SK88196A3 - Novel heterocyclic compounds - Google Patents

Novel heterocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
SK88196A3
SK88196A3 SK881-96A SK88196A SK88196A3 SK 88196 A3 SK88196 A3 SK 88196A3 SK 88196 A SK88196 A SK 88196A SK 88196 A3 SK88196 A3 SK 88196A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
propyl
dihydro
piperidinecarboxylic acid
dibenzo
added
Prior art date
Application number
SK881-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Knud E Andersen
Uffe B Olsen
Hans Petersen
Frederik C Gronvald
Ursula Sonnewald
Tine K Jorgensen
Henrik S Andersen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of SK88196A3 publication Critical patent/SK88196A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

Nové heterocyklické zlúčeniny
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka azaheterocyk1ických karboxylových ktorých susbstituovaný alkylový
-substi tuentu, týchto látok, v k 1 i n i cke j zápa1ových alebo solí týchto prípravkov, ktoré ich i ečbe stavov,
C-vlákna vyvolávajúce bolesť i vých, pri ktorých
nových N -subst i t uovaných
kyse1 í n a i ch esterov,
reťazec je súčasťou N-
1átok, spôsobu pr í pravý
obsahu j ú a i ch využ i t i e
hypera1 get i ckých a/a1ebo
patofyz i o1og i cky pôsob i a
neurogénnu bolesť alebo zápal.
Doterajší stav techniky
Nervová sústava má hlboký vplyv na zápalovú organizmu. Antidrómna stimulácia zmyslových k lokalizovanej vazodi 1atáci i a zvýšenej (Janesco et al. Br. J. Pharmacol. 1967, reakciu je možné sa v zmyslových postulovať, že reakc i u nervov vedie sva1ove j
31, 138-1 permeabi 1 i te
51) a podobnú pozorovať po injekcii nervoch. Z tohto aj petidy uvolňované zo nervov sprostredkovávajú veľké gastro- intestinálny a uvo1ňovan i a peptidu zo zmyslových pept i dov vyskytuj úc i ch iných údajov je možné zakončení royslových množstvo močové nervov teda môže byť užitočná pri i ečbe derma tózy, astmy, cýst i t í dy, zápa1 u glaukómu, gastro-intestinálnych ochorení
V US patente č. 4 383 999 a č.
rovnako ako v EP 231996 zápalových reakcií trakt. Inhibícia napríklad artrózy.
d'as i e n, z ápa 1 u žíl alebo migrény.
514 414 a EP 236342, nárokované niektoré deriváty
N- ( 4, 4-d i subst i tuovarných-3 -buteny1)-azaheterocyk1 i okých karboxylových kyselín ako inhibítory absorbci e GABA . V
P 342 a EP 374801 sú nárokované
N-subst i tuované azaheterocyk1 ické karboxylové z 1účen i ny, v ktorých sú oximétherová a v iny1étherová skupina súčasťou N-substituentu. Ďalej v patentoch WO 9107385 a W0 9220658 sú ako inhibítory absorbcie GABA nárokované N-substituované azacyklické karboxy1ové kyseliny. EP 221572 nárokuje ako inhibítory absorpcie GABA 1 - ary1oxya1ky1pyri dí n-3 karboxylovej kyseliny.
Naviac k vyššie uvedeným citáciám popisuje US patent č. 3 074 953 ethylester 1 -(3-( 10, 11 - dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyk1 o heptén-5-yli dén) -1 -propy1) - 4-fenyl- 4-p i per i d í nkarboxy1ovej kyseliny ako psychotropné liečivo. 1 -substituovaný ester 4-feny1 - 4-p i per i d ínkarboxy1ovej kyseliny, analogický k vyššie uvedenej zlúčenine, bol popísaný (J.Med.Chem. 1967, 10,
627-635 a J.Org.Chem. 1962, 27, 230-240) ako analgetikum, antispasmodikum a psychotropikum. JP 49032544, JP 48040357, FR 2121423, GB 1294550 a DE 2101066 popisujú 1 -substituované 4-dia1ky1 am i no-4-pi peridínkarboxamidy ako psychotropné látky na liečbu schizofrénie a ako inhibítory zápalových procesov.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka nových N-substituovaných azaheterocyk1 ických karboxy1ových kyselín a ich esterov s obecným vzorcom I
(I) kde R1 a R2 sú nezávisle na sebe vodík, halogén, tri f 1uórmethy1 , Ci_ó-alkyl alebo C i.e - a 1koxy; Y je \N-CHa-, >CH-CH2- kde podčiarknuté atómy sú súčasťou kruhu: X je -0-, -S-, -CR7RS-, -CH2CH2-, -CH = CH-CH3-, -CH2-CH=CH-, -CH2CH2CH2-,
-CH=CH-, -NRS -O-CH2-, -(C=0)- alebo -(S=0)-, kde R7,Rs
a R9 sú nezávisle na sebe vodík alebo C 1 -ó - a1ky1; r j e 1 , 2
alebo 3; m je 1 alebo 2 a n je 1 ak m je 1 a n j e 0 ak m je
2; každý R4 a R5 sú vodík, alebo ak je m 2, môžu predstavovať
väzbu; a R6 je OH alebo C1 -a - a1koxy; vynález sa tiež týka
f armaceut i cky pr i j ate1ných solí uvedených látok.
Zlúčeniny s obecným vzorcom I sa vyskytujú ako geometrické a optické izoméry. Všetky tieto izoméry sú zahrnuté do rámca predkladaného vynálezu. Izoméry je možné separovať štandardnými postupmi, napríklad chromatograficky alebo frakčnou kryštalizáciou vhodných solí.
Výhodne sa zlúčeniny s obecným vzorcom I vyskytujú ako individuálne geometrické alebo optické izoméry.
Zlúčeniny predkladaného výnálezu sa ďalej vyskytujú vo forme farmaceutický prijatelných adičných solí kyselín, alebo ak karboxylová skupina nie je esteri f i kovaná ako farmaceuticky prijateľné sol í kovov a 1 ebo pr í padne alkylované amónne soli.
Príkladom solí sú anorganické organické adičné soli ako hydrochlor i d, hydrobromid, sulfát, maleinát, citrát, laktát, tartrát, fosf át, acetát, fumarát, oxa1át a podobné d'a 1 š i e farmaceutický prijaté Iné anorganické al ebo organ i cké adičné soli a farmaceutický príjatelné soli uvedené v Journal of
Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) tak ako je zahrnuté v odkazoch.
u ktorých je možné úspešne liečiť neurogénny zápal.
Uvedený výraz obzvlášť zahŕňa ľudských pacientov, nie však výhradne.
Bolo ukázané, že nové zlúčeniny s obecným vzorcom
I inhibujú neurogenny zápa 1 zahŕňaj úc i uvo1ňovan i e neuropeptidov z periférnych a centrálnych zakončení zmyslových
C-vlákien. Experimentálne zvieracom modeli po formalínovej indukcii bolesti alebo opuchu končat i ny (Wheeler and Cowan,
Agents Actions
1991, 34,
264-269).
Nové zlúčeniny s obecným vzorcom
I vykázal i v uvedenom experimente silný inhibičný účinok. Zlúčeniny s obecným vzorcom I je možné použiť na liečbu bolestivých, hypera1 get i ckých a/alebo zápalových stavov, pr i ktorých patofyzi o1og i cky pôsobia C-vlákna vyvolávajúce neurogénnu bolesť alebo zápal. Príkladom akútnych bolestivých stavov sú migréna, postoperačná bolesť, popáleniny, post-herpetická bolesť (Zoster) a obecne bolesť doprevádzajúca akútny zápal;
chronické bolestivé a/alebo zápalové stavy ako sú napr. rôzne typy neuropatií (diabetické, neuralgia, reumatoidná artritída, spondy1 i t ída, dna, zápalové črevné ochorenie, prostát i t ída, bolesť rakovinového pôvodu, chron i cká bolesť hlavy, kašel, astma, chronická pankreatitída, zápa1ové kožné ochorenie vrátane psor i ázy a autoimúnnej dermatózy, osteoporetická bolesť.
Zlúčeniny s obecným vzorcom je možné pr i práv i ť nasledujúcim postupom·’
(III)
Zlúčenina s obecným vzorcom II, kde R1, P.2, X, Y a r majú vyššie uvedený význam a W je vhodná odstupujúca skupina ako halogén, p-to 1uénsulfonát alebo mesylát, sa nechá reagovať s azaheterocyklickou zlúčeninou s obecným vzorcom III, kde
R4 , R5 , R6 , m a n majú vyššie uvedený význam. Túto alkylačnú reakciu je možné urobiť v ro2púšťadle ako je acetón, dibutyléther,
2-butanón, methylethylketón, octan et'nylnatý.
tetrahydrofurán (THF) alebo toluén v prítomnosti báze napr.
uhli č i tanú draselného a katalyzátoru. napr. alkalického jodidu, pri teplote bodu varu použitého rozpúšťadla, po dobu napr. 1 až
120
h. Ak bol i pri príprave použité estery, kde R6, je možné z1účen i ny s obecným vzorcom I, kde R6 j e
OH, pripraviť hydrolyt ickým odštiepením esterovej skupiny, výhodne pri laboratórnej teplote zmesou roztoku alkalického hydroxidu s alkoholom napr.
methanolom alebo ethanolom, po dobu napr. 0,5 až 6 h.
Zlúčeniny s obecnými vzorcami II a III je možné jednoducho pripraviť postupmi ktoré sú skúseným odborníkom v tej to oblasti dobre 2náme.
n i ektorých pr í pádoch je nutné chrániť i ntermed i áty vo vyšš i e uvedenom postupe prípravy, t j
21účen i nu s obecným vzorcom
III, vhodným i ochranným i skupinám i .
Karboxy1ovú skupinu je možné napríklad esteri f i kovať.
Zavádzan i e aj odštiepovani e ochranných skupín je popísané v Protective Groups in Organ i c Chemistry J.F.W.
McOrnie ed.
(New York, 1973).
Farmakologické postupy
Hodnoty inhibície formal inom indukovanej bolesti alebo opuchu in vivo pre zlúčeniny predkladaného vynálezu boli (Agents Actions 1991,
34, 264-269).
Myš í m
S d ΓΠ í O í ô. Hl
NMRI s hmotnosťou 20 g bolo i nj i kovaných ul 1 % iorma1 í nu do ľavej zadnej končatiny. Zvieratá boli um i estnené ( 3i °C) a bola
1edovaná bo1esti vá reakcia. Po . 1 h holi myši usmrten vykrvácané.
Ľavé a pravé končatiny boli odstránené rozdiel medzi
r. i m i spôsobený vzniknutým opuchom bol použitý pre stanovenie reak
V tabuľke 1 sú uvedené hodnoty inhibície reakcie na formalinom indukovanú bolesť pre
Tabuľka 1
Inhibícia reakcie na formalínom indukovanú bolesť pri 0,1 mg/kg;
Pr i k 1 ad č. Inhibícia bolesti (% '>
4 50
5 13
7 35
10 35
1 1 29
Z pohľadu vyššie uvedených údajov závisí dávka na konkrétnej testovanej zlúčenine s obecným vzorcom I, ceste podania a na požadovanom terapeutickom účinku. Obecne je možné dobrých výsledkov dosiahnuť u dávok 0,5 až 1 000 mg, výhodne 1 až 500 mg zlúčeniny s obecným vzorcom I, pohodlne podávaných až 5 x denne, prípadne liekovej forme s protrahovaným úč i nkom.
Dávkové množstvo pre perorálne podávanie sa obvykle pohybuje rozmedz í 0,5 až
000 mg, výhodne 1 až 500 mg zlúČen í n obecným vzorcom
I zmiešaných f armaceut i cky pri jate1ným nosičom alebo r i edi dlom.
Zlúčeniny s obecným vzorcom I je možné podávať vo forme farmaceutický pri jateInej adičnej soli s kyselinou, alebo kde je to vhodné vo forme so 1 i kovu alebo soli alkylamónnej s nižším alkylom. Tieto sol i majú rádovo rovnakú aktivitu ako volné bázické formy.
Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeniny s obecným vzorcom I alebo ich farmaceuticky prijatelné soli. Farmaceut ické prípravky často ďalej obsahujú farmaceutické nosiče alebo riedidlá.
Prípravky predkladaného vynálezu je možné pr i práv í ť bežnými postupmi v obvyklých liekových f ormách, ako napr.
kapsle, tablety, roztoky či suspenzie.
Použitý farmaceutický nosič môže byť pevný aj
Pevné nosiče sú napríklad laktóza, a Iba, sacharóza.
guma, magnézium stearát arašidový olej, olivový olej a voda.
Nosič alebo riedidlo môžu ďalej obsahovať ľubovolnú látku spôsobujúcu protrahovaný účinok liečiva, známu v oblasti techniky, ako napr. glyceryl monostearát alebo glyceryl distearát, samotné alebo v zmesi s voskom.
Ak je pri príprave perorálnych prípravkov použitý pevný nosič, prípravok môže byť tabletovaný, uzatvorený vo forme prášku alebo guličiek do tvrdých želatínových kapslí, môže mať formu troche alebo pastiliek. Množstvo pevného nosiča je premenlivé, obvykle sa pohybuje v rozmedzí 25 mg až 1 g. Ak je pri príprave prípravkov použitý kvapalný nosič, prípravok môže mať formu sirupu, emulzie, mäkkých želatínových kapslí alebo sterilnej injekčnej kvapaliny, ako sú napr. vodné alebo nevodné kvapalné suspenzie alebo roztoky.
Jednotková dávková forma obvykle obsahuje zlúčeninu predkladaného vynálezu ako účinnú zložku v množstve 50 až
200 mg a farmaceuticky prijateľný nosič.
Denné dávkové množstvo zlúčeniny predkladaného vynálezu sa pohybuje v rozmedzí 1 až 500 mg/deň, napr. 100 mg na jednu dávku pri podávaní ľuďom ako liečivo.
Typická tableta pripravená bežným tabletovacím postupom obsahuje
Jadro ’
Účinná zložka (ako volná zlúčenina alebo soľ)
Koloidný oxid kremičitý (AreosilR)
Celulóza mikrokryšt. (AvicelR)
Modifikovaná celulózová živica (Ac- D í -So1R)
Magnézium stearát
00 mg í , 5 mg mg
7, 5 mg
Poťah:
HPMC xMywacettR 9-40 T as i mg as i
0,9mmg x Acy 1 ova.ný monoglycerid je použitý ako plasti f ikátor pri poťahovan í
Vhodná cesta podania je ľubovolná cesta, ktorá zaistí účinný transport liečiva do požadovaného miesta účinku, ako je cesta perorálna alebo parentrerálna. Liečivo je možné napríklad podávať rektálne, , transdermálne, subkutánne, intranazálne, intramuskulárne , intravenózne, intrauretrálne , ako ofta1mo1ogický roztok alebo masť, výhodná je cesta perorálna.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Nasledujúce príklady, neobmedzujúce rozsah vynálezu, ilustrujú postupy príprav zlúčenín s obecným vzorcom I a prípravkov, ktoré ich obsahujú.
Zkratky použité v t, e x t e znamenajú: TLC je chromatografi a na tenkej vrstve,
THF tetrahydrofurán, CDCI3 je deuterochloroform a
DMSO-dô je hexadeutero dimethylsulfoxid.
Štruktúry zlúčenín boli potvrdené elementárnou analýzou alebo píkov charakteristickým protónom.
NMR spektrom, kde vo vhodných prípadoch je uvedené priradenie 1H-NMR posuny (<Jh) sú udávané v jednotkách ppm. B.t. je bod topenia, je udávaný v °C a nie je korigovaný. Stĺpcová chromatografi a bola robená postupom podľa W.C. Still et
J.Org.Chem.
(1978), 43,
2923-2925 na silikagele Merck (Art.
9385).
HPLC analýza bola robená na kolóne 4 x 250 mm plnenej 5 um C18, grád i entovou elúciou 20-80 %
0,1 % kys .
a C,1 ý kys. trifluóroctová vo vode, v priebehu min, pr i známe alebo je možné ich pripraviť obecne známymi postupmi.
Prí k 1 ad 1 a
Hydrochlorid (R) -1-(3-( 10, 11 - d ihydro-5H-dibenzota,dlcykloneptén-5-y1 i dén) - 1 -propy1) -3-piperidí nkarboxy1 ovej kyse1 i ny
Roztok cyk1opropy1magnéz i um bróm i du suchom THF (pripravený z cyklopropylbronidu (12,1 g, 0,10 mol), hobli n horčíka (2,45 g,
0,10 mol) a suchého
THF (65 ml)) bol umiestnený v dusíkovej atmosfére. K nemu bol pr i kvapkávaný roztok
10, 11 - d i hydro-5H-d i benzo[ a, d]cyk1ohepten- 5-onu (10,4 g, 0,05 mol) v suchom THF (25 ml) a potom bola zmes zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 30 min. Reakčná zmes bola ochladená v 1ázni voda - ľad a opatrne pr i daný nasýtený roztok chloridu amónneho (50 ml). Zmes bola neutra1 izovaná kyselinou chlorovodíkovou (2 N) a extrahovaná diethylét'nerom (2 x 200 ml). Organické extrakty boli spojené, sušené (Na2S04) a rozpúšťadlo odparené vo vákuu s výťažkom
13, 1 g surového
5-cyk1opropy1-10, 11 - d i hydro-5Hdibenzo[a, d]cyklo-hepten-5-olu.
Vyššie pripravený surový alkohol (13,1 g) bol rozpustený v d ichlórmethane (150 ml) pr i kvapkaný roztok tri methy1 s i 1 y1bróm i du
Dalej bo1 a (50 ml).
laboratórnej teplote a oddelené a (9,2 g, reakčná
0,06 mol) v dichlórmethane zmes miešaná 15 min pr i potom pridaná voda (50 ml).
organická fáza bola premytá
Fáze bol i nasýteným hydrogénuhli č itanom draselným (2 x 50 ml), sušená (Na2S04) a rozpúšťadlo odparené vo vákuu s výťažkom 16,5 g surového
- ( 3-bróm- 1 -propy1 i dén)-10, 11-di hydro-5H-d i benzo[a, dl cyklohepténu vo forme pevnej látky.
Zmes vyššie pripraveného surového bróm idu (6,3 g, ethy 1 (R)- 3 - p i per i d ínkarboxy1átu ( 4, 7 g,
O,03 mol), uhličitanu draselného (5,5 g, 0,04 mol) acetónu
Zmes bola pref i 1trovaná rozpúšťadlo odparené vo vákuu.
Olej o v i tý odparok bol chromatograficky prečistený na silikagele (200 g, octan ethy1natý/n-heptán 1/1) s výťažkom 4,4 g ethylesteru (R) -1-(3-(10, 11 - di hydro-5H- d i benzo[ a, dlcyk1oheptén- 5 - y1 i dén) - 1 -propy1) -3 - pi per idínkarboxy1ovej kyseliny vo forme oleja. Rf = 0,3S (Sí02; octan ethyinatý/n-heptán 1/1).
Vyššie pripravený ester (4,4 g, 0,011 mol) bol rozpustený v ethanole (40 ml) a pridaný 4 N hydroxid sódny (S,3 ml). Zmes bola účinne miešaná pri teplote okolia 7 h. Potom bol pridaný dichlórmethan (700 ml) a 2,5 N kyselina chlorovodíková do pH 1. Fáze boli separované, organická f á2a sušená (MgS04) a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Odparok bol kodesti 1ovaný 2 x s acetónom a tri túrovaný zmesou acetónu s diethylétherom. Pevná látka bola odfiltrovaná a sušená na vzduchu s výťažkom 2, 2 g titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky.
B. t. 206-203 °C.
Vypočítané pre C24H27NO2, HC1:
C, 72,4 %: H, 7,2 %; N, 3,5 % nájdené:
C, 72,1%; H, 7,3%; N, 3,3%.
Analogickým postupom ako v príklade la boli pripravené nasledujúce látky:
Príklad lb
Hydrochlor id (S)-1-(3-(10,lí-dihydro-5H-d i benzo[a, dlcyk1 o heptén-5-ylidén)-1 -propy1)-3-piperidí nkarboxy1ove j kyse1 i ny
B. t. 216-218 °C.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dó) Jh 1,43 (bs, ln), 1,78 (bs, 2H),
1,96 (bs, 1H) , 2,5 (bd, 1H, CH-COOH) , 2,84 (bm, 2H) , 3,16 (bs, 2H) , 3,26 (bs, 4H) , 3,34 (s, 4H) , 5,78 (t, 1H) , 7,07 ( dd, 1H, C=CH-CH2), 7,12-7,29 (M, 7H).
Príklad 1c
Hydrochlor i d 1 -(3-(10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyk ioneptén- 5 - y 1 i dén) - í - propy 1)-1,2,5,6 - tetra'nydro - 3 - p i per i d í nkarboxy 1 o ve j kyse1 i ny
B. t. 140-145 °C.
Vypočítané pre C24H25NO2,HCl,C3H0O:
C, 71,4 %; H, 7, 1 % ' N, 3, 1 %; nájdené:
C, 71,5%: H, 6,9%: N, 3, 1 % .
Príklad ld
Hydrochlor id (R)-l-(3-fluorén-9-ylidén)-l-propy1)- 3 - p i per i d í n karboxylovej kyseliny
B. t. 217-219 °C.
Vypočítané pre C22H23NO2,HC1,1/4 H20:
C, 70,6 %· H, 6,5 N, 3,7 %; C1 , 9,5 % nájdené:
C, 70,8 H, 6,6 N, 3,5 ; Cl, 9,4 %.
Príklad le
Hydrochlorid (R) -1-(3-(3-methy1-10, 11-di hydro-5H-d i benzota, d] cykloheptén-5-ylidén) - 1-propyl)-3-pi peridínkarboxylovej kyseliny
B.t. 218-221 °C.
Vypočítané pre C24H29NO2, HC1 ··
C, 72, 87 % ; H, 7,35 % ; N, 3, 40 % ; nájdené
C, 72,60 % H, 7,58 % ; N, 3, 24 %
Príklad 2
Sódna soľ 1 -(3-(5H-dibenzota,d]cyk1oheptén-5-y1 idén) - 1-propyl)- 3-pi per i d í nkarboxy1ovej kyse1 i ny
Roztok cyk1opropy1magnézi um bromidu v suchom THF (pr i pravený z cyklopropy1 bróm idu (8,0 g, 0,067 mo 1 ) , ’nob 1 i n horč í ka (1,3 g ,
0.053 mol) a suchého (35 ml)) bol umiestnený v dusíkovej atmosfére. K nemu bol pri kvapkávaný roztok 5H-d i ben2o[a,d]cyk1ohepten- 5 -onu (6,0 v suchom THF (15 ml) a potom bola zmes zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 30 min. Reakčná zmes bola ochladená v 1ázni voda-ľad a opatrne pridaný nasýtený roztok chlór i du amónneho (35 ml).
ómes (50 m 1) a extrahovaná d i ethy1 étherom (2 x 50 ml) . Organické extrakty boli spojené, premyté vodou, sušené (Na2S04) a rozpúšťadlo odparené vo vákuu s výťažkom 8,6 g surového 5-cyklopropyl-5H- d i benzo[a,d]cyk1ohepten- 5-olu.
K vyššie pripravenému surovému alkoholu (8,6 g) bola pridaná ľadová kyselina octová (60 ml). Zmes bola ochladená v ľadovej 1ázni a pridaná zmes ľadovej kyseliny octovej (30 ml) a 47 % kyseliny bromovodíkove j (15 ml), ďalej bola reakčná zmes miešaná 30 min, vliata do vody (300 ml) a extrahovaná di ethy1étherom (2 x 100 ml) . Organické fáze boli spojené, premyté vodou, sušené (Na2S04) a rozpúšťadlo odparené vo vákuu.
Odparok bol rekryštalízovaný z diethy1étheru s výťažkom
6, 8 g
5-(3-bróm- 1 -propy1 i dén)-5H-d i benzo[a, d1 cyklohepténu vo f orme pevnej
1átky, b.t.
88-89 °C.
Zmes vyššie pripraveného bromidu (5,0 g, 0,016 mol), ethyl 3-pi per i d ínkarboxy1átu (3,2 g, 0,02 mol), uhličitanu draselného (7,3 g, 0,053 mol) a acetónu (150 ml) bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 15 h. Zmes bola pref i 1trovaná a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Olejovítý odparok bol rozpustený v octane ethylnatom (60 ml) a premytý 2 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 30 ml). Organická fáza bola vysušená a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Odparok bol rozpustený v acetóne (25 ml), roztok sa nechal reagovať s plynným (120 ml).
chlorovodíkom a zmes bola zriedená d i ethy1étherom
Rozpúšťadlo bolo dekantované a olejovítý odparok sušený vo vákuu s výťažkom
5,6 g ethylesteru
1-(3-(5H- d i benzo[a.d]cyk1oheptén- 5- y1 i dén) - 1 -propy1) - 3-p i per i d ínkarboxy1ovej kyseliny vo forme amorfnej pevnej 1átky.
Vyššie pripravený ester (4,5 g, 0,011 mol) bol rozpustený v ethanole (80 ml), pridaný 32 7 hydroxid sódny (1S0 ml) a zmes zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom. Po och1adení bol do reakčnej zmesi pridaný dichlórmethan a octan ethyI natý.
F áze boli oddelené, vodná fáza bola odfarbená ak t í v.nym uhl a pre f i 1trovaná cez
Rozpúšťad1 o z f i 1trátu bolo odparené vo vákuu a odparok rozpustený v zmesi vody a dichlórmethanu (1/3). Po oddelení vo vákuu. Odparok bol rozpustený vo s výťažkom 3,0 g titulnej zlúčeniny vo
1átky.
íH-NMR (DHSO-dó) 5,47 (t, 1H) = 6,94 (s, 2H) vode a 1yofi 1 ízovaný forme amorfnej pevnej
Príklad 3
Hydrochlor id 1 - ( 3- ( thi oxanten- 9 - y1 i dén)-1 -propy1) - 3 - P i per i dínkarboxy1ovej kyseliny
Roztok cyk1opropy1magnézi um bromidu v suchom THF (pripravený 2 cyk1opropy1bróm idu (18,2 g, 0,15 mol), hob1 i n horčíka (2,9 g, 0,12 mol) a suchého
THF (80 ml)) bol umiestnený v dusíkovej atmosfére. K nemu bol pr i kvapkávaný roztok thioxanten-9-onu (12,7 g,
0,06 mol) v suchom THF (70 ml) a potom bola zmes zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 20 min. Reakčná zmes bola ochladená v lázni voda-ľad a opatrne pridaný nasýtený roztok chloridu amónneho ( 70 ml) . Zmes bola zriedená vodou (100 ml) a extrahovaná d i e thy1étherom (2 x 100 ml). Organické extrakty boli spojené, premyté vodou, sušené (Na2S04> a rozpúšťadlo odparené vo vákuu g surového 5-cyk1opropy1 -9H-thioxanten-9-olu.
K vyššie pripravenému surovému alkoholu (25,2 g) bola pridaná ľadová kyselina octová (120 ml). Zmes bola ochladená v ľadovej ázn i a pridaná zmes ľadovej kyseliny octovej (60 m 1) kyseliny bromovodí kove j (30 ml). Ďalej bol reakčná zmes miešaná 30 min, vliata do a extrahovaná d iethy1étherom (3 x 200 ml) . Organické fáze bol spojené, premyté vodou, sušené (Na2S0-4) vákuu výťažkom
19,5 g surového
-(3 -bróm - 1 -propy1 idén)-9H-thioxanténu.
Rí=0,35
THF/heptan 1/9).
Zmes vyššie pripraveného bromidu (2.0 g, 0,0063 mol) draselného (2,9 g,
0,021 mol) a acetónu (60 ml) bola miešaná pri laboratórnej teplote 3 h a zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 16 h. Zmes bola pre f i 1trovaná a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Olejoví tý odparok bol chrouiatograf icky prečistený na silíkagele (d ichlórmethan/methanol 93/2) s výťažkom 1.3 g ethylesteru 1 -(3-(thioxantén-9-y1 idén) - 1 -propy1)- 3- p i per i d í nkarboxylovej kyse1 i ny vo forme oleja.
Rf=0,21 (SiOz; dichlórmethan/methanol 98/2).
Vyššie pripravený ester (0.74 <3,
0.001 S mo1) bo 1 rozpustený v ethanole (25 ml), pridaný % hydroxid sódny (6 m 1) a zmes
2ahri evaná na bod varu pod spätným chladičom
h.
Ďa lej bola do reakčnej zmesi pri daná kyse1 i na chlorovodí ková (25 ml) a potom dichlórmethan (150 ml) . Fáze bo1 i odde1ené, organ i cká fáza sušená (NasSO-i) a rozpúšťadlo odparené vo vákuu s výťažkom 0,6 g titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky. B.t. 150-160 °C. Vzorka látky bola rozpustená v acetóne a zrazená diethy1étherom. Vzniknutá zrazenina bola odfiltrovaná a sušená vo vákuu.
Vypočítané pre
C2zHS3N03S,HC1,1/2 H20;
c, 64, 3 %, H, 6, 1 %; N, 3,4 %'< nájdené
c, 64, 0 H, 6, 2 % ; N, 3,5 % .
1H- - NMR ( CDC1 3) cf 5, 74 (t, 1H) .
Príklad 4
Hydrochlorid (R) -1-(3-( 10, 11 - d ihydro-5H-d i benzo[b, f]azepi n - 5 - y1) - 1 -propy1) - 3- p i per i d í nkarboxy1ove j kyse1 i ny
K roztoku 10, 11 - d ihydro-5H-d i benzo[b,ťlazepínu (8,1 g, 0,040 mol) v suchom dibuty1éthere (60 ml) v dusíkovej atmosfére bol opatrne pridaný hydrid sódny (1,6 g, 0,040 mol, 60 % disperzia v oleji). Reakčná zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 4 h a potom ponechaná zchladnúť na 80 °C. Ku zmesi bol pridaný 3-bróm- 1 -propyi -tetrahydro-2pyranyléther (10,7 g, 0,048 mol) a zmes bola ďalej zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 16 h. Fo ochladení bola reakčná zmes zriedená vodou (20 ml) a oddelené fáze. Organická fáza bola odparená a (50 ml) a 4 N HC1 (50 odparok rozpustený v zmesi methanolu ml). Zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom teplote. Ďalej bola min a miešaná 1 h pri pridaná voda (250 ml)
1aboratórne j a zmes bo 1 a extrahovaná octanom ethylnatým (2 x 200 ml)
Organ i cké extrakty boli spojené, sušené (NasS04), pref í 1trované a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Odparok bol chromatografovaný na silikagele (200 g) elučnou zmesou n-heptán/octan ethylnatý ( 3/2) s výťažkom
5,5 g 3-(10, 1 í - dihydro-5H-dibenzo[b, f J azepi n-5-yl)-l-propanol u vo forme oleja.
Rf=0,30 (Si02'· n-heptan/octan ethylnatý
Vyššie pripravený a 1kohol (3, 0 g,
0,012 mol) bol rozpustený v toluéne (100 ml) a k roztoku pridaný triethylamín (4,0 ml) . Ku zmesi bo 1 pri kvapkaný methansulf ony1 chlór i d ( 1,5 g, 0,019 mol ) a laboratórnej teplote.
potom
Ďalej bola reakčná bola pridaná zmes miešaná 2 h pri voda a oddelené fáze.
Organická fáza bola sušená (MgS04), rozpúušťadlo odparené vo vákuu a odparok rozpustený v acetóne (50 ml). Ku vzniknutému roztoku bola pridaná (R) - 3-pi per idínkarboxy1ová kyse1 i na ethylester tartrát drase1ný ( 4, 1 g, 0,03 mol) a zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 3 dn i. Po ochladení bola zmes pre f i 1trovaná, rozpúšťadlo odparené vo vákuu a odparok rozpustený v d iethy1éthere .
Výsledná zmes bola extrahovaná 5 % roztokom kyseliny vínnej extrakty spojené a premyté diethylétherom, pH upravené na
7-8 roztokom uhličitanu draselného. Neutrálna vodná zmes bola extrahovaná octanom ethylnatým (2 x 200 ml). extrakty spoj sní premyté vodou.
solným roztokom a sušené (lígS04) vákuu, odparok rozpustený v diethyléther (50 ml) a pre f i 1trovaný cez silikagel s výťažkom 2,S g ethylesteru
- 3 - p i perí d í nkarboxy1 ovej kyse1 i ny vo iorme oleja.
Vyššie pripravený ester (2,8 g,
0,0071 mol) bo I rozpustený v ethanole (10 ml), pr i daný
N hydroxid sódny (5,3 ml). Zmes bola miešaná 10 h pri laboratórnej teplote a potom pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do kyselej reakcie. Výsledná zmes bola extrahovaná d ichlórmethanom (300 ml) a organická fáza sušená (MgS04). Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu do penivého odparku.
Odparok bol kodesti 1ovaný s acetónom s výťažkom 2,3 g titulnej zlúčeniny vo forme amorfnej pevnej látky.
Vypočítané pre C23H28N2O2,HC1,H2O:
C, 65,9 %; H, 7,5 % N, 6,7 % ; nájdené·'
C, 66, 1 H, 7, 6 5í: N, 6,2 %.
Príklad 5
Hydrochlor id (R)-l-(4-(10,ll-di hydro-5H-d i benzoí b, f]azep i n - 5 - y1) -1 - butyl)- 3-pi per i d í nkarboxy1 ovej kyse1 i ny
K roztoku 10, 11 - d ihydro-5H-dibenzo[b, flazepínu (16,2 g,
0,083 mo1) v suchom dibuty1éthere (120 ml) v dusíkovej atmosfére bol opatrne pridaný hydrid % disperzia v oleji). Reakčná zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 4 h a potom ponechaná zchladnúť na °C. Ku zmesi bol pridaný
4-chlór-1-butyl -1etrahydro-2pyrany1 é ther (18,5 g, 0,096 mol) na bod varu pod spätným chladičom 16 h. Po ochladení bola reakčná zmes zriedená vodou (4 ml) a oddelené fáze. Organická fáza bola odparená do sucha a odparok rozpustený v zmesi methanolu (300 ml) a 4 N bola zahrievaná na bod varu pod spätným laboratórnej teplote. Ďalej chladí čom 15 min bola pridaná voda miešaná 1 h pri (500 ml) a zmes bola extrahovaná octanom ethylnatým (6 x 200 ml). Organ i cké spojené, sušené (Na2S04>, pref i 1trované a rozpúšťadlo odparené, s 11pc i silikagelu (400 ethy1natý ( 3/2)
Odparok bol chromatografovaný na
g) e 1učnou zmesou n -heptan/octan výťažkom
13,1 g (59 % hmôt.)
- ( 10, 11 - d ihydro-5H-d i benzo Ĺ b, f]azep in-5-yl)-l-butano1 u vo forme oleja, ktorý po ochladení v ľadničke cez noc stuhol.
Vysš i e pr i pravený alkohol
0,02 mol) bol rozpustený v toluéne (
160 ml) a k roztoku pridaný triethylamín (7 ml ) .
Ku zmes i bol pr i kvapkaný methansulfonylchlorid (2,5 g, 0, 032 mol ) a laboratórnej teplote.
potom bola reakčná zmes miešaná 2 h pri Ďalej bola pridaná voda a oddelené fáze.
Organická fáza bola sušená (HgS04), rozpúšťadlo odparené vo vákuu a odparok rozpustený v acetóne (85 ml). Ku vzniknutému roztoku bola pridaná (R)- 3-pi per i d ínkarboxy1ová kyselina ethylester tartrát (9,0 g, 0,03 mol) a uhličitan draselný (7,0 g, 0,051 mol) a zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 16 h. Po ochladení bola zmes pref i 1trovaná na ce1 i te, rozpúšťadlo odparené vo vákuu.
Odparok bol rozpustený v diethyléthere (100 ml) výsledná zmes extrahovaná % roztokom kysel iny vínnej (3 x
125 ml). Vodné extrakty boli spojené a premyté diethylétherom, pH upravené na
7-8 roztokom uhličitanu draselného. Neutrálna vodná zmes bola extrahovaná octanom ethylnatým (4 x 200 ml), extrakty spojené, premyté vodou, solným roztokom a sušené (MgS04). Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu s výťažkom 2,6 g (32 % hmôt.) ethy1esteru (R)-1-(4-(10, 11-di hydro-5H-d i benzoí b, f 1azepi n - 5 - y1)- 1-butyl)- 3 - pi per i d ínkarboxy1ovej kyseliny vo forme oleja. Surový produkt bol chromatografovaný na stĺpci elučnou zmesou dichlórmethan/methanol silí kage1 u (65 g)
99,2/0,3. Rf = 0,20 (Si02’ n-heptan/octan ethylnatý 1/1).
Vyšš i e pr i pravený ester (1,5 g,
0,0037 mol) bo 1 rozpustený v ethanole ( ml), pr i daný roztok hydroxidu sódne’no ( 0,
g) vo vode (2 ml).
Zmes bola miešaná 2 h pri laboratórnej teplote a potom pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do
Do výslednej zmesi bol pridaný dichlórmethan (75 m 1) a voda (50 ml) a fáze oddelené.
Organická fáza bola sušená ( tígS04) vákuu. Odparok bol kodesti 1ovaný s rozpúšťadlo odparené vo acetónom (15 ml). K suchému bielemu odparku bol pridaný acetón (30 ml), zmes pre f i 1trovaná a vysušená s výťažkom 1,3 g titulnej zlúčeniny vo forme pevnej bielej látky.
- 18 B.t. 222-224 °C.
Vypoč í tané pre C24H3ON2O2,HC1:
c, 69,47 %; H, 7,53 N, 6,75 % ; nájdené
C, 69,26 %; H, 7,38 %; N, 6,50 %
Príklad 6
Hydroch1 or id (R)-1-(2-( 10, 11-dihydro-5H-d i benzotb, £]azepi n - 5 - y1) ethyl)-3-pi per idí nkarboxylovej kyseliny
V 500 ml gulatej banke vybavenej magnetickým miešadlom, teplomerom, prikvapkávačkou a premývačkou bol rozpustený 10, 11 - dihydro-5H-d ibenzotb, f 1azepí n (19,5 g, 0,10 mol) v suchom toluéne (100 ml). K roztoku bol pomaly pridaný acety1chlor i d (13,6 g, 0,12 mol). Reakčná zmes bola zahrievaná na 95 °C 30 min a potom ochladená na laboratórnu teplotu. Za stáleho miešania bol pridaný 0,2 N hydroxid sódny (50 ml). Bola pridaná ešte ďalšia dávka toluénu (100 ml) a oddelené fáze. Organická fáza bola premytá 0,2 N NaOH (3 x 50 ml) až do pH > 10, vodou (3 x 50 ml) a solným roztokom (50 ml). Po vysušení (MgS04) bola organická fáza odparená na olejovítý odparok, ktorý stáním cez noc kryštalizoval. Frodukt bol pripravený kvantitatívne a bez čistenia použitý do ďalších reakci í .
Vyššie pripravený surový amid (20,0 g, 0,074 mol) bol rozpustený v suchom THF (150 ml) v dusíkovej atmosfére a roztok ochladený na 5 PC. Ďalej bol pridaný bórohydrid sódny (2,3 g, 0,06 mol) a prikvapkaný BF3-Et20 (9,4 ml, 0,076 mol). Reakčná zmes bola miešaná cez noc. Bolo pridané ešte ďalšie množstvo NaBH4 (2,0 g, 0,053 mol) a BFa.EtzO (6 ml, 0,049 mol) a reakčná zmes bola znovu miešaná cez noc. Potom bol prikvapkaný methanol (20 ml) Ďalej bola pridaná voda (80 ml) soli a octan ethylnatý (100 ml).
a miešanie pokračovalo 1 h.
do rozpustenia vyzrážaných
Po oddelení fáz í bola vodná fáza extrahovaná octanom ethylnatým (2 x
100 m 1) , organ i cké frakcie spojené, premyté vodou (4 x 100 ml) a solným roztokom (100 ml). Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a odparok dvakrát premytý toluénom. Surový produkt bol chromatografovaný na stĺpci silikagélu (400 g) s d ichlórmethanom ako elučným činidlom. Výťažok 15,0 g (79 % hmôt.)
5-(2-chlórethy1) -10, 11 - d i hydro-5H-d i benzotb, f J azepínu.
Rf = 0,70 (SiOa; d ichlórmethan) .
Vyšš i e
0,039 mol) bo I rozpustený v acetóne (175 ml), pridaný j od i d drase1ný (3,3 g).
tomuto roztoku bo 1 a pr i daná (R)- 3 - pi per i dínkarboxy1ová kyse1 i na ethy1ester tartrát (18,0 g, 0,06 mol) a uhličitan draselný (14,0 g,
0,12 mol) a zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladi čom
h.
Po ochladení na
1aboratórnu teplotu bola zmes prefi 1trovaná na celíte, rozpúšťadlo odparené vo vákuu.
Odparok bol chromatografovaný na stĺpci silikagélu (300 g) e 1učnou zmesou n-heptan/octan ethylnatý (1/1) s výťažkom (11 % hmôt.
ethy1esteru (R)-1-(2-(10, 11-d i hydro-5H-d i benzo-[b, f1azep i n- 5 - y1)ethy1)- 3P i per i dínkarboxy1ovej kyseliny vo forme oleja. Rf = 0, n-heptan/octan ethylnatý
1/ 1) ) .
Vyššie pripravený ester (1,28 g,
0,0034 mo1) bol rozpustený v ethanole ml), pr i daný roztok hydrox i du vode (2 ml ) .
Zmes bola miešaná 2 h pri laboratórnej teplote a potom pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH < 1 (2 ml).
Do výslednej zmesi bol pridaný dichlórmethan (75 ml) a voda (50 ml) a fáze oddelené.
