эфире, или диоксане . Св зывающее кислоту средство
0 обычно берут в количестве, соответствующем минимально 2 мол рным эквивалентам , чтобы образующа с во врем реакции кислота НХ полностью улавливалась. В качестве св зывающих кислоту средств могут примен тьс многочисленные основные соединени , нат1р 1М:ер карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, и особенно третичные амины, например триэтилам ин или пиридин. РеакцмЯ может проводитьс ири комнатной температуре или повыщенной температуре.
Изгото1вл емые соединени формулы I представл ют больщой интерес в медицине и ветеринарном деле как соединени с цитостатическнм действием. В таблице приведены ре; ,U
зультаты фармакологических испытании с предлагаемыми соеди ени ми.
Цифровые показатели лечебного и летального действи различных циклических фосфа0 мидэфиров формулы
Cl-CH -CH
. /N-CH2
снг R о-снг/
при внутрибрюшинном применении
Соединение из примера 1 отличаетс очень хорошей химиотерапевтйческой эффективностью на стойких к химиотерапии опухол х у мышей саркоме 37 и карцИНОме Эрлиха, на которых известное сравнительное вещество (вешество А) вл етс .неэффективным .или действует лишь в субтоксической дозе. Соединение ,из примера 4 s иротивоположность сравнительному веществу отличаетс тем, что накопление токсической действующей компоненты в опыте со смертельным исходом з.на-чительно меньше. Так, летальна доза 50 (4) дл вещества А составл ет 140 мг1кг и тем самым ниже, чем величина летальной дозы 50 (1), в то врем как при использовании соединени из примера 4 величина летальной дозы 50 (4) составл ет 190 мг1кг и выше, чем величина леталь-ной дозы 50 (I). Менее значительное токсичеокое накспление имеет значение при более продолжительном применении .
Kipo e того, соединение из примера 4 хорошо раствор етс в ваде и представл ет новый ТИ(П с цитостатическим действием, в котором обе группы 2-хлорэтила наход тс не у ОД.НОГ10 и того же атома азота, как при ооединен1ИЯ1Х азотистого иприта, а у двух различных имеющих амидную св зь атомов азота. Кроме того, соединени , согласно изобретению , в противоположность хорошо известным на практике, имеющим цитостатическое действие Ы,Н-бис-р-хлорэтиламин - N, О-пропилен-диамидам фосфорной кислоты (испытуемое вещество А), отличаютс большей устойчивостью в водном растворе.
Пример 1. N,N,N-тpи-(2-xлopэтил)-N, О-дрюпилендиамид фОСфО рной кислоты. 259 г (1 моль) дихлораипидрида N, М-бмс-(2-хлорэтил ) - амидофосфор ой кислоты, 209 г {1,2 моль) хлоршдрата 1Ч-(2-хлорэтил)-Ы (3-Ькси1Пр пил)-амина, 1000 мл хлористого метилена, 344 г (3:4 моль) триэтиламина.
Дихлоранпидрид N, Ы-бис-{2-хлорэтил)амидофосфо|рной KHCvTOTbi раствор ют в хлористом метилене, хлорлидрат М-(2-хлорэтил)М- (3-окОИ1п,ропил)-амииа суопенди1руют в этол растворе и при перемешивании прикапывают триэтиламин. Раствор довод т до кипени . Затем ййгревают еще 6 час при кипении, за
ночь охлаждают до 0° С и осадок хлоргидрата т{ ИэтилаМИна отсасывают. Раствор хлористого метилена упаривают, осадок суспендируют (370 г) ,в 3,2 л эфира, нагревают до кипени . Эфирный раствор декантируют от нерастворимой части (90 г), устанавливают при . помощи эфирного раствора сол ной кислоты величину рН 6,5-7 и фильтруют раствор через уголь, затем упаривают. При этом температура не должна превыщать 40° С. Остаток
„раствор ют в 0,5iKpaTHOM количестве простоVo эфира (240 г в 120 мл), охлаждают до -5° С и внос т затравку. Через 24 часа выкристаллизовываетс 143 г. После отсасывани маточный раствор разбавл ют до 5-кратното объема простым эфиром, ф(Ильтруют через уголь, снова упаривают и затем раствор ют в половинном объеме эфира. Повторным охлаждением до -5° С и затравкой получают еще 18 г.
Выход 161 г (50% от теоретического), т. пл. 50-51° С.
Пример 2. ,.,М-три- (2-хлорэтил) -N, Онпрапилендиамид фосфорной кислоты.
64,7 г (0,25 моль) дихлорангидрида N, Nбис - (2 - хлорэтил) - амидофосфориой кислоты , 130 мл диоксана, 25,2 г (0,25 моль) этиленимиипропанола , 25,2 г (0,25 моль) триэтиламина , 50 мл диоксана. Раствор этилениминпропанола и триэтиламина в 50 мл диоксана
прикапывают при перемешивании в раствор дихлорангидрида N, N-6«c-(2-хлорэтил)-амидофосфорной .кислоты в 130 мл диоксана. Температура охлаждени 50° С. По окончании прикапывани еще 3 часа перемешивают при
50° С, охлаждают и отсасывают осажденный хларгидрат триэтиламин. Маточный раствор упаривают в .вакууме, а остаток раствор ют в 500 мл npiOCToro эфира. Этот раствор трижды промывают водой, затем разбавленным раствором соды и еще раз водой. Потом сушат .над сульфатом натри и упаривают до 130 г. Этот раствор охлаждают до -5° С и внос т затравку , вы.кристалл1И13овываютс 28 г. Маточный раствор разбавл ют до 5-кратного объема простым эфиром, фильтруют через уголь и упаривают. Остато1К раство.р ют затем в половинном объем.е простого эф ра и снова охлаждают до -5° С. После затравки выкристаллизовываетс еще 10 г. Выход 38 г (47%
от теоретического), т. пл. 50-51°С.
Пример 3. N-метил-М, 1 -бис-(2-хлорэтил )-N, О-пропйлен-диамид фосфорной кислоты .
В суспензию из 52,2 г хлоргидрата 2-хлорэтнл-3-оксипропиламина в 210 мл хлористого
метилена добавл ют 90.8 г триэтиламина и прикапывают лри пе,ремеш1ивании р аствор
52.5г дихлорангидрида 1 -метил-К-{2-хлорэтил )-амидофасф10р,ной кислоты в 52,5 мл хлористого метилена. При этом смесь закипает. По акончании прлкапыван.и еще 5 час .нагревают при кипении и после охлаждени отсасывают осадок хлоргидрата триэтиламина. Фильтрат последовательно промывают разбавленной сол ной кислотой, водой, 2н-раствором ооды и еще два фаза водой. После сушки над Na2SO4 pacTBiop уларивают в вакууме и масл нистый остаток раствор ют в 12-кратном количестве прастого эфира, фильтруют раютвор через уголь и снова упаривают. БесЦветнюе сущат в вакууме.
Выход 52 г (75,5% от теоретического), «22 1,5038.
Пример 4. N,N-6wc- (2-хлорэтил) -N, О-Проп«лен-Д1иам,ид фосфорной кислоты. В раствор из 41,2 г М-(2-хлорэт|Ил)-М-(3-оксипропил )-амина в 200 мл хлористого метилена прика|пывают три перемещивании раствор
19.6г дихлорангидрида N-(2-хлорэтил)-амидофосфорлой кислоты в 50 мл хлористого метлл ена . О.хлаждают при +5°С. По окончании (при.капыва,ни еще 4 часа перемещивают .при комнатной температу.ре. После этого продукт трижды взбалтывают с 50 мл воды, органический слой сушат над сульфатом натри . Раствор уп.а,ривают в вакууме и масл нистый остаток экстрагируют в перфораторе простым эфиром. Масл нистый Э1кстракт в холодильном ДО1ВОДЯТ до кристаллизации растиранием . Через несколько часов производ т отсасывание . Выход 11 г (42,2°/о от теоретического ), т. пл. 42-44° С.
Предмет изобретени
5
Способ получени цикличеоких диамидоэфиров фосфорной кислоты общей формулы I:
сНгСНгС
° /к-СНг
Cl-CHrCH2-N-P 0CHj
О-СНз
5 где R - водород, метильна или й-хлорэтильна группа, отличающийс тем, что дигалоидаигйдрид фосфорной кислоты общей формулы И:
/X
C1-CH2-CH2-N-P 0 I у R
где R имеет указанное выще значение, а 25 X - атом галоида, предпочтительно хлор, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы П1:
RrNH-(CH2-VOH
30
где RI - fi-.хлорэтильна или этилениминна группа; в присутствии св зывающего кислоту 35 средства в среде инертного растворител .
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU366613A1 true SU366613A1 (ru) |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2462431A1 (fr) | Nouveau compose du guanidinothiazole, son procede de preparation et des compositions medicales contenant de tels composes | |
US4125620A (en) | 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof | |
US2654738A (en) | Organic derivatives of phosphonic acids and method of preparing the same | |
RU2345061C2 (ru) | Производные (2-аминофенил)-амида ариленкарбоновой кислоты как фармацевтические препараты | |
US2876236A (en) | Heterocyclic diamines and salts thereof | |
JPS63152372A (ja) | ジクロフェナックと環状有機塩基との塩,およびそれを含有する薬剤組成物 | |
SU366613A1 (ru) | Способ получения циклических диамидоэфиров | |
SU555847A3 (ru) | Способ получени 2,5-дизамещенных бензамидов или их солей | |
US3282987A (en) | alpha-ureidooxycarboxylic acids and their derivatives | |
CH639078A5 (fr) | Amides derives d'acides carboxyliques-5 pyrimidiniques, leur preparation et medicaments les contenant. | |
JP2003321452A (ja) | アモナフィド塩 | |
NO761050L (ru) | ||
JP4097291B2 (ja) | 置換バリンアミド誘導体の製造方法 | |
JP2017507916A (ja) | 抗菌ペプチド模倣物 | |
US2606902A (en) | Ethyleneimino derivatives of phosphoric acid and method of preparing the same | |
US2245539A (en) | Sulphanilamide phosphoric acid derivative and process for the manufacture thereof | |
CN102336701B (zh) | 硫酸卡维地洛的结晶、其制备方法及其在医药上的应用 | |
US7790926B2 (en) | Alpha, omega-difunctional aldaramides | |
US2519530A (en) | Biotin aliphatic amides and method for their preparation | |
US4633014A (en) | Substituted 3-hydrazinopropionates | |
JPS6251950B2 (ru) | ||
SU289596A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ ДИАМИДОЭФИРОВФОСФОРНОЙ кислоты | |
US3401201A (en) | Imidocarbonates | |
US2695293A (en) | N, n'-substituted diamine compounds and method of making the same | |
US3378592A (en) | Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide |