SK6982003A3 - NMDA receptor agonist pharmaceutical compositions - Google Patents

NMDA receptor agonist pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
SK6982003A3
SK6982003A3 SK698-2003A SK6982003A SK6982003A3 SK 6982003 A3 SK6982003 A3 SK 6982003A3 SK 6982003 A SK6982003 A SK 6982003A SK 6982003 A3 SK6982003 A3 SK 6982003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
disease
hydroxy
pharmaceutically acceptable
free
Prior art date
Application number
SK698-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Jinyang Hong
Yesook Kim
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK6982003A3 publication Critical patent/SK6982003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález sa týka stabilného farmaceutického prostriedku, obsahujúceho antagonist receptora N-metyl D-asparágovej kyseliny (NMDA). (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol, spôsobu prípravy takého farmaceutického prostriedku a spôsobu ošetrovania mŕtvice, poškodenia miechy, traumatického poškodenia mozgu, multiinfarktovej demencie, degeneratívnych chorôb centrálneho nervového systému (CNS), ako sú Alzheimerova choroba, senilná demencia Alzheimerovho typu, Hungtingtonova choroba, Parkinsonova choroba, epilepsia, amyotropické laterálne sklerózy, bolesti, AIDS demencie, psychotických stavov, odvykanie drogám, migrény, hypoglykémie, anxiolytických stavov, močovej inkontinencie a ischemických príhod pochádzajúcich z CNS chirurgie, z chirurgie srdca, alebo z akýchkoľvek procesov, pri ktorých je zasiahnutá funkcia kardiovaskulárneho systému za použitia prostriedkov podľa vynálezu.
Doterajší stav techniky (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol (ďalej označovaný ako „Zlúčenina), je neuroprotektivne činidlo, ktoré je vhodné na ošetrovanie mŕtvice, poškodenia miechy, traumatického
Ί poškodenia mozgu, multiinfarktovej demencie, degeneratívnych chorôb CNS, ako sú Alzheimetova choroba, senilná demencia Alzheimerovho typu, Hungtmtonova choroba, Parkinsonova choroba, epilepsia, amyotroDické laterálne sklerózy, bolesti, AIDS demencia, psychotických stavov, odvykania drogám, migrény, hypoglykémia, anxiolytických stavov, močovej inkontinencie a ischemických príhod pochádzajúcich z CNS chirurgie, z chirurgie srdca alebo z akýchkoľvek procesov, pri ktorých je zasiahnutá funkcia kardiovaskulárneho systému. Zlúčenina podlá vynálezu pôsobí ako receptorový antagonist NMDA. NMDA je excitačná aminokyselina, podieľajúca sa na excitačnej neurotransmisii v centrálnom nervovom systéme. Antagonisty NMDA sú zlúčeniny, ktoré blokujú receptor NMDA interakciou s väzobným miestom receptora.
Antagonisty neurotransmisie na receptoroch NMDA sú užitočnými terapeutickými činidlami pri liečení neurologických porúch. Americký patentový spis číslo US 4 902695 pojednáva o rade konkurenčných antagonistov NMDA, vhodných na liečenie neurologických porúch, včítane epilepsie, mŕtvice, stavov úzkosti, mozgovej ischémie, svalových spazmov a neurodegeneratívnych porúch, ako je Alzheimerova choroba a Hungtingtonova choroba. Americký patentový spis číslo US 4 968878 sa týka druhej skupiny konkurenčných antagonistov receptora NMDA, užitočných na ošetrovanie podobných neurologických porúch a neurodegeneratívnych porúch. V americkom patentovom spise číslo US 5 192751 sa popisuje spôsob liečby močovej inkontinencie cicavcov, pri ktorej sa podáva účinné množstvo konkurenčného antagonista NMDA.
Podobne zamerané americké patentové spisy číslo US 5 272160 a US 5 710168 sa týkajú Zlúčeniny a spôsobu použitia Zlúčeniny na liečenie porúch alebo stavov, ktoré možno liečiť blokovaním miest receptora NMDA, včítane mŕtvice, poškodenia miechy, traumatického poškodenia mozgu, multiinfarktovej demencie, CNS degenerativnych chorôb, epilepsie, amyotropickej laterálnej sklerózy, bolesti, AIDS demencie, psychotických stavov, odvykania drogám, migrény, hypoglykémie, anxiolytických stavov, močovej inkontinencie a ischemických príhod.
Podobne zameraný patentový spis číslo US 6 008233 sa týka metánsulfonáttrihydrátu Zlúčeniny a jeho použitia na liečenie vyššie uvedených porúch a stavov.
Zlúčenina sa výhodne podáva intravenóznou infúziou počas niekoľkých hodín. Zámerom takého podania je udržať požadovanú hladinu zlúčeniny v krvi počas liečby. Obyčajne sa s liečbou Zlúčeninou začína v nemocničnom oddelení pre akútne prípady a pokračuje sa v nej počas potrebnej doby v ICU alebo v iných jednotkách so zvýšenou starostlivosťou.
Formuláciu a dávkovanie Zlúčeniny je potrebné smerovať na vhodné a účinné podávanie a majú byť zvlášť vhodné na zákroky pri náhlych príhodách. Degradácia Zlúčeniny v takých prostriedkoch má byť minimalizovaná.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok, obsahujúci (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4 fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a vody a menej ako približne dva dielv na milión (ppm) voľného iónu medi a menej ako približne dva diely na milión (ppm) voľného iónu železa.
Vynálezom je pomerne stabilný prostriedok Zlúčeniny vo forme vodných roztokov, pripravovaných so znižovaním alebo vylúčením obsahu stopových kovových iónov v roztoku. Stabilita sa ďalej zlepšuje použitím farmaceutický účinného pufra. Ďalšia podpora stability sa dosahuje znižovaním obsahu kyslíka v prostriedkoch.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol, vodu a farmaceutický prijateľné chelatačné činidlo, výhodne kyselinu etyléndiamintetraoctovú, citrónovú, jantárovú alebo vínnu alebo ich farmaceutický prijateľnú sol v koncentrácii, ktorá je účinná na vytvorenie chelátu so stopovými iónami kovu, ktoré sa nachádzajú v takom prostriedku.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich (lS,2S)-l-(4-hydroxyfenyl)-2(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ vo vodnom roztoku, pričom percento degradačného produktu, 4-hydroxylbenzaldehydu, je najviac 0,15 %, vzťahujúce sa na hmotnosť prostriedku ako celku, po následnom uskladnení pri teplote 50 °C počas 12 týždňov, výhodne je menšie ako približne 0,07 % a najvýhodnejšie je naviac približne 0,04 %.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl) -2-(4-hydroxy-4 fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ vo vodnom roztoku, pričom percento degradačného produktu, 4-hydroxy-4-fenypliperidínu je naviac 0,2 %, vzťahujúce sa na hmotnosť prostriedku ako celku, po následnom uskladnení pri teplote 50 °C počas 12 týždňov, výhodne je menšie približne ako 0,1 % a najvýhodnejšie je najviac približne 0,05 %.
Vynález sa ďalej týka spôsobu ošetrovania mŕtvice, poškodenia miechy, traumatického poškodenia mozgu, multiinfarktovej demencie, degenerativnych chorôb CNS, ako sú Alzheimerova choroba, senilná demencia Alzheimerovho typu, Hungtingtonova choroba, Parkinsonova choroba, epilepsia, amyotropické laterálne sklerózy, bolesti, AIDS demencia, psychotických stavov, odvykania drogám, migrény, hypoglykémie, anxiolytických stavov, močovej inkontinencie a ischemických príhod pochádzajúcich z CNS chirurgie, z chirurgie srdca, alebo z akýchkoľvek procesov, pri ktorých je zasiahnutá funkcia kardiovaskulárneho systému cicavcov, ktorí potrebujú také ošetrenie podávaním farmaceutického prostriedku podľa vynálezu.
Vo výhodnom uskutočnení je prostriedok podľa vynálezu v podstate zbavený voľných iónov medi a voľných iónov železa.
V inej výhodnej realizácii prostriedok obsahuje menej ako približne 2 ppm akýchkoľvek voľných stopových kovových iónov a výhodnejšie je v podstate bez akýchkoľvek voľných stopových kovových iónov.
V inom výhodnom uskutočnení prostriedok obsahuje faramceuticky prijateľný pufer, udržiavajúci hodnoty pH v rozhraní približne 3,8 až približne 5,0 a výhodnejšie v rozhraní približne 4,0 až približne 4,5. Vo výhodnejšom uskutočnení je anión pufra volený zo súboru zahŕňajúceho acetát, citrát, tartrát, formát a laktát, najvýhodnejšie laktát.
Vo výhodnej realizácii vynálezu je prostriedok v podstate zbavený kyslíka.
Vo výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu je liečeným cicavcom človek.
Výrazom „chelatačné činidlo sa tu chápe akákoľvek zlúčenina, ktorá sekvestruje, vytvára komplex alebo je inak v interakcii so stopovými kovovými iónami takým spôsobom, že destabilizačné pôsobenie takých kovových iónov na Zlúčeninu vo vodnom prostredí je minimlizované. Ako chelatačné činidlá sa uvádzajú napríklad kyselina etyléndiamíntetraoctová (EDTA) a jej soli, kyselina trans-1,2-diaminocyklohexántetraoctová (DCTA) a jej soli, kyselina bis -(2-aminoetyl)etylénglykol-N,N,N',N' cetraoctová(EGTA) a jej soli, kyselina dietyléntriamínpentaoctová (DTPA) a jej soli, tri-(2-aminoetyl)amin(tren), N,N,N',N'-tetra-(2-aminoetyl)etyléndiamín (pentén), kyselina nitrilotrioctová (NTA) a jej soli, kyselina 2,3dimerkapto-l-propánsulfónová (DMPS) a jej soli, kyselina mezo-2,3-dimerkaptojantárová (DMSA) a jej soli, hydroxykyseliny, ako sú kyselina citrónová, vínna, mliečna, jantárová a ich soli a niektoré aminokyseliny, ako je glycín, histidín a glutamová kyselina a ich soli.
„Degradantom- 1 sa tu chápe degradačný produkt Zlúčeniny, ktorým je 4-hydroxybenzaldehyd.
„Degradantom-2 sa tu chápe degradačný produkt Zlúčeniny, ktorým je 4-hydroxy-4-fenylpiperidín.
Označenie „voľný ión medi, „voľný ión železa a „voľný ión stopového prvku znamenajú ióny medi, železa a stopového prvku, ktoré, ak sú v roztoku obsahujúcom Zlúčeninu, sú vo forme alebo v stave, ktorý im umožňuje iniciáciu, podporu alebo katalytickú degradáciu Zlúčeniny.
„Hlavový priestor znamená objemový rozdiel medzi uzavretým kontajnerom (napríklad liekovkou) a objemom kvapaliny, ktorá sa nachádza v takom kontajneri. Hlavový priestor môže byť vyjadrený percentom celkového objemu uzavretého kontajneru.
Výrazom „prostriedky na odstránenie iónov stopových prvkov sa chápu prostriedky, ktoré sa môžu použiť na odstránenie iónov kovových prvkov z vodného roztoku. Napríklad takými prostriedkami môžu byť kovové chelatačné živice alebo iné chelatačné reakčné činidlá, ktoré sú pracovníkom v odbore známe.
Výrazom „nereaktívny plyn sa tu chápe akýkoľvek plyn, ktorý nereaguje chemicky s farmaceutickým prostriedkom, alebo s jeho zložkou. Takým plynom je výhodne dusík, môže to však byť argón, hélium alebo akýkoľvek iný plyn, o ktorom je pracovníkom v odbore dobre známe, že má nereaktívne vlastnosti.
Výrazom „percento degradantu 1 a „percento degradantu 2 sa tu chápe percento použiteľného degradačného produktu, ktorý sa nachádza vc farmaceutickou prostriedku Zlúčeniny v hmotnostnom pomere. Percento sa vypočíta z pikových plôch z chromatografickej analýzy HPLC podlá vzorca:
Percento degradantu = [ (Asamp x DSAMp) / (Ravg x Clab) ] x 100, kde znamená
Asamp = plocha piku nečistôt,
DSAMp = súčiniteľ zriedenia, vypočítaný ako DSAMP = cLAB /
Csamp
Clab = koncentrácia označenia Zlúčeniny v testovanom prostriedku (koncentrácia voľnej zásady)
CSamp = koncentrácia voľnej zásady Zlúčeniny v testovanej vzorke (založená na zriedení označenej koncentrácie použitej na príprave vzorky)
Ravg = priemerný štandardný súčiniteľ odozvy („R), získaný z analýzy štandardného roztoku, vypočítaný ako:
R = Astd/CstdxPF ) i kde
AStd = piková plocha Zlúčeniny v štandardnom roztoku,
Cstd = koncentrácia Zlúčeniny v štandardnom roztoku
PF = súčiniteľ potencie Zlúčeniny v štandardnom roztoku, vypočítaný ako molekulová hmotnosť voľnej zásady zlúčeniny delenia molekulovou hmotnosťou príslušnej zlúčeniny v štandardnom roztoku.
Súčiniteľ zriedenia, DSAMP vyjadruje zriedenie, ktoré je potrebné, aby testovaná vzorka bola v hraniciach koncentrácie vyhodnotená spôsobom HPLC.
Výrazom „farmaceutický prijatelný sa tu rozumejú nosiče, riedidlá, excipienty, pufry a/lebo soli, ktoré sú kompatibilné s ostatnými zložkami prostriedku a nie sú škodlivé pre ošetrovaného jednotlivca.
Výrazom „ v podstate zbavený sa tu chápe obsah iónov stopových prvkov vo farmaceutických prostriedkoch obsahujúcich Zlúčeninu, ktorý je menši, a nemá teda podstatný vplyv na degradáciu Zlúčeniny v takých prostriedkoch. Nezávisle od uvedeného vyššie, môže byť také množstvo menšie ako približne 2 ppm pre každý možný ión stopového prvku. Výraz „ v podstate zbavený sa tu použil s prihliadnutím na obsah kyslíka vo farmaceutickom prostriedku, obsahujúcom Zlúčeninu alebo v styku s ňou, teda množstvo kyslíka, ktoré je menšie na to, aby malo podstatný vplyv na degradáciu Zlúčeniny v takých prostriedkoch. Napríklad v prostriedkoch plnených do uzavretých kontajnerov alebo liekoviek, ktoré majú hlavový priestor, kde taký hlavový priestor zaberá 25 % alebo menej objemu kontajneru alebo liekovky, znamená výraz „ v podstate zbavený, že v takom hlavovom priestore je menej ako 10 % kyslíka.
Výrazom „ión stopového prvku sa tu chápe akýkolvek kovový ión, ktorý, ak sa nachádza vo vodnom farmaceutickom prostriedku obsahujúcom Zlúčeninu, spôsobuje, iniciuje, podporuje alebo katalyzuje degradáciu Zlúčeniny, čo sú hlavne ióny tranzitných prvkov, hlavne železa a medi.
Vynález bližšie vysvetluje nasledujúci podrobný popis vynálezu.
Účinnou látkou vo farmaceutických prostriedkoch je (1S, 2S)-1-(4-hydroxyfenyl) -2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin1-yl) - 1-propanol, ktorý môže byť v forme volnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli, výhodne vo forme metánsulfonátovej soli (mesylátovej). Príprava (1S,2S)-1(4-hydroxyfenyl) -2- (4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1 -yl) -1propanolu je opísaná v americkom patentovom spise číslo US 5 272160 a US 6 008233. Príprava trihydrátu mesylátovej soli je opísaná v americkom patentovom spise číslo US 6 008233.
V reprezentatívnom príklade sa podáva (1S,2S)-1-(4hydroxyfenyl) -2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)-1propanol pacientovi s mŕtvicou alebo s úrazom hlavy v mieste ohrozenia alebo v nemocničnom oddelení pre akútnu starostlivosť intravenóznou infúziou. Liečba pokračuje v ICU alebo na inej jednotke intenzívnej starostlivosti. Množstvo podávanej zlúčeniny závisí čiastočne od telesnej hmotnosti pacienta.
Koncentrovaný roztok (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2 (4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)-1-propanolu, ktorý môže byť pohotovo zriedený podľa potreby pacienta, poskytuje požadovanú dávkovaciu pružnosť. Koncentrovaný roztok môže byť prípadne zriedený na vhodnú koncentráciu na podanie pacientovi.
Farmaceutický prostriedok môže byť vo forme koncentrovaných roztokov, určených na zriedenie vo vhodnom IV riedidle pred podaním. Prostriedky môžu byť tiež vo forme koncentrácie, ktorá je okamžite vhodná na použitie a ktorá sa môže podávať bez ďalšieho riedenia.
Výhodná koncentrácia prostriedkov vo forme koncentrátu je mg voľnej zásady účinnej zlúčeniny, (1S,2S)-1-(4hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanclu na 1 mililiter roztoku (teda 10 mgA/ml). Výhodná koncentrácia formy, ktorá je vhodná na použitie je 1,25 mgA/ml.
