SU1036248A3 - Способ получени производных 1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридина или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных 1-бенз ил-1,2,3,6-тетрагидропиридина формулы I 5 где R: вoдopoд или-С - С,-алкильный радикал, одЧн из R2, R 3,4.5 и R галоид, С алкил, €4 алкокси, гидроксил , нитро,, циано, карбоксамидр, С,.Д алкокси карбонил, С -с алканоиламино , или С.,- алкил сульфонамидо ; другой из 2 , 4 5 6 водород или галоид, гидроксил, нйтро , с.,- алкил или С алкокси а остальные из заместителей R., ,4 5 , водород, причем бензольное кольцо А  вл етс  отличным от 2-хлорфенильного радикала, когда R - водород, или их фармацевтически приемлег 1х солей, отличающийс  тем, что 1,2,3,6 - тетрагидрапиридин формулы 11 f Q Wi RI i где имеет указанные значени / подвергают реакции с бензилгалогенидом формулы 111 где атоМ хлора,- брома или иода; 2/ .sf 4 RS и Я|, бензольного кольца В имеют указанные дл  кольца А значени , . за исклю1чением , что когда кольцо А шлеет гидроксил, то кольцо В имеСО ет С - алканоилокси в том а же по.доженч, и целевой продукт выдел ют в виде ьо .основани  или в виде соли. 4;ib Приоритет по признакам: 12.04.78 при ft-,- водород, R2г ь 00 4, 5 Ь галоид -алкил,Ц-С4шкокси , гидроксил, нитро,циано, -арбоксамиде, алканоиламино. 12.03..79 при С -С -алкильный ради кал, R, R-, R, R, V- Ci - Сц-алкокси/карбонил - Cf- Сц- алкил сульфона мщю ,,.

Description

где R -водород или С- С - алкильн радикал, один из Rj, Й4- 5 б галоид, С - алкил, С -ал си, гидроксил, нитро,циано, карбок самидо, . алкокси карбонил, С -алканоиламино или а килсульфо.намидо, радикал, другой из R, R 5 и R г э v .ь fe водород, или галоид, гидроксил, ни ро, алкил или .С.- С -алкок а остальные из Rj, К, К, R водород, причем бензольное кольцо  вл етс  иным, чем 2-хлорфенил, когда . водород. . которые обладают биологической акт ностью, а именно тормоз т .агрегиро вание кров ных пластинок. . . Известен способ получени  соеди ний общей формулы где Rt,- алкил .д и др; водород, которые  вл ютс  промежуточными про дуктами дл  получени  производных тетрагидропиридил-4-хроманола-5, обладающих антигипертензивной актив ностью. Способ заключаетс  во взаимодействии соответствующего производного пириднла с соединением общей формулы где В - галоид, в органическом растворителе при температуре кипени  Cl . Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа получени  новых соединений, обладающих способностью тормозить агрегирование кров ных пластинок. Подставленна  цель достигаетс  способом, который заключаетс  вд вза где На) - галоид, радикалы R.,, Rj ,К,/R5 имеют значени , указанные выше дл  кольца А, за исключением, что когда кольцо -А имеет, гидрок с ильный радикал, коль цоВ имеет радикал С алканрилокси вТОМ же положении/ It целевой .продукт выдел ют в внпе .основани  или в виде фармацевтичес ки приемлемой соли. Способ осуществл ют в присутствии основани , например гидроокиси или каЕ)боната щелочного металла, например , гвдроокисиили карбоната натри  или кали . Можно использовать избыток тетрагидропирилина формулы II. Процесс предпочтительно проводитс  в подход щем растворителе или разбавителе, например Cj алканоле, таком как этанол или пропан-2-ол , при 20-120.. Пример 1. 1,2,3,6-Тетрагидропиридин ; (5,0 г) добавл ют н смеси -цйанбензилбромида(11,8 г и карбоната кали . (9,16 г в этаноле (80 мп) Полученную смесь нагревают с обратным холодильником 2,5 ч, охлаждают и упаривают . Далее добавл ют воду (120 мл) к.остатку и получаемую масл нистую смесь экстра.гиругот эфиром (3x50 мл J. Объединенные экстракты промывают водой, сушат (MgSC) и упаривают. Масл нистый остаток раствор ют в толуоле (20 мл ), обрабатывают раствор , который образуетс  небольшим избытком метанольного хлористого водорода. Смесь упаривают и оставшийс  твердый остаток растирают с ацетоном, собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этанола и этилацетата, дава  1-(2-цианенз ил /-1,2,3,6-тетрагидропиридин идрохлоридв виде бесцветных игл (7,1 г ),т.пл. 219-221°С. Пример 2-6. Аналогично примеру 1, но примен   при этом подход щий замещенный бензилхлорид или бромид формулы 111 , получают соединени  формулы 1, с выходом 60-80% в виде гидрохлоридных солей (табл.17.