Organická fáza bola sušená (MgS04) a vákuu. Odparok bol kodesti 1ovaný s acetónom (lo ml) . K suchému bielemu odparku bol pridaný acetón (30 ml), zmes pre i 1 trovená a vysušená s výťažkom 1,1 g (80 % forme pevnej bielej 1átky.
°C.
B.t. 246-248
Vypeč í tané pre C22H26N2O2 ,HC1,1/4 HzO
C, 67,44 H. 7,02 %: N, 7,15 %: n áj dené
C, 67, 72 5$; H, 7,23 % ; N, 7,01 % .
Príklad 7
Hydrochlor id (R) -1-(3-(3 - chlór-10, 11-di hydro-5H-d i benzol b, f ]azepi n - 5-y1)-1-propy1)-3-piperidí nkarboxy1 ove j kyse1 i ny
V 100 ml gulatej banke vybavenej magnetickým m i ešadlom, teplomerom, vstupom pre dusík a prikvapkávačkou bol rozpustený
3-chlór-10,
- di hydro-5H-dibenzo[b, f 1azepí n (1,3 g,
0,0056 mol) v suchom toluéne (30 ml) . V atmosf ére dusíka bol pomaly pridaný malonylchlorid
0,0067 mo1)
Reakčná zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 2 h a potom ponechaná zchladnúť na laboratórnu teplotu. Za stáleho miešania bol pridaný 0,2 N NaOH (2,5 ml) a voda (30 ml). Ďalej bol pridaný toluén (100 ml) a fáze oddelené. Organická fáza bola premytá vodou (3 x 50 ml), solným roztokom (50 ml) a sušená (MgS04>. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu na olejovitý odparok. Produkt bol získaný kvantitatívne a bez purifikácie použitý do ďalšej reakcie.
Do 250 ml trojhrdlovej gulatej banky vybavenej teplomerom, magnetickým miešadlom a prikvapkávačkou bol daný
L i A1H4 suchý toluén (40 ml) a pomaly
THF (4 ml). Teplota reakčnej zmes i bol a udrž i avaná na 15 °C ľadovou lázňou. Vyššie pr i pravený am i d (2, 1 g,
0,0061 mol) bol rozpustený v suchom
THF (12 ml) porna1 y pr i daný do
Reakčná teplota bola udržiavaná na °C. Reakčná zmes bola ďalej miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Potom bola prikvapkaná voda (1 ml) a (3 ml). Vzniknutá zrazenina a toluénový roztok sušený (MgS04) Surový produkt bol n-heptan/octan ethylnatý (1/1) výťažkom 0,9 g (50 % hmôt.)
3-(3-chlór-10, 11-di hydro-5H-d ibenzo [ b, f]azep i n- 5-y1)- 1 propanolu vo forme oleja. Rf = 0,36 (S i0z: n-heptan/octan ethy1natý ( 1/1) ) .
Vyššie pripravený alkohol (0,S7 g, 0.003 mol) bol rozpustený v toluéne (25 ml) a k roztoku pridaný triethylamín (1 ml) .
Ku zmesi bol prikvapkaný methansulfony1chlor i d
0,006 mol) a potom bola reakčná zmes miešaná 2 h.
(0,5 g,
Ďalej bola pridaná voda (100 ml) a toluén (100 ml) a oddelené fáze. Organická fáza bola sušená vo vákuu a odparok rozpustený v (MgS04), rozpúšťadlo odparené methylethylketóne (50 ml). Ku vzniknutému roztoku bola pridaná (R) - 3-pi per i d ínkarboxy1ová kyse1 i na ethylester tartrát
1,4 g, 0,0047 mol) a uhličitan drase1ný a zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom laboratórnej teplote. Potom bola zmes prefi 1trovaná na celíte, rozpúšťadlo odparené vo vákuu.
Odparok bol chromatografovaný na stĺpci silikagelu (100 g) elučnou zmesou n-heptan/octan ethylnatý (
1/1) s výťažkom
1,0 g (79 % hmôt.) ethylesteru (R)-1-(3-(3 - chlór-10, 11-di hydro-5H-d ibenzo[b, f]azepi n-5-y1)
-propy1)- 3-pi per i dínkarboxy1ovej kyseliny vo forme oleja.
Rf = 0,34 (SiOz; n-heptan/octan ethylnatý (1/1)).
Vyššie pripravený ester (0,5 g,
0,0012 mol) bol rozpustený v ethanole (4 ml), pridaný roztok hydroxidu sodného (0,2 g) vo vode ml). Zmes bola miešaná 2 h pri laboratórnej teplote a potom pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH <
(0,75 ml).
Do výslednej zmesi bol pridaný di chlórmethan (75 ml) voda (50 ml) a fáze oddelené.
Organická fáza bola sušená (MgS04) a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. K odparku bol pridaný octan ethylnatý a produkt vykryštalizoval. Po filtrácii a sušení bola získaná titulná zlúčenina s výťažkom 0,4 g (68 % hmôt.) vo forme pevnej bielej
1átky.
B.t. 135-138 °C.
Vypoč í tané pre
H,
C, 61,35 ’4;
Príklad 8a
Hydrochlorid 1-(3-(1 OH-fenothiazi n-10 - y1) Ί-propyl) - 3-p i per i d ínkarboxy1ovej kyseliny
K roztoku fenothiazínu (4,0 g,
0,02 mol) v suchom d i methy1 formám i de (100 ml) v dusíkovej atmosfére bol opatrne pridaný hydrid % disperzia v oleji). Reakčná zmes bola miešaná 15 min. Potom bol pridaný
1-bróm-3-chlórpropan (8,0 g, 0,05 mol) a zmes bola miešaná cez noc. Ďalej bol pridaný chlorid amónny (2,0 g, 0,04 mol) a po min miešania bol roztok vliaty do vody (300 ml). Zmes bola extrahovaná dichlórmethanom (2 x 200 ml), organické extrakty sušené (MgS04), pre f i 1trované a rozpúšťadlo odparené vo vákuu.
Odparok bol chromatografovaný na stĺpci silikagelu (250 g) e 1učnou zmesou n-heptan/octan ethylnatý (9/1) výťažkom
4, 4 (80 % hmôt.)
10-(3-chlórpropyl) 1 OH-f enothiazí nu vo forme oleja.
Rf=0,55 n-heptan/octan ethylnatý (1/ 1) ) .
Jod i d drase J n
10,0 g,
0, 06 mol) bol rozpustený v methylethylketóne (100 ml) zahr i evaný na bod varu pod spätným chladičom 1 h. Ku zmesi bol pridaný roztok vyššie pripraveného chloridu (2,64 g,
0,09 mol) v methylethy1 ketóne bod varu pod spätným chladičom 3 h.
Po ochladení na °C bola pr i daná (R)- 3 - pi per i d ínkarboxy1ová kyse1 i na ethy1ester (2,64 g, 0,009 mol) uhličitan draselný (2,0
Zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 24 h a ďalej miešaná 24 h pri laboratórnej teplote.
Potom bola zmes pre f i 1trovaná na celíte, rozpúšťadlo odparené vo vákuu.
Odparok bol chromatografovaný na stĺpci silikagelu (150 g) e 1učnou zmesou n-heptan/octan ethylnatý (6/4)
2,5 g (87 7 hmôt.
e thy1esteru n-heptan/octan ethylnatý ( 1/í ) ) .
Vyššie pripravený ester <1,7 g,
O,0043 mol) bol rozpustený v ethanole (15 ml), pridaný roztok hydroxidu sodného (0,63 g) vo vode (2,5 ml )
Zmes bola miešaná 2 h pri laboratórnej teplote a potom pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH < 1 (2,5 ml). Do výslednej zmesi bol pridaný dichlórmethan (100 ml) a voda (50 ml) a fáze oddelené.
Organická fáza bola sušená (MgS04) a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. K odparku bol pridaný diethyléther a malé množstvo díchlórmethanu a produkt vykryšta1 izova1 . Po filtrácii a sušení bola získaná titulná zlúčenina s výťažkom 0,3 g (18 % hmôt.) vo forme pevnej bielej látky. Odparením f i 1trátu bolo získaných ešte 1,08 g (62 produktu.
E.t. 123-128 °C.
Vypočítané pre
Cz 1H25N2O2S, HC1,5/4 H20:
C, 58,95 H, 6,43 %;
N, 6, 55 % ; nájdené '
C, 59, 19 % : H,
6,52 %
N, 6,17%.
Analogickým postupom ako v príklade la boli pripravené nasledujúce látky:
Príklad 8b
Hydrochl or id (R)-l-(3-(2-trifl uórme thy 1 - 1 OH - fenot’niazin - 10-yl ) -1 -propy1)- 3-pi per i d í nkarboxy1ove j kyse1 i ny
E.t. 198-200 °C tH-NMR (200 MHz, DMSO-dó) <Íh 1,45 (bs, 1H) , 1,79-2,13 (bm,
4H) , 2,76-3,44 (bm, 3H) , 4,06 (t, 2H) , 7,02 (t, 1H),
7, 12-7,42 (m, 6H) .
Príklad 8c
Hydrochlorid (R)-l-(3-(5-oxo-10H-fenothiazin-10-yl)-1-propy1)- 3 - Pi per í dínkarboxy1ovej kyseliny
Ο-(3-Chlórpropy1) - 1 OH-fenothiazí η (2 g, 0,007 mol) bol rozpustený v ľadovej kyseline octovej (40 ml), ďalej bol pridaný 30 % vodný peroxid vodíka (2,25 ml, 0,022 mol) a zmes bola miešaná 48 h v dusíkovej atmosfére. Reakčná zmes bola ponechaná cez noc: Vyzrážané kryštály boli odfiltrované, premyté vodou (2 x 20 ml), diethy1étherom (2 x 50 ml) a sušené vo vákuu. Výťažok 1,38 g (64 % hmôt.)’ 10-(3-chlórpropyl)-10H-fenothiazín 5-oxidu vo forme svetlo hnedých kryštálov. B.t. 171-173 °C.
‘H-NMR ( 200 MHz, CDCls) <TH 2,35 ( m, 2H) , 3, 63 (t, 2H) , 4, 43
(t, 2H) , 7, 25 (t, 2H), 7, 40 (d, 2H) , 7, 61 ( dt, 2H) , 8, 09 ( dd,
2H) .
pripravená postupom uvedeným v príklade
Sa z poč i atočného
10-(3-chlórpropyl)-10Hf enoth i az í n
5-ox i du nam i esto
10-(3-chlórpropy1) - 10Hf enoth i az í nu.
B.t. > 280 °C
1H -NMR (400 MHz, DMSO-dp ) d H 1,46 (bd, 1H) , 1 , 84 (bs, 2H) ,
2, 01 (bd 1H) , 2, 28 ( bs, 2H) 2, 89 (bd, 2H) , 3, 39 (bm, 2H) ,
3, 54 (bd 1H) , 4, 39 ( t, 2H, N-CH2- CH2 - ) , 7,41 ( m, 2H) , 7, 79
(d, 4H) , 8,03 (d, 2H) , 10,95 (bs, 1H) , 12,85 (bs, 1H) .
Príklad 9
Hydroch1 or i d
1-(3-( 1 OH-fenoxazin-10-yl) - 1 -propy1) - 3- p i per i d ínkarboxy1ovej kyseliny
K roztoku
0.02 mol) v suchom d imethy1 formamide (100 ml) v dusíkovej atmosfére bol opatrne pridaný hydrid sódny (1,2 g, 0,03 mol.. 60 V disperzia v oleji). Reakčná zmes bola miešaná 15 min. Potom bol pridaný 1-bróm - 3-chlórpropan (3,0 g, 0,05 mol) a zmes bola miešaná cez noc. Ďalej bol pridaný chlorid amónny (2,0 g, 0,04 mol) a po min miešania bol roztok vliaty do vody (300 ml). Zmes bola extrahovaná dichlórmethanom (2 x 200 ml), organické spojené, sušené (MgS04), pre f i 1trované a rozpúšťadlo extrakty odparené vo vákuu.
10-(3-Chlórpropy1) 1 OH-f enoxaz í n bo1 z í skaný kvantitatívne vo forme oleja a bez purifikácie ďa1 še j reakcie. Rf=0,6S (Si02: n-heptan/octan ethy 1natý
Jodid draselný (
10,0 g,
0,06 mol) bol rozpustený v methylethy1 ketóne (100 ml) a zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom 1 h.
Ku zmesi bol pridaný roztok vyššie pripraveného chloridu (5,2
0,02 mol) v methylethy1 ketóne (10 ml). Zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 3 h.
Po ochladení na °C bola pr i daná (R)- 3 - pi per idínkarboxy1ová kyse1 i na ethy1ester tartrát
Zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 24 h a ďalej miešaná 24 h pri laboratórnej teplote Potom bola zmes pref i 1trovaná na celíte, rozpúšťadlo odparené vo vákuu.
Odparok bol chromatografovaný na stĺpci silikagelu (250 g) e1učnou zmesou n-heptan/octan ethylnatý (1/1) s výťažkom
5, 2 g ( 67 % hmôt. ) ethy1esteru (R) -1-(3( 1 OH-fenoxaz in-10-yl)-t-propy1)- 3-p i per i d í nkarboxy1 ovej kyseliny vo forme oleja. Rf = 0,25 (Si02: n-heptan/octan ethy1natý ( 1/ 1) ) .
Vyššie pripravený ester (2,34 g ,
0,006 mol) bol rozpustený v ethanole (25 ml) , pri daný roztok hydroxidu sodného (0,9 g) vo vode potom pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH < 1 ( 3, 5 ml) .
Do výslednej zmesi bol pridaný d ichlórmethan (150 ml) a voda
Organická fáza bola sušená (MgS04) a vákuu. Produkt bol získaný s výťažkom 1,8 g (77 7 hmôt.)
Puri fikáciou produktu postupným premytím d i e t'ny 1 é therom, octanom ethylnatým a acetónom (50 % hmôt.) titulnej zlúčeniny.
B.t. 217-220 °C.
Vypočítané pre C21H24N2O3,HC1:
C, 64, 86 %; H, 6, 48 % ; H, 7,20
C, 64, 56 %; H, 6, 70 % : N, 6,89
Príklad 10
Hydrochlorid (3)-1-(3-(10, 11 - d ihydro-5H-d ibenzo [ b , f 1azep i n-5 - y 1 ) - 1 -propy1)- 3- p i per i d í nkarboxy1ove j kyse1 i ny
K roztoku 10, 11 -díhydro-5H-dibenzotb, f 1azepínu (8,1 g,
0,040 mol) v suchom dibutyléthere (60 ml) v dusíkovej atmosfére bol opatrne pridaný hydrid sódny (1,6 g, 0, 04 mol , % disperzia v oleji)
Reakčná zmes bola zahrievaná no bod varu pod spätným chladičom 4 h a potom ponechaná zchladnúť na 80 °C. Ďalej bol pridaný 3-bróm - 1 -propy1 -tetrahydro-2pyranyléther (10,7 g, 0,043 mol) a zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 16 h. Po ochladení na laboratórnu teplotu bola pridaná voda (20 ml) a fáze oddelené. Organická fáza bola odparená do sucha. Odparok bol rozpustený v zmesi methanolu (150 ml) a 4
N HC1 (50 ml). Zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 15 min a ďalej miešaná pri laboratórnej teplote 1 h.
Ďalej bola pridaná voda (250 ml) a zmes extrahovaná octanom ethylnatým (2 x 200 ml).
Spojené organ i cké extrakty bol i pre f i
1trované a odparené vo vákuu.
Odparok bol chromatografovaný na stĺpci šili kage1 u <200 g) (3/2) cr výťažkom
5,5 g (54 % hmôt.) (3-(10, 11 - d i hydrovo r orme oleja, ktorý stáním v ľadn i čke cez noc tuhol.
( o i U3 · n - heptan/octan ethylnatý (1/1)).
Vyšš i e pripravený alkohol (2,5 g,
0,0099 rozpustený v suchom
THF (20 ml dus í kovej atmosfér pridaný triethylamín (2,0
Ku zmesi bol m e thansulfony1 ch1 or i d ( 0, 77
9,
0,0099 bôle reakčná zmes miešaná 45 min a pref i 1trovaná .
K f i 11rátu bol pridán triethylamín (3,4 ml) a (S)- 3-p i per i dínkarboxy1ová kyselina ethylester tartrát (4.55 g, 0,015 mol). Zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 48 h a ďalej ponechaná pri laboratórnej teplote 7 dní. Potom bola zmes pre f i 1trovaná na celíte, rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Odparok bol chromatografovaný na stĺpci silikagélu (200 g) elučnou zmesou dichlórmethan/methano1 (9/1) s výťažkom 0,4 g (9 % hmôt.) ethy1 estéru (S)-1-(3-(10, 11-di hydro-5H-d i benzoí b, f 1azep i n - 5
-yl) - 1 -propyl)-3-piperi dínkarboxy1ovej kyseliny vo forme oleja. Rf = 0,30 (Si O2: d i chlórmethan/methano1 (9/1)) .
Vyššie pripravený ester (0,35 g, 0,00089 mol) bol rozpustený v ethanole (3 ml), pridaný 12 N hydroxid sódny (0,26 ml). Zmes bola miešaná 1,5 h pri laboratórnej teplote a potom pridaná 4 N kyselina chlorovodíková až do pH < 1 (1 ml). Ďalej bol pridaný dichlórmethan (50 ml) a fáze oddelené. Organická fá2a bola sušená (MgS04) a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Odparok bol dvakrát kodesti 1ovaný s acetónom. Po vysušení boli získané 0,2 g (62 % hmôt.) titulnej zlúčeniny vo forme bielej amorfnej látky.
HPLC retenčný čas - 21,35 min
Vypočítané pre C23H3SH2O2, , HC1,3/4 H20 :
c, 66, 65 H, 7, 42 % N, 6,76 % náj dené
C, 66,99 H, 7,48 % · N, 6, 36 % .
Príklad 11
Hydroc’nl or id 1-(3-(10, 11-di hydro - 5H - d i benzol b.. f 1 azep i n - 5 - y 1 ) - 1 -propyl) - 3 -pyrro1idínoctovei kyse1 i ny
3- ( 10, 11 - D ihydro-5H-d i benzo[b, f 1azep í n - 5 - y1) - 1 - propáne 1 (2,0 g,
0,0079 mol, pr i pravéný podľa príkladu 10) bol rozpustený v suchom
THF (25 ml) a v dusíkovej atmosfére pridaný triethylamín (2,75 ml).
Ku zmesi bol pr i kvapkan methansulfonylchlor i d (0,61 g, 0,0079 zmes miešaná 45 min a pre f i 1trovaná .
K f i 1trátu bol pridaný methylester 3-pyrrolidínoctovej kyseliny (2,4 g. 0,012 mol). Zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 4 h a ďalej miešaná pri laboratórnej teplote 48 h. Potom bol pridaný triethylamín (2,2 ml) a zmes zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 24 h. Po ochladení na laboratórnu teplotu bolo rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Odparok bol chromatografovaný na stĺpci silikagélu (125 g) elučnou zmesou díchlórmethan/methano1 (9/1) s výťažkom 0,9 g (27 % hmôt.) me thy1 estéru 1-(3-( 10, 11 - d ihydro-5H-d i benzo [ b, f 1azepiη-5-yl) -1 -propy1)- 3-pyrrolidínoctovej kyseliny vo forme oleja. Rf=0,15 (Si02; dichlórmethan/methanol/kys. octová (20/2/1)).
Vyššie pripravený ester (0,85 g, 0,0022 mol) bol rozpustený v ethanole (6 ml), pridaný 0,5 N NaOH. Ďalším pridávaním 0,25 N NaOH Ďalej bola pridaná bolo udržované pH zri edená na (1 N) HC1 po dobu 3 dní .
a rozpúšťadlo odparené vo vákuu.
Odparok až do pH bol chromatografovaný na st1pc i silí kage1 u (50 g) e 1učnou zmesou di chlórmethan/methanol/kys.
octová
Frakc i e obsahujúce produkt bol i prepláchnuté dichlórmethanom.
Výťažok
0, 04 g (3,8 % hmôt.
azepin-5-yl)- 1-propyl)
-3-pyrrolidínoctovej kyseliny vo forme amorfnej látky.
HPLC retenčný čas = 21,66 min
1H- NMR (400 MHz, CDC13) Oh 1,68 ( m, 1H) , 2, 01 ( m, 2H) , 2, 15
( m, 2H) 2,38 (m, 2H), 2,63 (m, 1H) , 2,81 (m, 1H) , 2,95 ( m,
2H) , 3, 13 (m, 6H) , 3,80 (t, 2H), 6, 92 ( t, 2H) , 7, 01 ( m, 2H) ,
7,06-7,18 (m, 4H).
Príklad 12
Hydrochlor id (R)-l-(3-(llH-10-oxa- 5-aza-5H-d i benzo[a, d]cyk1 o hepten- 5- y1) - 1 -propyl) - 3 - p i per i dí nkarboxy1 ovej kyse1 i ny
V 500 ml gulatej banke vybavenej magnetickým miešadlom. teplomerom a prikvapkávačkou bol 5,11 - d ihydro- 10-oxa-5 29 (50 ml ) a k roztoku bol pomaly pridaný 3-brómpropionylchlorid
0,024 mol). Reakčná zmes bola zahrievaná na 95 °C min potom ponechaná zchladnút na laboratórnu teplotu. Za stáleho miešania bol pridaný 0,2 N hydroxid sódny (10 ml).
Bol a pridaná ešte ďalšia dávka toluénu (50 ml) a oddelené
Organická fáza bola premytá 0,2 N
NaOH (3 x ml) až do pH >
10, vodou (3 x 20 ml) a solným roztokom vysušen í (MgSO4) bola organická fáza odparená na olejovítý odparok, ktorý stáním cez noc kryštalizoval. Produkt bol pripravený kvantitatívne a bez čistenia použitý do ďalších reakc i í.
Vyššie pripravený am i d (3, 5 g, 0,01 mol) bol rozpustený v suchom THF (20 ml) v dus í kove j atmosfére a roztok ochladený na °C.
Ďalej bol pr i daný bórohydr i d sodný (0,31 g,
0,008 mo1) a prikvapkaný BF3.Et20
Reakčná zmes bola miešaná cez noc. Bolo pridané ešte ďalšie množstvo
NaBH4 g,
0,032 mo1) a BF3.EtzO (5 ml, 0,
040 mol) a reakčná zmes bola znovu miešaná cez noc.
Ďalej bola i daná voda do rozpustenia vyzrážaných solí a octan ethylnatý (100 ml).
Po oddelení fáz í bola vodná fáza extrahovaná octanom ethylnatým (2 x 100 ml), organické frakcie spojené, premyté vodou (4 x 100 ml) a solným roztokom (100 ml). Po vysušení (MgS04) bolo rozpúšťadlo odparené vo vákuu a surový produkt bol chromatografovaný na stĺpci silikagélu (200 g) s d ichlórmethanom ako elučným činidlom. Výťažok 0,8 g (13 hmôt.) 3-bróm-l-(llH-10-oxa-5-aza-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten - 5 - y 1 ) propánu. Rf=0,62 ( S i O2 ' d i chl órmethar.) .
Jodid draselný (3,0 g, 0,018 mol) bol rozpustený v methylethy1 ketóne (50 ml) a zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom min. Ku zmesi bol pridaný roztok vyššie pr i praveného
0.0025 mol) v methylethylketóne ( 20 ml).
Zmes bola zahri e vanú na bod vciru po c tným chladi čom min. Po ochladení na °C bola pr i daná (R)- 3 - pi per i d ínkarboxy1ová kyse1 i na tartrát (O, 8 g,
0,0027 mol) a uh1 i č i t a n drase1ný ( 0, 62 g ,
0,0053 mol). Zmes bola zahrievaná na bod varu pod Spätným chladičom 24 h a ďalej miešaná 4S h pri
1aboratórne j teplote .
Potom bola zmes prefi 1trovaná na celíte, rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Odparok bol chromatografovaný na stĺpci si í kage1 u (100 g) elučnou zmesou n-heptan/octan ethylnatý ( 1/1) s výťažkom
0, 4 g (37 % hmôt.) ethy 1esteru (R)-1-(3-(11H-10-oxa-5-aza-5H-d i benzoía, d]cyk1ohepten- 5- y1)1 -propy1)- 3-pi per idínkarboxy1ovej kyseliny vo forme oleja.
Rf = 0,17 (Si O2' n-heptan/octan ethy1 natý ( 1/1)) .
pripravený ester (0,37 g, 0,00094 mol) bol rozpustený v ethanole (5 ml), pridaný roztok hydroxidu sodného (0,13 g) vo vode (0,5 ml) . Zmes bola miešaná 2 h pri
1aboratórne j teplote a potom pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH < 1 ( 0, 5 m 1) .
Do výslednej zmesi bol pridaný dichlórmethan (50 ml) a voda ml) a fáze oddelené.
Organická fáza bola sušená (MgS04) a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Odparok bol dvakrát kodesti 1ovaný s acetónom a raz s octanom ethylnatým.
Po vysušení bolo z í skaných
0, 3 g (77 % hmôt.) titulnej zlúčeniny.
HPLC retenčný čas = 22,57
Vypoč í tané pre
C22H20N2O3
HC1,1/2 C4H3O2:
H,
6, 99
N,
C, 64, 32
H,
7, 05
N,
Fríklad 13
Hydroc'nlor i d 1 - ( 3 - ( 1 C, 1 í - d i hydro - 5H- d i benzotb, f ] azepi n - 5 - y 1 ) - 1 - propy 1 )-1,2,5,6-1 e tra'nydro - 3 - pyr i d í nkarboxy 1 ovej kyse 1 i ny
- ( 10, 11-Di hydro-5H- d i be nzo l b .
f jazepin-5-yl) -1-propáno1 (1,75 g,
0,0069 mol, pripravený podľa príkladu 4) bol rozpustený v THF (20 ml) dus í kove j atmosfére pridaný tr i ethy1 am í n ( 1,44 ml).
Ku zmes i bol pr i kvapkaný methansulfonylchlorid (0,54 g, 0,0069 mol) reakčná zmes bola miešaná 45 min. Potom bola reakčná a pridaný ethylester hydrochlorid 1,2,5,6-tetrahydro-3pyridínkarboxy1ovej kyseliny (1,99 g, 0,01 molí a triethylamín (2,4 ml). Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 9 dní. Potom bol pridaný ďalší THF, reakčná zmes bola pre f i 1trovaná a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Odparok bol chromatografovaný na stĺpci silikagelu (100 g) elučnou zmesou n-heptan/octan ethylnatý (1/1) s výťažkom 2, 1 g (78 % hmôt.) ethylesteru 1-(3-( 10, 11 - di hydro-5H-dibenzoE b, í J azepi n - 5-y1)-1-propy1)- 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridínkarboxy1ovej kyseliny vo forme oleja. Rf=0,25 (S1O2I n - heptan/octan ethylnatý (1/1).).
Vyššie pripravený ester (1,7 g, 0,0044 mol) bol rozpustený v ethanole (10 ml), pridaný 4 N NaOH (2,7 ml). Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 3 h. Potom bola pridaná 4 N HC1 (3,8 ml) a dichlórmethan (100 ml) a fáze oddelené. Organická fáza bola sušená (MgSO.4) a rozpúšťadlo odparené vo vákuu s výťažkom 1,3 g (76 % hmôt.) titulnej zlúčeniny vo forme bielej amorfnej látky.
HPLC retenčný čas = 21 , , 16 min
Vypočítané pre C23H26N2O2,HC1 , H20
C, 66,26 H, 7, 01 «/ . Ζς. . N, 6, 72 %;
c, 66,57 %; H, 7, 21 '0 > N, 6,33 % .
