SU1553013A3 - Method of producing 9-(1,3-diadamanthylcarboxy-2-propoxymethyl)guanine - Google Patents
Method of producing 9-(1,3-diadamanthylcarboxy-2-propoxymethyl)guanine Download PDFInfo
- Publication number
- SU1553013A3 SU1553013A3 SU843829109A SU3829109A SU1553013A3 SU 1553013 A3 SU1553013 A3 SU 1553013A3 SU 843829109 A SU843829109 A SU 843829109A SU 3829109 A SU3829109 A SU 3829109A SU 1553013 A3 SU1553013 A3 SU 1553013A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- cor8
- adamantyl
- guanine
- propoxymethyl
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных 9-(1,3-Ди-; окси-2-пропоксиметил)гуанина, обладающих противовирусными свойствами и которые могут найти применение в качестве лекарственных средств.This invention relates to a process for the preparation of new 9- (1,3-di-; hydroxy-2-propoxymethyl) guanine derivatives having antiviral properties and which can be used as pharmaceuticals.
Цель изобретени - способ получени новых производных ,3 Диокси-2- -пропоксиметил) i уанина, обладающих более высокой противовирусной активностью .The purpose of the invention is a method of obtaining new derivatives, 3 Dioxy-2- -propoxymethyl) i of uanine, which have a higher antiviral activity.
Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез соединений по изобретению и их противовирусную активность.The following examples illustrate the synthesis of the compounds of the invention and their antiviral activity.
Получение 1,3-ди-0-бензилглицерина .Getting 1,3-di-0-benzylglycerol.
100 г гидрида натри (50%-на дисперси в минеральном масле, 2,08 моль) дважды промывают 1 л гексана с последующим высушиванием в атмосфере азота . Затем добавл ют 1,5 л сухого диметилформамида (ДМФ) и в течение 2 ч добавл ют 400 мл бензилового спирта с такой скоростью, чтобы поддерживалась температура ниже 50 С. Затем в течение получаса по капл м добавл ют 92,5 г (1моль) эпихлоргидрина при охлаждении льдом дл поддержани температуры ниже . Полученный раствор сначала перемешивают в течение 16 ч при 21°С, а затем в течение 2,5 ч при 50°С. Затем упариванием при понижен- ном давлении удал ют ДМФ. Полученный масл нистый остаток раствор ют в 2,5 л диэтилового эфира. Органический раствор промывают 2 л воды, 2 л 2%- ной сол ной кислоты, 2 л 1%-ного бикарбоната натри и 1 л насыщенного хлорида натри , высушивают сульфатом натри и затем концентрируют; получают коричневое масло. В результате перегонки получают 147,8 г 1,3-ди-0сл100 g of sodium hydride (50% dispersion in mineral oil, 2.08 mol) are washed twice with 1 l of hexane, followed by drying under nitrogen atmosphere. Then, 1.5 l of dry dimethylformamide (DMF) is added and 400 ml of benzyl alcohol are added over 2 hours at such a rate that the temperature is kept below 50 ° C. Then 92.5 g (1 mol) is added dropwise in half an hour epichlorohydrin with ice cooling to keep the temperature below. The resulting solution is first stirred for 16 hours at 21 ° C, and then for 2.5 hours at 50 ° C. Then, DMF is removed by evaporation under reduced pressure. The resulting oily residue is dissolved in 2.5 liters of diethyl ether. The organic solution is washed with 2 L of water, 2 L of 2% hydrochloric acid, 2 L of 1% sodium bicarbonate and 1 L of saturated sodium chloride, dried with sodium sulfate and then concentrated; get brown oil. In the distillation get 147,8 g 1,3-di-0л
СПSP
0000
смcm
з155301s155301
бензилглицерина (т.кип. 1 0-180 С/ 1 мм рт.ст .) .benzylglycerol (BP. 1 0-180 C / 1 mm Hg).
Получение 1,3 би-0-бензил-2-0-хлор- етилглицерина.,Preparation of 1.3 bi-0-benzyl-2-0-chloroethylglycerol.
Сухой хлористый водород в течение 1,5 ч барботируют в раствор 1,3 Ди-0- бензилглицерина, полученного ранее (15 г, 55 ммоль), и параформальдегида (3,3 г, 110 ммоль) в 175 мл 1,2-ди- JQ лорэтана при О С. Раствор затем выерживают в закрытой пробкой колбе в ечение 21€ч при °С. Затем раствор высушивают сульфатом магни с нагревом до 21°С, после чего его отфильт- щ ровывают и концентрируют; получают 17,5 г 1,3 Ди-0-бензил-2-0-хлорметил- глицерина.Dry hydrogen chloride is bubbled in for 1.5 hours into a solution of 1.3 Di-0-benzylglycerol prepared earlier (15 g, 55 mmol) and paraformaldehyde (3.3 g, 110 mmol) in 175 ml of 1,2-di - JQ loretana at 0 ° C. The solution is then removed in a closed stopper flask for 21 € h at ° C. Then the solution is dried with magnesium sulphate with heating to 21 ° C, after which it is filtered and concentrated; 17.5 g of 1.3 Di-0-benzyl-2-0-chloromethyl-glycerol are obtained.
Получение 2-0-ацетоксиметил-1,3 -ди - 0 -бе кзил гли цери на .20Preparation of 2-0-acetoxymethyl-1,3-di - 0 -be kzyl glycerol on .20
К раствору 17,5 г (55 ммоль) 1,3 ДИ-0-бензил-2-0-хлорметилглицери- на в tOO мл ДМФ, защищенного от влаги , при 0°С добавл ют 6 г ацетата натри . Раствор затем нагревают до 25 21°С и с помощью магнитной мешалки перемешивают в течение 15ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении , а масл нистый остаток раствор ют в диэтиловом эфире (k$k г). Эфирно ный раствор промывают один раз 750 мл воды, два раза 250 мл воды и один раз 250 мл насыщенного раствора хлористого натри , ысушивают сульфатом натри и концентрируют; получают 19 г -35 2-0-ацетоксиметил-1,3-ди-0-бензилглицерина в виде масла.To a solution of 17.5 g (55 mmol) of 1.3 DI-0-benzyl-2-0-chloromethylglycerol in tOO ml of DMF, protected from moisture, at 0 ° C, add 6 g of sodium acetate. The solution is then heated to 25–21 ° C and stirred using a magnetic stirrer for 15 h. The solvent is evaporated under reduced pressure, and the oily residue is dissolved in diethyl ether (k $ k g). The ether solution is washed once with 750 ml of water, twice with 250 ml of water and once with 250 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried with sodium sulfate and concentrated; 19 g of -35 2-0-acetoxymethyl-1,3-di-0-benzylglycerol are obtained in the form of an oil.
Получение N , 9-Диацетилгуанина .Getting N, 9-diacetylguanine.
20 г (0,132 моль) гуанина смешивают с 300 мл ангидрида уксусной кисло- до ты. Смесь кип т т 16 ч с обратным холодильником , а затем ее охлаждают. Избыток ангидрида удал ют упариванием при пониженном давлении. Остаток пере- кристаллизовывают из диметилсульфокси-дз да; получают 25,6 г Кг,9-диацетилгуа- нина.20 g (0.132 mol) of guanine is mixed with 300 ml of acetic anhydride. The mixture was heated under reflux for 16 hours and then cooled. Excess anhydride is removed by evaporation under reduced pressure. The residue is recrystallized from dimethylsulfoxy-dz da; 25.6 g kg, 9-diacetylguanine are obtained.
Получение N -ацетил-9(1,3 дибен- зилокси-2-пропоксиметил)-гуанина.Preparation of N-acetyl-9 (1,3 dibenzyloxy-2-propoxymethyl) -guanine.
Ы4,9-Диацетилгуанин (15,61 г,50L4,9-Diacetylguanine (15.61 g, 50
66 ммоль),2гО-ацетоксиметил-1,3-ди-0- -бензилглицерин (19 г, 55 ммоль) и бис(р-нитрофенил)фосфат (0,5 г) перемешивают в 150 мл диэтилового эфира . Затем растворитель удал ют упа- риванием и полученный остаток нагревают на масл ной бане при 175°С в течение 1,5 ч в атмосфере азота. В результате колоночной хроматографии66 mmol), 2gO-acetoxymethyl-1,3-di-0- -benzylglycerol (19 g, 55 mmol) and bis (p-nitrophenyl) phosphate (0.5 g) are stirred in 150 ml of diethyl ether. The solvent is then removed by evaporation and the resulting residue is heated on an oil bath at 175 ° C for 1.5 hours under a nitrogen atmosphere. As a result of column chromatography
3434
с использованием в качестве элюента смеси метанола и метиленхлорида (1:9) с последующей перекристаллизацией из этилацетата получают ,7б г вышеназванного продукта с т.пл. .using as eluent a mixture of methanol and methylene chloride (1: 9), followed by recrystallization from ethyl acetate, 7b g of the above product was obtained, mp. .
Получение N -ацетил-9(1, З Диок- си-2-пропоксиметил)гуанина.Preparation of N-acetyl-9 (1, 3 Dioxy-2-propoxymethyl) guanine.
К раствору К2-ацетил-9(1,3-Дибен- зилокси-2-пропоксиметил)-гуанина (,б2 г, 9,67 ммоль) в 150 мл метанола и 0 мл воды добавл ют 20%-ную гидроокись падлади на угле в виде взвеси в 10 мл воды. Затем полученную смесь гидрируют в гидрогенизаторе пара при давлении водорода 4, 21 86 кг/см в течение 38 ч, а затем фильтруют через броунмиллерит (AlCaFeOg) и концентрируют до получени белого твердого вещества. Перекристаллизацией из метанола и этилацетата получают 1,k г вышеназпонного продукта с т.пл. 205-2U8°C.To a solution of K2-acetyl-9 (1,3-dibenzyloxy-2-propoxymethyl) -guanine (g, g, 9.67 mmol) in 150 ml of methanol and 0 ml of water are added 20% padladium hydroxide on carbon in the form of a suspension in 10 ml of water. Then, the resulting mixture was hydrogenated in a steam hydrogenator under hydrogen pressure of 4, 2186 kg / cm for 38 hours, and then filtered through Celite (AlCaFeOg) and concentrated to a white solid. Recrystallization from methanol and ethyl acetate gives 1, kg of the above-named product with m.p. 205-2U8 ° C.
Маточный раствор подвергают дальнейшему восстановлению с помощью 10%-ного паллади на угле (1 г) в 150 мл метанола и 50 мл воды при давлении k,2186 кг/см2 в течение 7 ч. Общий выход вышеназванного продукта составл ет 2,11 г.The mother liquor is subjected to further reduction with 10% palladium on carbon (1 g) in 150 ml of methanol and 50 ml of water at a pressure of k, 2186 kg / cm2 for 7 hours. The total yield of the above product is 2.11 g.
Получение ,3 Диокси-2-пропок- симетил)гуанина.Preparation of 3 Dioxy-2-propoximethyl) guanine.
N -Ацетил-9-(1,3 Диокси-2-пропок- симетил)гуанин (721,9 мг, 2,k ммоль) перемешивают с 50 мл метанольного раствора аммиака (метанол, насыщенный аммиаком при UeC) в течение 17 ч при 21°С. Полученный раствор концентрируют до получени белого твердого вещества и остаток перекристаллизовы- вают из воды или метанола; получают 582,3 мг 9(1 ,3 Диокси-2-пропоксиме- тил)гуанина с т.пл. .N-Acetyl-9- (1,3 Dioxy-2-propoximethyl) guanine (721.9 mg, 2, k mmol) is stirred with 50 ml of a methanolic ammonia solution (methanol, saturated with ammonia at UeC) for 17 h at 21 ° C. The resulting solution is concentrated to a white solid and the residue is recrystallized from water or methanol; 582.3 mg 9 (1, 3 Dioxy-2-propoxymethyl) guanine with m.p. .
П р и м е р. К раствору 0,26 г N -ацетил-9 (1 ,3 Диокси-2-пропокси- метил)-гуанина и 10 мг -диметилами- нопиридина в 7 мл пиридина добавл ют 0,76 г хлорангидрида адамантанкарбо- новой кислоты в виде раствора в 3 мл метиленхлорида. Раствор перемешивают с помощью магнитной мешалки в течение 18 ч при 21°С, после чего добавл ют 1 мл воды. После перемешивани в течение еще 1 ч раствор концентрируют (в случае выделени Мг-ацетил-9.1 3-ди-(1-адамантилкарбокси)-2-пропок- симг,1нл гуанина с т.пл. 223 22А6С) и остаток обрабатывают в течение 16 ч 110 мл метанола, содержащего 1 мл кон5 15530PRI me R. To a solution of 0.26 g of N-acetyl-9 (1, 3 Dioxy-2-propoxymethyl) -guanine and 10 mg of α-dimethylamino-pyridine in 7 ml of pyridine was added 0.76 g of adamantanecarboxylic acid chloride as a solution in 3 ml of methylene chloride. The solution is stirred with a magnetic stirrer for 18 hours at 21 ° C, after which 1 ml of water is added. After stirring for another 1 h, the solution is concentrated (in case of release of Mg-acetyl-9.1, 3-di- (1-adamantylcarboxy) -2-propoxy-syng, 1nl guanine with mp 223 226 ° C) and the residue is treated for 16 h 110 ml of methanol containing 1 ml of con5 15530
центрированной гидроокиси аммони .Полученный раствор концентрируют и остаток растирают с метанолом с получением 0,277 г (65%) ,3-Ди-(1-ада-5 мантилкарбокси)-2-пропоксиметил гуанина с т.пл. 283-285йС.centered ammonium hydroxide. The resulting solution is concentrated and the residue is triturated with methanol to give 0.277 g (65%), 3-di- (1-ad-5 mantilcarboxy) -2-propoxymethyl guanine, m.p. 283-285 ° C.
Аналогично получают 9(1,3 дибен- эоилокси-2-пропоксиметил)-гуанин, т.пл. .10Similarly, 9 (1.3 dibenyl-eoyloxy-2-propoxymethyl) -guanine are obtained, m.p. .ten
Противовирусное действие орально введенных соединений у мышей, зараженных вирусом HSV-2 (штамма G), весом 25 г, на 21-е сутки после заражени путем внутрибрюшинного введени , 15 иллюстрируетс в табл. 1.The antiviral effect of orally administered compounds in mice infected with HSV-2 virus (strain G), weighing 25 g, on the 21st day after infection by intraperitoneal administration, 15 is illustrated in Table. one.
Таблица 2table 2
Таблица 1Table 1
Введение осуществл ют ежедневно в течение k сут (первый раз через 2k ч после заражени ). Увеличение выживаемости по сравнению с контрольными мышами, обработанными только SSV, во всех случа х оказалось статистически показательным (SSV - средство, содействующее суспендированию). Провод т испытание на острую токсичность у мышей.The administration is carried out daily for k days (the first time 2k hours after infection). The increase in survival compared to control mice treated with SSV alone was statistically significant in all cases (SSV is a suspending agent). Conducted acute toxicity test in mice.
Группам из 5 мышей-самцов Swiss- Webster (Simonsen) весом л/ 25 г подкожно вводили соединени , приведенные в табл. 2. Испытуемое вещество ввод т лишь в первый день опыта, затем в течение 21 сут наблюдают за смертностью,The compounds of Table 5 were subcutaneously injected subcutaneously into groups of 5 Swiss-Webster (Simonsen) male mice weighing l / 25 g. 2. The test substance is administered only on the first day of the experiment, then mortality is observed for 21 days
Проведенные испытани показали,The tests performed showed
что соединени по изобретению малотоксичны и обладают более высокой противовирусной активностью, чем известное.that the compounds of the invention are low toxic and have a higher antiviral activity than the known.
формула изобретени invention formula
Способ получени 9(1,3 диадаман- тилкарбокси-2-пропоксиметил)гуанина формулыThe method of obtaining 9 (1,3 diadamantylcarboxy-2-propoxymethyl) guanine of formula
ОABOUT
H2NH2N
jJLxhLjJLxhL
OQOq
HNHN
ww
CH2OCHCH2OR CH2OFCH2OCHCH2OR CH2OF
где К - адамантилкарбонил, отличающийс тем, что со- 40 единение общей формулыwhere K is adamantylcarbonyl, characterized in that the compound of the general formula
ОABOUT
ЛсLs
-vs-vs
CH2OCHCH20RCH2OCHCH20R
HN HN
CH2ORCH2OR
где R имеет указанное значение;where R has the indicated value;
Y - ацетилгруппа,Y is acetyl,
подвергают взаимодействию со спиртовым раствором основани .is reacted with an alcoholic base solution.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34470382A | 1982-02-01 | 1982-02-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1553013A3 true SU1553013A3 (en) | 1990-03-23 |
Family
ID=23351643
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU833549200A SU1537138A3 (en) | 1982-02-01 | 1983-01-31 | Method of producing purine derivatives or their salts |
SU843829109A SU1553013A3 (en) | 1982-02-01 | 1984-12-17 | Method of producing 9-(1,3-diadamanthylcarboxy-2-propoxymethyl)guanine |
SU843828798A SU1553012A3 (en) | 1982-02-01 | 1984-12-17 | Method of producing derivatives of 9-(2-propoxymethyl)guanine |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU833549200A SU1537138A3 (en) | 1982-02-01 | 1983-01-31 | Method of producing purine derivatives or their salts |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843828798A SU1553012A3 (en) | 1982-02-01 | 1984-12-17 | Method of producing derivatives of 9-(2-propoxymethyl)guanine |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58135885A (en) |