П р и м е- р 7. Н-Вромсукциними;р (60 г) добавл ют порци ми 40 мин к раствору 4-ацетокситолуола (50,0 г) и 2,2 -азобис-2-метилпропионитрила (10 мг) в четыреххлористом углероде (300 мл), который нагревают с обратным холодильником и освещают мощной вольфрамовой лампой (275 Вт). Нагревание и освещение продолжают 80 мин после завершени  добавлени , Смесэ затем охлаждают и фильтруют. , 10 Твердый остаток промывают четыреххлористым углеродом (100 мл) и объе- . диненный фильтрат и п юмывные воды упаривают, дава  4-ацетоксибензилб .ромид в виде сиропообразного твер- 15 дого вещества, которое раствор ют без дальнейшей очистки в этаноле (300 мл). Затем к раствору добав-л ют 1,2,3,6-тетрагидропиридин (83,0 г) в течение 10 мин. Далее П смесь оставл ют при 20-25 0 на 16 ч. К полученному остатку добавл ют Bojciy (300 мл) и смесь подкис ют до рН 2 разбавленной сол ной кислотой, экстрагируют эфиром (2х 25 хЮО Мл) а экстракты удал ют. Водную фазу подщелачивают до рН 9 (раствором гидроокиси натри  ) и экстрагируют эфиром (3x100 мл). Экстракты промывают водой (2x50 мл), сушат ; (MgSC) и упаривают. Полученный остаток фильтруют и фильтрат подкисл ют до рН 2 эфирным хлористым водородом. Таким образом, получают 1-(4-оксибензил )-1,2,3,6-тетрагидропиридингидрохлорйд , который перекристалли- 35 зовывают из метанол - этил ацетата, получа  чистое вещество (34,6 г), т.пл. 234-236°С.

Примеры 8-9.Аналогично примеру 1, но исход  из соответствую- 40 щего бензилбромида, получают с 6580%-ным выходом хлоргидрат 1-(3,4дихлорбензил -1,2,3,6-тетрагидропиридин (пример 8), т.пл. 247-250 С, после перекристаллизации из смеси 45 изопропанол-эфир, и хлоргидрат 1 (3,5-дихлорбензил )-1,2,3,6-тетрагидропиридин (пример 9, т.пл. 231234 С ,после перекристаллизации из смеси метанол-этил ацетата. п

Пример 10. Аналогично примеру 1,-но исход  из 4-цианобензилбромида 19,5 г и 1,273,6 - тзтрагидропиридина (8,3 г), получают 1 (4-цианбензил)-1,2,3,6,-тетрагидропиридин гидрохлорид (12,О г),т.пл. 259-261°С, после перекристаллизации из смеси этанола, метанола и ацетона .

П р и м- е р 11. 4-Ацетоксибензилт бромид (Зг) и пиридин (2,2 г) нагре- 60 вают в ацетоне (25 мл) с обратным холодильником 3 ч. Раствор удал ют декантированием и остаток растирают в порошок с диоксаном, дава  4-(аце- , тобензил пириди ий-бромид в виде 5

гигррскопиче ского твердого вещества (5,1 г). Это твердое вещество раствор ют в этаноле 1бО мл) и обрабатывют боргидридом натри  (2,95 г). Полученную в результате.смесь перемешивают 24 ч при 25°С и затем концентрируют до небольшого объема в вакууме . Остаток разбавл ют водой (50 мл подкисл5пот до рН 2,2 сол ной кислотой и перемешивают 20 мин, 5% вес / /объем раствора карбоната натри  добавл ют до рН 8 и осаждавшеес  твердое вещество собирают фильтрацией и перемешивают с ацетоном.

Полученный раствор раздел ют фильрованием и фильтрат подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, дава  осадок 1 -(4-оксибензил )-1,2,3, .6-тетрагидропиридин гидрохлорида (0,4 г)т.пл. 234-236 0.

