SU1489573A3

SU1489573A3 - Способ пролонгирования азотсодержащего лекарственного препарата

Info

Publication number: SU1489573A3
Application number: SU772549301A
Authority: SU
Inventors: Erne Orban; Yanosh Borvendeg; Laslo Nad; Marta Shoti; Erzhebet Bander
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1977-11-22
Filing date: 1977-12-02
Publication date: 1989-06-23

Description

Изобретение относится к фармацевтической про№пиленности. Целью изобретения является повышение эффективности пролонгирования лекаре- . твенного средства. Цель достигается тем, что азотсодержащий лекарственный препарат, выбранный из группы:

(+) -1 ,2-дифенил-2~пропионокси~31

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, конкретно к способам пролонгирования известных лекарственных средств с помощью полимерного носителя.

Целью изобретения является повышение эффективности способа пролонгирования азотсодержащего лекарственного препарата.

В способе в качестве исходных азотсодержащих лекарственных средств используют соединение, выбранное из группы: (+) < -1,2-дифенил-2-пропионокси-З-метил-4-диметиламинобутан, 11(3-диметиламинопропилиден)-6,11-дигидродибензо(Ь,е)-оксепин, 5-(3-меметил-4-диметиламинобутан, 1 1-(3диметиламинопропилиден)-6,5-дигидродибензо(Ъ,е)-оксепин, 5-(3-метиламино пропил )-5Н-дибензо( а, циклогептан,

1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин,' 10-(3~диметиламинопрог пил)-2-хпор-фентиазин, ПЬ-(3'-Диметиламино-2 -метилпропил)-10,11*-дигидро-5Н-дибензо (8,£)-азепин, 1-бензил-1 -(3 -диметиламинопропокси)-циклогептан, 5-(3*-диметиламинопропилидендцбензо (^ ,8)-1 ,4-циклогептадиен,

1-трет-бутиламино-3-(2,5-дихлорфенокси)-пропанол-2, переводят в солянокислую соль, которая взаимодействует с сополимерами акриловой или метакриловых кислот с их сложными эфирами в присутствии крахмала или целлюлозы в щелочной среде. Целевой продукт фильтруют, и сушат при 40-50°С. 1 табл.

2

тиламинопропил)-5Н-дибензо-(а,8)~ циклогептан, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин,,10-(3^-диметил амино пропил ) -2-х.юрфенти аз ин, БЬ-(3 -диметиламино-2’ -метилпропил)10, 11-дигидро-5Н-дибензо(8,£)-^эепин, 1-бензил-1-(3 -диметиламинопропокси)-циклогептан, 5—(3’-диметиламинопропилидендибензо(«(,8)-1 ,4-циклогептадиен, 1-трет.-бутиламино3-(2,5-дихлорфенокси)-пропанол-2 или этиловый эфир аповинкаминьвой кислоты, из содержащих указанное соединение переводят в солевую форму и подвергают взаимодействию с солью сополимера, выбранного из группы:

»51) 1489573 АЗ

3

1489573'

4

сополимер сложного эфира метакриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимер сложного эфира акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимер сложного эфира метакриловой кислоты, сложного эфира акриловой кислоты.и метакриловой кислоты, в присутствии крахмала или целлюлозы.

Целевой продукт фильтруют, сушат при температуре 40-50°С,

Пример 1. Получение капсул из пропоксифена с замедляющим действием 1000 г гидрохлорида пропоксифена (ЦБР. XVIII) ((+)-^-1,2-дифенил-2пр опионок си-З-метил-4-диметиламинобутангидрохлорида) растворяют в 15 л дистиллированной воды. При постоянном перемешивании к раствору добавляют сначала 240 г микрокристаллической целлюлозы и затем раствор сополимера полиметакрилата натрия - сложного эфира полиметакриловой кислоты следующего состава: Ойдрагит Ь 30 ΰ (6%-ная водная дисперсия) 20 500 г;.

