SK5910Y1 - Liquid composition of cetirizine without preservatives - Google Patents

Abstract

A stable liquid pharmaceutical composition containing cetirizine or levorotatory enantiomer (levocetirizine) as active substance, optionally some pharmaceutically acceptable salt thereof, solvent, sweetener, buffer ingredients and optionally flavouring agent. The composition does not contain added preservative substances and being stable during storage.

Description

Oblasť techniky

Predkladané technické riešenie opisuje stabilnú tekutú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu ako účinnú látku [2-[4-[(4-chlorofenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoxy]-octovú kyselinu (cetirizín) alebo jej ľavotočivý enantiomér (ľavocetirizín), prípadne niektorú ich farmaceutický prijateľnú soľ. Táto kompozícia neobsahuje pridané konzervačné látky a je mikrobiálne stabilná počas skladovania aj počas opakovaného užívania prípravku z väčšieho balenia pacientom.

Doterajší stav techniky

Účinná látka kyselina [2-[4-[(4-chlorofenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoxy]-octová (cetirizín), príprava cetirizínu a jeho ľavotočivého (ľavocetirizín) a pravotočivého (dextrocetirizín) enantioméru a ich farmaceutický prijateľných solí boli opísané v európskom patente EP 0 058 146, britskom patente GB 2 225 320, americkom patente US 5 478 941, európskej patentovej prihláške EP 0 801 064 a v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/37982. Tieto látky sú známe svojimi antihistaminickými účinkami.

Aj keď príprava tekutých farmaceutických prípravkov, ako sú sirupy a kvapky, prebieha v prostredí, ktoré zodpovedá predpísanej triede čistoty pre kvapalné liekové formy, po otvorení sterilného balenia prípravku a počas jeho užívania je kompozícia vystavená riziku kontaminácie mikroorganizmami z prostredia alebo z ľudského tela.

Konzervačné látky slúžia na zabránenie množenia a rastu mikroorganizmov pochádzajúcich z výroby alebo kontaminácie pri skladovaní či použití. Typickými konzervantmi pre lieky na perorálnu aplikáciu sú estery kyseliny 4-hydroxybenzoovej - zo zástupcov napr. butylparabén, metylparabén, propylparabén. Dva posledne uvedené sa výhodne používajú v kombinácii. V nedisociovanej forme funguje bakteriostaticky a fungistaticky kyselina benzoová. Tá je zodpovedná za rovnaký účinok aj u benzoanu sodného. Širším spektrom účinku sa vyznačuje benzylalkohol. Konzervačné látky sa často kombinujú na dosiahnutie vyššieho spektra účinku.

Európsky patent EP 1 768 649 nárokuje tekutú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu cetirizín, ľavocetirizín alebo efletirizín ako účinnú látku a ako konzervačné látky viac než 0 a menej než 1,5 mg/ml esterov kyseliny parahydroxybenzoovej (parabénov). Táto kompozícia má byť podľa vynálezu výhodná pre svoju dlhodobú odolnosť voči mikrobiálnej kontaminácii a zníženú dávku parabénov, ktorých bežne používaná koncentrácia na konzerváciu vodných roztokov je 3 mg/ml.

Konzervačné látky môžu mať nepriaznivé vedľajšie účinky, napr. môžu spôsobovať alergizáciu. Parabény patria medzi látky, ktoré môžu vyvolávať alergiu. Štúdie na zvieratách navyše preukázali ich estrogénnu aktivitu a v súčasnosti sa diskutuje možná spojitosť parabénov s výskytom rakoviny prsníka.

Pre alergizujúce účinky parabénov a ich diskutabilný vplyv na zdravie človeka, spôsobený estrogénnou aktivitou, trvajú registračné autority na uvádzaní presnej koncentrácie parabénov vo formuláciách.

Kyselina benzoová môže pri nadmernej expozícii na telo vyvolať žihľavku, astmu, rinitídu alebo anafylaktický šok. Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) stanovila maximálny tolerovateľný príjem kombinácie kyseliny benzoovej, benzolov a benzylalkoholu na 5 mg/kg hmotnosti tela na deň.

Registrovaný prípravok Zyrtec vo forme perorálnych kvapiek, obsahujúci cetirizín hydrochlorid ako účinnú látku, obsahuje 1,5 mg/ml parabénov. Registrovaný prípravok Xyzal vo forme perorálneho roztoku, obsahujúci ľavocetirizín dihydrochlorid, obsahuje 0,75 mg/ml parabénov.

Podstata technického riešenia

Predkladané technické riešenie sa zaoberá stabilnou tekutou farmaceutickou kompozíciou obsahujúcou ako účinnú látku cetirizín, ľavocetirizín alebo ich farmaceutický prijateľné soli bez prídavku konzervačného činidla. Ako farmaceutický prijateľná soľ sa dá výhodne použiť cetirizín hydrochlorid alebo ľavocetirizín dihydrochlorid.

Predkladané riešenie je založené na prekvapivom zistení, že tekutá farmaceutická kompozícia obsahujúca cetirizín, ľavocetirizín alebo ich farmaceutický prijateľné soli, neobsahuje žiadne konzervačné činidlo, je dlhodobo stabilná. Slovom „stabilná“ sa rozumie schopnosť odolávať mikrobiálnej kontaminácii.

Farmaceutická kompozícia, ktorá je predmetom technického riešenia, je tekutá, prednostne vodná farmaceutická kompozícia.

Farmaceutické kompozície podľa predkladaného technického riešenia môžu byť určené na orálne užitie vo forme roztokov, sirupov a kvapiek, ďalej môžu byť vo forme očných kvapiek, nosných kvapiek, ušných kvapiek či vo forme aerosólov. Tieto kompozície sú pripraviteľné bežnými farmaceutickými metódami. Účinná látka sa rozpustí v rozpúšťadle, prípadne s ďalšími pomocnými látkami. Rozpúšťadlo môže mať po2

SK 5910 Υ1 váhu hydrofilnú či hydrofóbnu. Farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami sú o. i. fyziologický roztok, pufrovaný fyziologický roztok, dextróza, voda, glycerol, propylénglykol alebo etanol.

Na stabilizáciu celého systému sa pridávajú ďalšie pomocné látky, a to hlavne látky zvyšujúce viskozitu (napr. kyselina algínová, guarová guma, arabská guma, agar-agar, škroby, želatína, koloidný oxid kremičitý), uľahčujúci rozpúšťanie, dispergovanie alebo suspendovanie (v prípade, že systém nie je roztok, ale suspenzia alebo emulzia), tlmivé prísady (napr. octan sodný, kyselina octová), stabilizátory (špecifické stabilizujúce zložky, ako cukry, napr. manózu a manitol.), antioxidanty, soli na úpravu osmotického tlaku, antimikrobiálne prísady, korigenciá, prípadne sladidlá (napr. sodná soľ sacharínu, maltitol) a farbivá a iné.

Vo výhodnom riešení je farmaceutická kompozícia pripravená vo forme sirupu.

V ďalšom výhodnom riešení je farmaceutická kompozícia pripravená vo forme perorálnych kvapiek.

Výhodou nárokovanej stabilnej tekutej farmaceutickej kompozície je, že neobsahuje žiadne konzervačné látky, ktoré môžu mať nežiaduce účinky, napr. vyvolávať u citlivých pacientov alergické reakcie alebo estrogénnu aktivitu.

Ďalšou výhodou nárokovaného technického riešenia je zjednodušenie výroby stabilnej tekutej farmaceutickej kompozície tým, že odpadá problém s rozpúšťaním nie úplne vo vode rozpustných konzervačných látok.

Príklady uskutočnenia

Príklad 1

Zloženie farmaceutickej kompozície

	Kvapky	Sirup
Ľavocetirizín dihydrochlorid (mg)	5,00	0,50
Glycerol 85 % (mg)	250,00	100,00
Propylénglykol (mg)	350,00	100,00
Sacharín sodná soľ (mg)	10,00	0,50
Octan sodný trihydrát (mg)	10,00	10,00
Maltitol roztok (mg)	-	400,00
Kyselina octová 99 % (mg)	-	0,32
Aróma cherry višne (mg)	-	0,65
Čistená voda (ml)	ad 1	ad 1

Farmaceutické kompozície vo forme sirupu a kvapiek boli pripravené bežným postupom.

Príklad 2

Antimikrobiálna účinnosť farmaceutickej kompozície - kvapky

Mikrobiologická čistota farmaceutickej kompozície vo forme kvapiek zodpovedala požiadavkám liekopisu (kapitoly 2.6.12 a 2.6.13).

U farmaceutickej kompozície vo forme kvapiek bola testovaná antimikrobiálna účinnosť postupom podľa požiadaviek liekopisu (kapitola 5.1.3). Roztok kvapiek bol naočkovaný mikroorganizmami Pseudomonas Aeruginosa CCM 1961, ATCC 9027, Staphylococcus aureus CCM 4516, ATCC 6538, E. coli CCM 4517, ATCC 8739, Candida albicans CCM 8215, ATCC 10231, Zygosaccharomyces rouxii CCM 8224, NCYC 381 a Aspergillus niger CCM8222, ATCC 16404 v koncentráciách uvedených nižšie v tabuľke 1 (riadok „inokulum“) a kultivovaný pri teplote 21 - 23 °C počas 14 a 28 dní.

Po 14 a následne po 28 dňoch bolo merané množstvo mikroorganizmov. Pre všetky testované mikroorganizmy došlo k zníženiu mikrobiálnych počtov. Už po 14 dňoch neboli detegovateľné žiadne mikroorganizmy.

Tabuľka 1: Koncentrácie testovaných mikroorganizmov počas skladovania kompozície vo forme kvapiek

	Pseudomonas aeruginosa (JTK/ml)	Staphylococcus aureus (JTK/ml)	Escherichia coli (JTK/ml)	Candida albicans (JTK/ml)	Zygosaccharomyces. rouxii (JTK/ml)	Aspergillus niger (JTK/ml)
inokulum	1 x 105	8 x 105	7 x 105	2 x 105	2 x 105	2 x 105
14 dní	0	0	0	0	0	0
28 dní	0	0	0	0	0	0

Príklad 3

Antimikrobiálna účinnosť farmaceutickej kompozície - sirup

Mikrobiologická čistota farmaceutickej kompozície vo forme sirupu zodpovedala požiadavkám liekopisu (kapitoly 2.6.12 a 2.6.13).

SK 5910 Yl

U farmaceutickej kompozície vo forme sirupu bola testovaná antimikrobiálna účinnosť postupom podľa požiadaviek liekopisu (kapitola 5.1.3). Sirup bol s výnimkou kmeňa Aspergillus brasiliensis CCM 8222, ATCC 16404 namiesto Aspergillus niger naočkovaný zhodnými mikroorganizmami ako v príklade 2, avšak v koncentráciách uvedených v tabuľke 2 (riadok „inokulum). Kultivácia prebehla opäť pri teplote 21 - 23 °C počas 14 a 28 dní.

Po 14 a následne po 28 dňoch bolo merané množstvo mikroorganizmov. Pre všetky testované mikroorganizmy došlo k zníženiu mikrobiálnych počtov. Počas 14 dní došlo k úplnej eliminácii Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, E. coli a Candida albicans. U Zygosaccha-romyces rouxii a Aspergillus brasiliensis došlo k zníženiu počtov o tri až štyri rády.

Tabuľka 2: Koncentrácie testovaných mikroorganizmov počas skladovania kompozície vo forme sirupu

	Pseudomonas aeruginosa (JTK/ml)	Staphylococcus aureus (JTK/ml)	Escherichia coli (JTK/ml)	Candida albicans (JTK/ml)	Zygosaccharomyces rouxii (JTK/ml)	Aspergillus brasiliensis (JTK/ml)
inokulum	6x10’	4 x 105	7 x 105	2 x 105	4xlÓ5	2 x 10s
14 dní	0	0	0	0	2 x 10“	5 x 102
28 dní	0	0	0	0	8 x 10'	2 x 101

Príklad 4: Simulácia zaťaženia prípravku pri bežnom užívaní (tzv. In-use testy)

Obe farmaceutické kompozície boli vystavené tzv. In-use testom. Počas týchto testov bolo s kompozíciami zachádzané ako pri bežnom používaní pacientom. Z jednotlivých balení sa každý deň odoberalo množstvo zodpovedajúce doporučenej dennej dávke pre deti - 2,5 mg ľavocetirizínu dihydrochloridu. Dávky boli odoberané v normálnom prostredí mimo laboratória, aby sa podmienky čo najviac priblížili skutočnosti. Obe kompozície obsahujú 40 denných dávok pre deti - kvapky plnené po 20 ml a sirup po 200 ml.

Po 20 dňoch a následne po 40 dňoch bola testovaná mikrobiálna čistota. V oboch prípadoch, ako u sirupu, tak u kvapiek, výsledky zodpovedali liekopisným požiadavkám (kapitoly 2.6.12 a 2.6.13).

Claims (13)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Stabilná tekutá farmaceutická kompozícia obsahujúca ako účinnú látku cetirizín, ľavocetirizín alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 0,01 až 1 % hmotn. účinnej látky, 40 až 98,5 % hmotn. rozpúšťadla, 1 až 42 % hmotn. sladidla a 0,49 až 1,5 % hmotn. tlmivých prísad.
2. 2. Stabilná tekutá farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje arómu v koncentrácii až do 0,2 % hmotn.
3. 3. Stabilná tekutá farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že je vo forme vodnej kompozície.
4. 4. Stabilná tekutá farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že účinnou látkou je cetirizín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
5. 5. Stabilná tekutá farmaceutická kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že účinnou látkou je cetirizín hydrochlorid.
6. 6. Stabilná tekutá farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž3, vyznačujúca sa tým, že účinnou látkou je ľavocetirizín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
7. 7. Stabilná tekutá farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že účinnou látkou je ľavocetirizín dihydrochlorid.
8. 8. Stabilná tekutá farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že je vo forme orálneho roztoku, nosných kvapiek, očných kvapiek, aerosólu alebo ušných kvapiek.
9. 9. Stabilná tekutá farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že je vo forme orálneho roztoku.
10. 10. Stabilná tekutá farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že je vo forme perorálnych kvapiek.
11. 11. Stabilná tekutá farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že je vo forme sirupu.

    SK 5910 Υ1
12. 12.Stabilná tekutá farmaceutická kompozícia podľa nárokov 10 až 11, vyznačujúca sa tým, že obsahuje glycerol, propylénglykol, sodnú soľ sacharínu a octan sodný trihydrát.
13. 13. Stabilná tekutá farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že 5 obsahuje glyceroi, propylénglykol, sodnú soľ sacharínu, octan sodný trihydrát, maltitol, kyselinu octovú a arómu.