П р и м е. р н 12-36. Аналогично примеру 1, но использу  соответствующий замещенный бензилхлорид или бро МИД, получают соединени  в виде их хлорг.идратных солей (см.табл. 2 )

Пример 37. Аналогично примеру 1 получают 1-(.2 9-дихлорбензил 1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид с 16%-ным выходом, т.пл. 175179°С (перекристаллизуют из изопропа мол/эфира).

Пример 38. Аналогично примеру 1, но использу  2-метил-1,,6тетрагидропиридин и 4-аце.токсибензилбромнд , получают в виде свободного основани  1- (4-оксибензил l-2-метил1 ,2,3,6-тетрагидропиридин(т.пл. 109112с ), исключа  обработку эфирным раствором хлористого водорода, но обрабатыва  остаток в виде масла петролейным.эфиром (т.кип. 60-80°С/. Ацетоксибензилбромид получают способом примера 7.

Примеры 39-49. Аналогично примеру 1, но использу  соответствующий бензилхлорид или бромид, получают следующие соединени  формулы(I ) с выходом 30-60% в виде их солей хлористоводородной кислоты (см.табл.

Соединени  формулы (1 ) обладают свойством ингибировани  агрегировани  кров ных пластинок. Данное свой ство может быть продемонстрировано ин виво с.использованием стандартных испытаний на лабораторных животных , например с помощью следующего, опыта на кроликах.

Берут пробы крови с помощью стандартного приема открытого кровотечени  из центральной ушной артерии кроликов в количестве 3,8 , объем раствора тринатрий цитрата, в качестве коагул нта, а затем цент ,|рифугируют сначала при 150 г, а зате при 1000 г дл  приготовлени  фракций плазмы богатых и бедных пластинками, которые используютс  дл  калибровки прибора дл  измерени  пропускани  света и, таким образом, количества агрегировани  .пластинок. Затем определ ют степень агрегировани  пластиг нок после добавлени  аденозин-5-ди фосфата (ЛДФ, конечна  концентраци  0,5,1,0,2,0,4,0 или 8,0 мкКГ,к фр$кции плаз1чы богатой пластинками, и значение максимального агрегировани  в ответ на каждую концертрацию АДФ регистрируют. Кроликам затем орально дают определенные дозы соединени  формулы (I ) и пробы артериальной кро ви берут с некоторыми интервалами после введени  дозы соединени  Приг тавливают фракцию плазмы, богатую пластинками, добавл ют АДФ, как описывалось выше, и оценивают степень аирегировани  пластинок измерением: пропускани  света пробы. Данную величину сравнивают с величиной, полученной от того же самого кролика до введени  препарата, и таким образом достигают измерение степени инги бировани  агрегировани  пластинок крови, вызванного АДФ. Например, соединение 1-(4-метилбензил J-1,2,3,6 тeтpaгидpoпиp щин показывает 62%-ое ингибирование агрегировани  кров ных пластинок, вызванного АДФ, через 2 ч после введени  препарата орально, (в виде его гидрохлорида )в дозе 100 мг/кг. Ооычно соединени  формулы (I) дают значительное ингибирование агрегироваин  пластинок в указанном испытании при оральных дозах 100 мг/кг или менее и без каких-либо признаков чрезмерной токсичности в активной дозе ., Соединени , которые ингибируют агрегирование кров ных пластинок, например ацетилсалицилова  кислота и тиклопчцин, используют при лечении или профилактике тромбозов или заболеваний, св занных с закупоркой сосудов, и предполагаетс , что соединени  формулы (Т) могут использода. ватьс  в основном аналогичным способом и дл  тех же сагфк клинических целей. При использовании дл  тоЕЯЛожени  агрегировани  кров ных пластинок у теплокровных животных, включа  человека, могут назначатьс  соединени  формулы (1 с дневной оральной дозойьв интервале 1-30 мг/кг, и предпочтительно в пределах 1-10 мг/кг, или эквивалентное количество его фармацевтически-лриемлемой соли. Дл  людей эти дозы эквивалентны суточным оральным дозам приблизительно 0,07-2,1- и 0,07-0,7 г. соответственно , или эквивалентному количеству фармацевтически приемлемой соли. T.ia блица 1

