SU1098523A3 - Способ получени производных 7- @ 2-/2-аминотиазолил/-2-оксииминоацетамидо @ -3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных

Description

14.03.78 при R2 алкил с числом атомов углерода до 8 или моно- или

1098523

тризамещеннын х.пором или фтором этил; RI,RJ ,Ri( и Ry имеют указанные, значени .

Изобретение относитс  к способу получени  новых антибиотиков цефало споринового р да, которые могут най ти применение в качестве антимикроб ных веществ в медицине. . Известен способ получени  биологически активных производных (2-аминотиазолш1-4)-ацетамидо -3-ацетокси-(или З-азотсодержащий гетероцикл-тиометил)-З-цефем-4-карбоковой кислоты конденсацией производного соответственно 3-замещенной 7-(4-галоид-3-оксобутириламидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты с тиомочевиной или ее производным в ере де растворител  при рН 2-8 и температуре 0-40 С С1 . Цель изобретени  - полз/чение новых антибиотиков цефалоспоринового р да, расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой организм. Поставленна  цель достигаетс  ос нованным на известной в органическом .синтезе реакции получени  тиазольного цикла способом получени  производных 7-С2-(2-аминотиазолил)-2оксииминоацетамидо - З-цефем-4-кар боновых кислот формулы . -JC-CONH Sv.R3 «VV . в виде син-изомеров, где R - свободна  аминогруппа или замещенна  формильной или трифторацетильной группой аминогруппа; R,, - водород, С-,-С -алкил, аллил пропаргил, .-циклоалкил , карбоксиметил, этоксикарбонилметил или моно- или тризамещенный хлором или фтором ЭТИЛ} R, - водород и R - водород или хлор, или метоксигруппа или RJ и R, - оба метил при условии , что R не может означать водород или низший алкил, если R - хлор или метоксигруппа; Rg - водород шш щелочной металл, нитробензил или низший алканоилоксиметил , или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами, который заключаетс  в том, что соединение формуS Яз Hul- CHo-co-c-coNH-r-f Y К COORj в виде син-изомера, где На - галоген; R2 F.5 имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с производным тиомочевины формулы R,-e--i H где R имеет указанные значени , в среде растворител  при комнатной температуре или при нагревании с выделением целевого продукта в виде свободной кислоты, сложного эфира или соли с щелочным металлом. Эту реакцию обычно провод т в таком растворителе, как вода, спирт, например метанол или этанол, бензол, тетрагидрофуран, диметилформамид или в каком-либо другом растворителе , который не оказывает отрицательного действи  на ход этой реакции. Соединени  формулы (1) или их фармацевтически приемлемые соли обладают высокой противомикробной активностью , замедл ющей рост широкого класса патогенных микроорганизмов, еключа  грамположительные и грамотрицательные бактерии, и  вл ютс  ценными противомикробными агентами. 31 Противобактериальнл  активность in vitro. Метод испытаний. Противобактериальна  активность in vitro (в пробирке) была определена с помощью метода, заключающегос  в применении 2 кратного разжижени  пластинки агара. Одиу порцию 100-кратно разбавленкого раствора выращенной в течение ночи культуры каждого из штаммов, подверженных исследованию, в соевой среде Trypticase наносили в внде полосы в центральную часть насто  агара , содержащего определенную концент рацию соединени , подвергаемого испытанию , и.далее вьдерживали в инкубационных услови х при 20 ч. Исслрлуемые соединени : 1.7-Г2-(2-Лмино-4-тиазолил)-2-метЬкси:1миноацетамидо -3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер); 2.(2-Амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер) , 3.(2-Амино-4-тиазолил)-2-зтоксииминоацетамйдо -3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер); 4.(2-Амино-4--тиазолил)-2-н-пропоксииминоацетамидо J-3-цеStaphylococcus aureus 209 PJC-16,25 0,39 Escherichia coli NIHJ JC-2 0,025 0,1 Profeus vulgaris 0,025 0,1 IAM-1025 Klebsiella phneumoniae 20 Proteus mirabilis 18 Pseudonranus aeruginosa NCTC-10490 , Serratia marceseeus 35 0,,02540,,0250,,,025 0,025 0,025 0,025 0,10,,025 ьО,025 0,39 6,25 1,56 1,,,56 1,56 1,56 12,5 0,78 3,136,251,56 3,13 3 фем-Д-карбонова  кислота .(син-изомер ); 5. 7-С2-(2-Амино-4-тилзолйл)-2-н-бутоксииминоацетамнцо -3-цефем-Д-карбонова  кислота (син-изо6 . 7-С2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-аллилоксииминоацетамидо 3-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер ); 7. (2-Амино-4-тиазолил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова  кислота (синизомер ), 8. (2-Амино-4-тиазолил)-2-н-пентш1оксйиминоацетамидо -3-це .фем-4-карбонова  кислота (син-изомер ); 9. (2-Амино-4-тиазолил)-2-н-гексш1оксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изо10 .(2-Амино-4-тиазолил)-2-циклогексилоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбонова  кислота (син изомер); 11.(2-Амино-4-тиазолип)-2- (2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетамидо -3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). Результаты испытаний приведены в таблице. 3,13 1,56 0,78 1,56 1,56 0,05 0,2 0,39 0,2 0,1 0,025 0,025 0,05 0,025 0,025