Prostriedok sa podáva ako taký alebo zriedený podľa potreby. Výhodná koncentrácia na podanie pacientovi je v rozhraní 0,1 mgA/ml až 10 mgA/ml. Výhodnejšia dávka na podanie pacientovi je v rozhraní 0,5 mgA/ml až 2,0 mgA/ml. Ešte výhodnejšia je koncentrácia 1,25 mgA/ml. Výhodným IV riedidlom prostriedku je normálna solanka (0,9% roztok chloridu sodného).
Dva degradanty vzniknuté chemickou reakciou (1S,2S)1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1propanolu vo vodných roztokoch sú 4-hydroxybenzaldehyd („Degradant 1) a 4-hydroxy-4-fenylpiperidin („Degradant 2”) . Je samozrejmé, no nie je zámerom obmedzovať vynález na akúkoľvek teóriu, že taká degradácia je výsledkom oxidácie (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu.
Zistilo sa, že rozhodujúcim činidlom degradácie Zlúčeniny je znečistenie stopovými kovovými iónmi. Príkladom takých účinkov sú pokusy s roztokmi, obsahujú cimi Zlúčeninu s iónmi železa alebo medi. V tabuľke I je znázornený vplyv iónov medi v nepufrovanom vodnom roztoku na injektovanie (WFI) na degradáciu produktu.
Tabuľka I
Vplyv znečistenia iónmi FE2+ a Cu+ na degradáciu prostriedku. Čísla znamenajú hmotnostné percento Degradantu 1
Počet dní samotný WFI Fe2+(20 ppm) Cu+(20 ppm)
pri tepl.70°C
deň 0 0,002 O. 0 0,024 0 0 0,085 O o
deň 3 0, 007 0 0 0, 061 o 0 0, 107 o. '0
deň 7 0,009 o 0 0, 110 o 0 0, 128 o 0
WFI = voda na injektovanie. Roztoky spracované ChelexomR, obsahujúcim 1,25 mgA/ml Zlúčeniny, sú znečistené 20 ppm železa alebo medi a potom držané v autokláve 8 minút pri teplote 121 °C.
Účinné zlepšenie chemickej stability Zlúčeniny sa dosahuje odstránením kovových iónov z vodného prostriedku. Jedným spôsobom odstraňovania kovových iónov je použitie činidiel určených špeciálne na tento účel. Ako vzorové činidlá na odstraňovanie kovových iónov sa uvádzajú chelatačné živice, ako je ChelexR (Chelex je obchodný produkt spoločnosti BioRad Laboratories, Inc., Hercules, CA) . Existujú však aj iné farmaceutický prijateľné chelatačné živice alebo reakčné činidlá s rovnakou funkciou, ktoré nenarušujú škodlivo Zlúčeninu alebo iné zložky prostriedku.
Ióny stopových prvkov sa môžu odstraňovať z jednotlivých zložiek prostriedku pred jeho konečnou formuláciou alebo sa môžu odstraňovať zo samotného prostriedku. Napríklad stopové prvky sa môžu odstraňovať z vody, ktorá sa používa na prostriedok, alebo sa stopové prvkv môžu odstraňovať z koncentrovaného roztoku pufra pred zriedením a pridaním účinnej látky. Alebo sa môžu kovové ióny odstraňovať z vodného roztoku obsahujúceho všetky zložky prostriedku s výnimkou účinnej farmaceutickej látky. Alebo sa môžu stopové prvky odstraňovať z hotového prostriedku, ktorý už obsahuje všetky zložky, včítane účinnej látky.
Jednou alternatívou odstraňovania iónov stopových prvkov je začlenenie určitých zlúčenín do prostriedku, ktoré vytvorí chelát s iónmi stopového prvku, čím sa minimalizuje ich degradačný účinok. Príklady takých chelatačných činidiel sú dvojsodná sol etyléndiamínotetraoctovej kyseliny (EDTA) a citrátový a vínanový pufer. Koncentrácia dvojsodnej soli etyléndiamínotetraoctovej kyseliny (EDTA) a citrátového a vínanového pufra je 10 mM. Citrát a vínan sú považované za chelatačné činidlá pre ióny stopových prvkov. Za chelatačné činidlo sa považuje tiež sukcinát, Pracovníkom, ktorí pracujú v odbore, sú známe aj iné chelatačné činidlá, vhodné na účely vynálezu.
Vodné roztoky Zlúčeniny sú náchylné na posunutie hodnoty pH. Predpokladáme, že Zlúčenina má najlepšiu chemickú stabilitu pri hodnote pH v rozhraní 4,0 až 4,5. Ak je Zlúčenina formulovaná len vodou, zvýši sa hodnota pH približne na 5. Tento posun hodnoty pH vedie k priaznivému stavu pre degradačnú oxidačnú reakciu, čím sa urýchľuje degradácia vodného prostriedku.
Nárast hodnoty pH taktiež znižuje rozpustnosť zlúčeniny, čím sa zvyšuje možnosť vyzrážania roztoku.
Posun hodnoty pH môže byť minimalizovaný použitím vhodného pufra. Pracovníkom v odbore je jasné, že môžu používať farmaceutický prijateľné pufry, ktoré udržia hodnotu pH prostriedku v určitom rozhraní. Hodnota pH takých pufrov je v rozhraní približne 3,8 až približne 5,0 a najvýhodnejšie v rozhraní 4,0 až 4,5. Ako výhodné pufry sa napríklad, teda nie ako akékoľvek obmedzenie, uvádzajú pufer aetátový, benzoátový, citrátový, formátový, laktátový a vínanový pufer, výhodne laktátový pufer.
V tabuľke II sú príklady použitia rôznych pufrov na stabilizáciu hodnoty pH prostriedkov obsahujúcich 10 mgA/ml Zlúčeniny.
