SU231408A1

SU231408A1 -

Info

Publication number: SU231408A1
Application number: SU1115795A
Authority: SU
Inventors: Жан Клод Гаек Франци Люсьен Неделек; фирма Руссель Юклаф Иностранна

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ОКСО-7а-МЕТИЛГОНА-4,9-ДИЕНОВ

Изобретение относитс к области приготовлени i3-OKCo-7 а-л1етилгона-4,9-диенов общей формулы

0

в которой R - алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; значение X выбрано в груипе, состо щей из одного атома водорода, остатка карбоновой органической кислоты, остатка замещенной угольной кислоты и одной циклической , гетероциклической и нециклической, замещенной или незамещенной углеводородной труппы; значение Y выбрано в группе, состо щей из одного атома водорода, одного насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного углеводородного остатка. Предложен способ получени З-оксо-7 а-метилгона-4 ,9-диенов указанной выше формулы, заключающийс в том, что З-цеталь-7 а-метил-17 р-оксогона-5(10), 9(11)-диен восстанавливают , полученный З-цеталь-7 а-метилгона-5 (10), 9(11)-диен обрабатывают минеральной кислотой с последующей этерификацией или ацилированием. Восстановление лучше вести смещанным гидридом щелочного металла или

металлоорганического соединени . В качестве минеральной кислоты лучше использовать хлорную, сол ную или серную кислоты. В качестве этерифицирующего средства лучше исиользовать галоидуглеводород или этиленовые

производные, например дигидропиран; ацилнрование лучше вести с помощью ангидрида или хлорангидрида органической кислоты.

Новые соединени .в литературе не описаны. Соединени про вл ют замечательные гормональные свойства.

3-Оксо 7 а-метил-17 |3-ацетоксиэстра-4,9-диен и З-оксо-7 а-метил-17 а-метил-17 -гидроксиэстра-4 ,9-диен про вл ют усиленные анаболические и андрогенные свойства, во много раз

превышающие свойства известных анаболических-андрогенных веществ. В частности, 3-оксо-7 а-метил-17 р-ацетоксиэстра-4,9-диен про вл ет физиологическую активность на животных уже после ежедневной дозы 1 Y/KJ.

З-Оксо-7 а-метил-17 а - этинил-17 р - гидроксиэстра-4 ,9-диен также про вл ет очень . сное анаболическое действие при введении через рот. Кроме того, он имеет прогестомимическое

и антизкготное действие; практически лише; экстрогенного действи .

Ниже приведены другие важные соединени , соответствующие общей формуле:

З-оксо-7 а-метил-17 р-гидроксиэстра-4,9-диен и соответствующий карбонат гексагидробензила;

З-оксо-7 а-л1етил-17 (3 - аллнлоксиэстра - 4,9диен;

З-оксо-7 а-метил-13 р-этил-17 |3-анетоксигои-4 ,9-диен;

З-оксо-7 а, 17 а-диметил-17 |5-тетрагидрониран11локсиэстра-4 ,9-диен;

З-оксо-7 а-метил-17 а-винил-17 р-гидроксиэкстра-4 ,9-диен;

З-оксо-7 а-метил-17 а- (Г-пропинил) - 17 |3гидроксиэкстра-4 ,9-диен.

Л1ожио полагать, что включение метилового радикала в ноложение 7 а в молекулу 3-оксо-13 p-R17a-Y17p-OX-гoнa-4,9-днeнoв суш.ественно измен ет природу физиологического действи основной молекулы.

Не только сила действи может быть измснена при введении метилового радикала, но и природа эффекта может быть также изменена уменьшением или значительным упразднением эстрогенного действи , в зависи.мости от природы заместител в положении 17 а.

Во вс ком случае, производные стерина, имеющие структуру 3-кетогона-4,9-диена, про вл ют очень чувствительное эстрогенное действие н, таким образом, существует равновесие между анаболическим и (или) андрогенным действие.м эти.х диенов и экстрогенным действиедг, которое приводит к значительному снижению их биологического действи .

7 а-Метилгона-4,9-диены, которые не про вл ют никакого эстрогенпого действи , показывают андрогенное или чисто анаболическое действие.

Продукты общей форму.тЕзГ могут быть использованы при лечении расстройства белкового анаболизма, астении, худобы, остеопороза , мужского климактери , старени , отставани зажнвани переломов, метаболических расстройств, продолжительных кортикотерапий , адипозо-генитального синдрома, функииональпых виемес чных маточных кровотечений, фибром, нидометриоз и как дополнительное средство при лечении рака груди.

7 а-Мет;1лированные производные эстраиа, соответствующие общей формуле, можно вводить через рот или иерл Н1говалы10, а также подкожной инъекции или введепи Б пр мую кищку.

