SK5910Y1

SK5910Y1 - Liquid composition of cetirizine without preservatives

Info

Publication number: SK5910Y1
Application number: SK203-2010U
Authority: SK
Inventors: Jana Medunova; Jan Linek
Original assignee: Zentiva Ks
Priority date: 2010-11-15
Filing date: 2010-12-30
Publication date: 2011-11-04
Also published as: CZ22205U1; SK2032010U1

Abstract

A stable liquid pharmaceutical composition containing cetirizine or levorotatory enantiomer (levocetirizine) as active substance, optionally some pharmaceutically acceptable salt thereof, solvent, sweetener, buffer ingredients and optionally flavouring agent. The composition does not contain added preservative substances and being stable during storage.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Predkladané technické riešenie opisuje stabilnú tekutú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu ako účinnú látku [2-[4-[(4-chlorofenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoxy]-octovú kyselinu (cetirizín) alebo jej ľavotočivý enantiomér (ľavocetirizín), prípadne niektorú ich farmaceutický prijateľnú soľ. Táto kompozícia neobsahuje pridané konzervačné látky a je mikrobiálne stabilná počas skladovania aj počas opakovaného užívania prípravku z väčšieho balenia pacientom.The present invention describes a stable liquid pharmaceutical composition containing [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid (cetirizine) or its levorotatory enantiomer (levocetirizine) as active ingredient, or any of them a pharmaceutically acceptable salt. This composition does not contain added preservatives and is microbially stable during storage as well as during repeated use of the formulation from a larger patient package.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Účinná látka kyselina [2-[4-[(4-chlorofenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoxy]-octová (cetirizín), príprava cetirizínu a jeho ľavotočivého (ľavocetirizín) a pravotočivého (dextrocetirizín) enantioméru a ich farmaceutický prijateľných solí boli opísané v európskom patente EP 0 058 146, britskom patente GB 2 225 320, americkom patente US 5 478 941, európskej patentovej prihláške EP 0 801 064 a v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/37982. Tieto látky sú známe svojimi antihistaminickými účinkami.The active substance [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid (cetirizine), the preparation of cetirizine and its dextrorotin (levocetirizine) and dextrorotin (dextrocetirizine) enantiomers and their pharmaceutically acceptable salts were described in European patent EP 0 058 146, British patent GB 2 225 320, US patent 5 478 941, European patent application EP 0 801 064 and international patent application WO 97/37982. These substances are known for their antihistaminic effects.

Aj keď príprava tekutých farmaceutických prípravkov, ako sú sirupy a kvapky, prebieha v prostredí, ktoré zodpovedá predpísanej triede čistoty pre kvapalné liekové formy, po otvorení sterilného balenia prípravku a počas jeho užívania je kompozícia vystavená riziku kontaminácie mikroorganizmami z prostredia alebo z ľudského tela.Although the preparation of liquid pharmaceutical preparations, such as syrups and drops, takes place in an environment that conforms to the prescribed purity class for liquid dosage forms, the composition is exposed to the risk of contamination with microorganisms from the environment or from the human body after opening and sterile packaging.

Konzervačné látky slúžia na zabránenie množenia a rastu mikroorganizmov pochádzajúcich z výroby alebo kontaminácie pri skladovaní či použití. Typickými konzervantmi pre lieky na perorálnu aplikáciu sú estery kyseliny 4-hydroxybenzoovej - zo zástupcov napr. butylparabén, metylparabén, propylparabén. Dva posledne uvedené sa výhodne používajú v kombinácii. V nedisociovanej forme funguje bakteriostaticky a fungistaticky kyselina benzoová. Tá je zodpovedná za rovnaký účinok aj u benzoanu sodného. Širším spektrom účinku sa vyznačuje benzylalkohol. Konzervačné látky sa často kombinujú na dosiahnutie vyššieho spektra účinku.Preservatives are used to prevent the growth and growth of microorganisms resulting from production or contamination during storage or use. Typical preservatives for drugs for oral administration are 4-hydroxybenzoic acid esters. butylparaben, methylparaben, propylparaben. The latter two are preferably used in combination. In undissociated form, benzoic acid functions bacteriostatically and fungistatically. It is responsible for the same effect for sodium benzoate. A broader spectrum of activity is characterized by benzyl alcohol. Preservatives are often combined to achieve a higher spectrum of action.