Tabuľka II
Hodnoty pH pri teplote 70 °C
Dávka pufra Počiatočná (po TS) 2 dni 4 dni 7 dní 21 dní
acetát 1 mM 4,16 N/T 4,14 4,14 4,17
benzoát 10 mM 4,21 N/T 4,16 4,20 N/A
citrát 10 mM 4,16 4,16 N/T 4, 17 4,11
formát 10 mM 4,17 4,18 N/T 4, 16 4,13
laktát 3 mM 4,24 4,21 N/T 4,20 4,14
vínan 10 mM 4,15 4,17 N/T 4, 17 4, 07
N/T = = neodebrán
N/A = = nedostupný
TS = koncová sterilizácia
Aby sa ďalej zlepšila stabilizácia účinnej látky, je výhodné znížiť obsah kyslíka v prostriedku. To sa môže dosiahnuť prebublaním roztoku dusíkom, argónom alebo iným nereaktivnym plynom a v prípade prostriedkov podľa vynálezu balených v liekovkách alebo podobných kontajneroch, ktoré obsahujú hlavový priestor, vyplnením hlavového priestoru takým inertným plynom. Ak sú tieto prostriedky plnené tak, že majú hlavový priestor, je výhodné, ak je obsah kyslíka v hlavovom priestore menší približne ako 12 % a najvýhodnejší ako približne 8 %. Kyslík sa môže odstraňovať aj inými spôsobmi, napríklad použitím vákua na odstránenie vzduchu a kyslíka. Iné spôsoby odstraňovania kyslíka sú pracovníkom v odbore známe.
Výhodne je obsah Zlúčeniny podlá vynálezu v množstve 10 mgA/ml. Táto koncentrácia je blízka maximálnej rozpustnosti Zlúčeniny (približne 12 mgA/ml pri teplote 5 °C). Výhodným roztokom prostriedku je 10 mM laktátový pufer. No pracovníci v odbore vedia, že možno použiť pufrové roztoky a aj iné anióny, napríklad, no nie ako akékoľvek obmedzenie, pufrové roztoky acetátové anióny, citrátové, vínanové a formátové anióny.
Vhodným balením prostriedku sú 40-kubíkové liekovky z liateho skla Flint, typu I s kaučukovým uzáverom a s hliníkovým opláštením. Alternatívne to môžu byť aj iné typy kontajnerov, dopredu plnené injekčné striekačky alebo dopredu plnené vrecká IV. Iné obalové možnosti sú pracovníkom v odbore známe.
Liekovky sa výhodne sterilizujú konečnými sterilizačnými spôsobmi, s použitím autoklávy. Sterilizácia trvá výhodne 8 minút pri teplote 121 °C. Sterilizácia môže spôsobovať mierny posun hodnoty pH. Vo formulácii pufrovanej laktátom sa hodnota pH posúva mierne nadol. Na dosiahnutie priemernej výhodnej hodnoty pH sa nastavuje východisková hodnota pH približne na 4,5. Konečný sterilizačný cyklus posúva hodnotu pH približne na 4,2.
Vynález bližšie vysvetľujú, nijako ale neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Percentá Degradantu 1 a Degradantu 2 sú zisťované HPLC analýzou s reverznou fázou na stĺpci KromasilR C4, 5 pm s dĺžkou 250 mm s vnútorným priemerom 4,6 mm (ΕΚΆ Chemicals, Bohus Sweden). Teplota stĺpca 30 °C ± 5 °C. Mobilná fáza A:
objemovo voda/acetónitril/kyselina trifluóroctová 90/10/0,1. Mobilná fáza B: objemovo voda/acetónitril/ kyselina trifluóroctová 40/60/0,1. Profil gradientu: lineárny. Detekcia: UV @ 215 nm. Prietoková rýchlosť: 1,5 ml/min. Objem injekcie: 10 pl. Percentá sú chápané hmotnostné, ak to nie je inak uvedené.
Príklady uskutočnenia
Príklad 1
Účinok spracovania chelatačnou živicou
Roztoky chloridu sodného 0,3, 0,6 a 0,9% sa spracujú 5 % ChelexR živicou a miešajú sa pomaly jednu hodinu. Hodnota pH roztokov sa nastaví na 4,6 pri miešaní so živicou Chelex. Zmes sa filtruje. Pripravia sa kontrolné roztoky chloridu sodného 0,3, 0,6 a 0,9% spracované roztokom živice Chelex. Spracované a nespracované roztoky sa kombinujú s (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl) - 2 -(4-hydroxy-4 fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolon v koncentrácii 1,25 mgA/ml a uskladnia sa v 5-kubíkových liatych liekovkách typu Flint 1, obsahujúcich 4,0 ml roztoku a 2,0 ml hlavového priestoru pri teplote 70 °C počas 7 dní . Výsledky tohto pokusu sú uvedené v tabulke III.
Tabuľka III
Čísla predstavujú hmotnostné percento Degradantu 1
% NaCl Nespracované Spracované
0,3 0,034 0,004
0,6 0, 038 0,003
0,9 0,033 0,003
Príklad 2
Účinok prostriedku s chelatačným činidlom
Pripraví sa nasledujúca koncentrácia po lOmM pri hodnote pH 4,2:
1. nepufrovaná normálna solanka (0,9% NaCl)
2. lOmM citrátový pufer v nrmálnej solanke (0,9% NaCl)
3. lOmM vínanový pufer v normálnej solanke (0,9% NaCl)
4. lOmM dvojsodná soľ EDTA v normálnej solanke (0,9%
NaCl)
Každý z týchto roztokov sa kombinuje s (1S,2S)-1(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1propanolom v koncentrácii 1,25 mgA/ml a hodnota pH sa nastaví na 4,2. Každý prostriedok sa podrobí 8-minútovému cyklu pri teplote 121 °C v autokláve, potom sa uloží pri teplote 70 °C. Výsledky tohto pokusu sú v tabuľke IV.