Staphylococcus aureus 209-PJC-1

Escherichia coli NIHJ JC-2

Proteus vulgaris IAM-1025

Klebsiella phneumaniae

При профилактическом и/или терапевтическом применении соединение формулы (1) можно использовать в виде обычных фармацевтических форм, которые содержат его в виде активного ингредиента в смеси с фармацевтически пригодными носител ми, такими как органический или неорганический твердый или жвдкий наполнитель , который  вл етс  пригодным дл  орального, парентерального или наружного применени . Фармацевтические формы могут быть твердыми, такими как капсулы, таблетки, драже , мази, свечи или в жидкой форме, такой как растворы, суспензии, эмульсии, В случае необходимости в указанные фармацевтические формы могут быть включены добавки стабилизаторы , увлажн ющие или эмульгирующие агенты, наполнители.

Дозировка предлагаемых соединений может измен тьс  и зависит от возраста и состо ни  пациента, вида заболевани , т жести заболевани , а также от вида примен емого активного соединени  формулы (1). Средн   единична  дозировка 50, 100, 250 и 500 мг соединени  формулы (Г)  вл етс  достаточной дл  лечени  забоПродолжение таблицы

0,39

1,56

0,39

1,56

3,13

1,56

3,13

0,1

0,39

0,78 0,025

0,2

леваний, вызванных патогенными бакте30 ри ми .

Пример 1. 5г 4-нитробензил 7-амино-3-цефем-4-карбоксилата раствор ю в растворе 18,8 г триме5 тилсипацетамида и 10 мл бис-(триметилсилил )-ацетамида в сухом этилацетате (50 мл) и перемешивают при 1,5 ч. Раствор 2,88 г брома в 7 мл метиленхлорида по капл м добавл ют к раствору 1,5 г дикетона в 7 мл метиленхлорида при -20 С в течение 20 мин, затем перемешивают при -30°С 1 ч. Полученньй таким образом раствор по капл м добавл ют при охлаждении до -15°С к указанному раствору 4-нитробензш1-7-амино-3-цефем-4-карбоксилата , затем перемешивают при этой же температуре 30 мин. К полученному раствору добавл ют 50 № воды и экстрагируют этилацетатом . Этилацетатный экстракт промывают водой, сушат сульфатом магни , выпаривают в вакууме и получают 6,15 г 4-нитробензол 7-С2-(2-бромS ацетил)-ацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоксилата в виде масла.

ИК-спектр (ньюджол): 1780, 1740, 1630 см--. Спектр ЯМР: сГ (DMSO-D,, части/ /млн) 3,62 (2Н, широкий S), 4,37 (2Н, S), 5,08 (1H,-d, J 5 Гц), 5,40 (2Н, S), 5,77-6,05 (т), 6,67 (Ш, t, J 5 Гц), 7,68, 8,04 (4Н, т, J 9 Гц), 9,07 (Ш, d, J 8 Гц). 8,40 г 4-нитробензил (2-бромацетил )-ацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата суспендируют в смеси 150 мл тетрагидрофурана и 80 мм воды . К суспензии добавл ют 50 мл уксусной кислоты, раствор 1,2 нитрата натри  в 15 мл воды при охлаждении льдом и 30 мл воды и перемешивают при 20-22°С 1,5 ч. Полученный раствор выливают в лед ную воду (300 мл) и перемешивают 20 мин. Осадок отфильтровывают, промьюают водой, сушат и перекристаллизовьгоают из этилацетата, получают 3,1 г син-изомера 4-нитробензил 7-1(2-бромацетил )-2-оксииминоацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоксилата ст. пл. 158-162°С. ИК-спектр(ньюджол) :л)|,о,,1780 1720, 1705, 1650, 1610, 1600 (плечо ), 1550, 1520 см- Спектр ЯМР: с (DMSO-Dfc, части/ /млн) 3,67 (2Н, d, J 4 Гц), 4,63 (1,5Н, S), 4,88 (0,5Н, S), 5,18 (1Н, d, J 5 Гц), (2Н, S), 5,93 (1Н, dd, J 5 и 8 Гц), 6,72 (1Н, t, J 4 Гц), 7,73 (2Н, d, J 9 Гц), 8,28 (2Н, d, J 9 Гц), 9,38 (1Н, d, J 8 Гц), 11,27 (Ш, S). Раствор диазометана в диэтиловом эфире медленно добавл ют к раствору 0,9 г 4-нитробензил 7--.2-(2-бромаце тил)-2-оксииминоацетамидо Э 3-цефем-4-карбок силата в 30 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом до завершени  реакции, затем к полученно му раствору добавл ют уксусную кислоту дл  разложени  избытка диазоме тана. Полученный раствор выпаривают в вакууме и получают 0,9 г син-изомера 4-нитробензил (2-бромацетш1 )-2-метоксииминоацетамидоЗ-3-цефем-4-карбоксш1ата в виде i IHCTOFO продукта. 0,11 г тиомочевины добавл ют к раствору 0,8 г син-изомера 4-нитробензил (2-бромацетил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбокс лата в 20 МП этанола и 5 мл воды и перемешивают при комнатной темпе38 ратуре 3,5 ч. Полученный раствор выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавл ют воду и этилацетат . Этилацетатный слой отдел ют,. промывают водой, сушат сульфатом магни  и выйаривают при пониженном давлении. Получают 0,6 г сырого продукта . Этот продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем , элюируют смесью бензола и этилацетата (8:2) и получают 0,21 г 4-нитробензил 7-f2-(2-aминo-4-тиaзoлшI )-2-мeтoкcииминoaцeтaмидoЗ-3-цeфeм-4-кapбoкcилaтa с Т.ГО1. 165170 С (разл.). ИК-спектр (ньюджол): 3350-3200, 1770, 1720, 1665, 1615, 1515 см- Спектр ЯМР: (DMSO-Dt, части/ /млн 3,60 (2Н, широкий S), 3,81 (ЗН, S), 5,12 (1Н, d, J 5 Гц), 5,36 (2Н, S), 5,83 (1Н, dd, J 5 и 8 Гц), 6,64 (1, t, J 4Гц), 6,70 (1Н, S), 7,20 (2Н, S), 7,65 (2Н, d, J 9 Гц), 8,19 (2Н, d, J 9 Гц), 9,60 (1Н, d, J 8 Гц). Пример 2. Раствор 43,0 брома в 30 мл метиленхлорида по капл м добавл ют к раствору 22,6 г дикетона в 30 мл метиленхлорида при -30°С 35 мин и перемешивают при этой температуре 30 мин. Раствор по капл м добавл ют к перемешиваемому раствору 75,1 п 4-нитробензил 7-амино-3-цефем-4-карбоксилата и 68,4 г био-(триметилсилил)-ацетамида в 1,5л тетрагидрофурана при 10 мин и раствор перемешивают при этой температуре 50 мин. К полученному раствору добавл ют 35 мл воды и 35 