Príklad 14
Hydrochlorid (R) -1-(3-(6,7-di hydro-5H-d i benzo E b,g]azoc in-12-yl) - 1 -propy1)- 3 - p i per i d í nkarboxy1 ovej kyse1 i ny
V 100 ml gulatej banke vybavenej magnetickým miešadlom, teplomerom a prikvapkávačkou bol 5,6,7,12-tetrahydrodibenzoE b,g]azoci n (2,1 g, 0,01 mol, pripravený podľa
Chem.Pharm.Bul1., 26, (1978), 942) rozpustený v suchom toluéne (60 ml) a k roztoku bol pomaly pridaný ethy1 ma1 ony1chlor i d (2,0 g, 0,013 mol). Reakčná zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 2 h a potom ponechaná zchladnúť na laboratórnu teplotu. Za stáleho miešania bol pridaný 0,2 N
NaOH (5 ml) a voda (60 ml). Bola pridaná ešte ďalšia dávka toluénu (100 ml) a oddelené fáze. Organická fáza bola premytá vodou (3 x 75 ml) a solným roztokom (75 ml). Po vysušení (11gS04) bola organická fáza odparená s výťažkom 3, 1 g (95 % hmôt.) ethylesteru 3-(6,7 - dihydro-5H-dibenzo[b,g] azoci n-12-y1)- 3-oxopropiónovej kyseliny vo forme oleja.
Do suchej 250 ml trojhrdlovej gulatej banky vybavenej teplomerom, magnetickým miešadlom a prikvapkávačkou bol daný
LiAlH4 suchý (1,4 g, 0,037 mol). V dusíkovej atmosfére bol pridaný toluén (60 ml) a pomaly THF (6 ml). Teplota reakčnej zmesi bola udržiavaná medzi 15 °C ľadovou lázňou. Po min miešania bol vyššie pripravený am i d (3,0 g,
0,0093 mol) rozpustený v suchom toluéne ( ml) a pomaly pridaný do hustej suspenzie LiAlH4 pri 20-25 °C. Reakčná zmes bola ďalej miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Ďalej bola pomaly prikvapkávaná voda (1,5 ml) a 4
N NaOH (1,5 ml) a nakoniec voda (4,5 ml).
V2n i knutá zrazenina bola odf i 1trovaná na ce1 i te, to1uenový roztok sušený (MgS04) a odparený vo vákuu.
Surový produkt bol chromatografovaný na st1pc i šili kage1 u (75 g) e 1učnou zmesou n-heptan/octan ethy1natý ( 1/ 1 ) výťažkom (48 % hmôt.)
-(6,7 - d i hydro-5H-d ibenzo[b,g]azoc in-12-y1)-1-propano1 u vo forme oleja. Rf = 0,37 (S1O2; n-heptan/octan ethylnatý (1/1)).
Vyššie pripravený alkohol (1,2 g, 0,0045 mol) bol rozpustený v toluéne (25 ml) ak roztoku pridaný triethylamín (1,5 ml). Ku zmesi bol prikvapkaný methansulfony1chlor i d (0,75 g, 0,009 mol) a potom bola reakčná zmes miešaná 2 h.
Ďalej bola pridaná voda (100 ml), ďalšie množstvo toluénu (100 ml) a oddelené fáze.
Organická fáza bola sušená (MgS04), vo vákuu a odparok rozpustený v methylethylketóne (75 ml) .
Ku vzniknutému roztoku bola pridaná (R) - 3-p i per i d ínkarboxy1ová kyselina ethylester tartrát (2,1 g, 0,007 mol) a uhličitan draselný (1,5 g, 0,011 mol) a zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 24 h a ďalej ponechaná S dní pri laboratórnej teplote. Potom bola zmes prefi 1trovaná na celíte, rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Odparok bol chromatografovaný na stĺpci silikagelu (75 g) elučnou zmesou n-heptan/octan ethylnatý (1/1) s výťažkom 1 , 1 g (61% hmôt.) ethy1esteru (R)-1-(3-(6,7-dihydro-5Hdibenzolb,glazoc ίη-12-yl)-1- propyl)- 3-pi per i dí nkarboxy1 ovej kyseliny vo forme oleja. Rf=0,29 (S iOz: n-heptan/octan ethy1natý ( 1 / 1)) .
Vyššie pripravený ester (0,5 g, 0,0012 mol) bol rozpustený v ethanole (7 ml), pridaný roztok hydroxidu sodného (0,2 g) vo vode (1,5 ml). Zmes bola miešaná 2 h pri laboratórnej teplote a potom pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH < 1 (0,75 ml). Do výslednej zmesi bol pridaný dichlórmethan (100 ml) a voda (50 ml) a fáze oddelené. Organická fáza bola sušená (MgS04) a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Odparok bol kodesti 1ovaný s acetónom, zriedený octanom ethylnatým, produkt bol odfiltrovaný a premytý diethylétherom. Po vysušení bola získaná titulná zlúčenina s výťažkom 0,4 g (71 % hmôt.) vo forme bielej amorfnej látky.
HPLC retenčný čas = 22,70 min
Vypoč í tané pre CZ4H30 NzOz , HC1,1/4 C4HsOz =
C, 68,72 %: H, 7,56 % ; n, 6,41 %; náj dené
C, 69,12%; H, 7,94 % ; N, 6,12 %.
Príklad 15
Hydrochlor id (R) -1-(3-(10, 1 1 - d ihydro-5H- d i benzo[a,d]cyk1ohepten- 5-y1) - 1 -propy1) - 3-pi per i dínkarboxy1ovej kyseliny
V 50 ml gulatej banke vybavenej magnetickým miešadlom, teplomerom a prikvapkávačkou bol suspendovaný hydrid sódny (0,8 g, 0,02 mol, 60 % disperzia v oleji) v suchom toluéne v atmosfére dusíka. K suspenzii bol pridaný roztok 10, 11 - di hydro-5H-d ibenzo[a , d]cyk1oheptén- 5-karbon i tr i 1 u (3,0 g, 0,014 mol, pripravený podľa J.Med.Cheín, 6, (1963), 251) v suchom toluéne (15 ml). Reakčná zmes bola v priebehu 30 min zahriata pri teplotu varu a ďalej zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 150 min. Po ochladení na 50 °C bol do zmesi pri kvapkaný roztok
3-brómpropyltetrahydropyrany1étheru (4,5 g, 0,02 mol) suchom toluéne (6 ml). Reakčná zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom miešaná cez noc
Vyzrážané sol i boli odfiltrované, roztok premytý í K HC1 (100 ml), zr i edeny toluénom (100 ml ) a premytý vodou. Po vysušen í ((hgS04) bola organická f áza odparená vo vákuu s výťažkom (99 % hmôt.)
5-(3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 1 -propy1)-10, 11 - d ihydro-5H-dibenzota,dlcyk1 o heptén-5-karbon i tr i 1 u.
Do trojhrdlovej bola daná suspenzia gulatej 100 ml banky v atmosfére dusíka amidu sodného (3,5 g, 0,045 mol, 50 % suspenzie v toluéne).
K suspenzii bol pridaný roztok vyšš i e pripraveného nitrilu (4,0 g, 0,011 mol) v suchom to1uéne (50 ml). Reakčná zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 16 h.
Po ochladení na laboratórnu teplotu bola opatrne zr i edená vodou (100 ml). Bolo pridané ďalšie množstvo toluénu a organická fáza premytá zriedenou HC1. Po vysušení (MgS04) bola organická fáza odparená vo vákuu s výťažkom
3,0 g (81% hmôt.) surového 2-(3-(10, 11 - di hydro-5H-dibenzo [a,d]cyk1ohepten-5-y1)- 1 -propy1oxy)tetrahydropyranu vo forme oleja.
Vyššie pripravený tetrahydropyran (3,0 g, 0,009 mol) bol rozpustený v methanole (30 ml) a pridaná 4 N HC1 (10 ml). Reakčná zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 15 min a miešaná pri laboratórnej teplote 1 h. Ďalej bola pridaná voda (50 ml) a vodná fáza extrahovaná octanom ethylnatým (3 x 75 ml). Spojené organické extrakty boli vysušené (MgS04), pre f i 1trované a rozpúšťadlo odparená vo vákuu. Odparok bol chromatografovaný na stĺpci silikagelu (100 g) eíučnou zmesou n-heptan/oclan ethylnatý (2/1) s výťažkom 0,6 g (24 % hmôt.) 3-( 10, 11 - dihydro-5H-dibenzo [a,dlcyklo-hepten-5 - y1) - 1 -propanolu vo forme oleja. Rf = 0,37 (S i O2; n-heptan/octan ethylnatý ( 1/1) ) .
Vyššie pripravený alkohol (0,55 g, 0,002 mol) bol rozpustený v toluéne (25 ml) ak roztoku pridaný triethylam í n (1 ml). Ku zmesi bol prikvapkaný methansulfon/lchlorid (0,5 g, 0,006 mol) a potom bola reakčná zmes miešaná 2 h. Ďalej bola pridaná voda (75 ml), ďalšie množstvo toluénu (100 ml) a oddelené fáze. Organická fáza bola sušená (lígS04) , rozpúšťadlo odparené vo vákuu a odparok rozpustený v methylethylketóne (50 ml). Ku vzniknutému roztoku bola pridaná (R)-3-piperidínkarboxylová kyselina ethylester tartrát (0,75 g, 0,0055 mol) a uhličitan draselný (0,75 g, 0,0055 mol) a zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 24 h a ďalej miešaná 72 h pri laboratórnej teplote. Potom bola zmes pre f i 1 trc-vaná na hyflo, rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Odparok bol chromatografovaný na stĺpci silikagélu (50 g) elučnou zmesou n-heptan/octan ethylnatý (1/1) s výťažkom 0, 25 g (29 % hmôt.) ethylesteru (R)-1-(3-(10, 11 - di hydro-5H-dibenzot a,d]cyklohepten-5-yl)- 1 -propyl) - 3- Pi per i dínkarboxy1ovej kyseliny vo forme oleja. Rf = 0,21 (S1O2; n-heptan/octan ethylnatý (1/1)).
Vyššie pripravený ester (0,24 g, 0,00061 mól) bol rozpustený v ethanole (4 ml), pridaný roztok hydroxidu sodného (0,1 g) vo vode (1 ml). Zmes bola miešaná 2 h pri laboratórnej teplote a potom pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH < 1 (0,4 ml). Do výslednej zmesi bol pridaný d ichlórmethan (100 ml) a voda (50 ml) a fáze oddelené. Organická fáza bola sušená (MgSO.4) a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Odparok bol kodesti 1ovaný s acetónom, bol pridaný octan ethylnatý, produkt bol odfiltrovaný a premytý diethylétherom. Po vysušení bola získaná titulná zlúčenina s výťažkom 0,2 g (73 % hmôt.) vo forme bielej amorfnej látky.
MS(EI) 363,2 (JV-HCI, 15 %) .
Vypoč í tané pre C24H29 NO2,
C, 67,52 %; H, 7, 74 % : N,
C, 67,70 %, H, 7, 77 % ; K,
3,28 7;
3,44 λ.
o.
Pr í k 1 ad 16
Hydrochlorid (R)- 1 -(3-methoxy-10, 11 - d i hydro-5H- č i benzoí b, f 1azepi
- 5 - y1)- 1 -propyl)- 3-p í per i dí nkarboxy1ove j kyse Ί i n y
V 100 ml gulatej banke vybavenej magnetickým m i esadlom, teplomerom, vstupom pre dusík a prikvapkávačkou bol rozpustený
- methoxy-10, 11 - d ihydro-5H-dibenzolb, f 1azepí n (1,2 y,
0,0053 mo 1) v suchom toluéne (30 ml). V atmosfére dusíka bol porna1 y rožtoku pridaný ethylmal ony1chlor i d (1,01 g,
0,0067 mol)
Reakčná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chlad i čom h a potom ponechaná zchladnúť na
1aboratórnu teplotu.
Za stáleho miešania bol pridaný roztok
0,2 H NaOH (2,5 ml) vo vode (30 ml). Bola pr i daná ešte ďalšia dávka to1uénu
100 ml) a oddelené fáze.
Organ i cká f áza bola premytá vodou (3 x 50 ml) a solným roztokom (50 ml) .
Po vysušení (MgS04) bola organická fáza odparená na olejovítý odparok.
Produkt bol pripravený kvantitatívne bez čistenia použitý do ďalš í ch reakc i í.
Do suchej 250 ml tro j hrdíove j guľatej banky vybavenej teplomerom, mechanickým miešadlom a prikvapkávačkou bol daný
L1AIH4 (0,8 g,
0,021 mol). V dusíkovej atmosfére bol pridaný suchý toluén (40 ml) a pomaly THF (4 ml). Teplota reakčnej zmesi bola udržiavaná med2i 15 °C ľadovou lázňou. Po min miešania bol vyššie pripravený am í d (1,96 g, mol) rozpustený v suchom toluéne ( m 1) a pomaly pridaný do hustej suspenzie
L1AIH4 pri 20-25 °C, Reakčná zmes bola ďalej miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Ďalej bola pomaly prikvapkávaná voda (1 ml) a 4 N NaOH (1 ml) a nakoniec voda (3 ml). Vzniknutá zrazenina bola odfiltrovaná na celíte, toluenový roztok sušený (MgS04) a odparený vo vákuu. Surový produkt bol chromatografovaný na stĺpci silikagelu (75 g) elučnou zmesou n-heptan/octan ethylnatý ( 1/1) s výťažkom 0,9 g (61 % hmôt.) 3-methoxy- 10, 11dihydro-5H-dibenzo[b, f 1azepi n - 5-y1' - 1 -propano1 u vo forme oleja. Rf = 0,25 (SiOaí n-heptan/octan ethylnatý (1/1)).
Vyššie pripravený alkohol (0,9 <3, 0,0032 mol) bol rozpustený v toluéne (25 ml) a k roztoku pridaný triethylamín '1,1 ml). Ku zmesi bol prikvapkaný methansulfony1chlor 1 d (1 g, 0,013 mol) a potom bola reakčná zmes miešaná 2 h. Ďalej bola pridaná voda (100 ml), ďalšie množstvo toluénu (100 ml) a oddelené fáze. Organická fáza bola sušená (MgS04), rozpúšťadlo odparené vo vákuu a odparok rozpustený v methylethylketóne (50 ml). Ku vzniknutému roztoku bola pridaná (R) - 3-pi per i dínkarboxy1ová kyselina ethylester tartrát (1,44 g, 0,0048 mol) a uhličitan draselný (1,1 g, 0,008 mol) a zmes bola zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 24 h a ďalej miešaná 72 h pri laboratórnej teplote. Potom bola zmes pre f i 1trovaná na hyflo, rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Odparok bol chromatograf ovaný na stĺpci šili kage1 u (50 g) e 1učnou zmesou n-heptan/octan ethylnatý (1/1) s výťažkom 0,2 g (14 % hmôt.) ethylesteru
-(3 -methoxy-10, 11- d i hydro-5H-di benzo[b, f]azepi η-5-yl) -1-propy1 ) - 3- pi per i d í nkarboxylovej kyseliny vo forme oleja. Rf=O,15 (Si02: n-heptan/octan ethylnatý (1/1)).