Tabuľka IV
Čísla predstavujú hmotnostné percento degradantu 1
Solanka 10 nM 10 nM 10 nM
0,9% NaCl vínan citrát EDTA
deň 0 N/A 0,002% 0,000% 0,000%
deň 3 N/A 0,003% 0,001% 0,000%
deň 7 0,033% 0,00S% 0,001% 0,002%
N/A = nedostupný
Príklad 3
4-Hydroxybenzaldehyd (degradant 1)
Analýza sa uskutoční pri teplote okolia na spektrometri Bruker Avance DRX 500 MHz NMR pomocou širokopásmovej inverznej sondy Bruker s gradientom 5 mm (Bruker Instruments Inc. Billerica, MA). Vzorka sa rozpustí v 99% deuterovanom roztoku dimetylsulfoxidu (DMSO).
13C- NMR -NMR
uhlie (ppm) pripojený H protón(ppm)δ násobok protónu
115,84 1 6, 92 dublet
128,43 0
132,10 1 7,74 dublet
163,32 0
190,95 9,77 singlet
Príklad 4
4-Hydroxy-4-fenylpiperidín (Degradant 2)
Analýza NMR sa uskutoční pri teplote okolia na spektrometri Bruker Avance DRX 500 MHz NMR pomocou širokopásmovej inverznej sondy Bruker s gradientom 5 mm. Vzorka sa rozpustí v 99,9% deuterovanom roztoku dimetylsulfoxidu (DMSO).
13 C-NMR 1H-NMR
uhlie (ppm) pripojený H protón (ppm)δ násobok protónu
39,05 2 1,49 dubíet
1,77 triplet
42,03 2 2,70 dubíet
2,92 triplet
70,41 0
124,70 1 7,46 dublet
125,97 1 7,18 triplet
127,76 1 7,30 triplet
150,76 0
Príklad 5
Prostriedok (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu v laktátovom pufri
zlož ka druh funkcia hmotnosť koncentrácia (mg/fiola) (mg/ml
586,01
14,577 mesylát trihydrát farm účinná (1S,2S-1-(4-hydro- látka xyfenyl)-2-(4-hydro- (rovná xy-4- fenylpiperidin- 10 mgA/ml
1-yl)-1-propanolu
kyselina mliečna USP puf er 41,12 1, 023
hydroxid sodný NF upravovač pH Ca 13,84 CaO,345
kyselina chloro- NF upravovač pH 0 0
vodíková
voda na injekciu USP nosič 39711,76 987,855
USP = u.s. farmakopea (United States Pharmacopoeia )
NF = Národný formulár (National Formulatory)
Počiatočná hodnota pH sa nastaví na 4,5 a rešpektuje sa mierny posun pH na nižšiu hodnotu pri konečnej sterilizácii. Konečný sterilizačný cyklus posunie pH približne na 4,2. Na úpravu roztoku na požadovanú hodnotu pH sa použije hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková podlá potreby.
Príklad 6
Zrýchlená štúdia stability
Pripraví sa roztok 10 mgA/ml (lS,2S)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu v 10 nM laktátového pufra. Hodnota pH troch samostatných dielov sa nastaví tak, aby počiatočná hodnota po sterilizácii bola 3,9, 4,2 a 4,6. Prostriedok sa naplní do fiolí obsahujúcich kyslík alebo vzduch v rôznych koncentráciách. Konečná sterilizácia v autokláve pri teplote 121 °C trvá 8 minút. Vzorky sa uskladnia v 40 ml fiolách typu Flínt 1 so 40 ml náplňou a s hlavovým priestorom 10 ml počas 12 týždňov pri teplotách 30, 40 a 50 °C. Výsledky tohto pokusu sú v tabuľke V a VI. (V stĺpci I je vždy charakteristika hlavového priestoru a pH, v stĺpci II začiatočná hodnota, v stĺpci III hodnota po konečnej sterilizácii, v stĺpci IV hodnoty pri teplote 30 °C, v stĺpci V hodnoty pri teplote 40 °C a v stĺpci VI hodnoty pri teplote 50 °C.
Tabuľka V
Čísla predstavujú hmotnostné percento Degradantu 1
I II III IV V VI
4% O2, pH 4,2 0,002% 0,004% 0,003% 0,005% 0,009%
6% O2> pH 4,2 0,002% 0,004.% 0,004% 0.005% 0.011%
10% O21 pH 4,2 0,004% 0,003% 0,004% 0,006% 0,015%
vzduch’· pH 4,6 0,003% 0,003% 0,008% 0,015% 0.033%
vzduch’> pH 4,2 0,003% 0,004% .0,004% 0,006% 0,032%
vzduch’ PH 3,9 0,003% 0,003% 0,009% 0;019% 0.040% )
Tabuľka VI
Čísla predstavujú hmotnostné percento Degradantu 2
I II III IV v VI
4% O2, pH 4,2 0,003% 0,006% 0,008% 0/)10% 0.017%
6% O2) pH 4,2 0,003% 0,006% 0,008% 0,010% 0,019%
10% O2, pH 4,2 0,002% 0,006% 0,009% 0,013% 0,024%
vzduch < pH 4,6 0,002% 0,005% 0,012% 0,018% 0,043%
Vzduch > pH 4,2 0,001% 0,005% 0,008% 0,012% 0,042%
vzduch > pH 3,9 0,001% 0,003% 0,013% 0,023% 0.051% /
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočnými terapeutickými činidlami pri liečbe neurologickýcn porúch.

Claims (15)

1. Farmaceutický prostriedok obsahujúci (1S,2S)-1(4-hydroxyfenyl) -2- (4-hydroxy-4-fer.ylpiperidin-l-yl) -1propanol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a vodu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje menej asi ako dva diely na milión voľného iónu medi a menej ako približne dva diely na milión voľného iónu železa.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že je v podstate zbavený voľného iónu medi a voľného iónu železa.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje menej ako asi dva diely na milión voľných stôp kovového iónu.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, v yznačujúci sa tým, žejev podstate zbavený akýchkoľvek voľných stôp kovového iónu.