Эффективные дозы наход тс между 0,1 и 5 мг в день дл взрослых, в зависимости от способа введени в организм.

Пример 1. Приготовление З-оксо-7 сс-метнл-17 (3-ацетоксиэстра-4,9-диена.

А. 3,3-Диметокси-7 а-метил-17 (З-гидроксиэстра-5 (10), 9(11)-диен. Ввод т в атмоефере азота, 1,57 г 3,3-диметокси-7 а-метил-17 (3-оксоэстра-5 (10), 9 (11)-диена в 24 ел метанола и 2,4 см воды, перемещивают, медленно прибавл ют , не превыша 30°С, 0,8 г бороводорода патрн и перемешивают в течение 1 час при комиатиой температуре; прибавл ют 100 см воды, экстрагируют хлористым метиленом,

промывают водой органические фазы, сущат над сернокислым натрием перегон ют досуха; собирают 1,62 г 3,3-диметокси-7а-мет11л- 7ргидроксиэстра-5 (10), 9(11)-диена, которые употребл ютс в стадии Б.

Б. З-Оксо-7 а-метил-17 р-ацетоксиэстра-4,9диен .

Д ецет а л и ро в а н и е. Раствор ют 1,611 г 3,3-диметокеи-7 а - .метил-17 р - гидроксиэстра5 (1.0), 9(11)-диена в 32 слг раствора, состо щего из 5 ела хлорной кислоты в количестве уксусной кислоты, достаточно.м дл получени 50 см- раствора, неремещивают в течение 30 мин ири комнатной температуре в инертной атмосфере, затем выливают реакнионную

смесь в 320 см водного раствора, насыщенного бикарбонатом натри ; экстрагируют хлористым метиленом, иромывают органические фазы раствором бикарбоната натри , затем водой , сушат и иснар ют досуха; получают

1,56 г З-оксо-7 а-метил-17 р-гидроксиэетра-4-9-диепа (сырого).

Этот продукт хроматографируют па силикагеле с элюцией смесью бензолэтилаиетат (7- 3), затем очищают при по.мощи перекристаллизании в смеси, состо щей из этиланетата и изопронилового эфира (6-4). Получают З-оксо-7 и-метил-17 р-гидроксиэстра-4,9-диеи. Т. нл. 71°С. Ультрафиолетовый спектр (этанол):

Е %/с-лг

.макс при 218-210 ммк

198 Па клон к 230 ммк 184 к 237 ммк 175

макс при 307 ММК 686

А и е т и л н р о в а н и е. Раствор ют 1,545 г сырого З-оксо-7 а-метил 17 р-гидроксиэстра-4 ,9-диена в 15,5 с.«з пиридина и 1,6 смл уксусного ангидрида и иеремещивают в течение 1 час при 60°С; выливают реакнионную смесь в 170 слгз смеси льда с водой, экстрагируют хлористым метилено.м, промывают органические фазы сол ной кислотой, затем водой, сушат и вынаривают досуха; собирают 1,610 г сырого продукта, который очищают хроматографическим способом.

Элюируют смесью бензол - этилацетат (9-

1) и перекристаллизовывают из изопропилового эфира; получают 930 мг З-оксо-7 а-метил-17 р-аиетоксиэстра-4,9 - диена, плав щегос

прп 130°С.

Дл Coin.sO.j мол. вес. 328.43. Вычислено, о/е: С 76,79; П 8,59. Пайдено, «/о: С 76,0; П 8,7. Ультрафиолетовый спектр:

Е %/слг Инфракрасный спектр: ОН отсутствует, присутствует ацетат, сопр жснныЛ котои. Пример 2. Приготовление З-оксо-7 и, 17 а-диметил-17 р-гидроксиэстра-4,9-диеиа. А. 3,3-Диметокси-7а, 17а-диметил-17р-гидро| сиэстра-5 (10),9(11)-диен, К ПО слг- раствора, имеющего титр 2,3 М магнийбромметила в эфире и охлажденного до 0°С, прибавл ют в течение 20 мин 1,732 г 3,3-диметокси-7с.- 1етил-17|:5-оксоэстра-5 (10), 9(11)-диена, растворенных в 90 безводного бензола, и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 час. Затем выливают в водный раствор, насыи1енный хлористым аммонием и лед ной кислотой , декантируют, отмывают водой до неГ|тральности промывных вод, сушат и испар ют досуха в вакууме. Таким образом получают 2,045 г 3,3-диметокси-7ц ,17с4-диметил-17р-гидроксиэстра5 (10), 9(11)-диена, которые употребл ют в таком виде в следующей стадии синтеза. Ультрафиолетовый сиектр (этанол): 243 ммк Е 17 400 Продукт нерастворим в воде, водных разбавленных кислотах и водных разбавленных щелочах, растворим в большинстве обыкновенных органических растворителей. Б. 3-0ксо-7а, 17а-диметил-17р-гидрокс1 эстра-4 ,9-диеи. Раствор ют 1,7 г сырого 3,3диметокси-7 а, 17 а-диметил-17 |3-гидроксиэстра-5 (10), 9(11)-диена в 17 сиг уксусной кислоты , затем прибавл ют 1,7 слгз 65%-ной хлорной кислоты. Перемешивают в течение 30 лсмн при комнатной температуре в инертной атмосфере; затем выливают реакциоииую смесь в смесь воды со льдом, пере.мешивают в течение 15 мин, отжимают, отмывают и сугиат в вакууме . Получеиный продукт хроматографируют на силикагеле с элюцией смесью бензол- этилацетат (1 - 1), а затем очищают перекристаллизацией в ацетоне с вертикальным холодильником. Собирают 502 мг З-оксо-7 а, 17а-диметил-17а, (3-гидроксиэстра-4,9-диег1а; т. пл. 210°С; 330° (С 0,51%, хлороформ). Дл C.oH.sOo мол. вес. 300,43. Вычислеио, %: С 79,96; П 9,38. Найдено, %: С 80,3; Н 9,6. Ультрафиолетовый спектр (этанол): Е %/слг макс ири 219 ммк191 Наклон к 230-231 ммк178 к 238-239 ммк170 Амакс при 306-307 ммк Продукт имеет вид белых иризм; нерастворим в воде, водных разбавленн1)1х кислотах, водных разбавленных щелочах и бензоле: малорастворим в эфире; растворим в спиртах и хлороформе. ют до -50°С 105 г.чгь аммиака, прибавл ют при персм 1иивании и барботировании инертного газа 1,75 г кали , затем пропускают ацетилен в течение 30 мин. Осадок разбавл ют 28 СМ- эфира, прибавл ют 28 слг эфира и 7 г 3,3-диметокси-7а-метил - 17а - оксоэстра-5(0), 9(11)-диена, выдерживают при температуре , непрерывном перемешивании и барботирэвании инертного газа. Перемешивают еще 4 час при . пропуска все врем ацетилен . Ввод т затем 3,5 г хлористого аммони , довод т температуру до 0°С и отгон ют аммиак; прибавл ют 30 слгз воды, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органическую фазу до нейтральности промывиых вод, сушат, фильтруют и выпаривают досуха; собирают 7,7 г сырого, этинц,тцрованного произво.диого , которое может быть очищено хроматографически на кремнекнслом магнии и перекристаллизацией в изопропиловом эфире; получают 5,2 г 3,3-дцметокси-7а-мет11л-17а-этинил-17р-гидроксиэстра-5 (10), 9(11)-диена (выход: 69%) в виде бесцветного твердого продукта , растворимого в обыкновенных органических растворител х, нерастворимого в воде и Б водных разбавленных кислотах и водных разбавленных щелочах; т. пл. 130°С. Инфракрасный спектр; С О отсутствует; присутствуют ОП при 3 590 С СН при 3300 две полосы сопр женного С С типа при 643 и 1 612 сл(1. Б. З-Оксо-7 а-метил-17 а-этцнил-17 р-гидроксиэстра-4 ,9-диен. Раствор ют 3,3 г сырого 3,3-диметокси - 7а-метил - 17а - этинил-17р-ги.11,роксиэстра-5 (10), 9(11)-диена в 33 см уксусиой кислоты, затем прибавл ют 3,3 слг 65%-ной хлорной кислоты. Перемешивают в течение 30 мин при комнатной темнературе п в 1 нертной атмосфере; затем выливают реакционную смесь в смесь льда с водой, перемешивают в течение 15 мин, отжимают, моют и сушат в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на силикагеле с элюиией смесью бензол-этилацетат (1 - 1), а затем очищают перекристаллизацией из беизола. Собирают 1,46 г 3-оксо-7 а-метил-17 а-этинил-17 р-гидроксиэстра-4,9диена , т. пл. 204°С; а °-346°(С 0,53%, хлороформ ) . Дл С-мН-вО- мол. вес. 310,45. Вычислено, %: С 81,25; Н 8,44. Найдено, %: С 81,2: Н 8,7. Ультрафиолетовый спектр (этанол): макс при 219 ммк Наклон к 230 ммк -макс при 306 лглгк Инфракрасный спектр (хлороформ): ОН присутствует при 3600 С СН присутствует при 3 300 .