1 М водный раствор гидроокиси натрия 2 250 мл.

Щелок при постоянном перемешивании смешивают с латексом. Образующийся после соединения двух растворов осадок через час отсасывают и промывают 3 раза 500 мп дистиллированной воды. Продукт при 50°С в течение 24 ч сушат по возможности в вакууме и затем в соответствующем устройстве перемалывают в порошок с тонкостью 60-120 меш.

Содержание активного вещества в конечном продукте составляет 39,5%, выраженное как основание пропоксифена

Порошок непосредственно насыпаются в желатиновые капсулы.

Капсула с замедляющим действием содержит 135 мг основания пропоксифена, что соответствует приблизительно 300 мг пропоксифена - полиметакрил ата - сложного эфира полиметакриловой кислоты.

П р и м е р 2. Получение таблеток с замедленным действием из доксепина.

1000 г .гидрохлорида-доксепина (11- (3-диметиламинопропилиден)-6,11дигидродибензо(Ь,е)-оксепин гидрохлорида) растворяются в 15 л дистиллированной воды. В растворе при постоянном перемешивании образуют дисперсию из 285 г пшеничного крахмала, затем раствор также гфи постоянном перемешивании превращают с приготовлени•10

10

15

20

25

30

35

15

50

55

ем из следующих компонентов раствором сополимера метакрилата натрия сложного эфира метакриловой кислоты: Ойдрагит Ь 30 ϋ (6%-ная водная дисперсия) 25 700 г; 1 М водный раствор гидроокиси натрия 2 800 мп.

Осадок фильтруется в вакууме, сушится в защищенном от спета месте при 45°С в сушильном шкафу в течение 24 ч и затем перемалывается в порошок с тонкостью 60/120 меш.

Конечный продукт содержит 32% активного вещества, выраженного основанием доксепина.

Из полученного предлагаемым способом порошка доксепина - полиметакрилата - сложного эфира полиметакриловой кислоты прессуются непосредственным таблетированием таблетки с замедленным действием, которые со- . держат 200 мг основания доксепина (625 мг доксепина - полиметакрилата сложного эфира метакриловой кислоты) и имеют предел прочности 5-5,5 кг (Эрвека).

Пример 3. Получение таблеток с замедленным действием из протриптилина.

100. г гидрохлорида протриптилина (5-(3-метиламинопропил)-5Н-дибензо (а, П) -циклогептан-гидрохпорид’а) растворяются в 15 л дистиллированной воды, В растворе при перемешивании образуют дисперсию из 285 г картофельного крахмала.

1540 г Ойдрагита Ь 90 (гранулята) растворяются при перемешивании в 20 л 1,85%-ного водного раствора гидроокси натрия. После того как все растворяются, в раствор добавляются при перемешивании частями 4600 мл 5%-ной соляной кислоты. Это служит для регулирования соответствующего отношения между свободными группами карбоксила и карбоксилата натрия. Затем полимерный раствор смешивается с содержащей активное вещество суспензией, В дальнейшем работают по способу, описанному в примере 3.

I

Из распыленного продукта непосредственным таблетированием изготавливаются таблетки с замедленным дейст вием, которые содержат 100 мг основания протриптилина (300 мг протриптилин - полиметакрилата - сложного эфира полиметакриловой кислоты) и имеют предел прочности 5-6 кг (Эрвека).

1489573

8

Образовавшийся во время реакции полиметакрилатный осадок Бенсиклана обрабатывается так, как это описано в примере 2. Конечный продукт содержит выраженные в виде Бенсиклан-основания 20 мас.% активного вещества.

Конечный продукт сразу вводится в жесткие желатиновые капсулы. Одна капсула содержит 150 мг Бенсиклан-ос- -,θ нования, что соответствует 630 мг активного вещества: Бенсиклан-полиметакрилат - полиметакриловая кислота сложный метиловый эфир. ¹

на с продленным действием.

1 кг полимерной дисперсии Эойдрагита Ь 30 П разбавляется 3,5 л свободной от ионов воды. Дисперсия смешивается при перемешивании с 556 мл 5%-ного водного раствора натрового щелока. В полученном таким путем растворе полиметакрилата натрия образуют дисперсию из 87 г микрокристаллической целлюлозы. В охлажденную до 5°С дисперсию добавляется приготовленный в 4 л воды, охлажденный до 5^сС раствор из 218 г гидрохлорида эмитриптилина (5—(3 -диметиламинопропилидендибензо)в( ,ά) 1 ,4-циклогептадиен-гидрохпорида). После окончания реакции осадок отделяется описанным в примере 1 способом. Продукт после сушки гранулируется через сито с размером отверстий 14 меш. и дополнительно сушится в течение 4 ч в защищенном от света месте при 3035^еС. Затем гранулят повторно гранулируется через то же сито и сушится еще 20 ч при комнатной температуре. Продукт содержит 33,0% активного вещества, выраженного амитриптилином.

Гранулятом наполняют капсулы из ‘ твердой желатины. В одной капсуле содержатся 75 мг амитриптилина (около 200 мг аминотриптилина - полиметакрилата - сложного эфира полиметакриловой кислоты).

I

П р и м е р 9. Таблетки, содержащие тобанум, с замедленным действием

90 г тобанум-гидрохпорид (1-трет.бутиламино-3-(2,5-дихлорфенокси)-2пропанол-2 (гидрохлорид) суспендируют в 910 мл дистиллированной воды и затем при помешивании приводят во взаимодействие со следующей смесью: 560 г Эойдрогида 300 I) (водная дисперсия) разбавляют 1400 мл дистиллированнои воды, затем соединяют, с 550 мл 2%-ного раствора гидроокиси натрия, после чего объем доводят дистиллированной водой до 2800 мл.

Выпавший осадок обрабатывают по способу, указанному в примере 3. Пеле вой продукт содержит 28,5 г активного вещества. Из тобанум - полиметакрилат - сложный эфир метакриловой кислоты прессуют с помощью известных вспомогательных веществ таблетки.

Одна таблетка содержит в качестве активного вещества 20 мг тобанумПример 8. Капсулы амитриптили-,5 основания (соответствует приблизитель

20

25

30

но 70 мп тобанум - полиметакрилат сложного эфира метакриловой кислоты).

Пример 10. Капсулы, содержащие винпроцетин, с замедленным действием.

250 г винпроцетина (сложный этиловый эфир аповинкаминовой кислоты) растворяют в 1425 мл 1 М соляной кислоты. В раствор добавляют 5 мл. неионизированной воды. При помешивании приводят во взаимодействие со смесью, приготовленной следующим образом: 900 г 6%-ного водного Эойдрогида Ь 30 П полиметакриловая кислота - сложный метиловый эфир метакриловой кислоты - перемешивают с 1452 мп 1 М натровым щелоком и доливают 4500 мл неионизированной воды.

Осадок, выпадающий при помешива35 нии обоих растворов, обрабатывают также, как в примере 3.

Конечный продукт содержит выраженное как основание 48% активного вещества. Сухой гранулят помещают в 40 твердые желатиновые капсулы. Одна капсула содержит 15 мг винпроцетиноснования, что соответствует приблизительно 31,3 г винпроцетин-полиметакрипата - сложного метилового эфи45 ра метакриловой кислоты.

Отдача активного вещества, изготовленных согласно примерам 1-4, исследуется в пробирке. При этом при»меняется, так называемый метод по50 луизменения.

Исследования проводятся в аппарате типа Эрвека АТ 3 при 37°С, скорости вращения 10 мин'* и при установке угла 90°.

Примененные экстрагирующие жидкости имеют следующий состав: Искусственный желудочный сок: хлорид натрия 2 г, соляная кислота (37%-ная)

7 мп; дистиллированная вода 1000 мл,

55

1489573

П р и м е р 4„ Получение таблеток с замедленным действием из Дебриэохина.

1000 г дебризохина 1/2 Н 30^ 5

(1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин-2карбоксамидин хлорид) растворяют в 25 л дистиллированной воды. При перемешивании в растворе образуют дисперсию 212 г крахмала.

П р и м е р 5. Получение капсул с замедленным действием из хлорпромазина,

1,00 кг гидрохлорида хлорпрома- 15 зина (10-(3'-диметиламинопропил)-2хлорфентиазин гидрохлорида) растворяются в 12,5 л воды, не содержащей ионов. Содержащий соль лекарственного средства раствор смешивается с 20 раствором сополимера метакрилата натрия - сложного эфира акриловой кислоты, который приготовляется следующим образом: 1,35 кг ИРМ 05 образуют дисперсию в 5,0 л, не содержащей 25 ионов воды» В дисперсию добавляются 2,8л одномолярного раствора ИаОН.

Смесь перемешивается при комнатной температуре до тех пор, пока все не растворяется. После этого слегка 50 сверкающий раствор смешивается с 15,0 л воды, не содержащей ионов.

При постоянном перемешивании добавляются 0,56 кг микрокристаллической целлюлозы. 35

Образованный осадок фильтруется в вакууме и сильно отсасывается посредством вакуума. Влажная масса гранулируется на защищенном от света месте через сито с тонкостью 18 меш. 40 и сушится также на защищенном от света месте при 30-35°С в течение 56 ч₀ Затем масса снова гранулируется через сито с тонкостью 25 меш, и полученный при этом гранулят сушится 45 в защищенном от света помещении при 40-42°С в течение 24 ч. Высушенный гранулят опять гранулируется через сито с тонкостью 25 меш.

Конечный продукт содержит 32,0% активного вещества, выраженного как основание хлорпромазина.

Гранулят расфасовывается в твердые желатиновые капсулы.

П р и м е р 6. Получение капсул $$ с замедленным действием из тримипрамина.

1,00 кг гидрохлорида тримипрамина ПЬ-(3¹ -диметиламино-2 -метилпро^-

пил)10,11-дигидро-5Н-дибензо (ά.'£)азепина) растворяются в 10 л не содержащей ионов воды, В растворе соли лекарственного средства образуют при перемешивании дисперсию из 0,42 кг микрокристаллической целлюлозы, В дисперсию добавляются 3,0 л одномолярной соляной кислоты. После гомогенизации содержащий активное вещество раствор превращается с раствором сополимера метакрилата натрия эфира акриловой кислоты - эфира метакриловой кислоты, который приготовляется следующим образом: 1,46 кг МРМ 06 растворяются при комнатной температуре при перемешивании в 6,0 л одномолярного раствора ИаОН, Раствор дополняется до 26 л водой, не содержащей ионов.

Образованный осадок перерабатывается способом, описанным в примере 7. Конечный продукт содержит 32,3% активного вещества, выраженного как основание тримипрамина.

Сухой гранулят расфасовывается в твердые .желатиновые капсулы. Капсула с замедленным действием содержит 50 мг основания тримипрамина, что соответствует 130 мг полиметакрилата тримипрамина - сложного эфира полиакриловой кислоты - сложного эфира полиметакриловой кислоты,

П р и м е р 7. Изготовление пролонгирование действующих капсул из Бенсиклан.^к

1000 г Бенсиклан-водород-фумарата (1-бензил-1-(3¹-диметиламинопропокси)-циклогептан-водород-хлорид) растворяют в 10 л деионизированной воды. С целью нейтрализации свободных карбоксильных групп фумаровой кислоты к активному веществу добавляют с размещением 2470 мл 1 н. раствора едкого натра. Затем в растворе диспергируют 500 г микрокристаллической целлюлозы. Полученную дисперсию вводят с размешиванием в реакцию с водным раствором сополимера натриймет акрилат-метакриловая кислота сложный метиловый эфир, подготовленного ниже описанным образом.