Vyššie pripravený ester (0,19 g, 0,00045 mol) bol rozpustený v ethanole (4 ml) a pridaný roztok hydroxidu sódneho (0,1 g) vo vode (1 ml). Zmes bola miešaná 2 h pri laboratórnej teplote a potom pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH < 1 (0,4 ml). Do výslednej zmesi bol pridaný dichlórmethan (100 ml) a voda (50 ml) a fáze oddelené. Organická fáza bola sušená (MgS04) a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Odparok bol kodesti 1ovaný s acetónom, bol pridaný octan ethylnatý, produkt bol odfiltrovaný a premytý d i ethy1 étherom. Po vysušení bola získaná titulná zlúčenina s výťažkom 0,13 g (67 % hmôt.) vo forme bielej amorfnej látky.
HPLC retenčný čas = 22,25 min
Vypočítané pre C24H30N2O3,HC1,2 H20:
C, 61,74 % H, 7,50 %· N, 6,00 nájdené:
C, 61,83 %, H, 7,51 %' N, 5,98 % .
Príklad 17
Hydrochlor id (R) -1-(3-( 10-methyl-ll-oxo-10, 11-di hydro-5H-d i benzo[b,e 1[1,4]- diazepi n-5-yl)*l-propy1)- 3-pi per i d ínkarboxylovej kyseliny
K roztoku
11-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][ 1,4] - d i azepí nu ( 10 g, 0, 048 mol, Syrtíhe s i s , ( 1 935) , 550) v suchom dimethy1 formamide (100 ml) v dusíkovej atmosfére bol opatrne pridaný hydrid sódny (2,1 g, 0,052 mol, 60 % disperzia v oleji). Reakčná zmes bola miešaná 1,5 h. Potom bol pomaly pridaný jódmethan (3,27 ml, 0,052 mol) pri teplote do 30 °C a zmes bola miešaná cez noc. Reakčná zmes bola zriedená nasýteným roztokom chloridu amónneho (20 ml) a vliata do vody (300 ml).
Pevné zložky boli odfiltrované, premyté veľkým množstvom vody a vysušené s výťažkom
10,4 g surového
10-methy1 -11 -oxo-10,
Po kryštalizácii z methanolu (200 ml) bolo získaných 6,7 g (63 % hmôt.) 10-methyl- 11-oxo-10, 11-dihydro-5H-dibenzo-[b,e 1 [1,41diazepínu. B.t. 210-211 °C.
iH-NMR (200 MHz, DMS0-d6) <Th 3,37 (s, 3H, N-CH3), 6,90 (t,
1H) , 6,97-7,14 (m, 4H) , 7,24-7,36 (m, 2H) , 7,66 (dd, 1H) ,
7,91 (bs, 1H, NH) .
10-methyl- 11-oxo-10,11 - dihydro-5H-dibenzo-[b,e][l,41-diazepín (5 g, 0,022 mol) bol rozpustený v suchom THF (50 ml) v dusíkovej atmosfére. Za chladenia ľadovou lázňou bolo pomaly pridané n-butyl 1 íthium (9,1 ml, 0,025 mol, 23 % roztok v hexáne) a zmes miešaná 30 min. Pri laboratórnej teplote bol ďalej pomaly pridaný roztok
-(3-bróm - 1 -propy1oxy)tetrahydro-2H-pyranu
0,027 mol) v suchom THF (10 ml). Reakčná zmes bola zahrievaná na 60 °C Íha ďalej miešaná cez noc pri laboratórnej teplote.
Reakčná zmes bola zriedená amónneho (20 ml) a vliata do extrahovaná dichlórmethanom extrakty bol i premyté vodou pref i 1trované a rozpúšťadlo (9,8 g) bol chromátografovaný elučnou zmesou dichlórmethan/octan nasýteným roztokom chloridu vody s ľadom (200 ml). Zmes bola (3 x 150 ml). Spojené organické (2 x 80 ml), sušené (HgSO.4), odparené vo vákuu. Odparok na stĺpci silikagélu (900 ml) ethylnatý (6/1) s výťažkom
5,7 g (69 % hmôt.)
10-methy1-5-(3-(te trahydro-2H-pyran- 2 yl-oxy) - 1 -propy1) - 5, 11-di hydro-5H-d i benzo-[b,e][l,41-diazep i n 39
11-onu vo forme oleja. Rf = 0,57 (Si0z; d ichlórmethan/octan ethylnatý (8/2)).
-methy1-5-(3-(tetrahydro-2H-pyran- 2 - y1 -oxy)- 1 -propy1)(5,6 G,
-5, 11 - d ihydro-5H-dibenzo-E b,
e]E1,4]diazepiη-11 - on
0,015 mol) bol rozpustený zmesi ľadovej kyseliny octovej (40 ml),
THF (20 ml) a vody ml) a zmes bola zahrievaná na °C 6
h. Ďalej bola pridaná voda (200 ml) a zmes extrahovaná octanom ethylnatým (4 x 100
Organické extrakty boli spojené a premyté vodou (4 x
100 ml) sušené (MgS04), pref i 1trované a rozpúšťadlo odparené vo vákuu.
(5,3 g) bol chromatografovaný na stĺpci šili kage1 u
Odparok (500 ml) e 1učnou zmesou octan ethylnatý/n-heptan (3/1) s výťažkom
2,3 g (53 % hmôt.)
10-methyl-5-(3-hydroxy-1 -propy1)5, 11 - d ihydro-5H-dibenzo-E b,e 1 E 1,4]diazepin-11 -onu vo forme bielych kryštálov. Rf=0,34 (S i02 : octan ethylnatý/n-heptan ( 3/1) ) .
B.t. 177-178 °C.
10-methy1-5-(3-hydroxy- 1 -propy1) - 5, 11 - d i hydro-5H-d ibenzo
-Eb,e][l,4]diazepi n -11 - on (2 g,
0,007 mol) bol rozpustený v zmesi suchého THF (50 ml) a triethy1 am ínu (3 ml) v dusíkovej atmosfére. Ku zmesi bol prikvapkaný methansulfonylchlori d (0,69 ml, 0,009 mol) v THF (10 ml) a reakčná zmes miešaná
h. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a odparok rozpustený v dichlórmethane (200 ml). Organický roztok bol premytý vodou (j x 50 ml), sušený (MgS04), pref i 1trovaný a rozpúšťadlo odparené vo vákuu s výťažkom 3,0 g 3-(11-oxo-10-methyl-10,11methanZmes vyššie pripraveného methansulfonátu
0,007 mol), (R) - 3 - pi per i dínkarboxy1ovej kyseliny ethy1estev tartrátu (2,56 g, 0,0083 mol) a suchého uhličitanu drase1 neho (5,81 g ,
0,042 mol) ml) bo 1 a zahrievaná na bod varu pod spätným chladičom 60 h v atmosfére dusíka. Potom bola zmes prefi 1trovaná a zrazenina premytá veľkým množstvom octanu ethylnatého. Organ icl· extrakty bol i spojené, premyté nasýteným roztokom chloridu amónneho (1 x 100 ml), vodou (2 x 100 ml).
so 1ným (1 x 50 ml), sušené (MgSO.4), pre f i 1 trované a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Surový produkt (3,13 g) ethylester (R)- 1 -(3-(10-methyl- 11-oxo-10,11-dihydro-5H-d i benzo[b,e][l,41-di azep i η-5-yl) -1-propy1)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny bol bez reakc i í.
Vyššie pripravený ester (2,5 v zmesi ethanolu (20 ml) a vody hydroxid sódny (0,3 g, 0,007 mol) pri laboratórnej teplote. Potom čistenia použitý do ďalších g, 0,006 mol) bol rozpustený (10 ml). Ďalej bol pridaný a zmes bola miešaná cez noc bola pridaná voda (300 ml) a zmes extrahovaná diethylétherom (2 x 100 ml) a octanom ethylnatým (1 x 100 ml). Vodná fáza bola okyselená koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (2,2 ml) a premytá d ichlórmethanom (3 x 100 ml) . Vodná fáza bola odparená za vzniku peny, ktorá bola ďalej tri túrovaná zmesou acetónu a 2-propanolu (1/1) (3 x 50 ml) a odparená vo vákuu. Odparok bol rozpustený v zmesi acetónu (100 ml) a 2-propanolu (30 ml). K roztoku bol pridaný diethyléther (100 ml) a zmes bola miešaná cez noc. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá diethylétherom a sušená vo vákuu s výťažkom (45 % hmôt.) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov.
B.t. 204-206 °C
Vypoč í tané pre C23H27N3O3,HC1,7/4 HzO :
C, 59, 86 % · H, 6, 38 % ; N, 9,11 %: nájdené
C, 59,93 H, 6, 97 % : N, 8,97 %.
Pr í k 1 ad 13
Hydrochlor i d (R) -l-(3-(9(H)-oxo-1OH-akridín)- 1 -propy1)- 3 - p i per i d ínkarboxy1ovej kyseliny
K roztoku akridónu (15 g, 0,077 mol) v suchom dimethy1 formamide (200 ml) bol v dusíkovej atmosfére pridaný hydrid sódny (3,7 g, 0,092 mol, 60 X disperzia v oleji) v 4 porciách. Reakčná zmes bola miešaná až do zkončenia vývoja plynu. Ďalej bol prikvapkaný roztok 2-(3 - bróm - 1 -propy1oxy)tetrahydro-2H-pyranu (21,7 g, 0,092 mol) v suchom d imethy1 formamide (100 ml). Reakčná zmes bola zahrievaná na SO °C 4 h a miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola vliata do vody octanom ethylnatým (4 x 200 spojené a premyté vodou pref i 1trované a rozpúšťadlo rozpustený v diethyléthere s ľadom (800 ml) a extrahovaná ml). Organické extrakty boli (3 x 300 ml), sušené (MgSO4), odparené vo vákuu. Odparok bol (150 ml) a nezmenený počiatočný materiál odfiltrovaný.
Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a zostatok kryštalizovaný z 96 % ethanolu (150 ml).
Kryštál y bol i odf i 1trované, premyté ethanolom (96 %, ml ) a diethylétherom (50 ml). Tento postup bol dvakrát opakovaný s výťažkom 8,5 g (33 % hmôt.) 10-(3-(tetrahydro-2H-pyran
2-y1oxy)- 1 -propyl)- akri di n-9-onu vo forme žltavých kryštálov.
B. t . 140, 5-141,5 °C.
íH-NMR (200 MHz, CDCI3) Íh 1,50-2,00 (m, 6H), 2,22 (m, 2H),
3, 61 ( m, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,53 (dt, 2H), 4,63 (t, 1H) ,
7, 24- 7,32 (dd, 2H) , 7,61 - 7,76 (m, 4H) , 8,58 (dd, 2H).
Z 10-(3-(tetrahydro-2H- pyran- 2- y1oxy)- 1 -propyl)akr i di n-
-9-onu bola titulná zlúčenina pr i pravená podľa príkladu 17.
B. t. > 280 °C
iH-NMR (400 MHz, DMSO-dó) ÔH 1,48 (bs, 1H), 1,89 (bm, 2H) .
2, 02 (bd, 1H) , 2, 30 (bs, 2H) , 2,98 (bd. 2H) , 3,42 (bm, 4H) ,
3, 62 ( bs, 1H) , 4, 57 (t, 2H, N-CH2-CHs-) , 7,37 (t, 2H), 7, 36
(dt, 2H) , 7,97 (d, 2H) , 8,38 (dd, 2H), 11,00 (bs, 1H) , 12, 85
( bs, 1H) .
Priemyselná využiteľnosť
Nové N-substituované asaheterocyk1 ické karboxylové kyseliny a ich estery, ktorých substituovaný alkylový reťazec je súčasťou N-substituentu a soli týchto látok sú využitelné ako účinné zložky liečebných prípravkov určených na liečbu bolestivých, hyperalgetických a/alebo zápalových stavov, pri ktorých patofyziologicky pôsobia C-vlákna vyvolávajúce neurogénnu bolesť alebo zápal.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I
    R1 kde R1 a R2 sú nezávisle od seba vodík.
    halogén, tri í 1uórmety1,
    Ci-6-alkyl alebo
    Ci_ 6-alkoxy;
    je >N-CHZ-, >CH-CH2 - alebo C=CH, kde podčiarknuté atómy sú súčasťou kruhu; X je -0-,
    -S-, -CR7 R8 — ,-CHz CHz - ,
    -CH=CH-CH2-,
    -CH2 -CH=CH~,
    -CHz C Hz CHZ
    -CH=CH-,
    -NR9-(C=0), -O-CHz-,
    -(C=0)alebo -(S=0)-, kde R7 , R8 a R9 sú nezávisle na sebe vodík alebo
    Ci_6-alkyl; r je
    1, 2 alebo 3; m je 1 alebo 2 a n je 1 ak m j e 1 a n je
    0 ak m je 2;
    každý R4 a R5 sú vodík, alebo ak m je
  2. 2, môžu spolu predstavovať väzbu; a
    R6 je OH alebo
    Ci_ e-alkoxy, alebo íarmaceuti cky pri j ateľné soli uvedených látok.
    pričom nie sú zahrnuté zlúčeniny
    10-(3-(3-kárbometoxy-l-piperidy1)propy1)-fenotiazín a
    10-(3-(3-karbohexoxy-l-piperidýl)propy1)-íenotiazín.
    2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 zvolená zo skupiny zahrňujúcej:
    (R) -l-(3-(10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptén-5-y1idén)-1-propy1)-3-piperidínkarboxylová kyselina;
    (S) -l-(3-(10,ll-Di hydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptén-5-y1 idén)-1-propyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina;
    -441-(3-(10,11-Di hydro-5H-dibenzo[ a, d ]cykloheptén-5-y1idén)-1-propyl)-1,2,5,6-terahydro-3-pyridínkarboxylová kyselina ;
    (R)-1-(3-Fluorén~9-y1idén)-1-propyl)-3-piperidínkarboxy lová kyselina;
    1-(3-(5H-Dibenzo[a,d]cykloheptén-5-y1idén)-1-propy1)-3 piperidínkarboxylová kyselina;
    1-(3-Tioxantén-9-ylidén)-1-propyl)-3~piperidlnkarboxylová kyselina;
    (R)-1-(3-(10,1l-Dihydro-5H~di benzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl )-3-piperidínkarboxylová kyselina;
    (R)-1-(4-(10,1l-Dihydro-5H~dibenzo[b,f]azepin-5-y1)-1-butyl )-3-piperidínkarboxylová kyselina;
    (R)-l-(2-(10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)ethyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina;
    (R)-l-(3-(3-Chlór-l0,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5 -y 1)-1-propyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina;
    (R)-l-(3-(lOH-F enotiazín-10-y1)-1-propy1)-3-piperidínkarboxy lová kyselina;
    (R) -l-(3-(10H-Fenoxazin-10-yl)-1-propyl)-3-piperidínkar boxylová kyselina;
    (S) -l-(3-(10,ll-Di hydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-y1)-1-propyl )-3-piperidínkarboxylová kyselina;
    1-(3-(10,11-Di hydro-5H-di benzo[b,í]azepin-5-y1)-1 —propy1)-3-pyrolidínoctová kyselina;
    (R)-l-(3~(3-Mety1-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohep tén-5-y1idén)-1-propy1)-3-piperidínkarboxylová kyselina;
    -45(R)-l-(3-(2-Tri fluórmety1-1 OH-fenothiazín-10-y1)-1-pro py1)-3-piperidínkarboxylová kyselina;
    (R)— 1 —(3-(5-0xo-10H-fenoti azíη-10-y1)-1-propy1)-3-piperidí nkarboxy lová kyselina;
    (R)-1-(3-(1lH-10-0xa-5-aza-5H-dibenzo[a,d]cykloheptén-5 -yl)-1-propy1)-3-piperidínkarboxylová kyselina;
    1-(3-(10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[b,í]azepin~5~yl)-1-propy1)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridínkarboxylová kyselina;.
    (R)-l-(3-(6,7-Dihydro~5H-dibenzo[b,g]azocin-12-y1)-1-propy 1 )-3-piperidinkarboxylová kyselina;
    (R)-l-(3-(10,11-Dihydro-5H~dibenzo[a,d]cykloheptén-5-y1)-1-propy1)-3-piperidínkarboxylová kyselina;
    (R)-1-(3-Metoxy-10,11-di hydro-5H-dibenzo[b,í]azepin-5-y1)-1-propy1)-3-piperidínkarboxylová kyselina;
    (R)-l-(3-(l0-Methy1-11-oxo-10,11-di hydro-5H-di benzo[b,e] [1,4]-diazepin-5-y1)-1-propy1)-3—piperidínkarboxylová kysel ina;
    (R)-l-(3-(9(H)-Oxo-1OH-akridín)-1-propy1)-3-pi peridí nkai— boxylová kyselina;
    alebo farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
  3. 3. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
    a) zlúčenina všeobecného vzorca II
    -46·>
    R (Π) kde R1 , R2 , X, Y a r majú vyššie uvedený význam a W je vhodná odstupujúca skupina ako halogén, p-toluénsulfonát alebo mezylát, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca
    III, (III) kde R4, R5, R5 , m a n majú vyššie uvedený význam za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I; alebo
    b) je hydrolyzovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R5 je Ci-g-alkoxy za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R6 7 je OH.
  4. 4. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým/ že ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
  5. 5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým/ že obsahuje od 0,5 mg do 1000 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I v dávkovej jednotke.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1 na terapeutické použitie.
  7. 7. Farmaceutický prípravok na liečbu neurogénnych zápalových stavov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje
    -47účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 zahrňujúci zlúčeniny 10-(3-(3-karbometoxy-l-piperidy1)propy1)-íenotiazín a 10-(3-(3-karbohexoxy-l-piperidy1)propyl)-fenotiazín spolu s farmaceutický vhodným nosičom alebo riedidlom.
  8. 8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, vyznaču- júci sa tým, že obsahuje 0,5 až 1 000 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I zahrňujúci zlúčeniny 10-(3-(3-karbometoxy-l-piperidy1)propyl)-íenotiazína
    10-(3-(3-karbohexoxy-l-piperidy1)propyl)-fenotiazínv dávkovej jednotke.
  9. 9. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 zahrňujúce zlúčeniny
  10. 10-(3-(3-karbometoxy-l-piperidy1)propyl)-íenotiazína
    10-(3-(3-karbohexoxy-l-piperidy1)propyl)-fenotiazín na prípravu liečiva na liečenie neurogénnych zápalovových stavov.
SK881-96A 1994-01-04 1995-01-03 Novel heterocyclic compounds SK88196A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK1994 1994-01-04
DK129094 1994-11-09
PCT/DK1995/000002 WO1995018793A1 (en) 1994-01-04 1995-01-03 Novel heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK88196A3 true SK88196A3 (en) 1997-06-04

Family

ID=26063135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK881-96A SK88196A3 (en) 1994-01-04 1995-01-03 Novel heterocyclic compounds

Country Status (31)

Country Link
US (8) US5595989A (sk)
EP (1) EP0738262B1 (sk)
JP (1) JP2944221B2 (sk)
KR (1) KR100329450B1 (sk)
CN (1) CN1083431C (sk)
AT (1) ATE191909T1 (sk)
AU (1) AU691858B2 (sk)
BG (1) BG100692A (sk)
BR (1) BR9506452A (sk)
CA (1) CA2180238A1 (sk)
CZ (1) CZ286109B6 (sk)
DE (1) DE69516394T2 (sk)
DK (1) DK0738262T3 (sk)
ES (1) ES2147837T3 (sk)
FI (1) FI114025B (sk)
GR (1) GR3033967T3 (sk)
HU (1) HUT75878A (sk)
IL (1) IL112222A (sk)
MY (1) MY113463A (sk)
NO (1) NO306295B1 (sk)
NZ (1) NZ277763A (sk)
PE (1) PE45095A1 (sk)
PL (1) PL180209B1 (sk)
PT (1) PT738262E (sk)
RU (1) RU2167152C2 (sk)
SG (1) SG50602A1 (sk)
SI (1) SI9520023A (sk)
SK (1) SK88196A3 (sk)
TW (1) TW300887B (sk)
UA (1) UA47396C2 (sk)
WO (1) WO1995018793A1 (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY113463A (en) * 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds
US6239148B1 (en) * 1994-01-04 2001-05-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US6110913A (en) * 1994-01-04 2000-08-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US5952352A (en) * 1995-04-07 1999-09-14 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
US5716949A (en) * 1995-04-07 1998-02-10 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
UA54385C2 (uk) * 1995-04-07 2003-03-17 Ново Нордіск А/С N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US5698551A (en) * 1995-04-07 1997-12-16 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
US5962449A (en) 1995-04-07 1999-10-05 Novo Nordisk A/S Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM
PL327445A1 (en) * 1995-12-15 1998-12-07 Novo Nordisk As Novel process
US6323206B1 (en) 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU740662B2 (en) * 1996-10-04 2001-11-08 Novo Nordisk A/S 1,4-disubstituted piperazines
ZA978792B (en) * 1996-10-04 1998-04-06 Novo Nordisk As N-substituted azaheterocyclic compounds.
CZ114199A3 (cs) 1996-10-04 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny
US6040318A (en) * 1997-06-25 2000-03-21 Novo Nordisk A/S Tricycle substituted with azaheterocyclic carboxylic acids
AU749505B2 (en) 1997-10-27 2002-06-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6509346B2 (en) 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6613905B1 (en) 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU2331999A (en) 1998-01-21 1999-08-09 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6433165B1 (en) * 1998-01-21 2002-08-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US7271176B2 (en) * 1998-09-04 2007-09-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
US6468996B1 (en) * 1998-10-21 2002-10-22 Novo Nordisk A/S Substituted hetero-polycyclic compounds as PPARα and PPARγ activators
AU1649700A (en) * 1998-12-22 2000-07-12 Novo Nordisk A/S Novel formulation
US6207682B1 (en) 1998-12-22 2001-03-27 Novo Nordisk A/S Modified release formulations containing (R)-1-(10,11-dihydro-5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-1propyl)-3-piperidinecarboxylic acid
US7355042B2 (en) 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7541365B2 (en) * 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US20040087642A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain
TWI291467B (en) * 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
US20070066570A1 (en) * 2003-06-16 2007-03-22 Michael Solomon Methods for treating sleep disorders
CA2662215A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Immune Control, Inc. Novel compositions and methods for treatment of diseases related to activated lymphocytes
AR105911A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Forma Therapeutics Inc Inhibidores de hdac8 bicíclicos fusionados [6,6]
CN110996932A (zh) 2017-07-13 2020-04-10 托尼克斯医药控股公司 环苯扎林和阿米替林的类似物
CN115850232B (zh) * 2023-02-16 2023-05-26 广州佳途科技股份有限公司 一种氟哌噻吨ep杂质h的制备方法及其应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3316249A (en) * 1967-04-25 Part a.xmethyl n n-(z-diethylaminoethyl)-n-(z- nitrophenyl) anthranilate hydrochloride
US2931810A (en) * 1960-04-05 Phenothiazine derivatives
NL97951C (sk) * 1955-11-15
NL108827C (sk) * 1956-04-09
NL99690C (sk) * 1956-11-15
BE560750A (sk) * 1957-07-26
NL222355A (sk) * 1957-11-05
FR1216268A (fr) * 1958-04-24 1960-04-25 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la phénothiazine à chaîne pipéridine substituée par une fonction amide et leur préparation
US3069432A (en) * 1961-02-20 1962-12-18 Olin Mathieson 5-(aminoalkyl)-5, 11-dihydrodibenzo-oxazepines
DE1159954B (de) * 1961-11-25 1963-12-27 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer 10-(Alkoxypiperidinopropyl)-phenthiazine und ihrer Salze
US3157658A (en) * 1963-07-05 1964-11-17 Searle & Co 1-carbalkoxy-4-(9-xanthenyl) piperazines and related compounds
FR145F (sk) * 1964-06-01
US3886170A (en) * 1974-04-22 1975-05-27 Robins Co Inc A H 5-(3-)SUBSTITUTED-10,11-DIHYDRO-5H-dibenz{8 b,f{9 azepines
US4888335A (en) * 1988-07-25 1989-12-19 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents
US5296602A (en) * 1991-03-18 1994-03-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Multisubstituted 1-hydroxy-9-acridones with anticancer activity
US5420123A (en) * 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5538986A (en) * 1993-12-06 1996-07-23 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
MY113463A (en) * 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BG100692A (en) 1997-09-30
DE69516394D1 (de) 2000-05-25
IL112222A (en) 1999-12-31
US6043239A (en) 2000-03-28
BR9506452A (pt) 1997-09-02
EP0738262B1 (en) 2000-04-19
NO962811D0 (no) 1996-07-03
CN1083431C (zh) 2002-04-24
PT738262E (pt) 2000-10-31
FI962749A (fi) 1996-09-04
SI9520023A (en) 1997-04-30
PE45095A1 (es) 1995-12-18
JPH09507239A (ja) 1997-07-22
PL180209B1 (pl) 2001-01-31
IL112222A0 (en) 1995-03-30
ES2147837T3 (es) 2000-10-01
MY113463A (en) 2002-03-30
CZ286109B6 (cs) 2000-01-12
CN1142226A (zh) 1997-02-05
RU2167152C2 (ru) 2001-05-20
US5595989A (en) 1997-01-21
FI114025B (fi) 2004-07-30
CZ192196A3 (en) 1997-05-14
HUT75878A (en) 1997-05-28
NO962811L (no) 1996-09-04
ATE191909T1 (de) 2000-05-15
US5688788A (en) 1997-11-18
DK0738262T3 (da) 2000-09-04
UA47396C2 (uk) 2002-07-15
NZ277763A (en) 2001-11-30
US5721254A (en) 1998-02-24
CA2180238A1 (en) 1995-07-13
SG50602A1 (en) 1998-07-20
US5795888A (en) 1998-08-18
TW300887B (sk) 1997-03-21
NO306295B1 (no) 1999-10-18
AU691858B2 (en) 1998-05-28
GR3033967T3 (en) 2000-11-30
US5712292A (en) 1998-01-27
DE69516394T2 (de) 2000-10-26
AU1311095A (en) 1995-08-01
WO1995018793A1 (en) 1995-07-13
EP0738262A1 (en) 1996-10-23
FI962749A0 (fi) 1996-07-04
JP2944221B2 (ja) 1999-08-30
HU9601842D0 (en) 1996-09-30
US5693649A (en) 1997-12-02
KR100329450B1 (ko) 2002-10-04
US5668129A (en) 1997-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK88196A3 (en) Novel heterocyclic compounds
US5741791A (en) Method of reducing blood glucose
RU2244713C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и их сложные эфиры, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования нейрогенной боли, воспаления и повышения уровня глюкозы в крови у субъекта
EP0991621A1 (en) Novel heterocyclic compounds
EP0820450B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and alkylesters thereof
US5834482A (en) Heterocyclic chemistry
EP0869954B1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of neurogenic inflammation
US3635983A (en) 11h-dibenzo(1,2,5)triaz 2 nes and their salts
US5721260A (en) Heterocyclic compounds
CZ198396A3 (en) Pharmaceutical preparation for treating neurogenous inflammations
MXPA98004749A (en) Use of compounds to reduce glucose in blood and / or inhibit the secretion, circulation or effect of antagonising peptides in the insul