J-Метил

232-233 2 фтор 179-180 2-Нитро 178-181 4-Метокси 203-204

3-Метил

191-192

З-Бром-4-хлор34

3,4-Дибром52

4-Бром ,53

4-Нитро37

4-Хлор13

2-Фтор-4-хлор56

2-Бром46

2-Хлор-(н -метил)56

изо-Рг ОН/Е t ОАс изо-PrOH/Et ОАС EtOH/Me CO изо-РгОИ/EtOAc

EtOH/MegCO

Таблица

EiOH/MeOH/EtjO

E-tOH/MeOH/E t ОАс

EtOH/EiOAc

изо-РгОН/Et

изо-PrOH/EtOAc

MeOH/EtOAc

EtOH/Me2CO Примечание a

Исходные вещества дл  примеров 25,34 и 36 представл ют собой 2,6-диацетокснбенэилбромид , З-адатокси-4-хлорбензил-бромид и 2-ацетокси-З-хлорбенэилбромид соответственно.

Примечание: а. Вьщел ют в виде свободного основани , имеющего удовлетворительный ЯМР/ЮО. MHz,dg-l «SO/: б 1,05 -дуплет, ЗН , 3,65 (дуплет 2Н1, 5,61 (мультиплет,2н;, 7,35(мультиплет,41у„. Исходное вещество: 2т.метил1 ,2,3,6-тетрагидропиридин.

а. очищенное в виде свободного основани  сублимацией. .

394-CO,jMe

41З-Метил-4-окси

42ЗЬМетокси-4-окси

432-ХЛОР-4-ОКСИ

44. 2,5-Диокси

453-Окси

462,5-Дихлор

472-Окси

Продолжейие табл. 2.

Таблица 3

MeOH/EtgO

изо-РгОН/Е t ОАс

Et OH/MegCO

ОН

EfOH

E-tOH/MegCO

EtOH/Me2CO

изо-PrOH/MeOH/Et

Исходными продуктами  вл ютс  соответствующие ацетоксибензилбромиды (например З-метил-4-ацетокснбензилбромид дл  примера 36/, полученные бромированиём соответствующих ацетокситолуолов по методике получени  4-ацетоксибензилбромида примера 7. , ,

Полученный в виде масла, т.кип. (0,15 мм рт.ст.)) микроанализ.

Найдено,%: С 76,5; Н 8,2yN7,5

Вычислено,%: С 76,2; Н 7,9 N7,4

ЯМР/100 МН вйл-ДМ SO отнрсительно к TMS в виде внутреннего стандарта б частей на миллион, 3,6 (2Н, синглет ;, 4,.72(2Н квинтет/, 6,32(1Н,дуплет), 6,55(2Н, дуплет).

1036248 . ЛО

Продолжение табл. 3

Claims (1)

1. Способ получения производных 1-бензил-1,2,3,б-тетрагидропиридина формулы I где Й^водород или-С₄- С₄-алкильный радикал, оД»н из R₂, R₃, R₄₁R ₅ и R ₆ галоид, С_и~ С₄алкил, С_и- С₄ алкокси, гидроксил, нитро.,циано, карбоксамиде», [с₄- С₄'Д алкокси карбонил, С₄-*С₄алканоиламино₍или с₄- С₄~ алкил сульфонамидо ; , другой из R₂., R _э, R₄ , R₅ и R₆водород или галоид, гидроксил, нитро, С_и- С₄- алкил или С₄- ς^-алкокси;

   а остальные из заместителей Rg, ^R3<^R4, Ци R_fe- водород, причем бензольное кольцо А является отличным от 2-хлорфенильного радикала, когда

   R - водород, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что 1,2,3,6 - тетрагидропиридин формулы II i где R-! имеет указанные значения, » подвергают реакции с бензилгалогенидом формулы IIί

   SU «„1036248 где гос— атом хлора/ орима. илп l?2, R4, Rj и бензольного · кольца В имеют указанные для кольца А значения, . за исключением, что когда кольцо А имеет гидроксил, то кольцо В имеет С₁- С₄ - алканоилокси в том же положен ил,....___ и целевой продукт выделяют в виде .основания или в виде соли.

   •Приоритет по признакам: 12.04.78 при К-,- водород, R2г ^R3 ·

   R4, R^ , R(,— галоид С^—С₄ —алкил, (Ц—С^г 1ЛКОКСИ, гидроксил, нитро,циано, t-арбоксамидо, С^- С_д- алканоиламино.

   ‘ 12.03.79 при Ry СуСуалкильный ради-^^· кал, R^l, R³ , R*», R^$, R^e- С, - Сц-алкокси/карбонил , С₍ - Сц- алкил сульфонаМВДО, _z