SK288508B6 - Use of 5-carboxymethyl-3-mercapto-1,2,4-triazino-[5,6-b]indoles and pharmaceutical preparation containing them - Google Patents
Use of 5-carboxymethyl-3-mercapto-1,2,4-triazino-[5,6-b]indoles and pharmaceutical preparation containing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK288508B6 SK288508B6 SK97-2013A SK972013A SK288508B6 SK 288508 B6 SK288508 B6 SK 288508B6 SK 972013 A SK972013 A SK 972013A SK 288508 B6 SK288508 B6 SK 288508B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cancer
- diseases
- akr1b10
- lung
- cervical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
Abstract
Description
Vynález sa týka použitia 5-karboxymetyl-3-merkapto-l,2,4-triazino-[5,6-b]indolov a farmaceutického prostriedku s ich obsahom na liečenie humánnych a veterinárnych chorôb.The invention relates to the use of 5-carboxymethyl-3-mercapto-1,2,4-triazino- [5,6-b] indoles and a pharmaceutical composition thereof for the treatment of human and veterinary diseases.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Aldo-keto reduktázy sú NAD(P)H-dependentné oxidoreduktázy, ktoré sú najlepšie charakterizované ako činidlá redukujúce glukózu. Podieľajú sa na patofyziológii diabetických komplikácií. Tieto enzýmy taktiež metabolizujú produkty lipidovej peroxidácie, čím prispievajú za určitých okolností k vzniku zápalovej odozvy.Aldo-keto reductases are NAD (P) H-dependent oxidoreductases, which are best characterized as glucose reducing agents. They are involved in the pathophysiology of diabetic complications. These enzymes also metabolize lipid peroxidation products, thereby contributing to the formation of an inflammatory response in certain circumstances.
Aldózareduktáza (AR, ALR2, AKR1B1), okrem toho, že sa podieľa na diabetických komplikáciách prostredníctvom redukcie glukózy, účinne redukuje aldehydy, vznikajúce peroxidáciou lipidov, a ich konjugáty s glutatiónom (Ramana, BioMol Concepts 2:103-114, 2011). Aldehydy vznikajúce peroxidáciou lipidov, ako 4-hydroxy-trans-2-nonenal (HNE), a ich glutatiónové konjugáty (napr. GS-HNE), sú účinne redukované pôsobením AR na zodpovedajúce alkoholy, DHN (1,4-dihydroxynonén) a GS-DHN (glutationyl-l,4-dihydroxynonén), ktoré sprostredkúvajú zápalové signály. Redukovaný konjugát GS-DHN sa považuje za nový signálny intermediát v transdukcii bunkových signálov iniciovaných reaktívnymi formami kyslíka, ktoré môžu v konečnom dôsledku viesť k zápalovej odpovedi (Srivastava et al. Chem Biol Interaction 191:330-338,Aldose reductase (AR, ALR2, AKR1B1), in addition to being involved in diabetic complications through glucose reduction, effectively reduces aldehydes resulting from lipid peroxidation and their glutathione conjugates (Ramana, BioMol Concepts 2: 103-114, 2011). Lipid peroxidation aldehydes such as 4-hydroxy-trans-2-nonenal (HNE) and their glutathione conjugates (e.g. GS-HNE) are effectively reduced by the action of AR on the corresponding alcohols, DHN (1,4-dihydroxynonene) and GS -DHN (glutationyl-1,4-dihydroxynonene), which mediates inflammatory signals. The reduced GS-DHN conjugate is considered to be a novel signaling intermediate in the transduction of cellular signals initiated by reactive oxygen species that may ultimately lead to an inflammatory response (Srivastava et al. Chem Biol Interaction 191: 330-338,
2011) . Na bunkových a zvieracích modeloch inhibícia AR účinne eliminovala zápalové signály indukované cytokínmi, rastovými faktormi, endotoxínmi, vysokou glukózou, alergénmi a auto-imunitnými reakciami (Ramana and Srivastava, Int. J. Biochem. Celí Biol. 42: 17-20, 2010).2011). In cell and animal models, AR inhibition effectively eliminated inflammatory signals induced by cytokines, growth factors, endotoxins, high glucose, allergens, and auto-immune responses (Ramana and Srivastava, Int. J. Biochem. Cell Biol. 42: 17-20, 2010) .
Inhibítory aldózareduktázy (ARIs) tak predstavujú nový terapeutický prístup k liečbe širokého spektra zápalových ochorení, ako sú ateroskleróza, astma, uveitída, sepsa, artritída, periodontitída a iné poruchy, ktoré majú potenciál stimulovať imúnny systém a generovať veľké množstvá zápalových cytokínov a chemokínov, vrátane rakoviny hrubého čreva (Ramana, BioMol Concepts 2:103-114, 2011; Srivastava et al. Chem Biol Interaction 191:330-338, 2011; Tammali et al. Curr Cancer Drug Targets. 11(5):560-571,2011; Kador et al. J Periodontol. 2011;82:926-933,2011; Yadav et al. Curr Mol Med 10, 540-549, 2010).Aldose reductase inhibitors (ARIs) thus represent a new therapeutic approach to the treatment of a wide range of inflammatory diseases such as atherosclerosis, asthma, uveitis, sepsis, arthritis, periodontitis and other disorders that have the potential to stimulate the immune system and generate large amounts of inflammatory cytokines and chemokines. colon cancer (Ramana, BioMol Concepts 2: 103-114, 2011; Srivastava et al. Chem Biol Interaction 191: 330-338, 2011; Tammali et al. Curr Cancer Drug Targets. 11 (5): 560-571, 2011) Kador et al. J Periodontol. 2011; 82: 926-933, 201; Yadav et al. Curr Mol Med 10, 540-549, 2010).
Je veľmi dobre zdokumentované, že chronický zápal je spojený s progresiou rakoviny (Solinas et al. Cancer Metastasis Rev. 29, 243-248, 2010) a bola zaznamenaná zvýšená expresia aldoketoreduktáz v tumoroch pľúc, prsníka, prostaty, krčka maternice, testes a hrubého čreva (Liu et al. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 4(3):246-53, 2009; Laffin and Petrash, Front Pharmacol. 3:104, 2012, Terzig et al. Gastroenterology .138(6):2101-2114, 2010). Navyše zvýšená expresia AKR1B1 v rôznych typoch rakoviny spôsobuje rezistenciu na doxorubicín, čo sa vysvetľuje zvýšenou detoxifikáciou doxorubicínu redukciou karbonylu sprostredkovanou AKR1B1 (Lee et al. Anticancer Drugs (2):129-32 2001).It is well documented that chronic inflammation is associated with cancer progression (Solinas et al. Cancer Metastasis Rev. 29, 243-248, 2010) and increased expression of aldoketoreductases has been reported in lung, breast, prostate, cervical, testes and gross tumors. gut (Liu et al. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 4 (3): 246-53, 2009; Laffin and Petrash, Front Pharmacol. 3: 104, 2012; Terzig et al. Gastroenterology. 138 (6): 2101-2114 , 2010). In addition, overexpression of AKR1B1 in various types of cancer causes resistance to doxorubicin, which is explained by the increased detoxification of doxorubicin by AKR1B1-mediated carbonyl reduction (Lee et al. Anticancer Drugs (2): 129-32 2001).
Okrem AKR1B1 sa na viacerých typoch rakoviny podieľa aj príbuzný enzým AKR1B10 (Penning, Clin Cancer Res. 11 (5):1687-90, 2005; Fukumoto et al. Clin Cancer Res. 11(5):1776-1785, 2005; Yan et al. Int J Cancer. 121(10):2301-6 2007; Zhao et al. Eur J Med Chem. 45(9):4354-7, 2010; Matsunaga et al. Front Pharmacol. 3:5.2012; Laffin and Petrash, Front Pharmacol. 3:104, 2012; Liu et al. Biochem J. 442(2):27382, 2012). AKR1B10 je 36-kDa cytozolická reduktáza, ktorá je podobná AKR1B1 sekvenciou aminokyselín (71 % identita) ako aj terciárnou štruktúrou s ,,(α/β)8 barrel“ topológiou. Podobne ako AKR1B1 enzým AKR1B10 redukuje rozmanité aromatické a alifatické aldehydy, dikarbonylové zlúčeniny a niektoré ketónové liečivá s využitím NADPH ako koenzýmu.In addition to AKR1B1, the related enzyme AKR1B10 is involved in several cancers (Penning, Clin Cancer Res. 11 (5): 1687-90, 2005; Fukumoto et al. Clin Cancer Res. 11 (5): 1776-1785, 2005; Yan; et al. Int J Cancer 121 (10): 2301-6 2007; Zhao et al. Eur J Med Chem. 45 (9): 4354-7, 2010; Matsunaga et al. Front Pharmacol. 3: 5.2012; Laffin and Petrash, Front Pharmacol 3: 104, 2012; Liu et al., Biochem J. 442 (2): 27382, 2012). AKR1B10 is a 36-kDa cytosolic reductase that is similar to the AKR1B1 amino acid sequence (71% identity) as well as a tertiary structure with a (α / β) 8 barrel topology. Like AKR1B1, the enzyme AKR1B10 reduces a variety of aromatic and aliphatic aldehydes, dicarbonyl compounds and some ketone drugs using NADPH as a coenzyme.