мм водного раствора 18,6 г нитрита натри , поддержива  рН раство- ра 2,0, и раствор перемешивают при 10-15° Т5 мин. Затем рН раствора довод т до 4,5 насыщенньтм раствором бикарбоната натри , к pacTBoi5y 150 мл водного раствора 17,1 г тиомочевины, рН довод т до 6,0 насьЕценным водным раствором бикарбоната натри  и перемешивают 20 мин. Органический слой отдел ют и выпаривают при пониженном давлении, остаток раствор ют в 1,5 л этилацетата и три раза промывают водой. Раствор сушат сульфатом магни , обрабатывают активированным углем и выпаривают при пониженном давлении. После растирани  остатка с 200 мл диэтилового эфира осадок собирают декантацией и промьгвают 300 мл этилацетата, затем смесью 500 мл тетрагидрофурана и 1 л этилацетата при , затем три раза 100 мл этилацетата, сушат и полу чают 55,5 г син-изомера 4-нитробензил 7-С2-(2-амино-4-тиазолил)-2-окс иминоацетамидо j-З-цефем-4-карбоксилата . ИК-спектр (ньюджол) ,с1760,171 1660, . Спектр ЯМР: f- (DMSO-D,, части/млн ) 3,60 (2Н, d, J 5 Гц), 5,12 (1Н, d, J 5 Гц), 5,39 (2Н, S), 5,88 (1Н, dd, J 8 и 5 Гц), 6,63 (1Н, S), 6,53-6,77 (1Н, т), 7,08 (2Н, широкий S),7,68 (2Н, d, J 9 Гц), 8,22 (2Н, d, J 9 Гц), 9,47 (1Н, d, J 8 Гц), 11,38 (1Н, S). 0,35 г 10%-ного паллади  на угле добавл ют к раствору 0,7 г синизоме ра 4-нитробенз11л (2-амино-4-тиазолил )-2-оксииминоацетамидо 3-3-цефем-4-карбоксш1ата в 70 мл метан ла и смесь каталитически восстанавливают при комнатной температуре и атмосферном давлении 1,5 ч. Ползгчен ную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавл ют водный раствор бикарбоната натри , нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат промьшают этилацетатом и метиленхлоридом , пропускают газообразный азот и лиофилизуют. Остаток раствор ют в воде (30 мл) и рН довод т до 3,8 10%-ной сол ной кислотой. Раствор хроматографируют на макропористой неионной смоле Диайон НР-2 ( торговое наименование, фирма Митсу биси Кемикал Индастри Лтд, 20 мл), промывают вЪдой и элюируют 40%-ным водным ацетоном. После отгонки ацетона от элюата при пониженном давле нии остаток лиофилизуют и получают 0,25 г сйн-изомера (2-амино-4-тиазолил )-2-оксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (ньюджол) (kc3350-326 1770, 1670, Спектр ЯМР: f (DMSO-Dg, части/млн ): 3,60 (2Н, широкий S), 5,10 (1Н, d, J 5 Гц), 5,83 (1Н, dd, J 5 и 8 Гц), 6,47 (1Н, t, J 4 Гц), 6,67 (1Н, S), 9,47 (1Н, d, J 8 Гц). Пример 3. 0,18г тиомочсвины добавл ют к суспензии 1,05 г син-изомера 4-нитробензил (2-бромацетил )-2-оксииминоацетимидо -З-цефем-4-карбоксилата в 25 мл этанола, 25 мл тетрагидрофурана и 5 мл воды и перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Полученный раствор выпаривают в вакууме и охлаждают . Остаток кристаллизуют смесью тетрагидрофурана и этилацетата, отфильтровывают и получают 0,95 г синизомера 4-нитробензил (2-амино-4-тиазолил )-2-оксииминоацетамидо J-З-цефем-4-карбоксилата в виде бесцветных криста.