SK64492A3 - Piperazine derivatives, method of production and pharmaceutical compound containing them - Google Patents

Description

b ί a s t vynálezu

Vynález tvorí piperazinové deriváty, zpúsoby jejich výroby, jejich užití a farmaceutické prípravky s jejich obsahem. ílové sloučeniny pôsobí na centrálni nervový systém väzbou na

5-HT receptory (jak je úplneji vysvétleno níže) a tak se mohou ooužít jako léky pro lečení lidí a ostatních savcu.

Podstata vynálezu ílové sloučeniny podie vynálezu jsou sloučeniny vzorce A

(A) a jejich farmaceutický prijateľné soli.

□loučenina A je 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-/4-(2»methoxyfenyl)piperazinyl.//-2-fenylbutyryl/-lll-azepin.

V související UK pŕinlášce č. 930:3925.1 se popisují sloučeniny mající obecný vzorec, ktarý obsahuje nové sloučeniny podie tohoto vynálezu. Sloučeniny táto související prihlášky mají obecný vzorec

N-(CH₉)_nCR

I I

V-x (I) a jejich farmaceutický pŕijatelné adiční sóle s kyselinami.

V e vzorci I n je celé číslo 1 nebo 2,

R je vodík nebo nižší alkyl,

R·*· je aryl nebo dusík obsahující neteroarylovy zbytek,

R je vodík nebo nižší alkyl, .P je arylový zbytek, alkylový zbytek, obsahující 4 až 3 atomú uhlíku nebo arylový (nižší) alkylový zbytek,

X je -COR^U1, -C02R⁶, -C0NR⁵R⁹, -0C02R⁶, -íIR⁴C0R⁶,

-0C0MHR¹¹, -IIIICO₂R⁶, - í J R ⁴ - C Q MH R ⁶, -C0MH0R⁰,

R¹²

nebo

R⁴ a R^? jsou každý vodík nebo nižší alkyl,

R⁶ je -C!Ií’⁷r\ cykloalkyl se 3 až 12 atómy uhlíku nebo a r y1(n i ž š í)a1k y 1o v á skupina, kde R⁷ a Rjsou každý vodík nebo nižší alkyl,

K⁷ je vodík, alkylovú skupina s .1 až 3 atómy uhlíku jinú než terciúrní alkylovú skupina, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atómy uhlíku, cykloalkyl(nižší)alkylová skupina, arylová skupina, aryl(nižší)alkylová skupina nebo

8-azaspiro/4,5/deka-7,9-dion-3-yl(nižší)skupina, s výhradou, že když R^ je arylovä nebo aralkylová skupina,

Q

R není furylová skupina substituovaná v ortopoloze halogénu, nitroskupinou, trifluoralkylovou skupinou, kyanoskupinou, kyselinou sulfonovou, sulfonamidoskupinou, karboxyskupinou, karbalkoxyskupinou, karboxyanilinoskupinou nebo 4-karboxylaminobenzosulfonamidoskupinou a že když R je vodík, alkylová skupina, arylová nebo aryl5 7 3 (nižší)alkylová skupina R je vodík nebo -CIIR R', nebo

9

R a R spolu s atomer.i dusíku, ke kterému jsou pripojený, znamená azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, hexahydroazeoinový, morfolinový nebo piperazinový kruh, který muže být poprípade substituovaný nižší alkylovou, arylovou nebo aryl (nižší )a.lkylovou skupinou, je cykloalkýlová skupina se 3 až 12 atómy uhlíku, nebo 2,3-dihydro/l,4/benzodioxinylová skupina, poprípade substituovaná nižší alkylovou, nižší alkoxyskupinou, nebo halogenem nebo, když íť* je alkylový zbytek, obsahující 4 až 3 atómu uhlíku, R^ môže také být arylová skupina, r11 je cykloalkylová skupina se 3 až 12 atómy uhlíku, arylová nebo aryl(nižší)alkylová skupina, ? 13

R a R jsou každý nižší alkylová skupina nebo spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obe pripojený, znamenají cykloalkylovou skupinu se 4 až ň atómy uhlíku,

R14 znamená vodík, halogén, nižší alkylovou nebo nižší allylovou skupinu,

X je CíJ nebo SJ^·

Sloučeniny podie naši související prihlášky se mohou vyrobit radou metód ze známych výchozích materiálu nebo výchozí materiály se mohou pŕioravit konvenčními metódami, hlekteré z objevených metód jsou uvedený níže.