Zvýšená expresia AKR1B1 aj AKR1B10 bola pozorovaná pri rôznych typoch rakoviny a bola zaznamenaná veľká variabilita podľa typu rakoviny a pôvodu tkaniva (Laffin and Petrash, Front Pharmacol. 3:104,Overexpression of both AKR1B1 and AKR1B10 has been observed in different types of cancer, and great variability has been reported by cancer type and tissue origin (Laffin and Petrash, Front Pharmacol. 3: 104,
2012) . Významné zvýšenie expresie AKR1B10 bolo pozorované pri rakovine pľúc a pečene. Zvýšená expresia AKR1B1 je zväčša pozorovaná pri rakovine u ľudí, i keď vo všeobecne na nižšej úrovni. Farmakologická inhibícia alebo genetická ablácia AKR1B1 a AKR1B10 zabraňuje šíreniu zápalových signálov indukovaných cytokínmi a rastovými faktormi ako aj proliferáciu rakovinových buniek v bunkových kultúrach a v xenograftových modeloch nahých myší. Napr. Antitumorová aktivita protizápalového liečiva sulindaku bola nedávno interpretovaná v kontexte inhibície AR Steuber, ChemMedChem. 6(12):2155-7, 2011). Umlčanie expresie AKR1B10 viedlo k inhibícii buniek kolorektálneho karcinómu (Yan et al. Int J Cancer. 121 (10):2301 -6 2007).2012). A significant increase in AKR1B10 expression was observed in lung and liver cancer. Overexpression of AKR1B1 is mostly observed in human cancer, although generally at a lower level. Pharmacological inhibition or genetic ablation of AKR1B1 and AKR1B10 prevents the spread of inflammatory signals induced by cytokines and growth factors, as well as the proliferation of cancer cells in cell cultures and nude mouse xenograft models. E.g. The antitumor activity of the anti-inflammatory drug sulindac has recently been interpreted in the context of inhibition of AR Steuber, ChemMedChem. 6 (12): 2155-7 (2011). The silencing of AKR1B10 expression led to inhibition of colorectal carcinoma cells (Yan et al. Int J Cancer. 121 (10): 2301-6 2007).
Bol navrhnutý podiel AKR1B10 na vývoji rezistencie na protirakovinové agens (Jin et al. Front Biosci. 11:2767-73 2006; Matsunaga et al. Front Pharmacol. 3:5.2012; Laffin and Petrash, Front Pharmacol. 3:104, 2012).The contribution of AKR1B10 to the development of resistance to anticancer agents has been suggested (Jin et al. Front Biosci. 11: 2767-73 2006; Matsunaga et al. Front Pharmacol. 3: 5.2012; Laffin and Petrash, Front Pharmacol. 3: 104, 2012).
Zmienené zistenia naznačujú, že inhibítory AKR1B1 a AKR1B10 majú predpoklad uplatniť sa v terapii rakoviny ako nové agens.These findings suggest that inhibitors of AKR1B1 and AKR1B10 are expected to be used as a novel agent in cancer therapy.
Taktiež bola opísaná aj syntázová aktivita AKR1B1, kde katalyzuje transformáciu PGH2 na PGF2a za prítomnosti kofaktora NADPH. PGF2a zohráva rôzne fyziologické úlohy v organizme ako napríklad kontrakcia maternice, bronchiálneho vaskulárneho a arteriálneho hladkého svalstva, regulácia očného tlaku, renálna filtrácia, stimulácia rastu vlasov, regulácia ovariálneho cyklu cez indukciu luteolýzy a iné (Nagata et al., FEBS Journals 278:1288-98, 2011). Je spojený s ochoreniami ako diabetes, osteoporóza, menštruačné poruchy a má významný vplyv na ženský reprodukčný systém (Madore et al., J.Biol.Chem. 278 (13):11205-12, 2003). Zvýšená hladina PGF2a bola zistená počas pôrodu ako prostriedok indukcie myometriálnych kontrakcií a cervikálnej dilatácie (Breuiller-Fouche'et al., Biol.Reprod. 83: 155-162, 2010).AKR1B1 synthase activity has also been described where it catalyzes the transformation of PGH2 to PGF2α in the presence of the NADPH cofactor. PGF2a plays various physiological roles in the body such as uterine contraction, bronchial vascular and arterial smooth muscle, regulation of ocular pressure, renal filtration, stimulation of hair growth, regulation of the ovarian cycle through induction of luteolysis and others (Nagata et al., FEBS Journals 278: 1288- 98, 2011). It has been associated with diseases such as diabetes, osteoporosis, menstrual disorders and has a significant effect on the female reproductive system (Madore et al., J.Biol.Chem. 278 (13): 11205-12, 2003). Elevated levels of PGF2α have been detected during labor as a means of inducing myometrial contractions and cervical dilatation (Breuiller-Fouche'et al., Biol.Reprod. 83: 155-162, 2010).
Enzým AKR1B1 je tiež schopný katalyzovať izomerizáciu PGH2 na PGD2 bez prítomnosti NADPH (Nagata et al., FEBS Journals 278:1288-98, 2011). PGD2 je vazodilatátor a zabraňuje agregácii krvných doštičiek. Najviac je produkovaný v mozgu, kde má dôležitú úlohu v centrálnom nervovom systéme (regulácia spánku, alergická odpoveď či odpoveď na bolesť...) (Cebola at Peinado, Progress in Lipid Research 51: 301 -313, 2012). Je tiež súčasťou regulácie menštruačného cyklu a mediátor zápalu (Catalano et al., Mol.Hum.Reprod. 17(3): 182-192,2011).The enzyme AKR1B1 is also capable of catalyzing the isomerization of PGH2 to PGD2 in the absence of NADPH (Nagata et al., FEBS Journals 278: 1288-98, 2011). PGD2 is a vasodilator and prevents platelet aggregation. It is mainly produced in the brain, where it plays an important role in the central nervous system (sleep regulation, allergic or pain response ...) (Cebola at Peinado, Progress in Lipid Research 51: 301-313, 2012). It is also involved in the regulation of the menstrual cycle and an inflammatory mediator (Catalano et al., Mol.Hum.Reprod. 17 (3): 182-192, 2011).
Inhibítory AKR1B1, ako sú deriváty kyseliny octovej (tolrestat, zenarestat), spirohydantoíny (sorbinil) alebo zlúčeniny zo skupiny sukcínimidov (ranirestat) sa hlavne skúmali z hľadiska ich úlohy v prevencii diabetických komplikácií (Hotta, Biomed Pharmacother. 5, 244-250 1995; Costantino et al. Expert Opin Ther Patents. 10, 1245- 1262, 2000; Miyamoto, Expert Opin Ther Patents. 2002,12, 621-631 2002; Srivastava et al. Endocr Rev. 26, 380-392 2005). Pri hľadaní lepších AKR inhibítorov sa záujem posunul v posledných rokoch smerom k novým chemotypom Alexiou et al. Curr Med Chem. 16(6):734- 52,2009; Chatzopoulou et al. Expert Opin Ther Pat. 11:1303-23 2012).AKR1B1 inhibitors such as acetic acid derivatives (tolrestat, zenarestat), spirohydantoins (sorbinil) or succinimide compounds (ranirestat) have been mainly investigated for their role in preventing diabetic complications (Hotta, Biomed Pharmacother. 5, 244-250 1995; Costantino et al. Expert Opin Ther Patents 10, 1245-1262, 2000; Miyamoto, Expert Opin Ther Patents 2002, 12, 621-631 2002; Srivastava et al. Endocr Rev. 26, 380-392 2005). In search of better AKR inhibitors, interest has shifted in recent years towards new chemotypes by Alexia et al. Curr Med Chem. 16 (6): 734-52, 2009; Chatzopoulou et al. Expert Opin Ther Pat. 11: 1303-23 2012).
Popri liečbe chronických diabetických komplikácií bolo publikované použitie inhibítorov aldoketoreduktáz AKR1B1 a AKR1B10 pri liečbe nasledovných zdravotných potiaží: sepsa (Srivastava et al. Chem Biol Interaction 191:330-338, 2011; Ramana, BioMol Concepts 2:103-114, 2011; Ramana and Srivastava, Int. J. Biochem. Celí Biol. 42: 17-20, 2010, Ramana and Srivastava, Int. J. Biochem. Celí Biol. 42: 17-20, 2010, Reddy et al. Cytokine 48:170-176. 2009), periodontitída (Kador et al. J Periodontol. 2011;82:926-933,2011), astma (Yadav et al. Chemico-Biological Interactions 191:339-345,2011; Srivastava et al. Chem Biol Interaction 191:330-338, 2011; Ramana and Srivastava, Int. J. Biochem. Celí Biol. 42: 17-20, 2010;) uveitis (Srivastava et al. Chem Biol Interaction 191:330-338, 2011; Yadav et al. IOVS 48(10): 4634-4642, 2007; Ramana and Srivastava, Int. J. Biochem. Celí Biol. 42: 17-20, 2010; Yadav et al. Curr Mol Med 10, 540-549, 2010), ateroskleróza (Ramana and Srivastava, Int. J. Biochem. Celí Biol. 42: 17-20, 2010), endotoxémia (Pandey et al. Expert Opin Investig Drugs 21(3):329-339, 2012) a rakovina (Tammali et al. Carcinogenesis.32(8): 1259-1267, 2011; Fukumoto et al. Clin Cancer Res. 1;11(5):1776-85, 2005; Laffin and Petrash, Front Pharmacol. 3:104, 2012; Ma et al. Int. J. Cancer: 131, E862-E871, 2012; Kang et al. J Int Med Res 39: 78-85, 2011) a neurologické a psychiatrické ochorenia či poruchy nálad (Alexiou et al., Curr.Med.Chem. 16: 734-752, 2009; Regenold et al., Mol. Psych. 9: 731-733, 2004).In addition to the treatment of chronic diabetic complications, the use of aldoketoreductase inhibitors AKR1B1 and AKR1B10 in the treatment of the following medical conditions has been reported: sepsis (Srivastava et al. Chem Biol Interaction 191: 330-338, 2011; Ramana, BioMol Concepts 2: 103-114, 2011; Ramana and Srivastava, Int. J. Biochem. Cell Biol. 42: 17-20, 2010, Ramana and Srivastava, Int. J. Biochem. Cell Biol. 42: 17-20, 2010, Reddy et al. Cytokine 48: 170-176 2009), periodontitis (Kador et al. J Periodontol. 2011; 82: 926-933,2011), asthma (Yadav et al. Chemico-Biological Interactions 191: 339-345,2011; Srivastava et al. Chem Biol Interaction 191). Ramana and Srivastava, Int. J. Biochem. Cell Biol. 42: 17-20, 2010;) uveitis (Srivastava et al. Chem Biol Interaction 191: 330-338, 2011; Yadav et al. IOVS 48 (10): 4634-4642, 2007; Ramana and Srivastava, Int. J. Biochem. Cell Biol. 42: 17-20, 2010; Yadav et al. Curr Mol Med 10, 540-549, 2010), atherosclerosis Ramana and Srivastava, I nt J. Biochem Cell Biol. 42: 17-20, 2010), endotoxemia (Pandey et al. Expert Opin Investig Drugs 21 (3): 329-339, 2012) and cancer (Tammali et al. Carcinogenesis.32 (8): 1259-1267, 2011; Fukumoto et al. Clin Cancer Res. 1; 11 (5): 1776-85, 2005; Laffin and Petrash, Front Pharmacol. 3: 104, 2012; Ma et al. Int. J. Cancer: 131, E862-E871, 2012; Kang et al. J Int Med Res 39: 78-85, 2011) and neurological and psychiatric disorders or mood disorders (Alexiou et al., Curr.Med.Chem. 16: 734-752, 2009; Regenold et al. (Mol. Psych. 9: 731-733, 2004).