гшов ст. пл. 172175 С (разл.). ИК-спектр (ньюджол) :-Од,акс3350-3200, 1770, 1725, 1670, l625, 1520 -. Спектр ЯМР: с/ (DMSO-D(,, части/млн ) 3,68 (2Н, d, J 4 Гц), 5,20 (1Н, d, J 5 Гц), 5,43 (2Н, S) 5,90 (1Z, dd, J 8 и 5 Гц), 6,70 (1Н, t, J 4 Гц), 6,88 (1Н, S), 7,70 (2Н, d, J 9 Гц), 8,23 (2Н, d, J 9 Гц), 9,68 (1Н, d, J 8 Гц). Раствор диазометана в диэтиловом зфире медленно добавл ют к раствору 0,3 г син-изомера 4-нитробензил (2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамид . -3-цефем-4-карбоксилата в 30 мл метанола до окончани  реакции. Полученный раствор упаривают при пониженном давлении и остаток распыл ют с диэтиловым эфиром, собирают фильтрованием, сушат и получают 0,26 г син-изомера 4-нитробензил 7-С 2-(2-амино-4-тйазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата . Продукт идентифицируют по утентичной пробе. , Пример 4. По методике примера 1 получают следующие соединени : 1.4-Нитробензил (2-аминотиазол-4-ил )-2-этоксииминоацетамидо -3-цефем-1 -карбоксипат (син-изомер) , 2.4-Нитробензил 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-пропоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер ); 3.4-Нитробензил (2-аминотиазол-4-ил )-2-изопропоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат (синизомер ). Пример 5. Лиофилизованный препарат дл  инъекций. 20 г натриевой соли соединени  А раствор ют в 200 мл воды и по 5 мл раствора заполн ют в пузырьки на О мл. Эти пузырьки замораживают и сушат в вакууме (лиофилизаци ). Пример 6. Суспензи  дЛ  ин екции, г Соединение А 25 Метилцеллюлоза 0,5 Метил 4-оксобензоат 0,1 Полисольват 80 Хлоргидрат лидокаина 0,5 Вода дл  инъекций До 100 м Эта водна  суспензи  пригодна дл внутримьниечных инъекций. Пример 7. Таблетки, мг Соединение500 Лактоза375,5 Оксипропилцеллюлоза 2 Стеарат магни  . 22,5 Из такой смеси изготовл ют табле ку дл  перорального введени  при ле чении инфекционных заболеваний, выз ванных патогенными бактери ми. Пример 8. Капсулы, мг Соединение А 500 Стеарат магни 10 Из такой смеси изготовл ют капсу лу дл  перорального введени  при ле чении инфекционных заболеваний, выз ванных патогенными бактери ми. Пример 9. Тиомочевина (11 мг) и раствор (2-бромацетип )-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер , 30 мл) в этаноле (2 мл) обраба тываетс  как в примерах 1-4 дл  получени  (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1-3-цефем-4 -карбоновой кислоты (син-изомер). Продукт .опознаетс  ; с помощью ауте тичного образца и хроматографии тонкого сло . Пример 10. Согласно приме ру 1 получают следующие соединени : 1. (2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо )-2,3-диметил -З-цефем-4-карбонова  кислота (синизомер ) . ИК-спектр (ньюджол):т)дкс3320, 3200, 1770 (плечо), 1670, 1630 Спектр ЯМР: с/ (DMCO - d, ппм) : 1,98 (ЗН, синглет), 3,57 (1Н, квартет , J 7HZ), 3,82 (ЗН, синглет), 5,18 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,73 (1Н, дв., дублет, J 5, 8Н), 6,76 (1Н, синглет), 9,63 (1Н, дублет, J 8HZ). 2.7-(2-(2-Амиио-4-тиазолил)-2-зтоксииминоацетамидо )-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-иаомер). ИК-спектр (ньюджол) :гl; дaкc3500, 3300, 3200, 1785, 1625, 1600 смТ, Спектр ЯМР: с (DMCO - d.nnM): 1,20 (ЗН, триплет, J 7HZ), 3,57 (2Н, мультиплет), 4,08 (2Н, кв. J 7HZ), 5,08 .(1Н, дублет, J 5HZ). 5,83 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,47 (1Н, мультиплет), 6,73 (1Н, синглет), 7,20 (2Н, мультиплет), 9,58 (1Н, дублет, J 8HZ). 3.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат натри  (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол) rVjyg 3300- . 