Európsky patent EP 1 768 649 nárokuje tekutú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu cetirizín, ľavocetirizín alebo efletirizín ako účinnú látku a ako konzervačné látky viac než 0 a menej než 1,5 mg/ml esterov kyseliny parahydroxybenzoovej (parabénov). Táto kompozícia má byť podľa vynálezu výhodná pre svoju dlhodobú odolnosť voči mikrobiálnej kontaminácii a zníženú dávku parabénov, ktorých bežne používaná koncentrácia na konzerváciu vodných roztokov je 3 mg/ml.European patent EP 1 768 649 claims a liquid pharmaceutical composition comprising cetirizine, levocetirizine or efletirizine as active ingredient and as preservatives more than 0 and less than 1.5 mg / ml parahydroxybenzoic acid esters (parabens). This composition is to be advantageous according to the invention because of its long-term resistance to microbial contamination and the reduced dose of parabens, the commonly used concentration for preserving aqueous solutions being 3 mg / ml.

Konzervačné látky môžu mať nepriaznivé vedľajšie účinky, napr. môžu spôsobovať alergizáciu. Parabény patria medzi látky, ktoré môžu vyvolávať alergiu. Štúdie na zvieratách navyše preukázali ich estrogénnu aktivitu a v súčasnosti sa diskutuje možná spojitosť parabénov s výskytom rakoviny prsníka.Preservatives may have adverse side effects, e.g. can cause allergy. Parabens are substances that can cause allergies. In addition, animal studies have shown their estrogenic activity, and a possible link between parabens and breast cancer is currently being discussed.

Pre alergizujúce účinky parabénov a ich diskutabilný vplyv na zdravie človeka, spôsobený estrogénnou aktivitou, trvajú registračné autority na uvádzaní presnej koncentrácie parabénov vo formuláciách.Because of the allergic effects of parabens and their debatable effects on human health, caused by estrogenic activity, registration authorities insist on reporting the exact concentration of parabens in the formulations.

Kyselina benzoová môže pri nadmernej expozícii na telo vyvolať žihľavku, astmu, rinitídu alebo anafylaktický šok. Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) stanovila maximálny tolerovateľný príjem kombinácie kyseliny benzoovej, benzolov a benzylalkoholu na 5 mg/kg hmotnosti tela na deň.Benzoic acid may cause urticaria, asthma, rhinitis or anaphylactic shock if overexposed. The World Health Organization (WHO) has set the maximum tolerable intake of a combination of benzoic acid, benzols and benzyl alcohol at 5 mg / kg body weight per day.

Registrovaný prípravok Zyrtec vo forme perorálnych kvapiek, obsahujúci cetirizín hydrochlorid ako účinnú látku, obsahuje 1,5 mg/ml parabénov. Registrovaný prípravok Xyzal vo forme perorálneho roztoku, obsahujúci ľavocetirizín dihydrochlorid, obsahuje 0,75 mg/ml parabénov.The authorized Zyrtec oral drops formulation containing cetirizine hydrochloride as active substance contains 1.5 mg / ml parabens. The authorized Xyzal oral solution formulation containing levocetirizine dihydrochloride contains 0.75 mg / ml parabens.

Podstata technického riešeniaThe essence of the technical solution

Predkladané technické riešenie sa zaoberá stabilnou tekutou farmaceutickou kompozíciou obsahujúcou ako účinnú látku cetirizín, ľavocetirizín alebo ich farmaceutický prijateľné soli bez prídavku konzervačného činidla. Ako farmaceutický prijateľná soľ sa dá výhodne použiť cetirizín hydrochlorid alebo ľavocetirizín dihydrochlorid.The present invention relates to a stable liquid pharmaceutical composition comprising as active ingredient cetirizine, levocetirizine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, without the addition of a preservative. As a pharmaceutically acceptable salt, preferably cetirizine hydrochloride or levocetirizine dihydrochloride can be used.

Predkladané riešenie je založené na prekvapivom zistení, že tekutá farmaceutická kompozícia obsahujúca cetirizín, ľavocetirizín alebo ich farmaceutický prijateľné soli, neobsahuje žiadne konzervačné činidlo, je dlhodobo stabilná. Slovom „stabilná“ sa rozumie schopnosť odolávať mikrobiálnej kontaminácii.The present solution is based on the surprising finding that a liquid pharmaceutical composition comprising cetirizine, levocetirizine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, does not contain any preservative, is stable over the long term. The term "stable" means the ability to resist microbial contamination.

Farmaceutická kompozícia, ktorá je predmetom technického riešenia, je tekutá, prednostne vodná farmaceutická kompozícia.The pharmaceutical composition of the present invention is a liquid, preferably aqueous, pharmaceutical composition.

Farmaceutické kompozície podľa predkladaného technického riešenia môžu byť určené na orálne užitie vo forme roztokov, sirupov a kvapiek, ďalej môžu byť vo forme očných kvapiek, nosných kvapiek, ušných kvapiek či vo forme aerosólov. Tieto kompozície sú pripraviteľné bežnými farmaceutickými metódami. Účinná látka sa rozpustí v rozpúšťadle, prípadne s ďalšími pomocnými látkami. Rozpúšťadlo môže mať po2The pharmaceutical compositions of the present invention may be intended for oral use in the form of solutions, syrups and drops, further may be in the form of eye drops, nasal drops, ear drops or aerosols. These compositions are obtainable by conventional pharmaceutical methods. The active ingredient is dissolved in the solvent, optionally with other excipients. The solvent may have a po2

SK 5910 Υ1 váhu hydrofilnú či hydrofóbnu. Farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami sú o. i. fyziologický roztok, pufrovaný fyziologický roztok, dextróza, voda, glycerol, propylénglykol alebo etanol.SK 5910 Υ1 scale hydrophilic or hydrophobic. Pharmaceutically acceptable solvents are o. i. saline, buffered saline, dextrose, water, glycerol, propylene glycol or ethanol.

Na stabilizáciu celého systému sa pridávajú ďalšie pomocné látky, a to hlavne látky zvyšujúce viskozitu (napr. kyselina algínová, guarová guma, arabská guma, agar-agar, škroby, želatína, koloidný oxid kremičitý), uľahčujúci rozpúšťanie, dispergovanie alebo suspendovanie (v prípade, že systém nie je roztok, ale suspenzia alebo emulzia), tlmivé prísady (napr. octan sodný, kyselina octová), stabilizátory (špecifické stabilizujúce zložky, ako cukry, napr. manózu a manitol.), antioxidanty, soli na úpravu osmotického tlaku, antimikrobiálne prísady, korigenciá, prípadne sladidlá (napr. sodná soľ sacharínu, maltitol) a farbivá a iné.Additional excipients are added to stabilize the entire system, especially viscosity enhancers (e.g., alginic acid, guar gum, acacia, agar-agar, starches, gelatin, colloidal silica), to facilitate dissolution, dispersion or suspension (in the case of that the system is not a solution, but a suspension or emulsion), buffering agents (e.g. sodium acetate, acetic acid), stabilizers (specific stabilizing ingredients such as sugars, e.g. mannose and mannitol), antioxidants, salts for adjusting the osmotic pressure, antimicrobial additives, corrigents or sweeteners (e.g., saccharin sodium, maltitol) and coloring agents and others.

Vo výhodnom riešení je farmaceutická kompozícia pripravená vo forme sirupu.In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition is prepared in the form of a syrup.

V ďalšom výhodnom riešení je farmaceutická kompozícia pripravená vo forme perorálnych kvapiek.In another preferred embodiment, the pharmaceutical composition is prepared in the form of oral drops.

Výhodou nárokovanej stabilnej tekutej farmaceutickej kompozície je, že neobsahuje žiadne konzervačné látky, ktoré môžu mať nežiaduce účinky, napr. vyvolávať u citlivých pacientov alergické reakcie alebo estrogénnu aktivitu.An advantage of the claimed stable liquid pharmaceutical composition is that it does not contain any preservatives which may have adverse effects, e.g. induce allergic reactions or estrogenic activity in susceptible patients.

Ďalšou výhodou nárokovaného technického riešenia je zjednodušenie výroby stabilnej tekutej farmaceutickej kompozície tým, že odpadá problém s rozpúšťaním nie úplne vo vode rozpustných konzervačných látok.A further advantage of the claimed technical solution is to simplify the production of a stable liquid pharmaceutical composition by eliminating the problem of dissolving not completely water-soluble preservatives.

Príklady uskutočneniaEXAMPLES

Príklad 1Example 1

Zloženie farmaceutickej kompozícieComposition of the pharmaceutical composition

Kvapky drops Sirup syrup Ľavocetirizín dihydrochlorid (mg) Levocetirizine dihydrochloride (mg) 5,00 5.00 0,50 0.50 Glycerol 85 % (mg) Glycerol 85% (mg) 250,00 250.00 100,00 100.00 Propylénglykol (mg) Propylene glycol (mg) 350,00 350.00 100,00 100.00 Sacharín sodná soľ (mg) Saccharin sodium salt (mg) 10,00 10.00 0,50 0.50 Octan sodný trihydrát (mg) Sodium acetate trihydrate (mg) 10,00 10.00 10,00 10.00 Maltitol roztok (mg) Maltitol solution (mg) - - 400,00 400.00 Kyselina octová 99 % (mg) Acetic acid 99% (mg) - - 0,32 0.32 Aróma cherry višne (mg) Cherry flavor (mg) - - 0,65 0.65 Čistená voda (ml) Purified water (ml) ad 1 ad 1 ad 1 ad 1

Farmaceutické kompozície vo forme sirupu a kvapiek boli pripravené bežným postupom.Pharmaceutical compositions in the form of syrup and drops were prepared by a conventional procedure.

Príklad 2Example 2

Antimikrobiálna účinnosť farmaceutickej kompozície - kvapkyAntimicrobial activity of the pharmaceutical composition - drops

Mikrobiologická čistota farmaceutickej kompozície vo forme kvapiek zodpovedala požiadavkám liekopisu (kapitoly 2.6.12 a 2.6.13).The microbiological purity of the pharmaceutical composition in the form of drops corresponded to the requirements of the pharmacopoeia (Chapters 2.6.12 and 2.6.13).

U farmaceutickej kompozície vo forme kvapiek bola testovaná antimikrobiálna účinnosť postupom podľa požiadaviek liekopisu (kapitola 5.1.3). Roztok kvapiek bol naočkovaný mikroorganizmami Pseudomonas Aeruginosa CCM 1961, ATCC 9027, Staphylococcus aureus CCM 4516, ATCC 6538, E. coli CCM 4517, ATCC 8739, Candida albicans CCM 8215, ATCC 10231, Zygosaccharomyces rouxii CCM 8224, NCYC 381 a Aspergillus niger CCM8222, ATCC 16404 v koncentráciách uvedených nižšie v tabuľke 1 (riadok „inokulum“) a kultivovaný pri teplote 21 - 23 °C počas 14 a 28 dní.The pharmaceutical composition in the form of drops was tested for antimicrobial efficacy according to the pharmacopoeia requirements (Chapter 5.1.3). The drop solution was inoculated with Pseudomonas Aeruginosa CCM 1961, ATCC 9027, Staphylococcus aureus CCM 4516, ATCC 6538, E. coli CCM 4517, ATCC 8739, Candida albicans CCM 8215, ATCC 10231, Zygosaccharomyces rouxii CCM 821, ATCC 16404 at the concentrations listed in Table 1 below (line "inoculum") and cultured at 21-23 ° C for 14 and 28 days.

Po 14 a následne po 28 dňoch bolo merané množstvo mikroorganizmov. Pre všetky testované mikroorganizmy došlo k zníženiu mikrobiálnych počtov. Už po 14 dňoch neboli detegovateľné žiadne mikroorganizmy.The amount of microorganisms was measured after 14 days and thereafter after 28 days. For all microorganisms tested, microbial counts were reduced. No microorganisms were detectable after 14 days.

