SU1757467A3

SU1757467A3 - Способ получени дезокциацикловира

Info

Publication number: SU1757467A3
Application number: SU884355691A
Authority: SU
Inventors: Кобе Йозе; Штимац Антон; Зупет Павле; Гнидовец Йозе; Плавец Янез
Original assignee: Крка, Товарна Здравил, Н.Сол.О. (Фирма); Кемийски Институт "Борис Кидрич" (Фирма)
Priority date: 1987-05-04
Filing date: 1988-05-03
Publication date: 1992-08-23
Also published as: YU78687A; SI8710786A

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических веществ и, в частности, получени де- зоксиацикловира. используемого в фармакологии. Цель-упрощение процесса. Его ведут хлорированием ацикловира в присутствии тетраэтиламмонийхлорида в ацетонитриле при кип чении с последующим дехлорированием и сн тием защитной группы гидрированием. В этом случае сокращаетс врем процесса и исключаетс сложна очистка при достижении 41%-ного выхода целевого продукта.

Description

Изобретение относитс к улучшенному способу получени антивирусного препарата - дезоксиацикловира, который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Мзвестен способ получени дезоксиацикловира путем обработки 2-амино-6-хлор-9Н- пурина гексаметилсилазаном, реакции защищенного производного пурина с 1,3-бис- (О-бензоил)глицерином, хроматографической очистки полученного2-амино-9-(2-бензоил-ок- си+ бензоилоксиметилэтокси)метил -6-хлор- 9Н-пурина, удалени 2-бензоилоксигруппы и дехлорировани выделенного 2-амино-6-хлор- (2-бензоилоксиэтоксиметил)пурина каталитическим гидрированием и хроматографической очистки целевого продукта.

Недостатком известного способа вл етс его сложность, св занна с многостадий- ностью и хроматографической очисткой.

Цель изобретени - упрощение способа .

Поставленна цель достигаетс тем, что. согласно способу получени дезоксиацикловира заключающемус в том, что замещенный ацикловир формулы

HN

О

N

H,N

Л

ЙО

N N

CH2OCH2CH20 COCH3

Ё

XI

сл -ч

Јь

с

Сл)

хлорируют действием хлорокиси фосфора в присутствии тетраэтиламмонийхлорида в ацетонитриле при кип чении с получением

соединени

C1 HI

ЙО

N

сн2осн2снгососн;

с последующим дехлорированием и сн тием защитной группы в одну или две стадии.

Пример 1. Получение 9-(2-ацетокси- этоксиметил)гуанина.

В течение ночи при комнатной температуре перемешивают 13,8 г 9-(2-оксиэтокси- метил)гуанина (ацикловира), 140 мл сухого диметилформамида, 48 мл ацетангидрида и 72 мл сухого пиридина. Суспензию фильтруют , белый остаток раствор ют в 300 мл гор чего диметилформамида, добавл ют 30 мл пиридина и 24 мл ацетангидрида и смесь перемешивают в течение 18ч при комнатной температуре. Белые кристаллы 9-(2-аце- токсиэтоксиметил)гуанина фильтруют, перекристаллизовывают из диметилформамида , промывают этилацетатом и высушивают под вакуумом при 110°С.

Выход 10,04 г (61%), т.пл. 243-245°С.

Пример 2, Получение 9-(2-ацетокси- этоксиметил)-2-амино-6-хлор-9Н-пурина.

Смешивают 4,008 г (15 ммоль) высушенного 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)гуанина, 4,98 г (30 ммоль) высушенного хлористого тетраэтиламмони , 1,92 мл (15 ммоль) N.N- диметиланилина, высушенного и перегнанного над гидридом кальци , 8,4 мл (90 ммоль) свежеперегнанной хлорокиси фосфора в 30 мл ацетонитрила, высушенного и перегнанного над гидридом кальци . Смесь кип т т при перемешивании с обратным холодильником в течение 15 мин на масл ной бане( 100-105°С) Легколетучие вещества удал ют сначала при 65°С под вакуумом, затем при комнатной температуре под вакуумом , создаваемым ротационным вакуум- насосом.

Получающеес масло раствор ют в 90 мл хлороформа и энергично перемешивают с измельченным льдом в течение 15 мин. Слои раздел ют и водную фазу экстрагируют хлороформом (6 х 50 мл). Объединенную органическую фазу промывают холодной водой (50 мл), 50 мл 5%-ного раствора бикарбоната в воде и 50 мл насыщенного раствора хлористого натри . Высушивают сульфатом магни в течение ночи и упаривают ,

Спектр ЯМР сырого продукта реакции показывает наличие следующих компонентов: 9-{2-ацетоксиэтоксиметил)-2-амино-9Н- пурин (1 г; 23%), неидентифицируемый

побочный продукт, N.N-диметиланилин в соотношении 2:1:1.

Пример 3. Получение 9-{2-ацетокси- этоксиметил)-2-амино-9Н-пурина.

Сырой остаток (1,08 г) от предыдущей реакции, содержащий 0,5 г 9-(2-ацетоксиэ- токсиметил)-2-амино-6-хлор-9Н-пурина, раствор ют в 100 мл абсолютного этанола, затем добавл ют 1 мл триэтиламина и 0,5 г

10%-ного паллади на угле и провод т гидрирование в течение 15 ч в автоклаве Парра дл гидрировани при начальном давлении 350000 Па (50 psi) и при комнатной температуре . Смесь фильтруют и этанольный раствор упаривают до образовани твердого остатка, который экстрагируют кип щим бензолом (3 х 50 мл). Объединенные экстракты выпаривают до масл нистого остатка , из которого продукт реакции выдел ют с

помощью хроматографии на силикагеле (80 г; от 70 до 230 меш). Сначала примеси отмывают эти- ацетатом (2 л), а затем 9-(2-ацеток- сиэтоксиметил)-2амино-9Н-пурин (0,30 г, 68%) вымывают ацетоном (1 л).

П р и м е р 4. Получение 9-(2-ацетокси- этоксиметил)-2-амино-9Н-пурина.

К раствору 7,15 г (25 ммоль) 9-(2-ацеток- сиэтоксиметил)-2-амино-6-хлдр-9Н-пурина в 100 мл ацетона последовательно добавл ют35мл (250ммоль)триэтмламина,5мл(125 ммоль) муравьиной кислоты и 1 г 10%-ного паллади на древесном угле. Смесь кип т т с энергичным перемешиванием с обратным

холодильником в течение 1 ч, фильтруют в гор чем состо нии и катализатор промывают кип щим ацетоном, Фильтрат упаривают досуха, остаток раствор ют в 100-150 мл воды и раствор непрерывно экстрагируют

дихлорметаном в течение ночи. Органический слой высушивают сульфатом натри в течение 1 ч и упаривают досуха, чтобы получить сырой продукт реакции (6,25 г). Его перекристаллизовывают из 100%-ного этанола , получают 5,51 г (88%) 9-(2-ацетоксиэ- токсиметил)-2-ами«о-9Н-пурина с т.пл, 133-133, 5°С.

Н ЯМр (СОС1з) б , ТМС. 2,03 (с, 3, СОСНз); 3,75(А2В2- м, 2, ОСН2СН2ОАС); 4,17

(А2В2 - м, 2, ОСН2СН2ОАС); 5,52 (с, 4, ОСН2 - основание и МНа); 7,88 (с, 1, На); 8,68 (с, 1, Не).

Пример 5. Получение 9-(2-ацетокси- этоксиметил)-2-ацетамидо-9Н-пурина.

К смеси 3,28 г (10 ммоль) 9-{2-ацетокси- этоксиметил)-2-ацетамидо-6-хлор-9Н-пури- на и 40 мл ацетона последовательно добавл ют 14 мл (100 ммоль) триэтиламина;2 мл (50 ммоль) муравьиной кислоты и 0,4 г 10%- ного паллади на древесном угле. Смесь

кип т т с энергичным перемешиванием с

обратным холодильником в течение 1 ч, фильтруют в гор чем состо нии и катализатор промывают кип щим ацетоном и хлороформом . Фильтрат упаривают досуха, остаток раствор ют в 150 мл воды и раствор непрерывно экстрагируют дихлорметаном в течение ночи. Органический слой высушивают сульфатом натри в течение -И ч и упаривают досуха, получают 2,78 г сырого продукта реакции. Его перекристаллизовы- вают из 100%-ного этанола, получают 2,56 г (87 %) 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-ацета- мидо-9Н-пурина с т.пл. 134,5-135,5°С.

1Н ЯМР () б , ТМС: 2,02 (с, З.ОСОСНз); 2,57 (с, 3, NHCOCH3); 3,80 (А2В2 - м, 2, QCHaCH20A2); 4,18 (А2В2 - м, 2,ОСН2СН20А2): 5,66 (с, 2, ОСН2 - основание ); 8,15 (с, 1, На); 9,07 (с, 1, Н6); 9,95 (уширенный сигнал, 1, NH).

Пример 6. Получение 9(2-ацетокси- этоксиметил)гуанина.

A.Смесь 150 мг (0,5 ммоль) 9-(2-гидро- ксиэтоксиметил)-№-ацетилгуанина, 0,50 г силикагелевого порошка (Кизелыель 60 HF254, фирмы Мерк), предварительно высушенного при 110°С в течение 1 ч, и 5 мл метанола энергично перемешивают при кип чении с обратным холодильником в течение 7 ч. Кип щую суспензию фильтруют через Целит и промывают 25 мл гор чего метанола. Фильтрат упаривают, получают 75 мг (57%) 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)гуа- нинаст.пл.241-242°С.

B.Смесь 0,15 г (0,5 ммоль) 9-(2-ацеток- сиэтоксиметил)-Ыг-ацетилгуанина, 110 мг триэтаноламина и 5 мл метанола перемешивают при кип чении с обратным холодильником в течение 90 мин. Кристаллический продукт реакции после охлаждени фильтруют , получают 121 мг(90%) сырого продукта с т.пл. 240-243°С, который идентичен продукту, полученному по А

Пример 7. Получение 9-(2-ацетокси- этокси)метил -2-амино-1,9-дигидро- бН-пу- ринона-6.

Суспензию 15,5 г (0,05 ммоль) 9-{(2-аце- токсиэтокси)-2-ацетиламино -1,9- дигидро- 6Н-пуринона-6 в 1 М растворе триэтиламина в 95-96% этаноле (200 мл) кип т т при перемешивании с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают бесцветные кристаллы, промывают их этанолом и высушивают в вакууме при 110°С в течение ночи, получают целевое соединение со степенью чистоты выше98%(ЖХВД), выход 13,00г(97%);т.пл. 240-242 С; образец дл анализа: т.пл. 243- 245°С (ДМФ) (литературные данные: т.пл. 240-241°С). Данные анализа ПМР согласу0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

ютс с литературными данными. Масс-спек- троскопи : m/z - 267 (М4).

Пример 8. Получение 9-{(2-ацетокси- этокси)метил -2-амино- 6-хлор- 9Н-пурина.

Ацетонитрил (70 мл) отгон ли непосредственно из P20s в сосуд, содержащий соединение , полученное в примере 7 (6,68 г; 25 ммоль; предварительно осушено в вакууме при 110°С в течение ночи над Р20б) и (Et)4 NaCI (6,6 г; 40 ммоль; предварительно осушено в вакууме при 85°С в течение ночи над P20s), 2,4,6-триметилпиридин (3,30 мл, 25 ммоль, перегнано над СаНа) и свежеперегнанный РСС1з(13,7 мл; 0,15моль)добавл ют к перемешиваемой суспензии при комнатной температуре. Смесь кип т т при перемешивании с обратным холодильником в течение 10 мин при защите от влаги. Легколетучие вещества испар ют в вакууме при температуре ниже 45°С, получают частично твердеющее желтое мёслб. Его раствор ют в лед ной воде (200 мл) и устанавливают в растворе рН выше 6 осторожным добавлением водного насыщенного раствора бикарбоната натри при температуре ниже 5°С в лед ной бане Затем лед ную баню удал ют , а рН в растворе устанавливают 6,0-6,5. Добавл ют основание в течение приблизительно 3 ч, причем значение рН 6,5 остаетс посто нным по крайней мере 15 мин. Всего расходуетс около 110мл водного насыщенного раствора бикарбоната натри . Полученный раствор посто нно экстрагируют пентаном в течение 12 ч до удалени 2,4,6- триметилпиридина. Экстракцию повтор ют с хлористым метиленом (4 х 100 мл). Объединенные хлористометиленовые экстракты сушат сульфатом натри и упаривают, получают желтое твердое вещество (6,36 г), которое очищают хроматографией на силикагеле (300 г; 8 х 16 см). Осуществл ют элюцию смесью бензол/этилацетат (1:1) и фракции, содержащие продукт реакции (Rf 0,18 вэлюенте), объедин ют и упаривают с получением сырого материала (5,42 г, 76%). Путем кристаллизации из 2-пропанола (50 мл) получают слегка желтый аморфный продукт Выход 4,74 г (66%); т.пл. 125-126°С (литературные данные: т.пл, 132-133°С). Аналитическа проба целевого вышеназванного соединени с т.пл. 126 127°С получаетс в виде бесцветного твердого вещества после двух последовательных кристаллизации из этилпропионата с добавлением древесного угл .

ПМР (DMCO-de/TMC) д ,1,94 (с, ЗН, ОСОСНз): 3,69 (А2В2М, 2Н, Н-3); 4,05(А2В2м, 2Н. Н-4 ): 5,45 (с, 2Н, H-V); 6,92 (шир. с, 2Н, МН2);8,21 (с, 1Н. Н-8).

Данные ПМР (CDCb) согласуютс с литературными данными. Mace-спектрометри : m/z - 285 (М4).

Пример 9. Получение 2-амино-9-(2- оксиэтоксиметил)-9Н-пурина (дезоксиацик- ловир).

Смесь 2 мл 40%-ного водного раствора метиламина, 0,3 г 9-(2-ацетоксиэтоксиме- тил)-2-амино-9Н-пурина и 5 мл этанола перемешивают в течение 1 ч. Летучие компоненты отгон ют, полученный твердый остаток кристаллизуют из этанола. Полуда- ют 104 кг (41%) чистого 2-амино-9-(2-оксиэ- токсиметил)-9Н-пурина с т.пл. 189-192°С.

1Н ЯМР CaMCO-de) д , ТМС: 3,50 (с, 4, СН2СН2); 4,66 (с, 1, ОН); 5,45 (с, 2,11, СН20},- 6,53 (с, 2. 11Н2); 8,13 (синглет. 1, Н8); 8,56 (синглет, 1, Не).

Способ по изобретению вл етс более простым, чем известный, так как менее длителен и исключает сложную очистку.

Claims

Формула изобретени Способ получени дезоксиацикловира общей формулы I

R N

ЙО

гдеРи2-водород5Н2°СН2СН202

У

путем дехлорировани 9-замещенного 2- амино-6-хлор-9-оксиэтоксиметилпурина и сн ти защитной группы гидрированием, отличающийс тем, что, с целью упрощени процесса, замещенный ацикло- вир формулы II

Н2Н

HN А

О К1

йЛ

N N

СН2ОСН2СН2ОСОСН3

хлорируют действием хлорокиси фосфора в присутствии тетраэтиламмонийхлорида в ацетонтриле при кип чении с получением соединени I, где 2 - ацетил; R - хлор, с последующим дехлорированием и сн тием защитной группы.