3100, 1760, 1670, 1595, 1530см-. Спектр ЯМР: tf (DMCO-d, ппм): 3,50 (2Н, широкий синглет), 3,83 (ЗН, синглет), 5,00 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,68 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,13 (1Н, широкий синглет), 6,73 (1Н, синглет), 7,3 (2Н, широкий синглет), 9,60 (1Н, дублет , J 8HZ). 4.7-С2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-изопропоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). Ик-спектр (ньюджол) 3320, 1780, 1670, 1635 . Спектр ЯМР: с (DMCO - аб,ппм): 1,20 (6Н, дублет, J 6HZ, 3,55 (2Н,мультиплет), 4,30 (1Н, квартет , J 6HZ), 5,80 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,82 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8Н), 6,45 (1Н, мультиплет), 6,68 (1Н, синглет), 7,10 (2Н, мультиплет ), 10,08 (iH, дублет, J 8HZ). 5.(Амино-4-тиазолил)-2-пропоксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол) :0д,,3250, 1770, 1650, 1660, 1620 cM-f. Спектр ЯМР: d (DMCO-d , ппм) : 0,93 (ЗН, триплет, J 7HZ), 1,67 (2Н, секстет, J 7HZ), 3,60 (2Н, мультиплет), 4,03 (2Н, триплет, J 7HZ), 5,13 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,83 (Ш, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,48 (2Н, триплет, J 4Н), 6,70 (1Н, синглет), 7,18 (2Н, мультиплет), 9.53 С1Н, дублет, J 8HZ). 6.(2-Аминотиазол-А-ил)-2-н-бутокеииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова  кислота (сни-изомер). ИК-спектр (ньюджол) :1}д,.3320, 1775, 1660 см. CneKirp ЯМР: (f- (DMCO-de, trnM) 0,88 (ЗН, триплет J 7HZ), 1,1-1, , мультиплет), 3,58 (2Н, широки ейвгпет), 4,05 (2Н, триплет, J - 7HZ), 5,08 (1Н, дублет, J 5HZ) 5,80 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8Н) 6,44 (1Н, широкий синглет), 7,18 (2Н, синглет), 9,51 (1Н, дублет, J 8HZ). 7.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-изобутоксииминоацетамидо -3-цефем 4-карбонова  кислота (син-изомер) ИК-спектр (ньюджол) :V a j;3330, 1780, 1665, 1630, 1545 см-. , Спектр ЯМР: сЛ (DMCO-dj, , г1пм) 0,89 (6Н, дублет, J 7HZ), 1,6-2, (1Н, мультиплет), 3,58 (2Н, широки синглет), 3,84 (2Н, дублет, J 7HZ), 5,10 (Ш, дублет, J 5HZ) 5,.82 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 9HZ 6,46 (1Н, широкий синглет), 6,68 (1П, синглет), 7,20 (2Н, синглет), 9,53 (1Н, дублет, J 9HZ). 8.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-циклогексилоксйиминоацетамидоЗ--3-цефем-4-карбонова  кислота (син-и мер). ИК-спектр (ньюджол) :V „. ..3350, М(ДК v. 1640 см 1775, 1665, 1620, Спектр ЯМР: с (DMCO-dg, ппм) 0,8-2,2 (ЮН, мультиплет), 3,60 (2Н, широкий сипглет), 4,02 (1Н, мультиплет), 5,09 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,83 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 9HZ), 6,45 (1Н, триплет, J 4HZ), 6,67 (1Н, синглет), 7,19 (2Н, синглет), 9,48 (1Н, дублет, J 9HZ). 9.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер) ИК-спектр (ныоджол) . 1780, 1660, 1630 смЧ Спектр ЯМР:сГ (DMCO-d, ппм) 3,67 (2Н, дублет, J 4HZ), 4,67 i(2H, мультиплет), 5,17 (1Н- дублет J 5HZ), 5,25 (1Н, мультиплет), 5,50 (1Н, мультиплет), 5,90 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,03 ( 1Н, мультиплет), 6,55 (1Н, мульти плет), 6,80 (1Н, синглет), 7,50 (2Н, мультиплет), 9,68 (1Н, дублет J 8HZ). 