Patent US 2011092566 sa týka metód liečby rakoviny pľúc, prsníka a prostaty a supresie metastáz spojených s rakovinou hrubého čreva s využitím inhibítorov aldózareduktázy.US 2011092566 relates to methods for treating lung, breast and prostate cancer and suppressing metastasis associated with colon cancer using aldose reductase inhibitors.
Patenty US 2013023529, US 8273746 sa týkajú metód a kompozícií obsahujúcich inhibítory aldózareduktázy na liečbu zápalu, vrátane uveitídy a astmy.US 2013023529, US 8273746 relate to methods and compositions comprising aldose reductase inhibitors for the treatment of inflammation, including uveitis and asthma.
Patent US 20100292287 sa týka metód prevencie a liečby periodontitídy cicavcov, vrátane ľudí a psov, založených na podaní účinného množstva inhibítora aldózareduktázy.US 20100292287 relates to methods for preventing and treating periodontitis in mammals, including humans and dogs, based on the administration of an effective amount of an aldose reductase inhibitor.
Patent CN 102346193 sa týka AKR1B10 ako diagnostického markera rakoviny prsníka a cieľa liečiv.CN 102346193 relates to AKR1B10 as a diagnostic marker of breast cancer and drug target.
Patent RU 2374647 opisuje diagnostickú techniku pre rakovinu hrubého čreva založenú na detekcii hladiny mRNA génu AKR1B10.Patent RU 2374647 discloses a diagnostic technique for colon cancer based on detecting the mRNA level of the AKR1B10 gene.
Patent US 20111236394 opisuje metódu modulácie a monitorovania hladininy PGF2a pomocou modulácie hladiny AKRI BI resp. jej PGFS aktivity, pričom AKR1B1 je predstavený ako terapeutický cieľ.US 20111236394 discloses a method of modulating and monitoring the level of PGF2α by modulating the level of AKRI BI, respectively. its PGFS activity, wherein AKR1B1 is presented as a therapeutic target.
Patent WO 02/098421 sa zaoberá liečbou psychiatrických a neurologických poškodení a ochorení inhibíciou aldózareduktázy.WO 02/098421 is concerned with the treatment of psychiatric and neurological lesions and diseases by inhibiting aldose reductase.
Patent US 6696407 predkladá metódy modulácie aktivity asociovanej neurotropným faktorom použitím inhibítorov aldózareduktázy.U.S. Patent No. 6,696,407 discloses methods of modulating neurotrophic factor-associated activity using aldose reductase inhibitors.
I keď sa extenzívne študoval rad inhibítorov aldo-ketoreduktáz AKR1B1 a AKR1B10, žiaden z nich nepreukázal dostatočnú účinnosť v humánnych klinických skúškach bez nežiaducich vedľajších účinkov. Teda stále je požiadavka na nové, účinné a bezpečné inhibítory aldo-ketoreduktáz AKR1B1 a AKR1B10 ako potencionálne liečivá diabetických komplikácií, zápalových ochorení a rakoviny.Although a number of aldo-ketoreductase inhibitors AKR1B1 and AKR1B10 have been extensively studied, none of them have demonstrated sufficient efficacy in human clinical trials without undesirable side effects. Thus, there remains a need for novel, potent and safe aldo-ketoreductase inhibitors AKR1B1 and AKR1B10 as potential drugs for diabetic complications, inflammatory diseases and cancer.
Látka 5-karboxymetyl-3-merkapto-l,2,4-triazino-[5,6-b]indol (la) bola podrobená HTS skríningu v 372 testoch. Biologická aktivita bola zaznamenaná v 12 prípadoch, žiaden z nich nepredstavoval inhibíciu aldo-ketoreduktáz AKR1B1 a AKR1B10 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/ entrez?db=pccompound& cmd=Link&Link Name =pccompound pcassav active&fŕom uid=685919).5-Carboxymethyl-3-mercapto-1,2,4-triazino- [5,6-b] indole (Ia) was subjected to HTS screening in 372 assays. Biological activity was recorded in 12 cases, none of which represented inhibition of AKR1B1 and AKR1B10 aldo-ketoreductases (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/ entrez? Db = pccompound & cmd = Link & Link Name = pccompound pcassav active & uid) = 685,919).
(la)(Ia)
Doteraz opísané a patentované zlúčeniny najviac súvisiace s týmto vynálezom sú predmetom nasledovných dokumentov: WO2013041859 Al, US2004127499 Al, RU1487415 C, RU1804067 C, RU1487413 C, RU1665679 C, GB 1023720 A and Aswar et al. Asian Pac J Trop Biomed 2, 992-998 (2012). V štruktúrach definovaných v uvedených dokumentoch substituent v polohe 5 nie je definovaný ako karboxymetylová skupina -CH2COOH. V publikácii M Stefek et al. J Med Chem 58:2649 (2015) bolo jednoznačne preukázané, že prítomnosť skupiny -CH2COOH v polohe 5 základného l,2,4-triazino[5,6-b]indolového skeletu neočakávane a nepredvídateľne ovplyvňuje farmakologické účinky. V citovanej publikácii bolo preukázané, že zlúčenina 19, pri ktorej absentuje karboxymetylová skupina CH2COOH v polohe 5, je neúčinná ako inhibítor aldózareduktázy. Inhibícia enzýmu aldózareduktáza je rozhodujúca pre farmakologické účinky, ktoré sú predmetom patentových nárokov. Zlúčeniny, ktoré sú definované v predmetnej prihláške, sa nedajú odvodiť od zlúčenín nárokovaných v dokumentoch WO2013041859 Al, US2004127499 Al, RU1487415 C, RU1804067 C, RU1487413 C, RU1665679 C, GB 1023720 A and Aswar et al. Asian Pac J Trop Biomed 2, 992-998 (2012).The most disclosed and patented compounds so far described are the following documents: WO2013041859 A1, US2004127499 A1, RU1487415 C, RU1804067 C, RU1487413 C, RU1665679 C, GB 1023720 A and Aswar et al. Asian Pac J Trop Biomed 2, 992-998 (2012). In the structures defined in the above documents, the substituent at the 5-position is not defined as the carboxymethyl group -CH 2 COOH. In M Stefek et al. J Med Chem 58: 2649 (2015) has been clearly shown that the presence of the -CH 2 COOH group at the 5-position of the 1,2,4-triazino [5,6-b] indole skeleton unexpectedly and unpredictably affects pharmacological effects. It has been shown in the cited publication that compound 19 in which the carboxymethyl group CH 2 COOH is absent at the 5-position is ineffective as an aldose reductase inhibitor. Inhibition of the enzyme aldose reductase is critical to the pharmacological effects of the claims. The compounds defined in the present application cannot be derived from the compounds claimed in WO2013041859 A1, US2004127499 A1, RU1487415 C, RU1804067 C, RU1487413 C, RU1665679 C, GB 1023720 A and Aswar et al. Asian Pac J Trop Biomed 2, 992-998 (2012).
Doteraz opísané inhibítory aldózareduktázy najviac súvisiace s týmto vynálezom zahŕňajú štrukturálne príbuzné triazíny (DaSettimo et al. J Med Chem. 44(25):4359-4369, 2001) ako aj štrukturálne odlišné triazíny (Mavel et al. Chem Pharm Bull (Tokyo) 40(6):1411-1414, 1992). Pri rade tricyklických karbolínov bola zaznamenaná aldózareduktázová inhibičná aktivita (Minehira et al. Bioorg Med Chem 20(1):356-67, 2012). Zlúčeniny, ktoré sú definované v predmetnej prihláške, sa nedajú odvodiť od zlúčenín nárokovaných v uvedených dokumentoch.The aldose reductase inhibitors described so far most closely related to the present invention include structurally related triazines (DaSettimo et al. J Med Chem. 44 (25): 4359-4369, 2001) as well as structurally different triazines (Mavel et al. Chem Pharm Bull (Tokyo) 40). (6): 1411-1414,1992. Aldose reductase inhibitory activity has been reported in a number of tricyclic carbolines (Minehira et al. Bioorg Med Chem 20 (1): 356-67, 2012). The compounds defined in the present application cannot be derived from the compounds claimed herein.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Predložený vynález sa týka 5-karboxymetyl-3-merkapto-l,2,4-triazino-[5,6-b]indolov všeobecného vzorca (I),The present invention relates to 5-carboxymethyl-3-mercapto-1,2,4-triazino- [5,6-b] indoles of formula (I),
R2 je -H, alebo Ri je a R2 je -CH3.R 2 is -H, or R 1 is and R 2 is -CH 3.
Vynález sa týka aj farmaceutického prípravku obsahujúceho ako účinnú látku jednu zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič na použitie na liečenie humánnych a veterinárnych chorôb, pri ktorých aktivity aldo-keto reduktáz AKR1B1 a AKR1B10 sú kľúčovými etiologickými faktormi pre ich vývoj a progresiu, ako sú diabetické komplikácie makro- a mikroangiopatia, ateroskleróza, retinopatia, katarakta, nefropatia, neuropatia a strata kostnej masy, zápalové ochorenia, ako sú uveitída, sepsa, periodontitída, astma a rakovina hrubého čreva, abnormálna proliferácia vaskulárnych hladkosvalových buniek počas aterosklerózy a restenózy, karcinóm pľúc u fajčiarov, rakovina pľúc, prsníka, pečene, prostaty, pankreasu, rakovina endometria, cervikálna rakovina a adenokarcinóm krčka maternice, ochorenia ženského reprodukčného systému, ako sú poruchy menštruačného cyklu afertility, menštruačné ťažkosti, časovanie pôrodu, poruchy nálad, psychiatrické a neurologické ochorenia.The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising as active ingredient one of the compounds of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier for use in the treatment of human and veterinary diseases in which aldo-keto reductase activities AKR1B1 and AKR1B10 are key etiological factors for their development and progression such as diabetic complications of macro- and microangiopathy, atherosclerosis, retinopathy, cataract, nephropathy, neuropathy and bone loss, inflammatory diseases such as uveitis, sepsis, periodontitis, asthma and colon cancer, abnormal proliferation of vascular smooth muscle cells and restenosis of smooth muscle cells and , lung cancer in smokers, lung, breast, liver, prostate, pancreas, endometrial cancer, cervical cancer and cervical adenocarcinoma, diseases of the female reproductive system, such as disorders of the menstrual cycle of apertility, menstrual problems, time not delivery, mood disorders, psychiatric and neurological diseases.
Vynález sa týka aj farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú látku jednu zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) v pevnej, orálnej alebo injekčnej liekovej forme na systémové podanie, alebo vo forme kvapiek, pást, gélov alebo mastí na lokálne podanie, na použitie na liečenie humánnych a veterinárnych chorôb, pri ktorých aktivity aldo-keto reduktáz AKR1B1 a AKR1B10 sú kľúčovými etiologickými faktormi pre ich vývoj a progresiu, ako sú diabetické komplikácie makro- a mikroangiopatia, ateroskleróza, retinopatia, katarakta, nefropatia, neuropatia a strata kostnej masy, zápalové ochorenia, ako sú uveitída, sepsa, periodontitída, astma a rakovina hrubého čreva, abnormálna proliferácia vaskulárnych hladkosvalových buniek počas aterosklerózy a restenózy, karcinóm pľúc u fajčiarov, rakovina pľúc, prsníka, pečene, prostaty, pankreasu, rakovina endometria, cervikálna rakovina a adenokarcinóm krčka maternice, ochorenia ženského reprodukčného systému, ako sú poruchy menštruačného cyklu a fertility, menštruačné ťažkosti, časovanie pôrodu, poruchy nálad, psychiatrické a neurologické ochorenia.The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising as active ingredient one of the compounds of formula (I) in solid, oral or injectable dosage form for systemic administration or in the form of drops, pastes, gels or ointments for topical administration, for use in the treatment of human and veterinary diseases in which aldo-keto reductase activities AKR1B1 and AKR1B10 are key etiological factors for their development and progression such as diabetic complications of macro- and microangiopathy, atherosclerosis, retinopathy, cataract, nephropathy, neuropathy and bone loss, inflammatory diseases, are uveitis, sepsis, periodontitis, asthma and colon cancer, abnormal proliferation of vascular smooth muscle cells during atherosclerosis and restenosis, lung cancer in smokers, lung, breast, liver, prostate, pancreas, endometrial cancer, cervical cancer and cervical cancer female of the reproductive system such as menstrual cycle and fertility disorders, menstrual problems, childbirth timing, mood disorders, psychiatric and neurological diseases.
Vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov obsahujúcich ako účinnú látku jednu zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich použitia ako aj terapeutických metód predstavujúcich podanie látky (I) cicavcom.The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising as active ingredient one of the compounds of formula (I), their use as well as therapeutic methods for administering the compound (I) to a mammal.
Látky všeobecného vzorca (I), ktoré sú predmetom vynálezu, sú užitočné ako činidlo so schopnosťou inhibovať aldo-ketoreduktázy AKR1B1 a AKR1B10.The compounds of formula (I) of the present invention are useful as an agent with the ability to inhibit aldo-ketoreductases AKR1B1 and AKR1B10.
Látky všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené syntetickými postupmi dobre známymi odborníkovi v danej oblasti, ktoré sú opísané v štandardných prácach ako Romanchick and Joullie Heterocycles 9, 1631 (1978); Neunhoeffer, H.;Wiley, P. E. In Chem. Heterocycl. Compd.; Wiley-Interscience: New York, 1978, 33, 749; E1 Ashry, E. S. H.; Rashed, N.; Taha, M. In Advances in Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A.R. Ed.; Academic Press: New York, 1994, 59.Compounds of formula (I) may be prepared by synthetic procedures well known to those skilled in the art, as described in standard papers such as Romanchick and Joullie Heterocycles 9, 1631 (1978); Neunhoeffer, H.; Wiley, P. E. In Chem. Heterocycl. Compd .; Wiley-Interscience: New York, 1978, 33, 749; E1 Ashry, E. S. H .; Rashed, N .; Taha, M. In Advances in Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A.R. ed .; Academic Press: New York, 1994, 59.
Všeobecná schéma na prípravu 5H-[l,2,4]triazino[5,6]indolo-3-tiolov pozostáva z krokov, ako je uvedené:The general scheme for the preparation of 5H- [1,2,4] triazino [5,6] indolo-3-thiols consists of the following steps:
λ.λ.
h3c ah 3 ca
kde Ri je h3cwhere R 1 is h 3 c
ch3 ch3 ch3 ch 3 ch 3 ch 3
Ríje-H, alebo Ri jeR 1 is -H, or R 1 is
o a Ržje -CH3.and Rz is -CH 3.
lH-indol-2,3-dión (1, substituovaný isatín) plus tiosemikarbazid poskytnú isatin tiosemikarbazón (2), ktorý v alkalickom roztoku podlieha cyklizácii za vzniku substituovaného 5H-[l,2,4]triazino[5,6]indol-3-tiolu (3a) (tautomérna forma 2,5-dihydro-3H- [l,2,4]triazino [5,6]indol-3-tión, 3b). Alternatívne je tento produkt alkylovaný vhodným halogénovým derivátom za vzniku derivátu s požadovaným substituentom na atóme síry (4). Reakčné podmienky, ako sú opísané v Gupta et al. Eur J Med Chem 45(6):2359-2365 (2010); Hamid J. Chem. Res. 183-185 (2004); Shelke and Bhosale Bioorg Med Chem Lett 20(15):4661-4664 (2010); Abdel-Sayed Bulgarian Chem. Commun 41(4) 362 (2009); Mohan and Kumar Indián J. Chem 41B, (11), 2364-2370 (2002); Pal et al. Indián J. Chem. B 1991, 30, 1098-1102 (1991), US 5830894, GB 1023720, sú dobre známe odborníkovi v danej oblasti.1H-indole-2,3-dione (1, substituted isatin) plus thiosemicarbazide to give isatin thiosemicarbazone (2) which is cyclized in an alkaline solution to give the substituted 5H- [1,2,4] triazino [5,6] indole- 3-thiol (3a) (tautomeric form of 2,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazino [5,6] indole-3-thione, 3b). Alternatively, the product is alkylated with a suitable halogen derivative to give a derivative with the desired substituent on the sulfur atom (4). Reaction conditions as described in Gupta et al. Eur J Med Chem 45 (6): 2359-2365 (2010); Hamid J. Chem. Res. 183-185 (2004); Shelke and Bhosale Bioorg Med Chem Lett 20 (15): 4661-4664 (2010); Abdel-Sayed Bulgarian Chem. Commun 41 (4) 362 (2009); Mohan and Kumar Indian J. Chem 41B, (11), 2364-2370 (2002); Pal et al. Indian J. Chem. B 1991, 30, 1098-1102 (1991), US 5830894, GB 1023720, are well known to a person skilled in the art.
Na potreby orálneho terapeutického podania môže byť aktívna zlúčenina kombinovaná s jedným alebo viacerými nosičmi a použitá vo forme ingestívnych tabliet, bukálnych tabliet, pastiliek, kapsúl, elixírov, suspenzií, sirupov, oblátok a pod. Množstvo aktívnej zlúčeniny v takýchto terapeuticky používaných zmesiach je také, aby sa dosiahla efektívna dávková hladina.For oral therapeutic administration, the active compound may be combined with one or more carriers and used in the form of ingestive tablets, buccal tablets, lozenges, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, and the like. The amount of active compound in such therapeutically used compositions is such that an effective dosage level is achieved.