Tabuľka 1: Koncentrácie testovaných mikroorganizmov počas skladovania kompozície vo forme kvapiekTable 1: Concentrations of test microorganisms during storage of the composition in the form of drops

Pseudomonas aeruginosa (JTK/ml) Pseudomonas aeruginosa (Cfu / ml) Staphylococcus aureus (JTK/ml) Staphylococcus aureus (Cfu / ml) Escherichia coli (JTK/ml) Escherichia coli (Cfu / ml) Candida albicans (JTK/ml) Candida albicans (JTK / ml) Zygosaccharomyces. rouxii (JTK/ml) Zygosaccharomyces. rouxii (Cfu / ml) Aspergillus niger (JTK/ml) Aspergillus Niger (Cfu / ml) inokulum inoculum 1 x 10⁵ 1 x 10 ⁵ 8 x 10⁵ 8 x 10 ⁵ 7 x 10⁵ 7 x 10 ⁵ 2 x 10⁵ 2 x 10 ⁵ 2 x 10⁵ 2 x 10 ⁵ 2 x 10⁵ 2 x 10 ⁵ 14 dní 14 days 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 28 dní 28 days 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Príklad 3Example 3

Antimikrobiálna účinnosť farmaceutickej kompozície - sirupAntimicrobial activity of the pharmaceutical composition - syrup

Mikrobiologická čistota farmaceutickej kompozície vo forme sirupu zodpovedala požiadavkám liekopisu (kapitoly 2.6.12 a 2.6.13).The microbiological purity of the pharmaceutical composition in syrup form complied with the requirements of the pharmacopoeia (Chapters 2.6.12 and 2.6.13).

SK 5910 YlSK 5910 Yl

U farmaceutickej kompozície vo forme sirupu bola testovaná antimikrobiálna účinnosť postupom podľa požiadaviek liekopisu (kapitola 5.1.3). Sirup bol s výnimkou kmeňa Aspergillus brasiliensis CCM 8222, ATCC 16404 namiesto Aspergillus niger naočkovaný zhodnými mikroorganizmami ako v príklade 2, avšak v koncentráciách uvedených v tabuľke 2 (riadok „inokulum). Kultivácia prebehla opäť pri teplote 21 - 23 °C počas 14 a 28 dní.The pharmaceutical composition in the form of a syrup was tested for antimicrobial efficacy according to the pharmacopoeia requirements (Chapter 5.1.3). With the exception of Aspergillus brasiliensis CCM 8222, ATCC 16404 instead of Aspergillus niger, the syrup was inoculated with the same microorganisms as in Example 2, but at the concentrations indicated in Table 2 (row "inoculum"). Cultivation was again carried out at 21-23 ° C for 14 and 28 days.

Po 14 a následne po 28 dňoch bolo merané množstvo mikroorganizmov. Pre všetky testované mikroorganizmy došlo k zníženiu mikrobiálnych počtov. Počas 14 dní došlo k úplnej eliminácii Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, E. coli a Candida albicans. U Zygosaccha-romyces rouxii a Aspergillus brasiliensis došlo k zníženiu počtov o tri až štyri rády.The amount of microorganisms was measured after 14 days and thereafter after 28 days. For all microorganisms tested, microbial counts were reduced. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, E. coli and Candida albicans were completely eliminated within 14 days. For Zygosacchymomyces rouxii and Aspergillus brasiliensis, the numbers were reduced by three to four orders.

Tabuľka 2: Koncentrácie testovaných mikroorganizmov počas skladovania kompozície vo forme sirupuTable 2: Concentrations of test microorganisms during storage of the composition in syrup form

Pseudomonas aeruginosa (JTK/ml) Pseudomonas aeruginosa (Cfu / ml) Staphylococcus aureus (JTK/ml) Staphylococcus aureus (JTK / ml) Escherichia coli (JTK/ml) Escherichia coli (JTK / ml) Candida albicans (JTK/ml) Candida albicans (JTK / ml) Zygosaccharomyces rouxii (JTK/ml) Zygosaccharomyces rouxii (JTK / ml) Aspergillus brasiliensis (JTK/ml) Aspergillus brasiliensis (Cfu / ml) inokulum inoculum 6x10’ 6x10 ' 4 x 10⁵ 4 x 10 ⁵ 7 x 10⁵ 7 x 10 ⁵ 2 x 10⁵ 2 x 10 ⁵ 4xlÓ⁵ 4xlÓ ⁵ 2 x 10^s 2 x 10 ^sec 14 dní 14 days 0 0 0 0 0 0 0 0 2 x 10“ 2 x 10 " 5 x 10² 5 x 10 ² 28 dní 28 days 0 0 0 0 0 0 0 0 8 x 10' 8 x 10 ' 2 x 10¹ 2 x 10 ¹

Príklad 4: Simulácia zaťaženia prípravku pri bežnom užívaní (tzv. In-use testy)Example 4: Simulation of the load of the preparation during normal use (in-use tests)

Obe farmaceutické kompozície boli vystavené tzv. In-use testom. Počas týchto testov bolo s kompozíciami zachádzané ako pri bežnom používaní pacientom. Z jednotlivých balení sa každý deň odoberalo množstvo zodpovedajúce doporučenej dennej dávke pre deti - 2,5 mg ľavocetirizínu dihydrochloridu. Dávky boli odoberané v normálnom prostredí mimo laboratória, aby sa podmienky čo najviac priblížili skutočnosti. Obe kompozície obsahujú 40 denných dávok pre deti - kvapky plnené po 20 ml a sirup po 200 ml.Both pharmaceutical compositions were exposed to so-called " In-use test. During these tests, the compositions were handled as usual for patient use. An amount corresponding to the recommended daily dose for children of 2.5 mg levocetirizine dihydrochloride was taken from individual packs every day. Doses were taken in a normal environment outside the laboratory to bring the conditions as close as possible to reality. Both compositions contain 40 daily doses for children - 20 ml drops and 200 ml syrup.

Po 20 dňoch a následne po 40 dňoch bola testovaná mikrobiálna čistota. V oboch prípadoch, ako u sirupu, tak u kvapiek, výsledky zodpovedali liekopisným požiadavkám (kapitoly 2.6.12 a 2.6.13).Microbial purity was tested after 20 days and then 40 days. In both cases, both syrup and drops, the results corresponded to the pharmacopoeial requirements (chapters 2.6.12 and 2.6.13).

Claims

PROTECTION REQUIREMENTS

A stable liquid pharmaceutical composition comprising as active ingredient cetirizine, levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it contains 0.01 to 1 wt. % of active substance, 40 to 98.5 wt. % solvent, 1 to 42 wt. % sweetener and 0.49 to 1.5 wt. buffering agents.

Stable liquid pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it contains aroma in a concentration of up to 0.2% by weight.

Stable liquid pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that it is in the form of an aqueous composition.

Stable liquid pharmaceutical composition according to claims 1 to 3, characterized in that the active ingredient is cetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Stable liquid pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that the active ingredient is cetirizine hydrochloride.

Stable liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the active ingredient is levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Stable liquid pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the active ingredient is levocetirizine dihydrochloride.

Stable liquid pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it is in the form of an oral solution, nasal drops, eye drops, aerosol or ear drops.

The stable liquid pharmaceutical composition of claim 8, which is in the form of an oral solution.

A stable liquid pharmaceutical composition according to claim 9, characterized in that it is in the form of oral drops.

A stable liquid pharmaceutical composition according to claim 9, characterized in that it is in the form of a syrup.

SK 5910 Υ1

Stable liquid pharmaceutical composition according to claims 10 to 11, characterized in that it comprises glycerol, propylene glycol, saccharin sodium and sodium acetate trihydrate.

A stable liquid pharmaceutical composition according to claim 11, wherein 5 comprises glycerol, propylene glycol, saccharin sodium, sodium acetate trihydrate, maltitol, acetic acid and aroma.