10.(2-Аминотиазол-4-ш1)-2 |-пропаргнлоксииг«1ноацетам1що -3-це фем-4-карбонова  кислота (син-изо2314 ИК-спектр (ньюджол) :VMC(Kc3500, 3300, 1780, 1720, 1660, 1630 см-1. Спектр ЯМР: сГ (DMCO-d, ппм ): 3,48 (1Н, мультиплет), 3,67 (2Н, мультиплет), 4,80 (2Н, дублет, J 2HZ), 5,17 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,88 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,55 Он, мультиплет), 6,85(1Н, синглет), 7,33 (2Н, мультиплет), 9,73 (1Н, дублет, J 8HZ).. 11. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол): v)(f-3250, 1760, 1640, 1600 смЧ Спектр ЯМР: сГ (DMCO-dj, ппм ) 1,88 СЗН, мультиплет), 1,1-1,9 (8Н, мультиплет), 3,6 (2Н, мультиплет), 4,06 (2Н, триплет, J 6HZ), 5,10 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,82 (1Н, ДБ. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,46 (1Н, мультиплет), 6,70 (1Н, синглет), 7,26 (2Н, мультиплет), 9,56 (1Н, дублет, J 8HZ). 12.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-пентшюксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер ) . ИК-спектр (ньюджол) .3300, 1775, 1650, 1540 CM-I. Спектр ЯМР: d (DMCO-d, ппм) 0,6-2,0 (9Н, мультиплет), 1,44 (ЗН, дублет, J 7 Гц), 3,56 (2Н, дублет, J 2HZ), 4,03 (2Н, триплет, J 6HZ), 5,08 (1Z, дублет, J 5HZ), 5,81 (1Н, дп. дублет, J 8HZ/5HZ), 6.46(1Н, триплет, J 4HZ), 6,69 (1Н, синглет), 7,20 (2Н, синглет), 9,15 (1Н, дублет, J 8HZ). 13.7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилметоксииминоацетамидо2 3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол) :-1)дц(,3250, 3050, 1775, 1720, 1660, 1630, 1550 . . Спектр ЯМР:с (DMCO - d, ппм) 1,21 (2Н, триплет, J 7HZ), 3,59 (2Н, синглет), 4,14 (2Н, квартет, J 7HZ), 4,66 (2Н, синглет), 5,10 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,83 (1}1, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6.47(1Н, широкий синглет), 6,78 (1Н, синглет), 7,23 (2Н, синглет), 9,52 (1Н, дублет J 8HZ). 14.7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2- (2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетамио -3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол) 3300, 1780, 1660, 1625, 1590, 1550 . Спектр ЯМР:сЛ (DMCO - dg, ппм): 3,60 (2Н, широкий синглет), .4,70 (2Н, квартет, J 8,5HZ). 5.13 (1Н. дублет, J 5HZ), 5,87 (1Н, дв. дуб лет, J 5HZ, 8HZ), 6,52 (1Н, триплет , J 4HZ), 6,87 (1Н, синглет), 9,80 (1Н, г-ублет, J, 8HZ) . 15.(2-Аминотиазол-4-ил)-2- (2-хлорэтоксиимино)-ацетамидо7-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-из мер). ИК-спектр (ньюджол) 3300, 3070, 1780, 1660, 1625, 1555 . Спектр ЯМР: сР- (DMCO-d, ппм) 3,60 (2Н, синглет), 3,80 (2Н, триплет , J 6HZ), 4,30 (2Н, триплет, J 6HZ), 5,10 (1Н, дублет, J 5HZ 5,83 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 9Н), 6,47 (1Н,,синглет), 6,78 (1Н, синглет ), 7,24 (2Н, синглет), 9,58 (1Н, дублет, J 9HZ). 16,(2-Аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидоЗ-2-цефем-4-карбонова  кислота (син-из мер) . ИК-спектр (ньюджол) :).3300 (ши рока  полоса), 3200 (широка  полоса ), 1775, 1670, 1635 см Спектр ЯМР:«/- (DMCO - d,, ппм): 3,64 (2Н, синглет), 4,64 (2Н, синглет ), 5,13 (1Н, дублет, J 5HZ), 5.86(in, дв. дублет, J 5HZ, 7HZ) 6,49 (1Н, триплет, J 4HZ), 6,82 (1Н, синглет), 7,33 (2Н, синглет), 9,57 (1Н, дублет, J 9HZ). 17.7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2- (2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетами до -3-хлор-3-цефем-4-карбонова  кис лота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол) .3320, 3t50, 1775, 1720, 1660, 1645 1600, .1545 см-. Спектр ЯМР (f- (DMCO - d, ппм):. 3.87(2Н, квартет, J 18HZ), 4,80 (2Н, квартет, J 8,5HZ), 5,30 (Ш, дублет, J 5HZ), 5,83 (1Н, дв. дуб лет, J 5HZ, 8HZ), 7,05 (111, синглет ), 10,00 (1Н, дублет, J 8HZ). 18,7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)г 2-пропаргилоксииминоацетамидо -3-метокси-З-цефем-4-карбонова  кисло та (син-изомер). 23 ИК-спектр (ньюджол) :V a c3300, 500-2600, 2120, 1775, 1710, 1670, 1620 см-Ч Спектр ЯМР: (DMCO - d(,, ппм): 3,52 (1Н, мультиплет), 3,82 (ЗН, синглет), 4,77 (2Н, дублет, J 2HZ), 5,17 (Ш, дублет, J 4HZ), 5,58 (дв. дублет, J 411Z, 8Н), 6,93 (1Н, синглет), 7,1-7,3 (2Н, широкий синглет), 9,67 (1Н, дублет, J 8HZ). 19.7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо}-3-хпор-З-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол):V р3350, 2500-2600, 2130, 1775, 1710, 1670, 1630 см-1. Спектр ЯМР:с - (DMCO - dg, ппм): 4,38 (1Н, мультиплет), 4,48.(2Н, АВ-кв., J 19HZ), 4,72 (2Н, дублет , J 2HZ), 5,28 (1Н, дублет, J 4HZ), 5,80 (Ш, дв. дублет, J 4HZ, 8Н), 6,78 (1Н, cbzuk J 4HZ, 8Н), 6,78 (Ш, синглет), 9,73 (1Н, дублет, J 8HZ). 20.7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-октилоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер ) . ИК-спектр (ньюджол) :V. (плечо), 1785, 1660, 1630,. 1535 см Л Спектр ЯМР: (DMCO - dj,, ппм) 0,6-2,0 (15Н, мультиплет), 3,62 (2Н, широкий синглет), 4,07 (2Н, триплет, J 6HZ), 5,12 (-IH, дублет, J 5HZ), 5,83 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 9Н), 6,48 (1Н, широкий синглет ), 6,72 (1Н, синглет), 7,22 (2Н, синглет), 9,53 (1Н, дублет, J 9HZ). 21.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоацетамидо --3-цефем-4-карбонова  кислота (синизомер ) . ИК-спектр (ньюджол) , 1765, 1655, 1620, 1530 см-1 . Спектр ЯМРгсГ (DMCO - d,, ппмХ 1,1-2,2 (8Н, мультиплет), 4,66 (1Н, широкий синглет), 5,08 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,80 (Ш, дв. дублет, J 5HZ, 8Н), 6,44 (Ш, триплет, J 4HZ), 6,67 (1Н, синглет), 7,14 (2К, синглет), 9,43 (1Н,- дублет, J 8HZ). 22.(2-Ф(5рмамидо-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер).

Claims (1)

1. Способ получения производных

   7-[2-(2-аминотиазолил)-2-оксииминоацетамидо ]-3-цефем-4-карбоновых кислот формулы в виде син-изомеров, где R.J - свободная аминогруппа или защищенная формильной или трифторацетипьной группой аминогруппа·,

   R_z - водород, С_п-С₈ -алкил, аллил, пропаргил, С^-С^-циклоалкил,'карбоксиметил, этоксикарбонилметил или моно- или тризамещенный хлор или фтор этил;

   R₃ - водород,

   R₄ - водород или хлор, или метоксигруппа или R₃ и R₄ - оба метил при. условии, что R₂ не может означать водород или низший алкил, если R₄ - хлор или метоксигруппа, R₅ - водород или щелочной металл, нитробензил или низший ал-, каноилоксиметил, или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами, отличающийся тем, что соединение формулы ,