V jedná metóde pro výrobu amidu vzorce I, ve které X 5 9 znamená -COHR R amin vzorce II

9 nhr⁷r (II) ve

9 kterém R a R mají svrchu definovaný význam, se acyluje kyselinou vzorce III ve které R, >

x

(III) máji svrchu definovaný význam, nebo s jeho acylujícím dsrivátem. Príklady acylujících derivátu zahrnuj í halogenidy kyselín, napríklad chloridy kyselín, azidy, anhydridy, imidazolidy, napríklad získané z karbonyldiimidazolu, aktivované estery nebo 0-acylmočoviny získané z karbodiirnidu, jako je dialkylkarbodiimid, zejména dicyklohexykarbodiimid. Výhodne se amin acyluje s kyselinou v prítomnosti vazebního činidla takového jako 1,1 '-karbonyldiimidazol, iso-butylchloroformát nebo difenylfosfinylchlorid.

Alternatívni metóda výroby sloučenin vzorce I je tvorená alkylací piperazinu vzorce IV

(IV) ve kterém R a mají svrchu definovaný význam, s alkylačnítn činidlem poskytujícím skupinu

-(CH₂)_nCR²R³X(V) ve kterem n, R , R a X mají svrchu definovaný význam.

Alkylační činidlo mĹiže být napríklad sloučenina vzorce VI

Z-CH₂CR²F!³X(VI) kde R , R' a X mají svrchu definovaný význam a

Z je odštepitelná skupina, taková jako halogén nebo alkylová nebo aryl-sulfonyloxyskupina. Alternatívne alkylační činidlo muža být nenasycená sloučenina vzorce ch₂ = CR³X (VII) ve icteré R³ a X mají svrchu definovaný význam, a sloučenina vzorce VII je uvedená do reakce s piperazinem vzorce IV prostŕedky llichaelovy reakce. Reakce se môže uskutečnit za zvýšení teploty v prítomnosti alkoholu. Múze se užít malé 5 9 množství katalyzátoru v reakci, kde X znamená -COflR R .

Sloučenina podie vynálezu vzorce A se muže vyrobit analogickým zpusobem s použitím vhodncýh výchozích materiálu. Výhodná metóda výroby sloučeniny A je tvorená uvedením do reakce sloučeniny vzorce

kde X je odštepitelná skupina, taková jako halogén, s anionem amidu vzorce

G

Anión se múže pripraviť reagovaním amidu se silnou zásadou, napríklad diisopropylamidem lithia.

Svrchu poosaný zpúsob se môže provést k poskytnutí sloučeniny podie vynálezu ve forme volné baze nebo addiční sóle s kyselinou. Když je sloučenina podie vynálezu získána jako adiční sul s kyselinou, valná baze se múze získat alkalizací roztoku adiční sóle s kyselinou, naopak, když produkt zousobu je volná baze, adiční sul s kyselinou, zejmána farmaceutický prijateľná adiční sul s kyselinou, se môže získat rozpustením volné baze ve vhodném organickom rozpoustedle a púsobením na tento roztok kyselinou, v souhlase s bežnými postupy pro prípravu addičních solí s kyselinami ze zásaditých sloučenin. ,

Príklady adičních solí s kyselinami, jsou takové, které byly vytvorený z anorganických a organických kyselin, jako jsou kyseliny sírová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, vinná, fumarová, maleinová, citrónová, octová, raravenčí, methansulfonová, p-toluensulfonová, štavelová a jantárová.

Sloučeniny podie vynálezu obsahující asymetrický atóm uhlíku, takže sloučeniny mohou existovať v rezných steroisometrických formách.Sloučeniny mohou být napríklad racemáty nebo opticky aktívni formy. Opticky aktívni formy se mohou získat rozdelením racemátu nebo asymetrickou syntézou. Napríklad rozdelení se môže uskutečnit vytváraním diastereolsomecických solí racemických baží s opticky aktívni kyselinou, napŕíkladdibenzoy 1-L-tarterovou kyselinou, oddelením di/fe stereoisomerických solí a jejich premenením na opticky aktívni baze nebo jiné soli.

Sloučeniny podie tohoto vynálezu mají farmakologický účinek. Zejména, púsobí na centrálni nervový systém vázáním na 5-HT receptory. V-e farmakologických testoch se ukázalo, že sloučeniny se zejména váži na receptory typu. Sloučeniny se selektívne váži na receptory typu 5-HT^ v mnohem vňtším rozsahu než se váži na ostatní receptory jako jsou alfa^-receptory. Ve farmakologických testech máji účinek jako 5-HT·^ antagonisté. Farmakologická testovaní sloučenin ukazuje, že se mohou užít k léčení porúch CUS jako je úzkost u savcú, zejména lidí. Mohou být rovnéž užitečné jako antidepresivní látky, hyootensiva a činidla k regulaci cyklu spánku a bdení, chovaní pri kŕmení a/nebo sexuálních funkcí.

Sloučeniny podie vynálezu byly testovány na 5-HT·^^ rsceptorovou vazebnou aktivitu na potkanním hippohampálním membránovom homogenátu metodou B. S. Alexander a M. Π. Uood, J. Pharm. Pharmacol, 1933, 40, 333-391.

Výsledky indikují, že sloučeniny podie vynálezu jsou účinnejší než dalš í sloučeniny vzorce I včetnš príbuzné sloučeniny 2,3,4,5,7-hexahydro-l-/3-/l-/4-(2-methoxyfenyl)piperaziny1//-2 -fénylpropionyl/-11 l-azeoinu (sloučenina 3) popsanáv príkladu 34 z naši související prihlášky. Sloučenina 3 byla jednou z nejúčinnšjších sloučenin objevených v souvisejíc í pŕihläšce. Výsledky jsou uvedený níže, ve kterýcn sloučenina C je isomer popsaný v níže uvedenom príkladu 2(a).

i^q ^l1;I) sloučenina A3 sloučenina 39 sloučenina C1

Sloučeniny byly rovnšž testovaný na 5liT·^^ receptorovou antagostickou aktivitu v testech zahrnújících antigonismus 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tatralového (8-OH DPAT) syndrómu u potkaniľi. Výsledky jsou uvedený níže.

MED (mg/kg, s.c.) sloučenina A '3,03 sloučenina 3 0,3

Sloučeniny byly také testovaný pro potenciálni anxiolytickou aktivitu, testovním postupem meŕícím myší exolorativní aktivitu v dvouoddílovó krabiči s osvetlenou a tmavou častí, založeném na postupu 3. Costalla a dalších, lleuropharmacology, 1987, 26, 195 - 200 a J. II. Crawleys a dalšícn, Pharmac. Biocnem. 3ehav., 1930, 22, 167 - 170. Výsledky jsou uvedený níže:

sloučenina A sloučenina B

MED (mg/kg, s.c.)

0,03

Vynález rovnšž poskytuje farmaceutické prípravky obsahující sloučeninu vzorce A, nebo její farmaceutický pŕijatelnou adiční súl s kyselinou, ve spojení s farmaceutický prijateľným nosičem. Oakýkoli vhodný nosič známý v oboru se múze užít pri príprave farmaceutických pŕípravkú. V takovám prípravku, nosič je obecné pevný nebo kapalný nebo smšs pevného a kapalného nosiče.

Pevné formy prípravku zahrnují prášky, granule, tablety, kapsle, napríklad tvrdé a mäkké želatínové kapsle, čipky a oesary. Pevný nosič môže být napríklad jedna nebo více látek, které monou také oúsobit jako aromatizující činidla, lubrikan

- 9 cia, solubilizátory, suspendující činidla, plnidla, kluzné látky, pomocné kompresivní látky, vazebná činidla nebo disintegrační činidla, muža také být enkapsulačním materiálom. U prášku nosič je jemne delená pevná látka, která je ve smési s jemne delenou aktivní složkou. U tablet je aktivní složka smíšena s nosičem majícím kompresivní vlastnosti ve vhodných pomérech a stlačená na žádaný tvar a velikost. Prášky a tablety výhodné obsahují do 99 '-s, napríklad od 0,03 do 99 %, výhodné od 1 do 30 ^só aktivní složky. Vhodné pevné nosiče zahrnují napríklad fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastek, cukry, laktosu, dextrin, škrob, želatínu, celulosu, metnylcelulosu, sodnou sul karboxymethylceiulosy, polyvinylpyrrolidon, nízkotající vosky a iontomeničovó oryskyrice.

Pojem piľípravek je zanýšlen zahrnovať zpracování aktivní složky s enkapsulačním materiálom, jako nosičem k poskytnutí kapsle, ve která aktivní složka, s nebo bez dalších nosiču, je obklopená nosičem, který je tak ve spojení s ní. Podobne jsou zahrnutý léčivé kapsule.

Kaoalné formy prípravku zahrnují napríklad roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry a natlakované prípravky. Aktivní složka napríklad múže být rozpustená nebo suspendovaná ve farmaceutický pŕijatelném kapalném nosiči jako je voda, organické rozpouštšdlo, smés obou nebo farmaceutický prijateľné oleje nebo tuky. Kapalný nosič múže obsanovat ostatní vhodné farmaceutické prídavné látky, takové jako solubilizátory, emulsifikátory, pufry, konzervační látky, sladidla, aromatizující látky, suspendující činidla, zahuštovadla, barviva, regulátory viskosity, stabilizátory nebo osmoregulátory.

Vhodné príklady kapalných nosiču pro orálni a parenterální aplikaci zahrnují tfodu (zejména obsahuj ící p ŕ.í datné látky jako svrchu uvedené, napríklad deriváty celulosy, výhodné roztok sodné soli karboxyinethylcelulosy), alkoholy, napríklad glycerol a glykoly, a jejich deriváty, a oleje, napríklad frakcionovaný kokosový olej a arašidový olej. Pro parenterální aplikaci nosičem môže být také olejový ester, takový jako ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní iiepatní nosiče jsou užívaný v sterilní kapalné forme prípravku pro parenterální aplikaci.

Kapalné farmaceutické prípravky, kterú jsou sterilními roztoky nebo suspenzemi se mohou užít napríklad pro intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekci. Sterilní roztoky mohou být rovnďž aplikovaný intravenosne. Když je sloučenina aktivní po orálni aplikaci, môže být aolikována orálne buď v kapalné nebo pevné forme prípravku.

Výhopdnč farmaceutický oŕípravek je v jednotkové dávkové forme, napríklad jako tablety nebo kapsle. V takové forme je prípravek rozdal en do jednotkové dávky obsahující p č imečená množství aktivní složky; jednotkové dávkové formy mohou být balené prípravky, napríklad balené prášky, lahvičky, ampulky, predem naplnené stŕíkačky nebo taštičky obsahující kapalinu. Jednotková dávková forma môže být napríklad samotná kapsle nebo tableta, nebo muže být vhodný počet jakéhokoliv takového prípravku v zabalené forme. Množství aktivní složky v jednotkové dávce prípravku se môže učinit nebo upravit od 0,5 mg nebo mene do 750 mg nebo více, podie určitých potŕeb a aktivity aktivní složky.

Príklady provedoní vynálezu ŕlásledující príklady ilustrují vynález:

1.1

Príklad 1

2,3,4,5,6,7-h2xahydro-l-/4-/l-(2-methoxyfenyl)oiperazinyl//-2-fenyloutyryL/-L!l-azspin rn 1 1,5 M butylLithia v hexanu (7,5 mmol) se po kapkách pridá v prúbehu vĺča než 5 minút, pči zachovaní teploty pod 3 °C, k míciianemu roztoku 1,43 g, 6,3 minoL 2,3,4,5,6,7-hoxaäydro-1 - fény 1 acsty 1-lll-azopi nu a 2 ml, 1,4 g, 14 mmol diisopcopyla.minu v .16 ml bezvodého toluénu pod argo.nem. Smčs sa 1 nodinu iíiíchá pri 0°C a pridá ss po kapkách roztok 1,73 g,

6,3 mmol čerstvá chromátografovanóho l-(2-chlocethyl)-4-(2-msthoxyfeny1)piperazinu ve 4 ml bezvodého rolusnu. 5més se .'lichá pri D ^U C až 2 3 ⁰ c 13 h o d i n a pridá s e 53 ml vody. Vrstvy se oddéLí a vodná fáze se extrahuje 2 x 50 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se ve vákuu koncentrují. 2,91 g surového produktu se chromátografuje na oxidu kŕemičitúm elucí ethylacetáte.a, čímž vznikne 0,15 g výsledné sloučeniny jako volné baze. Produkt se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu a roztok se okyselí e therovým roztokem chlorovodíku. Produkt sa shromáždí k poskytnutí 0,36 g dinydrochloridu výsledné sloučeniny jako 0,75 % hydrátu, teploty tání 175 až 173 °C.

Analýza pro · 2HC l. 0,75 H^O vypočteno C 62,1, íl 7,8, II 3,05 % nalezeno C 62,05, l-l 7,3, II 7,75 ⁿ5.

P r í k Lad 2 íl o z d č len í 2 , 3,4,5,6,7-h e x ah y d r o-1-/4-/1-/4- (2-nietnoxy f eny 1 )plpecazinyl//-2-fenylbutyryl/-.l i I - azepinu

a) 12,1 g 2, 3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-/4-(2-methoxy fcny 1 )piperaziny L//-2-f eny lou tyry 1/-.1II-azepinu se rozpustí v

2,5 objemech, to je 30 ml ethylacetátu a pridá se roztok monohydrátu dibenzoyl-L-tartcrové kyseliny (1 mol ekv.) v ethylacetátu (2,5 objemu). Z oočátku vytvorený olej se znovu rozpustí pridaním minimálního množství (3,6 ml) acetonitŕilu. Po 3 dnech se filtrací získá 6,2 g kryštálu, ktoré mají optickou čistotu 23 □ jak usuzováno podie cnirální H.P. L.C. Rekrystalizací nejprve zo smési ethylacetátu a acetonitrilu (3 : 10, 13 ob jemii), ktorá poskytne vzorek optické čistoty -34 “í a podruhé z methanoLu (7,5 objemú) poskytne orvý enanciomer (isomer I) produktu jako 2,1 g dibonzoyl-L-tartrátu, teploty tání 147 až 150 ^QC, /alfa/^' = -26° (1 ⁵ó v MeOŕl).

Analýza pro ^27^37^3^2^13^14^4^4³

vypočteno	u 66,6,	II 6,6, i	1 5,2	0, u
na Lezeno	n ' f 7 L 0 0 , / ,	íl 6,7, i	1 5,1
s optickou	čistotou	97,4	V z 0 r	ek by L ρčernenän na 1,1	g v 01 n é

baze isomeru (I), Zalfa/θ⁰ = +53° (L □ v CIICl^) a z toho se získa obvyklým zpusobem chlorovodíková súl jako 0,65 g bezbarvého prášku, teploty tání L31. až L34 °C, /alfa/^⁵ = +35°, ( 1 '5 v ’ioOd).

Analýza pro C_o711₅₇110₂,2HC1 0,25.H_?0 vypočteno C 63,2, H 7,7, II 8,2 ^?s nalezeno C 63,1, U 7,3, H 7,9 °ó , s optickou čistotou 97,6

b) Oruhý enantiomer (isomer IT) se vytvorí podobným zpúsobem z racemátu z príkladu 1 a monohydrátu dibenzoyl-O-tartarové kyseliny. Isomer II dibenzoyl-íl-tartarát, teplota tání 141 až 142 °C. /alfa/” = +25° (L \ v IleiJH).

Analýza pro ^c27’¹37'¹3⁰L-3 ^H14 ³3’ ³’ “⁵ '4³ vypočteno C 67,3, H 6,5, H 5,2 ⁹ó nalezeno C 67,3, il 6,7, il 5,2 ’-s.

Isomer II baze: /alfa/g° = -62° (l’í roztok v CUCL^).

Isomer II hydrochlorid, teplota tání L-3 L až 134 /alfa/;*⁶ = -36° (L ⁵s v MeOH).

- 13 Analýza pro C ? H ? M 0 _? . 2 H C L. 1, 7 5 ll_?0 vypočteno C 60,05, íl 7,9, il 7,3 % nalezcno 0 60,2, H 7,7, Ί 7,75 % s optickou čistotou 93,2 %.

Claims (7)

1. P Λ T E Π T □ V Č II Ä 2 O K Y

   1. Piperazinové deriváty, a to 2,3,4,5,6,7-hexahydro-L-/4-/l-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylbutyryl/-l!l-azsp in nebo jeho farmaceutický očija telná adiční sô i s kyselinou.
2. 2. Sloučenina podie nároku 1, ktorá je enantionsr

   2.3.4.5.6.7- hexahydro-L-/4-/l-/4-(2-methoxyfenyl)biperaziny1//-2-feny1buty ryl/-lH-azepinu, v? kteráin volná baze má /alfa/g⁶ = +53° (1 ^Es v CíIClj) nebo její farmaceutický prijaté 1 n á s ú 1.
3. 3. Sloučenina podie nároku 1, která je enantioiner

   2.3.4.5.6.7- hexahydro-l-/4-/l-/4-(2-methoxyfenyl)piporazinyl//-2-fonylbutyryl/-lH-azepinu, ve kterém volná baze ná /alfa/.^ = -62° (1 ^?s v CilCl-j) nebo její farmaceutický pŕijatelná sul.
4. 4. Zpusob výroby sloučeniny podie nároku 1, v y z n a čující se tím, že se

   a) acetyluje amin vzorce s kyselinou vzorce nebo s její™ acylujícím derivátem nebo

   b) alkyluje p i p e r a z i n vzorce s a lky lační in činidlem poskYtu j í c í m skupinu nebo

   c) uvede sa do reakce sloučenina vzorce ;ι-( ch₂ )₂-χ ve kterém X je odštäoitelná skupina, s anionem amidu vzorce ·· nebo se

   d) premení baze podie nároku 1 na svou farmaceutický pŕijatelnou adiční sôl s kyselinou, nebo s e

   e) očernení farmaceutický pŕijatelné adiční soli s kyseLinou podie nároku i na volnou bazi nebo se

   f) rozdelí racemická sloučenina podie nároku 1.
5. 5. Farmaceutický orostredek, vyznačující s e t í rn, že sestává z e sloučeniny podie nároku 1 v e spojení s farmaceutický očijatelným nosičem.
6. 6. Sloučenina podie kteréhokoliv z nároku 1, 2 a 3 pro použití jako farmaceutická látka.
7. 7. Sloučenina podie kteréhokoli v z nároku 1, 2 a 3 pro použití jako auxiolytikum, antidearesionu, bypo tensi v um nebo činidlo pro regulaci cyklu probuzení a spánku, krmováho c n o v á n í a / n e b o s e x u á 1 n í c ľi f u n k c í .