ES (2) | ES532109A0 (en) |
IE (1) | IE830186L (en) |
PL (1) | PL143974B1 (en) |
SU (3) | SU1537138A3 (en) |
ZA (1) | ZA83626B (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
PL143208B1 (en) * | 1982-10-14 | 1988-01-30 | Wellcome Found | Method of obtaining novel 2-amino-9-/2-hydroxyetoxymethyl/purine |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
GB2104070B (en) * | 1981-08-11 | 1985-08-14 | Wellcome Found | Purines |
NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
-
1983
- 1983-01-31 IE IE18683A patent/IE830186L/en unknown
- 1983-01-31 JP JP1539483A patent/JPS58135885A/en active Pending
- 1983-01-31 PL PL25359083A patent/PL143974B1/en unknown
- 1983-01-31 ZA ZA83626A patent/ZA83626B/en unknown
- 1983-01-31 SU SU833549200A patent/SU1537138A3/en active
-
1984
- 1984-05-02 ES ES532109A patent/ES532109A0/en active Granted
- 1984-05-02 ES ES532108A patent/ES8601991A1/en not_active Expired
- 1984-12-17 SU SU843829109A patent/SU1553013A3/en active
- 1984-12-17 SU SU843828798A patent/SU1553012A3/en active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент US К 4199574, кл. С 07 D 473/18, опублик. 1981. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES8505680A1 (en) | 1985-06-16 |
JPS58135885A (en) | 1983-08-12 |
ZA83626B (en) | 1983-12-28 |
SU1553012A3 (en) | 1990-03-23 |
IE830186L (en) | 1983-08-01 |
PL253590A1 (en) | 1986-02-11 |
ES532108A0 (en) | 1985-12-01 |
PL143974B1 (en) | 1988-03-31 |
ES8601991A1 (en) | 1985-12-01 |
ES532109A0 (en) | 1985-06-16 |
SU1537138A3 (en) | 1990-01-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4360522A (en) | Purine derivatives | |
US4146715A (en) | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines | |
KR100355983B1 (en) | Chloropyrimidine Intermediates | |
RU1836344C (en) | Method for obtaining pteridine-4(3h) or their pharmaceutically acceptable salts with alkali metals | |
CA1178584A (en) | 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives and a process for the preparation thereof | |
JPS6056143B2 (en) | Amidine derivatives and their production method | |
JPS62142178A (en) | Antiviral carbocyclic analogue of xylofuranosyl purine | |
OZAKI et al. | 5-Fluorouracil derivatives. IV. Synthesis of antitumor-active acyloxyalkyl-5-fluorouracils | |
US3819612A (en) | 2-substituted adenosine derivatives and the production thereof | |
SU1553013A3 (en) | Method of producing 9-(1,3-diadamanthylcarboxy-2-propoxymethyl)guanine | |
EP0068407A1 (en) | Aminosulfonylbenzoic acid derivatives | |
CA1075237A (en) | Purine derivatives | |
US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
Ressner et al. | Synthesis of 5-substituted uracil derivatives | |
CN110218192B (en) | Preparation method of 2-amino-4, 6-dimethoxypyrimidine | |
ROSS et al. | Potential Anticancer Agents. 1 XLIV. Some Derivatives of Uracil-5-and-6-carboxylic Acid | |
FI57589C (en) | REFERENCE TO A FRAME TRACTOR 6-SUBSTITUTE 3-CARBETOXYHYDRAZINOPYRIDAZINER | |
US3320272A (en) | Process for preparing z-alkoxycyclo- heptimidazole derivatives | |
US2897205A (en) | 1-etherified oxyalkyl imidazole-4,5-dicarboxamides, intermediates and process | |
CA1086316A (en) | Purine acyclic nucleosides | |
US4587052A (en) | 1H-pyrrolo-[2,1-C][1,4]benzodiazepine-2-acrylamide compounds having antitumor activity | |
US3293260A (en) | 1-substituted cycloheptimidazol-2(1h)-one compounds | |
US4440928A (en) | Process for preparation of uracils | |
US3737443A (en) | Omega-guanidino acid amide derivatives and manufacturing the same | |
GB2106516A (en) | Anthranilic acid esters |