Из 37,5 кг ойдрагита Ь 30’П (полиметакриловая кислота - сложный эфир метакриловой кислоты) готовится 6%ная водная дисперсия. В дисперсию добавляют 2,47 л одномолярного раствора едкого натра.

9

1489573

ГО

искусственный кишечный сок; кислый динатрийфосфат (безводный) 8,05 г; кислый первичный фосфат наТрия ?.Н₂0 1,56 г; дистиллированная вода 1000 мл $

Во время исследования величина рй изменяется следующим образом:

0-1 ч-1,3 1-2 ч -2,4 2-3 ч - 6,2

3-4 ч - 6,8 4-5 ч-7,1 5-6 ч - 7,2

6-7 ч - 7,3 7-8 ч - 7,3 ₁₀

Каждый час берут пробу и определяют на ней количество освобожденного активного вещества путем ультрафиолетовой спектрофотометрии,

В таблице указаны величины полученных при исследовании данных, пересчитанные на процентное кумулированное выделение из раствора активного вещества.

Хотя скорости высвобождения биологически активного вещества из лекарственного препарата на основе соли сополимера и из лекарственного препарата, полученного с применением этого сополимера, но другим технологическим способом_;(например, нанесением покрытия, заделкой), не имеют существенного различия (и составляют п/ 8 ч.1, однако с применением соли сополимера и лекарственного вещества удается получить препарат с продленным действием, который, в противоположность лекарственным препаратам полученным с использованием физических операций, равным образом обеспечивает замедленное высвобождение биологически активного вещества и при механических повреждениях.

Таким образом, при их применении может быть исключена передозировка лекарственного вещества, причем во всех случаях обеспечивается его равномерное содержание в крови. Другое преимущество ι лекарственных препаратов на основе солей с сополимером,

15

20

25

30

35

40

45

Время выВыделенное из раствора активное

деления

вещество, кумулированное в

из раствопо примеру

ра, ч	1	2	3	_г--~
0-1	36,6	26,3	29,0	29,4
1-2	44,2	34,6	38,2	33,2
2-3	50,1	43,9	43,7	41,4
3-4	58,2	48,6	55,6	52,7
5-6	78,3	63,2	74,0	75,3
6-7	98,6	78,5	88,2	86,2
7-8	99,2	87,3	96,1	95,3

полученных предлагаемым способом, состоит в том, что они легко и быстро могут быть получены и применены в разнообразных лекарственных формах (порошки, водные суспензии, таблетки и т.д.).

Claims

Формула изобретения

Способ пролонгирования азотсодержащего лекарственного препарата, выбранного из группы (+)<-1,2-дифенил-2-пропионокси-3-метил-4-диметиламинобутан, 11-(3-диметиламинопропилиден)~6,11-дигидродибензо (Ь,е) оксепин, 5~(3-метиламинопропил-5Ндибензо (а,Д)-циклогептан, 1,2,3,4тетрагидро из охинолин-2-карбоксамидин 10-(3 -диметиламинопропил)-2-хпорфентиазин, ПЬ-(3^-диметиламино-2^гметилпропил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо (Д,£)-азепин, 1-бенэил-1-(3^,-диметиламинопропокси)-циклогептан, 5(3-диметиламинопропилидендибензо ('</, Д)-1,4-циклогептадиен, 1 -трет. бутиламино-3-(2,5-дихлорфенокси)-пропанол-2 или этиловый эфир аповинкаминовой кислоты с помощью высокомолекулярного соединения, отличающийся тем, что, с целью повышения эффективности способа, указанное вещество переводят в соль соляной кислоты, далее полученную соль препарата, приводят во взаимодействие с сополимером, выбранным из группы: сополимер сложного эфира метакриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимер сложного эфира акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимер сложного эфира метакриловой кислоты, сложного эфира акриловой кислоты и метакриловой кислоты, в присутствии крахмала или целлюлозы и 1 К раствора щелочи, целевой продукт фильтруют и сушат при 40-50 С.