Tablety, pastilky, pilulky, kapsuly a pod. môžu tiež obsahovať nasledovné: spojivá, ako tragakant, agátová guma, obilný škrob alebo želatína; pomocné látky, ako hydrofosforečnan vápenatý; látky na zvýšenie rozpadavosti, ako obilný škrob, zemiakový škrob, kyselina algínová a pod.; lubrifikátory ako stearan horčíka; a sladidlá, ako sacharóza, fruktóza, laktóza alebo aspartát, alebo esenciálne oleje, ako mentol, olej wintergreen alebo sa môže pridať čerešňová aróma. Ak je jednotkovou dávkovou formou kapsula, môže okrem vymenovaných látok obsahovať rozpúšťadlo ako rastlinný olej alebo polyetylénglykol. Prítomné môžu byť rôzne ďalšie látky ako povrchové polevy alebo látky inak modifikujúce fyzikálnu formu pevnej jednotkovej dávkovej formy. Napríklad tablety, pilulky alebo kapsuly môžu byť potiahnuté želatínou, voskom, šelakovou živicou, cukrom a pod. Forma sirupu alebo elixíru môže obsahovať aktívnu zlúčeninu, sacharózu alebo fruktózu ako sladidlo, metyl a propylparabény ako konzervačné prostriedky, farby a čerešňovú alebo pomarančovú arómu ako dochucovadlá. Prirodzene, každá látka použitá na prípravu akejkoľvek jednotkovej dávkovej formy by mala byť farmaceutický akceptovateľná a v použitom množstve netoxická. Navyše, aktívna zlúčenina môže byť inkorporovaná do preparátov a prostriedkov s riadeným uvoľňovaním.Tablets, lozenges, pills, capsules and the like. they may also contain the following: binders such as tragacanth, acacia, corn starch or gelatin; excipients such as dicalcium phosphate; disintegrants such as corn starch, potato starch, alginic acid and the like; lubricants such as magnesium stearate; and sweetening agents such as sucrose, fructose, lactose or aspartate, or essential oils such as menthol, wintergreen oil or cherry flavoring may be added. When the unit dosage form is a capsule, it may contain, in addition to the listed ingredients, a solvent such as a vegetable oil or polyethylene glycol. Various other substances may be present, such as surface coatings or substances otherwise modifying the physical form of the solid unit dosage form. For example, tablets, pills, or capsules may be coated with gelatin, wax, shellac, sugar, and the like. The syrup or elixir form may contain the active compound, sucrose or fructose as a sweetening agent, methyl and propyl parabens as preservatives, dyes and a cherry or orange flavoring as flavoring agents. Naturally, any agent used in the preparation of any unit dosage form should be pharmaceutically acceptable and non-toxic in the amount used. In addition, the active compound may be incorporated into controlled release formulations and compositions.
Zlúčeniny alebo zmesi môžu byť tiež podané intravenózne alebo intraperitoneálne infúziou alebo injekciou. Roztoky aktívnej zlúčeniny alebo jej soli sa môžu pripraviť vo vode, prípadne sa môžu miešať s netoxickým surfaktantom. Disperzie sa môžu pripraviť v glycerole, tekutých polyetylenglykoloch, triacetíne a v ich zmesiach a v olejoch. Za normálnych podmienok uskladnenia a použitia obsahujú tieto prípravky konzervačné prostriedky na ochranu pred rastom mikroorganizmov.The compounds or mixtures may also be administered intravenously or intraperitoneally by infusion or injection. Solutions of the active compound or salt thereof may be prepared in water, optionally mixed with a non-toxic surfactant. Dispersions can be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, triacetin, and mixtures thereof and in oils. Under normal conditions of storage and use, these preparations contain preservatives to protect against the growth of microorganisms.
Farmaceutické dávkové formy vhodné na injekcie alebo na infúzie môžu obsahovať sterilné vodné roztoky alebo disperzie, alebo sterilné prášky obsahujúce aktívnu zložku, ktoré sú prispôsobené na okamžitú prípravu sterilných injekčných alebo infúznych roztokov alebo disperzií, prípadne sú enkapsulované v lipozómoch. Vo všetkých prípadoch by mala byť konečná dávková forma sterilná, tekutá a stabilná v podmienkach výroby a uskladnenia. Tekutý nosič alebo vehikulum môže byť rozpúšťadlo alebo tekutá disperzia obsahujúca napr. vodu, etanol, polyol (napr. glycerol, propylenglykol, tekuté polyedtylénglykoly a pod.), rastlinné oleje, netoxické estery glycerolu a ich vhodné zmesi. Náležitá tekutosť sa môže udržať napr. tvorbou lipozómov dodržaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzií alebo použitím surfaktantov. Prevencia pôsobenia mikroorganizmov sa môže dosiahnuť rôznymi antibakteriálnymi a antifungálnymi látkami, napr. parabénmi, chlórbutanolom, fenolom, kyselinou sorbovou, timerosalom a pod. V mnohých prípadoch je vhodnejšie použiť izotonické látky, napr. cukry, pufre alebo chlorid sodný. Predĺžená absorpcia injekčných zmesí sa môže dosiahnuť použitím látok spomaľujúcich absorpciu, ako napr. monosterát alumínia a želatína.Pharmaceutical dosage forms suitable for injection or infusion may contain sterile aqueous solutions or dispersions or sterile powders containing the active ingredient which are adapted for the extemporaneous preparation of sterile injectable or infusible solutions or dispersions or are encapsulated in liposomes. In all cases, the final dosage form should be sterile, fluid and stable under the conditions of manufacture and storage. The liquid carrier or vehicle may be a solvent or liquid dispersion comprising e.g. water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol, liquid polyedtylene glycols, and the like), vegetable oils, non-toxic esters of glycerol, and suitable mixtures thereof. Proper fluidity can be maintained e.g. liposome formation by maintaining the desired particle size in the case of dispersions or by the use of surfactants. Prevention of the action of microorganisms can be achieved by various antibacterial and antifungal agents, e.g. parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like. In many cases, it is preferable to use isotonic agents, e.g. sugars, buffers or sodium chloride. Prolonged absorption of injectable compositions can be brought about by the use of agents which delay absorption, such as e.g. aluminum monosterate and gelatin.
Sterilné injekčné roztoky sa môžu pripraviť inkorporovaním aktívnej zlúčeniny v požadovanom množstve do vhodného rozpúšťadla s rôznymi ďalšími uvedenými zložkami a v prípade potreby s následou filtračnou sterilizáciou. V prípade sterilných práškov na prípravu sterilných injekčných roztokov sú preferovanými me6 tódami prípravy techniky vákuového a zmrazovacieho sušenia, ktoré ponechávajú prášok aktívnej zložky plus požadované aditívum prítomné v predtým sterilné filtrovaných roztokoch.Sterile injectable solutions may be prepared by incorporating the active compound in the required amount into a suitable solvent with various other ingredients and, if necessary, followed by filter sterilization. In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, the preferred methods of preparation are vacuum and freeze-drying techniques which leave the active ingredient powder plus the desired additive present in previously sterile filtered solutions.
Na lokálne podávanie môžu byť prítomné zlúčeniny aplikované v čistej forme, t. j. ak sú to tekutiny. Vo všeobecnosti je však žiaduce podávať ich na kožu ako zmesi alebo zostavy v kombinácii s dermatologicky prijateľným nosičom, ktorý môže byť pevný alebo tekutý.For topical administration, the present compounds may be administered in pure form, i. j. if they are fluids. However, it is generally desirable to administer them to the skin as mixtures or kits in combination with a dermatologically acceptable carrier, which may be solid or liquid.
Použiteľné pevné nosiče zahŕňajú jemne rozmelnené tuhé látky, ako sú talok, hlina, mikrokryštalická celulóza, kremeň a pod. Použiteľné tekuté nosiče zahŕňajú vodu, alkoholy alebo glykoly, alebo zmesi voda-alkohol/glykol, v ktorých môže byť prítomná zlúčenina rozpustená alebo dispergovaná na účinnú úroveň, voliteľne s pomocou netoxických surfaktantov. Adjuvanty, ako sú voňavky a ďalšie antimikrobiálne látky, sa môžu pridať na optimalizáciu vlastností na dané použitie. Výsledné tekuté zlúčeniny sa môžu aplikovať z absorbujúcich podušiek, na impregnáciu bandáží a iných obväzov, alebo sprejovať na zasiahnutú oblasť pomocou pumpovacích alebo aerosólových sprejov. Zahusťovadlá, ako syntetické polyméry, mastné kyseliny, soli a estery mastných kyselín, mastné alkoholy, modifikované celulózy alebo modifikované minerálne materiály sa môžu tiež použiť s tekutými nosičmi na tvorbu rozoberateľných pást, gélov, mastí, mydiel a pod. na aplikáciu priamo na kožu používateľa.Useful solid carriers include finely divided solids such as talc, clay, microcrystalline cellulose, quartz, and the like. Useful liquid carriers include water, alcohols or glycols, or water-alcohol / glycol mixtures in which the present compound can be dissolved or dispersed to an effective level, optionally with the help of non-toxic surfactants. Adjuvants such as perfumes and other antimicrobial agents can be added to optimize properties for a given application. The resulting liquid compounds can be applied from absorbent pads, to impregnate bandages and other dressings, or spray onto the affected area by means of pump or aerosol sprays. Thickeners, such as synthetic polymers, fatty acids, salts and esters of fatty acids, fatty alcohols, modified celluloses or modified mineral materials can also be used with liquid carriers to form disintegrating pastes, gels, ointments, soaps, and the like. for application directly to the user's skin.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré prezentujú merania inhibície aldo-ketozareduktáz látkami (la) - (Ie). Uvedené príklady neobmedzujú rozsah nárokov patentu. Odborníkom v danej oblasti je zrejmé, že mnohé modifikácie z hľadiska materiálov a metód možno uplatniť bez zúženia účelu a obsahu tohto vynálezu.The invention is illustrated by the following examples which present measurements of inhibition of aldo-keto-reductases by (Ia) - (Ie). The examples do not limit the scope of the claims. It will be apparent to those skilled in the art that many modifications in terms of materials and methods may be practiced without limiting the purpose and content of the invention.
NN
SH .OSH .O
OH (IalOH (Ial
OH (IblOH (Ibl
íle')Ile ")
He')He ')
Príklad 1Example 1
Inhibícia aldózareduktázv (ALR2) na úrovní izolovaného enzýmu in vitroInhibition of aldose reductases (ALR2) at the level of isolated enzyme in vitro
Príprava ALR2. ALR2 z potkaních šošoviek bola čiastočne purifikovaná metódou adaptovanou podľaPreparation of ALR2. ALR2 from rat lenses was partially purified by the adaptive method of
Hayman a Kinoshita [J Biol Chem. 240: 877-882 (1965)] nasledovne: šošovky boli rýchlo vypreparované z potkanov po ich eutanázii a homogenizované v sklenenom homogenizátore s teflónovým piestom v 5 objemoch chladnej destilovanej vody. Homogenát sa centrifugoval pri 10 000 g pri 0 až 4 °C počas 20 min. Supernatant sa precipitoval nasýteným sulfátom amónnym postupne pri 40 %, 50 %, potom pri 75 % nasýtení.Hayman and Kinoshita [J Biol Chem. 240: 877-882 (1965)] as follows: the lenses were rapidly dissected from rats after their euthanasia and homogenized in a Teflon plunger glass homogenizer in 5 volumes of cold distilled water. The homogenate was centrifuged at 10,000 g at 0-4 ° C for 20 min. The supernatant was precipitated with saturated ammonium sulfate successively at 40%, 50%, then at 75% saturation.
Po prvých dvoch precipitáciách sa použil supernatant. Sediment z posledného kroku, obsahujúci ALR2 aktivitu, sa dispergoval v 75 % sulfáte amónnom a bol uložený v menších alikvotných častiach v kontajneri s tekutým dusíkom.After the first two precipitations, the supernatant was used. The sediment from the last step containing the ALR2 activity was dispersed in 75% ammonium sulfate and stored in smaller aliquots in a liquid nitrogen container.
Enzýmová skúška. ALR2 aktivita sa merala spektrofotometricky [Stefek et al. Bioorg Med Chem. 16:4908-4920 (2008)] prostredníctvom stanovenia spotreby NADPH pri 340 nm a vyjadrila sa ako pokles optickej denzity (O.D.)/s/mg proteínu. Reakčná zmes obsahovala 4,67 mM d,l-glyceraldehyd ako substrát, 0,11 mM NADPH, 0,067 M fosfátový pufer, pH 6,2 a 0,05 ml enzýmového preparátu v celkovom objeme 1,5 ml. Referenčná prázdna vzorka obsahovala všetky menované zložky s výnimkou substrátu d,l-glyceraldehydu, aby sa korigovala oxidácia NADPH nasúvisiaca s redukciou substrátu. Enzýmová reakcia sa iniciovala pridaním d,l-glyceraldehydu a monitorovala sa počas 4 min. po úvodnej 1 minútovej perióde pri 30 °C. Aktivity enzýmu sa adjustovali zriedením enzýmových preparátov destilovanou vodou tak, aby 0,05 ml preparátu poskytlo priemernú reakčnú rýchlosť pre kontrolné vzorky v rozsahu 0,020 ± 0,005 jednotiek absorbancie/min. Vplyv inhibítorov na enzýmovú aktivitu sa stanovil pridaním inhibítora do reakčnej zmesi v požadovaných koncentráciách. Inhibítor s rovnakou koncentráciou bol pridaný do referenčnej vzorky. Hodnoty IC50 (koncentrácia inhibítora potrebná na dosiahnutie 50 % inhibície enzýmovej reakcie) sa stanovila metódou najmenších štvorcov z lineárnej časti semilogaritmických inhibičných kriviek. Každá krivka bola tvorená prinajmenšom použitím štyroch koncentrácií inhibítora spôsobujúce inhibíciu v rozsahu od prinajmenšom 25 do 75 %.Enzyme test. ALR2 activity was measured spectrophotometrically [Stefek et al. Bioorg Med. Chem. 16: 4908-4920 (2008)] by determining NADPH consumption at 340 nm and expressed as a decrease in optical density (O.D.) / s / mg protein. The reaction mixture contained 4.67 mM d, 1-glyceraldehyde as a substrate, 0.11 mM NADPH, 0.067 M phosphate buffer, pH 6.2, and 0.05 ml enzyme preparation in a total volume of 1.5 ml. The reference blank sample contained all of the aforementioned components except the d, l-glyceraldehyde substrate to correct NADPH oxidation associated with substrate reduction. The enzyme reaction was initiated by addition of d, 1-glyceraldehyde and monitored for 4 min. after an initial 1 minute period at 30 ° C. Enzyme activities were adjusted by diluting the enzyme preparations with distilled water so that 0.05 ml of the preparation gave an average reaction rate for the control samples in the range of 0.020 ± 0.005 absorbance units / min. The effect of inhibitors on enzyme activity was determined by adding the inhibitor to the reaction mixture at the desired concentrations. An inhibitor of the same concentration was added to the reference sample. IC 50 values (inhibitor concentration required to achieve 50% inhibition of the enzyme reaction) were determined by the least squares method from the linear portion of the semi-logarithmic inhibition curves. Each curve was generated at least using four inhibitor concentrations causing inhibition ranging from at least 25 to 75%.
Tabuľka 1Table 1
Inhibičný účinok látok Ia-Ie na ALR2 z potkanej šošovkyInhibitory effect of Ia-Ie on ALR2 from rat lens
Výsledky sú priemerné hodnoty ± SD z minimálne troch meraní.Results are mean ± SD from at least three measurements.
Príklad 2Example 2
Inhibícia aldehydreduktázy (ALR1) na úrovni izolovaného enzýmu in vitro Príprava ALR1. ALR1 sa čiastočne purifikovala z potkaních ľadvín, ako je opísané podľa Constantino et al. [Chem. 42:1881-1893 (1999)] nasledovne: ľadviny sa rýchlo vyňali potkanom po eutanázii a homogenizovali nožovým homogenizátorom a následným spracovaním v sklenenom homogenizátore s teflónovým piestom v 3 objemoch 10 mM natrium fosfátového pufru, pH 7,2, obsahujúcom 0,25 M sacharózu, 2,0 mM EDTA dvojdraselná soľ a 2,5 mM β-merkaptoetanol. Homogenát sa centrifugoval pri 16 000 g pri 0 až 4 °C počas 30 min. a supernatant sa podrobil frakčnej precipitácii sulfátom amónnym pri 40 %, 50 % a 75 % saturácii. Sediment získaný z poslednej precipitácie, majúci ALR1 aktivitu, sa znova rozpustil v 10 mM sodného fosfátového pufru, pH 7,2, obsahujúcom 2,0 mM EDTA dvojdraselnú soľ a 2,0 mM β-merkaptoetanol, aby sa dosiahla koncentrácia proteínov približne 20 mg/ml. Do roztoku sa pridala živica DEAE DE 52 (33 mg/ml) a po miernom miešaní počas 15 min. sa odstránila centrifngáciou. Supernatant obsahujúci ALR1 sa potom skladoval v menších alikvotných častiach v tekutom dusíku. Žiadna významná kontaminácia ALR2 v preparátoch ALR1 nebola zaznamenaná, keďže žiadna spotreba NADPH nebola zaznamenaná v prítomnosti glukózy až do koncentrácie 150 mM.Inhibition of aldehyde reductase (ALR1) at the level of isolated enzyme in vitro Preparation of ALR1. ALR1 was partially purified from rat kidney as described by Constantino et al. [Chem. 42: 1881-1893 (1999)] as follows: the kidneys were rapidly removed from rats after euthanasia and homogenized with a knife homogenizer followed by treatment in a Teflon plunger glass homogenizer in 3 volumes of 10 mM sodium phosphate buffer, pH 7.2, containing 0.25 M sucrose, 2.0 mM EDTA dipotassium salt, and 2.5 mM β-mercaptoethanol. The homogenate was centrifuged at 16,000 g at 0-4 ° C for 30 min. and the supernatant was subjected to fractional precipitation with ammonium sulfate at 40%, 50% and 75% saturation. The sediment obtained from the last precipitation, having ALR1 activity, was redissolved in 10 mM sodium phosphate buffer, pH 7.2, containing 2.0 mM EDTA dipotassium salt and 2.0 mM β-mercaptoethanol to achieve a protein concentration of approximately 20 mg / ml. DEAE DE 52 resin (33 mg / ml) was added to the solution and after gentle stirring for 15 min. was removed by centrifugation. The supernatant containing ALR1 was then stored in smaller aliquots in liquid nitrogen. No significant contamination of ALR2 in ALR1 preparations was noted since no consumption of NADPH was recorded in the presence of glucose up to a concentration of 150 mM.
Enzýmová skúška. Aktivita ALR1 sa merala spektrofotometricky [Stefek et al. Bioorg Med Chem. 16:4908-4920 (2008)] stanovením spotreby NADPH pri 340 nm a vyjadrila sa ako pokles optickej denzity (O.D.)/s/mg proteínu. Reakčná zmes obsahovala 20 mM D-glukuronátu ako substrátu, 0,12 mM NADPH v 0,1 M fosfátovom pufŕe pH 7,2 a 0,05 ml enzýmového preparátu v celkovom objeme 1,5 ml. Referenčná prázdna vzorka obsahovala všetky menované zložky s výnimkou substrátu D-glukuronátu, aby sa korigovala oxidácia NADPH nasúvisiaca s redukciou substrátu. Enzýmová reakcia sa iniciovala pridaním D-glukuronátu a monitorovala sa počas 4 min. po počiatočnej perióde po úvodnej 1 minútovej perióde pri 37 °C. Aktivity enzýmu sa adjustovali zriedením enzýmových preparátov destilovanou vodou tak, aby 0,05 ml preparátu poskytlo priemernú reakčnú rýchlosť pre kontrolné vzorky v rozsahu 0,020 ± 0,005 jednotiek absorbancie/min. Vplyv inhibítorov na enzýmovú aktivitu sa stanovil pridaním inhibítora do reakčnej zmesi v požadovaných koncentráciách. Inhibítor s rovnakou koncentráciou sa pridal do referenčnej vzorky. Hodnoty IC50 (koncentrácia inhibítora potrebná na dosiahnutie 50 % inhibície enzýmovej reakcie) sa stanovili metódou najmenších štvorcov z lineárnej časti semilogaritmických inhibičných kriviek. Každá krivka bola tvorená prinajmenšom použitím štyroch koncentrácií inhibítora spôsobujúce inhibíciu v rozsahu od prinajmenšom 25 do 75 %.Enzyme test. ALR1 activity was measured spectrophotometrically [Stefek et al. Bioorg Med. Chem. 16: 4908-4920 (2008)] by determining NADPH consumption at 340 nm and expressed as a decrease in optical density (O.D.) / s / mg protein. The reaction mixture contained 20 mM D-glucuronate as a substrate, 0.12 mM NADPH in 0.1 M phosphate buffer pH 7.2, and 0.05 mL of enzyme preparation in a total volume of 1.5 mL. The reference blank sample contained all of the above components except the D-glucuronate substrate to correct NADPH oxidation associated with substrate reduction. The enzyme reaction was initiated by the addition of D-glucuronate and monitored for 4 min. after an initial period after an initial 1 minute period at 37 ° C. Enzyme activities were adjusted by diluting the enzyme preparations with distilled water so that 0.05 ml of the preparation gave an average reaction rate for the control samples in the range of 0.020 ± 0.005 absorbance units / min. The effect of inhibitors on enzyme activity was determined by adding the inhibitor to the reaction mixture at the desired concentrations. An inhibitor of the same concentration was added to the reference sample. IC 50 values (inhibitor concentration required to achieve 50% inhibition of the enzyme reaction) were determined by the least squares method from the linear portion of the semi-logarithmic inhibition curves. Each curve was generated at least using four inhibitor concentrations causing inhibition ranging from at least 25 to 75%.
Tabuľka 2Table 2
Inhibičný účinok látok Ia-Ie na ALR1 z potkanej obličkyInhibitory effect of Ia-Ie on rat kidney ALR1
Výsledky sú priemerné hodnoty ± SD z minimálne troch meraní.Results are mean ± SD from at least three measurements.
Príklad 3Example 3
Inhibícia aldo-ketoreduktáz AKR1B1 a AKR1B10 na úrovni izolovaných enzýmov in vitroInhibition of AKR1B1 and AKR1B10 aldo-ketoreductases at the level of isolated enzymes in vitro
Príprava bunkových frakcií obohatených na rekombinantný enzým AKR1B10. Bunky COS-7, získané z ATCC, boli kultivované v DMEM (Dulbecco's Modlified Eagle's Médium) obsahujúcom 10 % FBS (fetálne bovinné sérum), 2 mM glutamín, 100 U/ml penicilín a 100 pg/ml streptomycín. Na uskutočnenie transfekcie sa bunky nechali rásť do 70 % - 80 % konfluencie. Tesne pred transfekciou kultivačné médium bolo nahradené DMEM s prídavkom 10 % FBS. Uskutočnila sa prechodná transfekcia buniek plazmidom pCEFLKZ- AU5 obsahujúcim AKR1B10 ORF, s použitím činidla Lipofectamin 2000, v pomere 1 pg DNA na 3 pl Lipofectaminu. Po 5-hodinovej inkubácii médium na transfekciu bolo nahradené kompletným médiom. Bunky boli inkubované 48 hodín. Následne bunky boli zoškrabané a zhromaždené v chladnom izotonickom fosfátovom pufri a lyzované v 50 mM fosfátovom pufri, pH 6,8 v prítomnosti 0,1 mM EDTA, 0,1 mM EGTA, 0,1 mM β-merkaptoetanolu, 320 pg/pl Pefablock, 0,1 mM nátrium ortovanadátu, a proteázových inhibítorov (leupeptín, aprotinín a inhibítor trypsínu, 2 pg/pl každého), núteným prechodom cez 261/2G striekačku.Preparation of cell fractions enriched for recombinant enzyme AKR1B10. COS-7 cells obtained from ATCC were cultured in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) containing 10% FBS (fetal bovine serum), 2 mM glutamine, 100 U / ml penicillin and 100 µg / ml streptomycin. For transfection, cells were grown to 70% -80% confluency. Just prior to transfection, the culture medium was replaced with DMEM supplemented with 10% FBS. Transient transfection of cells with plasmid pCEFLKZ-AU5 containing AKR1B10 ORF was performed using Lipofectamine 2000 reagent at a ratio of 1 µg DNA to 3 µl Lipofectamine. After incubation for 5 hours, the transfection medium was replaced with complete medium. The cells were incubated for 48 hours. Subsequently, cells were scraped and collected in cold isotonic phosphate buffer and lysed in 50 mM phosphate buffer, pH 6.8 in the presence of 0.1 mM EDTA, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM β-mercaptoethanol, 320 pg / µl Pefablock , 0.1 mM sodium ortovanadate, and protease inhibitors (leupeptin, aprotinin and trypsin inhibitor, 2 µg / µl each), by forced passage through a 261 / 2G syringe.
Enzýmová skúška AKR1B1 a AKR1B10. Testovacie zmesi obsahovali natrium fosfátový pufor (0,1 M; pH 6,8), definovanú váhu (pg) proteínov, 0,2 mM NADPH kofaktor, 10 mM DL-glyceraldehyd. Látka I bola pridaná ako roztok v DMSO, pri finálnej koncentrácii DMSO 1 %. Skúška aktivita začala pridaním AKR proteínu do kyvety. Po 4 min. inkubácii pri laboratórnej teplote enzýmová aktivita sa vyhodnotila na základe spotreby NADPH pri 340 nm (ε340 nadph = 6200 M'Ám1) na Ultrospec 4300 spektrofotometri (GE Biosciences). Uskutočnilo sa blankovanie na príspevok inhibítorov k absorbancii pri 340 nm. Enzýmová aktivita bola vyjadrená v nmol/min/mg proteínu. S100 frakcie z COS-7 buniek bez transfekcie neobsahovali AKR aktivitu.Enzyme assay AKR1B1 and AKR1B10. The test mixtures contained sodium phosphate buffer (0.1 M; pH 6.8), defined weight (pg) of proteins, 0.2 mM NADPH cofactor, 10 mM DL- glyceraldehyde. Compound I was added as a solution in DMSO at a final DMSO concentration of 1%. The activity assay was initiated by adding AKR protein to the cuvette. After 4 min. by incubation at room temperature, enzyme activity was evaluated based on NADPH consumption at 340 nm (ε 340 nadph = 6200 M'AM 1 ) on an Ultrospec 4300 spectrophotometer (GE Biosciences). Blanking was performed for the contribution of inhibitors to absorbance at 340 nm. Enzyme activity was expressed in nmol / min / mg protein. S100 fractions from non-transfected COS-7 cells did not contain AKR activity.
Tabuľka 3Table 3
Inhibičný účinok látky la na humánne enzýmy AKRI B1 a AKR1B10Inhibitory effect of 1a on human AKRI B1 and AKR1B10 enzymes
Výsledky sú priemerné hodnoty ± SD z najmenej troch meraní.Results are mean ± SD from at least three measurements.
Príklad 4Example 4
Inhibícia aldózareduktázy (ALR2) na orgánovej úrovni (izolovaná očná šošovka) in vitroIn vitro inhibition of aldose reductase (ALR2) (isolated eye lens)
Stanovenie sorbitolu v očných šošovkách. Zvieratá v ľahkej éterovej anestéze boli usmrtené odkrvením po prerušení krčnej tepny a očné buľvy boli oddelené. Očné šošovky sa rýchlo vypreparovali a opláchly fyziologickým roztokom. Látka I rozpustená v DMSO sa pridala do skúmaviek obsahujúcich čerstvo vypreparované šošovky (1 šošovka v skúmavke) v médiu M-199 pri pH 7,4, prebublaného pri 37 °C pneumoxidom (5 % CO2, 95 % O2), v požadovaných koncentráciách, 30 min. pred pridaním glukózy. Konečná koncentrácia DMSO vo všetkých inkubáciách bola 1 %. Inkubácie sa začali pridaním glukózy v konečnej koncentrácii 50 mM a pokračovali pri 37 °C, za občasného (približne 30 min. intervaly) prebublávania zmesi (počas 30 s) pneumoxidom. Inkubácie sa ukončili po 3 hodinách ochladením zmesi na ľadovom kúpeli, a následným krátkym premytím 3x s vychladeným izotonickým fosfátovým pufŕom (1 ml). Uprednostňovali sa krátkodobé kultivácie, aby sa zabránilo podstaným zmenám permeability šošovky. Premyté šošovky sa udržovali hlboko zamrazené až do stanovenia sorbitolu, ktoré sa uskutočnilo, ako bolo opísané predtým [Juskova et al. General Physiology and Biophysics, 28, 325-330 (2009). Po odčítaní príslušných blankov obsah sorbitolu v nmol/g vlhkej hmotnosti šošovky sa stanovil porovnaním s kalibračnou priamkou sorbitolových štandardov.Determination of sorbitol in ophthalmic lenses. Animals under light ether anesthesia were sacrificed by bleeding after cervical artery disruption and the eyeballs were separated. The ophthalmic lenses were rapidly dissected and rinsed with saline. Compound I dissolved in DMSO was added to tubes containing freshly prepared lenses (1 lens per tube) in M-199 medium at pH 7.4, bubbled at 37 ° C with pneumoxide (5% CO 2 , 95% O 2 ), in the desired concentrations, 30 min. before adding glucose. The final DMSO concentration in all incubations was 1%. Incubations were initiated by the addition of glucose at a final concentration of 50 mM and continued at 37 ° C, with occasional (approximately 30 min. Intervals) bubbling the mixture (over 30 s) with pneumoxide. Incubations were terminated after 3 hours by cooling the mixture in an ice bath, followed by brief washing three times with cold isotonic phosphate buffer (1 mL). Short-term cultures were preferred to avoid substantial changes in lens permeability. The washed lenses were kept deep frozen until the sorbitol assay was performed as previously described [Juskova et al. General Physiology and Biophysics, 28, 325-330 (2009). After subtracting the appropriate blank, the sorbitol content in nmol / g wet weight of the lens was determined by comparison with a calibration line of sorbitol standards.
Tabuľka 4Table 4
Vplyv látky la na akumuláciu sorbitolu v izolovaných očných šošovkách potkana inkubovaných s glukózou“Effect of substance 1a on sorbitol accumulation in isolated rat lenses incubated with glucose '
Výsledky sú priemerné hodnoty ± SEM z n nezávislých meraní. “Glukóza, 50 mM; čas inkubácie, 3 h; 37 °C. bp<0.001 vs. (+)Glukóza (Študentov t-test).Results are mean ± SEM from independent measurements. Glucose, 50 mM; incubation time, 3 h; Deň: 32 ° C. b p <0.001 (+) Glucose (Student's t-test).
°p<0.001 vs. (+)Glukóza (Študentov t-test).° p <0.001 (+) Glucose (Student's t-test).
PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS
Claims (3)
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SK97-2013A SK288508B6 (en) | 2013-10-15 | 2013-10-15 | Use of 5-carboxymethyl-3-mercapto-1,2,4-triazino-[5,6-b]indoles and pharmaceutical preparation containing them |
PCT/SK2014/000021 WO2015057175A1 (en) | 2013-10-15 | 2014-10-14 | Use of 5-carboxymethyl-3-mercapto-1,2,4-triazino-[5,6-b]indoles and their pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SK97-2013A SK288508B6 (en) | 2013-10-15 | 2013-10-15 | Use of 5-carboxymethyl-3-mercapto-1,2,4-triazino-[5,6-b]indoles and pharmaceutical preparation containing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK972013A3 SK972013A3 (en) | 2015-05-05 |
SK288508B6 true SK288508B6 (en) | 2017-10-03 |
Family
ID=51932566
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK97-2013A SK288508B6 (en) | 2013-10-15 | 2013-10-15 | Use of 5-carboxymethyl-3-mercapto-1,2,4-triazino-[5,6-b]indoles and pharmaceutical preparation containing them |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
SK (1) | SK288508B6 (en) |
WO (1) | WO2015057175A1 (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11524017B2 (en) | 2015-11-04 | 2022-12-13 | Beijing Normal University Hong Kong Baptist University United International College | Method of using substrates of AKR1B1/AKR1B10 as anti-cancer drugs |
RU2623052C1 (en) * | 2016-04-06 | 2017-06-21 | Надежда Сергеевна Кузнецова | Method for prevention of complications in patients after surgical treatment of inflammatory periodontal diseases |
SK289100B6 (en) * | 2020-12-14 | 2023-08-09 | Centrum experimentálnej medicíny Slovenskej akadémie vied, verejná výskumná inštitúcia | Compound cemtirestat disulfide, prodrug of aldo-keto reductase inhibitor, method of its preparation, pharmaceutical composition containing it and its use |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2011123A (en) | 1931-12-03 | 1935-08-13 | Armstrong Siddeley Motors Ltd | Means for stopping internalcombustion engines |
GB1023720A (en) | 1963-09-17 | 1966-03-23 | Allen & Hanburys Ltd | as-triazino (5,6-b)indoles |
US5830894A (en) | 1997-02-21 | 1998-11-03 | Viropharma Incorporated | Methods for preventing and treating pestivirus infection and associated diseases |
US6696407B1 (en) | 1997-03-21 | 2004-02-24 | The Regents Of The University Of California | Huntington's disease treatment comprising administering aldose reductase inhibitors to increase striatal CNTF |
WO2002098421A1 (en) | 2001-06-05 | 2002-12-12 | University Of Maryland, Baltimore | Novel treatment for neurological and psychiatric disorders |
WO2006007864A1 (en) * | 2004-07-17 | 2006-01-26 | Max Planck Geselllschaft Zur Förderung Der Wissenschaft | Treating neurodegenerative conditions |
US20110092566A1 (en) | 2004-11-19 | 2011-04-21 | Srivastava Satish K | Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors |
EP2848252A3 (en) | 2007-03-23 | 2015-06-17 | The Board of Regents of the University of Texas System | Aldose reductase inhibitors for use in treating uveitis |
RU2374647C1 (en) | 2008-08-05 | 2009-11-27 | Учреждение Российской академии наук Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН | Diagnostic technique for colon cancer and kit for implementing thereof |
US20100292287A1 (en) | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Kador Peter F | Periodontitis treatment |
CN102346193A (en) | 2011-07-23 | 2012-02-08 | 吉林大学 | AKR1B10 (aldo-keto reductase family 1 B10) gene protein as breast cancer diagnostic marker and drug target |
GB201116152D0 (en) * | 2011-09-19 | 2011-11-02 | Isis Innovation | Cannabinoid-2-receptor agonists |
-
2013
- 2013-10-15 SK SK97-2013A patent/SK288508B6/en not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-10-14 WO PCT/SK2014/000021 patent/WO2015057175A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2015057175A1 (en) | 2015-04-23 |
SK972013A3 (en) | 2015-05-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022084953A (en) | Use of topical formulations of cannabinoids in treatment of epidermolysis bullosa and related connective tissue disorders | |
MXPA04010441A (en) | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND NAD(P)H OXIDASE INHIBITOR CONTAINING THE SAME. | |
US20120258975A1 (en) | Potent Small Molecule Inhibitors of Autophagy, and Methods of Use Thereof | |
JPH10509708A (en) | Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases | |
US20100113484A1 (en) | Treating agent of uropathy | |
US20090270391A1 (en) | THIENOPYRIDINE DERIVATIVE, OR QUINOLINE DERIVATIVE, OR QUINAZOLINE DERIVATIVE, HAVING c-MET AUTOPHOSPHORYLATION INHIBITING POTENCY | |
US20190374536A1 (en) | Methods of using fasn inhibitors | |
EP3115357A1 (en) | Benzylideneguanidine derivatives and therapeutic use for the treatment of protein misfolding diseases | |
US20070010548A1 (en) | Compounds having inhibitive activity of phosphatidylinositol 3-kinase and methods of use thereof | |
SK288508B6 (en) | Use of 5-carboxymethyl-3-mercapto-1,2,4-triazino-[5,6-b]indoles and pharmaceutical preparation containing them | |
JP2023524563A (en) | Compositions for use in treating APOL1-related diseases | |
JP6209516B2 (en) | Compounds for use in cancer treatment | |
WO2002060375A2 (en) | Diphenyl ether derivatives and their uses as heparanase inhibitors | |
EA032032B1 (en) | Derivatives of 2-aminopyridine as adenosine areceptor antagonists and ligands of melatonin mtreceptors | |
US8846768B2 (en) | Use of compounds isolated from Euphorbia neriifolia for treating cancer and/or thrombocytopenia | |
CA2488884A1 (en) | Novel maxi-k channel blockers, methods of use and process for making the same | |
SK5342003A3 (en) | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity | |
US20090036441A1 (en) | Indole Derivatives With Antitumor Activity | |
WO2002060373A2 (en) | Indole derivatives and their uses as heparanase inhibitors | |
US10745400B2 (en) | Inhibition of BMP signaling, compounds, compositions and uses thereof | |
US9527876B2 (en) | Prodrugs of bicyclic substituted pyrimidine type PDE-5 inhibitors | |
SK500492016A3 (en) | Use of 5-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles and pharmaceutical preparation containing them | |
EP4259152B1 (en) | Cemtirestat disulfide, prodrug of aldo-keto reductase inhibitor, preparation, pharmaceutical composition and use thereof | |
CN115611885B (en) | N-substituted-5- ((4-substituted pyrimidin-2-yl) amino) -1H-indole-2-carboxamide derivatives | |
KR102549327B1 (en) | A Composition for Preventing or Treating Brain Tumors Comprising Combinations of Small Mollecules as Active Ingredients |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20170718 |