SU366609A1

SU366609A1 -

Info

Publication number: SU366609A1
Application number: SU17273A
Authority: SU
Inventors: Янош Цергений Венгерска Народна Республика Иностранцы Эрнст Хабихт Швейцари Бернард Либис Франци
Original assignee: Иностранна фирма Циба Гейги Швейцари

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОНОВБ1Х КИСЛОТ

12

Предлагаетс способ получени новых соединений - гетероциклических карбоновых кислот формулы

г, н

c-/ S-A-Y

КМ

/

соон

1г

где X Y Z,

атом кислорода или серы;

атом водорода или метил;

атом фтора или хлора, метил или

метоксигрутпа;

Z2

атом водорода или метил;

алкил с 1-5 атомами углерода,

R

или их солей.

Эти соединени обладают ценными фармакологическими свойствами.

Группы Zi и Z2 занимают 4, 6 или 7 положение . R может означать метил, этил, пропил , изопропил, бутил, изобутил, втор- или трег-бутил, пентил, 2-метилпентил, изопентил , 2,2-диметилпропил, 1-метилбутил, Iэтилпропил , 1,2-диметилпропил или трет-пентил .

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции гидролиза эфиров карбоноБых кислот.

Предлагаемый способ заключаетс в том, что сложный эфир карбоновой кислоты указанной формулы гидролизуют и выдел ют целевой продукт или перевод т его в соль обычными приемами.

Гидролиз можно проводить в кислой или щелочной среде при 20-130° С, преимущественно при температуре кипени растворител .

Процесс можно вести, например, в разбавленной сол ной кислоте или в смеси лед ной уксусной и концентрированной сол ной кислот. При необходимости эту смесь разбавл ют водой. Гидролиз можно проводить в алканольных или водно-алканольных растворах щелочных или щелочноземельных металлов или в соответствующих растворах карбонатов .

При гидролизе в щелочной среде получают сначала растворы солей кислот указанной формулы со щелочными или щелочноземельными металлами, из которых затем можно

5 получить кислоты.

В приведенных ниже примерах описан процесс получени как целевых, так и исходных веществ.

Пример 1. А. 2,0 г этилового эфира 2,3дигидро-5- (2-нитро-1-пропенил) - 6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты и смесь 10 мл лед ной уксусной кислоты, 10 мл воды и 1 мл концентрированной сол ной кислоты кип т т в течение 1 час с обратным холодильником . Затем реакционную смесь выливают в воду, полученную эмульсию перемешивают до кристаллизации сырого продукта. Сырой продукт фильтруют на путче, про.мывают небольшим количеством воды, под вакуумом водоструйного насоса и перекристаллизовывают из бензола. Получают 1,6 г (88% от теоретического) 2,3-дигидро-5 (2-Н|Итро-1-1Пропен,ил) - 6,7-диметилбензофуран2-карбоновой кислоты; т. пл. 163-164° С.

Б. Этиловый эфир 2,3-дигидро-5-(2-нитро1-иропенил ) - 6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты получают следующим образом . 45,0 г 2,3-диметилфенола и 50,0 г блочной кислоты измельчают и хорошо смешивают. К смеси добавл ют 100 мл концентрированной серной кислоты и при перемешивании нагревают так, чтобы через 30 мин температура равн лась 130° С. Эту температуру поддерживают еще 30 мин, затем раствор выливают на 1 кг льда и по.тученную суспензию перемешивают 30 лшн. Выпавшие кристаллы фильтруют на нутче и иерекристаллизовывают из этанола. Получают 7,8-диметилкумарин: т. пл. 128-130° С.

, В. 34,8 г полученного 7,8-дпметилкумарина раствор ют в 60 мл хлороформа, к раствору добавл ют по капл м 32,5 г брома в 20 мл хлороформа при посто нном перемешивании и охлаждеиии так, чтобы температура составл ла 20-25° С. Смесь перемешивают еще 20 мин при комнатной температуре. Затем хлороформ полностью выпаривают под вакуумом . Остаток добавл ют порци ми к смеси 90,0 г гидроокиси кали и 300 мл этанола. При помощи охлаждени льдом иоддержавают реакциоЛНую температуру 30-40° С. После этого смесь перемешивают 30 при 40° С и 30 мин при 80° С н выливают в 2 л лед ной воды. Водно-щелочный раствор промывают два раза эфиро.м по 400 мл концентрированной сол ной кислотой, устанавливают значение рН 2-3 и полученную суспензию перемешивают 0,5 час при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы фильтруют на нутче и перекристаллизовывают из этаЕгола. Получают 6,7-диметилбензофуран-2карбоновую кислоту; т. пл. 237-239° С.

Г. 37,8 г карбоиовой кислоты, полученной по пункту В, раствор ют в 500 Л1Л насыщенного водного раствора бикарбоната натри . Раствор охлаждают на лед ной бане ,п.о 5° С, добавл ют к нему 500,0 г 5%-ной амальгамы натри , через 2 час удал ют баню и смесь оставл ют на сутки при 20° С. Затем раствор отдел ют от ртути, фильтруют и с иомои;ью коицеитрированиой сол ной кислоты устанавливают рН 1. Выпавший осадок фильтруют, промывают 300 мл воды, сушат и перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,3дигидро-6 ,7-диметилбензофуран - 2 - карбоновую кислоту; т. пл. 182° С.

Д. 5,0 г кислоты, полученной по пункту Г,

раствор ют в 13 мл нитробензола, раствор охлаждают до 0° С и добавл ют к нему порци ми 10,5 г хлористого алю.мини , поддержива температуру при О-10° С, без доступа влаги. Затем в течение 20 мин при О-3° С

прикапывают 4,5 г дихлорметилметилового эфира, смесь нагревают до 20° С, перемешивают еще 30 мин и осторожно выливают на 500 г льда. Полученную водную суспензию два раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (по 250 мл). Раствор этилового эфира уксусной кислоты дважды встр хивают с концентрированным водным раствором бикарбоната натри (по 100 мл), с помощью 4 и. сол ной кислоты устанавливают

значение рН 2, выпавшую карбоновую кислоту фильтруют на нутче, сушат в вакууме при 60° С и перекристаллизовывают из бензола и этаиола. Получают 2,5 г 2,3-дигидро-5-формил - 6,7 - диметилбензофуран - 2 - карбоновой

кислоты; т. пл. 94-196° С; выход 45% от теоретического.

Е. 30,0 г карбоповой кислоты, полученной по пункту Д, кип т т в 400 мл абсолютного этанола с 30 мл концентрированной серной

кислоты в течение 3 час с обратным холодильником , затем отгон ют 300 мл этанола под вакуумом, а остаток раснредел ют между 300 мл воды и 300 мл эфира. Эфирную фазу промывают 200 мл воды, дважды (ио 100 мл)

насышеиным раствором бикарбоната натри , сушат над сульфатом натри и выпаривают.

Остаток перегон ют в глубоком вакууме и получают этиловый эфир 2,3-дигидро-5-формил - 6,7 - диметилбензофуран - 2 - карбоновой

кислоты; т. кип. 132-135°С (0,02 мм рт. ст., выход 26 г (77% от теоретического).

Ж.. 20,0 г сложного эфира, получеиного по пункту Е, кип т т 2 час с обратным холодильником с 5,3 г бутила мина в 100 мл бензола . Образующзюс воду удал ют азеотропной дистилл цией, затем отгон ют бензол и получают этиловый эфир 2,3-дигидро-5-(Кбутили ,ми нометил) - 6,7 - диметилбензофуран2-карбоновой кислоты; выход 31,2 г.

9,2 сырого продукта раствор ют в 30 ,-;.г лед ной уксусной кислоты, к раствору добавл ют 9 г нитроэтана, с.месь кип т т 10 мин с обратным холодильником, затем ее выливают в 100 мл лед ной воды, а сырой продукт

экстрагируют 100 мл эфира. Эфирный раствор промывают 50 мл воды, затем концентрированным раствором бикарбоната натри , сушат его над сульфатом магни и выпаривают . Получают 9,1 г этилового эфира 2,3-дигидро-5- (2 - нитро-1-проиенил) - 6,7 - диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты.

Пример 2. Аналогично примеру 1 А из

,5 г этилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-нитро1-бутенил ) - 6,7 - диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты, 10 мл лед ной уксусной кислоты , 10 мл воды и 1 мл концентрированной сол ной кислоты получают 2,3-днгндро-5- (2нитро-1-бутенил ) - 6,7 - диметилбензофуран2-карбоновую кислоту; т. пл. ( этилового эф,ира уксусной кислоты); выход 0,8 г (58% от теоретического).

Исходный эфир получают аналогично примеру 1Ж из 6,5 г сырого этилового эфира 2,3дигидро-3- (Х-бутилиминоме7ил) -6,7 - диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты и 7,2 г 1нитронропана в 20 мл лед ной уксусной кислоты; т. пл. 78-79° С (из эта.нода)

Пример 3. Аналогично примеру 1А из 3,2 г этилового эфира 2,3-Д|ИГИдро-5-(2-н«тропентенил )-6,7-ди.метилбензофуран - 2-карбоновой кислоты, 20 мл лед ной уксусной кислоты, 20 мл воды и 3 мл концентрированной сол ной .кислоты получают 2,3 дигидро-5-(2-нитро1-пентенил )- 6,7-диметилбензофурап -2-карбоновую кислоту; т. пл. 145-146°С (из бензола); выход 2,5 г (85% от теоретического).

Исходный этиловый эфир 2,3-дигидро-5-(2нитро-1-пентенил )-6,7-диметилбензофуран - 2карбоновой кислоты получают аналогично примеру 1Ж из 6,5 г сырого этилового эфира 2,3дигидро-5- (К-бу11Илиминометил) - 6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты и 8,2 г 1нитробутана в 20 Л1Л лед ной уксусной кислоты .

Пример 4. Из 4,0 г этилового эфира 2,3дигидро-5- (2-1Нитро-1 - гептенил)-6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты в 20 м.л лед ной уксусной кислоты, 20 мл воды и 3 ЛЛ

концентрированной сол ной кислоты получают 2,3-дигидро-5-(2-нитро-1 - гептенил)-6,7-диметилбензофуран-2- ,карбоновую кислоту; т. пл. 133-134°С (из бензола); выход 3,1 г (84% от теоретического).

Исходный эфир получают аналогично примеру 1В из 6,5 г сырого этилового эфира 2,3дигидро-5- (М-бутилиминометил)-6,7 - диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты и 10,5 г 1нитрогексана в 20 мл лед ной уксусной кислоты . Исходное вещество примен ют в сыром виде.

Пример 5 А. Аналогично примеру 1 получают из 0,8 г сырого этилового эфира 2,3-дигидро-5- (2-нитро-1 - пропенил)-6-хлорбензо Ь тиофен-2-карбоновой кислоты, 5 мл лед ной уксусной кислоты, 5 мл воды и 0,5 мл концеитрированной сол рной кислоты 2,3-дигидро-5 (2-нитро- -пропенил)-6-хлорбензо Ь тиофен-2карбоновую кислоту; г. пл. 165-167° С (из этилового эфира уксусной щислоты); выход 0,5 г (68%от теоретического).

Б. Исходный эфир получают следующим образом. 3,0 г 2,3-дигидро-5-формил-6-хлорбензо Ь тиофен-2-карбоновой кислоты в 40 мл абсолютного этанола кип т т с 3 мл концептрированной серной кислоты в течение 3 час с обратным холодильником, отгон ют 30 мл этанола в вакууме и остаток распредел ют между 30 мл воды и 30 мл эфира. Эфирную фазу промывают 20 мл воды и дважды насыщенным раствором бикарбоната натри (по 10 мл), сушат над сульфатом натри и выпаривают . Остаток перегон ют в глубоком вакууме и получают этиловый эфир 2,3-днгидро5-формил-6-хлорбензо Ь тиофен-2-карбоновой кислоты т. кип. 137-145°С (0,02 мм рт. ст.; выход 24 г (70% от теоретического).

В. Из 2,2 г эфира карбоновой кислоты, полученного по пункту Б, и 0,53 г бутиламина в 20 мл бензола получают аналогично примеру 1Ж сырой этиловый эфир 2,3-дигидро-5-(Ы-бутилиминометил )-6-хлорбензо Ь тиофен-2-карбоновой кислоты. Действием 1,3 г нитроэтана в 5 мл лед ной уксусной кислоты из него сннтезируют этиловый эфир 2,3 дигидро-5-(2-нитро-1-пропенил )-6-хлорбензо Ь тиофеп-2-карбоновой кислоты.

Предмет изобретени

Способ получен1 гетероциклических карбоновых кислот формулы

СООн

где X - атом кислорода или серы; Y - атом водорода или метил; Z - атом фтора или хлора, метил или

метоксигруппа;

Zo - атом водорода или метил; R - алкил с 1-5 атомами углерода,

или их солей отличающийс тем, что эфир карбоновой кислоты зпсазанпой формулы гидролизуют и выдел ют целевой продукт илп перевод т его в соль обычными приемами.