5. Farmaceutický prostriedok obsahujúci (1S,2S)-1(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1propanol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a vodu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľné chelatačné činidlo v účinnom množstve na chelatáciu stôp kovových iónov, nachádzajúcich sa v prostriedku.
6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, v y značujúci sa tým, že chelatačné činidlo je volené zo súboru, ktorý obsahuje kyselinu etyléndiamin24 tetraoctovú, citrónovú, jantárovú a vínnu a ich farmaceutický prijateľné soli.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje farmaceutický prijateľný pufer v účinnom množstve, na udržanie hodnoty pH približne v rozsahu 3,8 až približne 5,0.
8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, v y značujúci sa tým, že obsahuje pufer v účinnom množstve na udržanie hodnoty pH v rozsahu približne 4,0 až približne 4,5.
9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7 alebo
8, vyznačujúci sa tým, že anión pufra je volený zo súboru zahŕňajúceho anión acetátový, citrátový, tartrátový formátový a lakcátový.
10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že aniónom pufra je laktátový anión.
11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že je v podstate zbavený kyslíka.
12. Farmaceutický prostriedok obsahujúci (1S,2S)-1(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1propanol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ vo vodnom roztoku, vyznačujúci sa tým, že obsahuje degradačný produkt, 4-hydroxyber.zaldehyd, po skladovaní pri teplote 50 °C počas 12. uýždňov v množstve najviac asi 0,15 %, vzťahujúce sa na prostriedok ako celok.
13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že percento degradačného produktu je najviac približne 0,07 %, vzťahujúce sa na prostriedok ako celok.
14. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 13, vyznačujúci sa tým, že percento degradačného produktu je najviac približne 0,04 %, vzťahujúce sa na prostriedok ako celok.
15. Spôsob ošetrovania mŕtvice, poškodenia miechy, traumatického poškodenia mozgu, multiinfarktovej demencie, degeneratívnych chorôb centrálneho nervového systému, ako sú Alzheimerova choroba, senilná demencia Alzheimerovho typu, Hungtingtonova choroba, Parkinsonova choroba, epilepsia, arnyotropické laterálnej sklerózy, bolesti, AIDS demencie, psychotických stavov, odvykaniu drogám, migrény, hypoglykémie, anxiolytických stavov, močovej inkontinencie a ischemických príhod pochádzajúcich z CNS chirurgie, z chirurgie srdca alebo z akýchkoľvek procesov, pri ktorých je zasiahnutá funkcia kardiovaskulárneho systému v prípade cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom, ktorí potrebujú také ošetrenie, podáva farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 14.
SK698-2003A 2000-12-13 2001-12-05 NMDA receptor agonist pharmaceutical compositions SK6982003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25537200P 2000-12-13 2000-12-13
PCT/IB2001/002359 WO2002047685A2 (en) 2000-12-13 2001-12-05 Nmda receptor agonist pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6982003A3 true SK6982003A3 (en) 2004-08-03

Family

ID=22968017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK698-2003A SK6982003A3 (en) 2000-12-13 2001-12-05 NMDA receptor agonist pharmaceutical compositions

Country Status (42)

Country Link
US (2) US6635270B2 (sk)
EP (1) EP1347760B1 (sk)
JP (1) JP2004515529A (sk)
KR (1) KR100533407B1 (sk)
CN (1) CN1273135C (sk)
AP (1) AP1235A (sk)
AR (1) AR035607A1 (sk)
AT (1) ATE296629T1 (sk)
AU (2) AU2002218454B2 (sk)
BG (1) BG107788A (sk)
BR (1) BR0116085A (sk)
CA (1) CA2431172A1 (sk)
CZ (1) CZ20031543A3 (sk)
DE (1) DE60111265T2 (sk)
DO (1) DOP2001000300A (sk)
DZ (1) DZ3484A1 (sk)
EA (1) EA006489B1 (sk)
EC (1) ECSP034655A (sk)
EE (1) EE200300284A (sk)
ES (1) ES2239648T3 (sk)
GE (1) GEP20053568B (sk)
HK (1) HK1059575A1 (sk)
HR (1) HRP20030473A2 (sk)
HU (1) HUP0400645A2 (sk)
IL (1) IL155810A0 (sk)
IS (1) IS6811A (sk)
MA (1) MA26970A1 (sk)
MX (1) MXPA03005257A (sk)
NO (1) NO20032678L (sk)
NZ (1) NZ525742A (sk)
OA (1) OA12414A (sk)
PA (1) PA8534901A1 (sk)
PE (1) PE20020710A1 (sk)
PL (1) PL362080A1 (sk)
PT (1) PT1347760E (sk)
SK (1) SK6982003A3 (sk)
TN (1) TNSN01173A1 (sk)
UA (1) UA73619C2 (sk)
UY (1) UY27068A1 (sk)
WO (1) WO2002047685A2 (sk)
YU (1) YU41103A (sk)
ZA (1) ZA200303892B (sk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104383542B (zh) 2003-04-08 2017-09-26 普罗热尼奇制药公司 包含甲基纳曲酮的药物配方
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
TW200808740A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof
TW200811144A (en) * 2006-06-09 2008-03-01 Wyeth Corp Crystalline forms of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline
TW200808741A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts
US20080262228A1 (en) * 2006-11-28 2008-10-23 Wyeth Metabolites of 5-fluoro-8- quinoline and methods of preparation and uses thereof
TW200901974A (en) * 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
CN101317844B (zh) * 2007-06-08 2010-11-17 章劲夫 化合物(+)-5-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5，10-亚胺在制备避孕药物中的应用
AU2009293164B2 (en) 2008-09-18 2015-07-09 Northwestern University NMDA receptor modulators and uses thereof
US8951968B2 (en) 2009-10-05 2015-02-10 Northwestern University Methods of treating depression and other related diseases
BR112012020142A2 (pt) 2010-02-11 2020-08-18 Northwestern University moduladores do receptor de nmda com estrutura secundária estabilizada e usos dos mesmos.
KR101692275B1 (ko) 2010-02-11 2017-01-04 노오쓰웨스턴 유니버시티 ２차 구조 안정화된 ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
CN102586243A (zh) * 2012-03-08 2012-07-18 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 一种预防电磁辐射致脑损伤的标志物
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US9758525B2 (en) 2013-01-29 2017-09-12 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
TR201908596T4 (tr) 2013-01-29 2019-07-22 Aptinyx Inc Spiro-laktam NMDA reseptörü modülatörleri ve bunların kullanımları.
EP2951185B1 (en) 2013-01-29 2016-12-21 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
AU2014212485C1 (en) 2013-01-29 2018-10-25 Aptinyx, Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
MX2015009778A (es) 2013-01-29 2016-02-09 Aptinyx Inc Moduladores de receptores nmda de espiro-lactama y sus usos.
CN105934247A (zh) 2013-12-23 2016-09-07 株式会社三养生物制药 包含帕洛诺司琼的药物组合物
WO2017201285A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
AU2017267708B2 (en) 2016-05-19 2020-02-20 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
EA201990428A1 (ru) 2016-08-01 2019-08-30 Аптиникс Инк. Спиролактамовые модуляторы nmda-рецептора и их применение
AU2017306152A1 (en) 2016-08-01 2019-01-31 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
JP7036792B2 (ja) 2016-08-01 2022-03-15 アプティニックス インコーポレイテッド スピロ－ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用
AU2017306158B2 (en) 2016-08-01 2021-10-14 Aptinyx Inc. Spiro-lactam and bis-spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US11370790B2 (en) 2016-08-01 2022-06-28 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA modulators and methods of using same
SG11202007256PA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Aptinyx Inc Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
US12012413B2 (en) 2019-11-11 2024-06-18 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Methods of treating painful diabetic peripheral neuropathy

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5272160A (en) * 1989-05-17 1993-12-21 Pfizer Inc 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5710168A (en) * 1991-10-23 1998-01-20 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
AU710984B2 (en) * 1995-08-11 1999-10-07 Pfizer Inc. (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin -1-yl)-1-propanolmethanesulfonate trihydrate
TW450807B (en) * 1995-09-15 2001-08-21 Pfizer Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20031543A3 (cs) 2004-06-16
EA006489B1 (ru) 2005-12-29
ATE296629T1 (de) 2005-06-15
JP2004515529A (ja) 2004-05-27
AP1235A (en) 2004-01-06
UA73619C2 (en) 2005-08-15
YU41103A (sh) 2006-05-25
ZA200303892B (en) 2004-05-20
WO2002047685A2 (en) 2002-06-20
TNSN01173A1 (fr) 2005-11-10
NO20032678D0 (no) 2003-06-12
NO20032678L (no) 2003-06-12
PE20020710A1 (es) 2002-08-09
DOP2001000300A (es) 2002-05-30
US6635270B2 (en) 2003-10-21
HK1059575A1 (en) 2004-07-09
AU1845402A (en) 2002-06-24
GEP20053568B (en) 2005-07-11
DE60111265D1 (de) 2005-07-07
ES2239648T3 (es) 2005-10-01
PT1347760E (pt) 2005-09-30
BG107788A (bg) 2004-01-30
NZ525742A (en) 2005-07-29
MXPA03005257A (es) 2003-09-25
MA26970A1 (fr) 2004-12-20
WO2002047685A3 (en) 2002-08-15
CA2431172A1 (en) 2002-06-20
PA8534901A1 (es) 2002-08-26
IL155810A0 (en) 2003-12-23
HRP20030473A2 (en) 2005-04-30
EA200300514A1 (ru) 2003-10-30
PL362080A1 (en) 2004-10-18
IS6811A (is) 2003-05-08
US20040039022A1 (en) 2004-02-26
AP2001002376A0 (en) 2001-12-31
UY27068A1 (es) 2002-07-31
US20020111366A1 (en) 2002-08-15
CN1479617A (zh) 2004-03-03
DZ3484A1 (fr) 2002-06-20
EP1347760A2 (en) 2003-10-01
ECSP034655A (es) 2003-07-25
BR0116085A (pt) 2003-12-23
CN1273135C (zh) 2006-09-06
EP1347760B1 (en) 2005-06-01
KR20030070060A (ko) 2003-08-27
DE60111265T2 (de) 2006-05-04
EE200300284A (et) 2003-10-15
AU2002218454B2 (en) 2005-10-27
HUP0400645A2 (hu) 2004-06-28
KR100533407B1 (ko) 2005-12-02
AR035607A1 (es) 2004-06-16
OA12414A (en) 2006-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK6982003A3 (en) NMDA receptor agonist pharmaceutical compositions
AU2002218454A1 (en) NMDA receptor agonist pharmaceutical compositions
EP3110399B1 (en) Process for producing a stable low concentration, injectable solution of noradrenaline
SK1682002A3 (en) Aqueous formulation containing moxifloxacin and sodium chloride, method of producing and use thereof
JP6736765B2 (ja) ベンダムスチン溶液製剤
CA2378425C (en) Aqueous pharmaceutical formulation of moxifloxacin or salts thereof
EP1352654B1 (en) Famotidine injections
EP2804597B1 (en) Aqueous paracetamol composition for injection
US20030181527A1 (en) Novel formulations of alpha-2,4-disulfophenyl-n-tert-butylnitrone
EP4422692A1 (en) Phytonadione for parenteral administration
WO2004098614A1 (ja) メチルコバラミン含有凍結乾燥製剤及びその製造方法
EP1293206A1 (en) Water-based liquid preparation
EP1864664A1 (en) Pharmaceutical preparation
US20240238275A1 (en) Hydromorphone formulations for multi-dose products
WO2023130009A1 (en) Hydralazine compositions and methods
KR20220062368A (ko) p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제의 석출 방지 방법

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure