SK287508B6 - Použitie a formulácia prípravku na liečbu rezistencie voči antihypertenzívam a podobných stavov - Google Patents
Použitie a formulácia prípravku na liečbu rezistencie voči antihypertenzívam a podobných stavov Download PDFInfo
- Publication number
- SK287508B6 SK287508B6 SK973-2002A SK9732002A SK287508B6 SK 287508 B6 SK287508 B6 SK 287508B6 SK 9732002 A SK9732002 A SK 9732002A SK 287508 B6 SK287508 B6 SK 287508B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- melatonin
- patient
- profile
- medicament
- cortisol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Použitie melatonínu pri výrobe liečiva s kontrolovaným uvoľňovaním na prevenciu alebo liečbu symptómov hypertenzie u pacienta, ktorý je rezistentný voči antihypertenzívnej zlúčenine podanej za neprítomnosti melatonínu. Použitie melatonínu na prípravu liečiva s kontrolovaným uvoľňovaním uspôsobeného na orálne podávanie, ktoré u pacienta vyvolá aspoň jeden z nasledujúcich účinkov: zlepšenie nálady a dennej bdelosti, oneskorenie vrcholnej hladiny kortizolu u pacienta a profylaktickú ochranu proti škodlivým účinkom ischémie na srdce.
Description
Predložený vynález sa týka použitia a formulácie farmaceutického prípravku na liečbu pacienta, ktorý je rezistentný voči antihypertenznému účinku antihypertenznej zlúčeniny za neprítomnosti melatonínu, spôsobu znižovania nočného krvného tlaku u pacientov, ktorí majú abnormálny rytmus v krvnom tlaku za neprítomnosti alebo za prítomnosti antihypertenznej zlúčeniny, spôsobu na znižovanie hladín kortizolu a ochrany pred kardiovaskulárnymi príhodami a použitia melatonínu pri výrobe liečiv na uvedené účely.
Doterajší stav techniky
Počas dňa dochádza k zmenám krvného tlaku (cirkadiánny rytmus krvného tlaku), ktoré sú charakteristické nočným poklesom a denným vzostupom. Normálny priebeh cirkadiánneho rytmu krvného tlaku sa obracia u starších ľudí a u ľudí s Cushingovým syndrómom, u ľudí pod glukokotikoidnou liečbou a u ľudí s hypertyreoidizmom, centrálnou a/alebo periférnou autonómnou dysfunkciou (Shy-Dragerov syndróm, tetraplegia, diabetická alebo uremická neuropatia atď.), chronickým zlyhaním obličiek, transplantáciou obličiek alebo srdca, kongestívnym zlyhaním srdca, eklampsiou, syndrómom spánkovej apnoe, malígnou hypertenziou, systémovou aterosklerózou, zrýchleným hypertenzívnym poškodením orgánov (Imai, Abe et al. Joumal of Hypertension (doplnok) 8: 5125 - 132, 1990) a fatálnou familiálnou insomniou (Portaluppi, Cortelli et al. Hypertension 23: 569 - 576, 1994). Podnormálny pokles v nočnom tlaku možno pozorovať u niektorých hypertenzných pacientov napriek liečbe antihypertenznými liečivami. Podnormálny pokles nočného krvného tlaku bol u hypertenzných pacientov spojený s nadmernými kardiovaskulárnymi komplikáciami. Pacienti s narušeným znížením nočného krvného tlaku sú ohrození zvýšeným rizikom vývoja poškodenia cieľových orgánov a ukázalo sa, že napr. ženy s týmto ochorením podliehajú väčšiemu počtu kardiovaskulárnych príhod ako zdravé ženy. Mechanizmus normálneho poklesu krvného tlaku počas spánku a patofyziologické mechanizmy zodpovedné za chýbanie nočného poklesu krvného tlaku nie sú ešte úplne objasnené.
Glukokortikoidné hormóny hrajú kritickú úlohu v rade telesných funkcií. V základnom stave glukokortikoidy vykazujú permisívny účinok na rôzne telesné funkcie, ako je napríklad udržiavanie krvného tlaku, euglykémia a hemostáza elektrolytov a vody. U ľudí je kortizol podstatný pre život. Za normálnych okolností je sekrécia kortizolu z nadobličkových žliaz rytmická s maximálnymi krvnými hladinami v skorých ranných hodinách a poklesom na polovicu špičkovej hodnoty popoludní. Počas stresu sa exkrécia kortizolu výrazne zvyšuje, aby sa telo dokázalo brániť vážnemu telesnému inzultu. Pretrvávajúce zvýšenie kortizolu v obehu má však škodlivé účinky na imunitný systém a na schopnosť tela vyrovnávať sa so stresom a chorobou. Čo je najdôležitejšie, kortikosteroidy môžu vyprovokovať neurodegeneratívny proces v hipokampe, čo vedie v narušeniu pamäťových a kognitívnych funkcií. Dlhotrvajúca expozícia mozgu voči kortikosteroidom ho robí zraniteľnejším voči degenerácii indukovanej ischémiou a epilepsiou (McEwen, Annals of the New York Academy of Science, 1994, 746: 145 - 154). V priebehu starnutia základná sekrécia kortizolu stúpa neznámymi mechanizmami a k jej špičke dochádza skôr ráno, na rozdiel od mladých dospelých ľudí (Moreley a Korenman, vyd., Blackwell Scientific Publications, 1992, s. 70-91). Okrem toho sa zistilo, že nočné hladiny kortizolu sú vyššie u koronárnych pacientov než u vekovo zhodných zdravých subjektov (Brugger a Eleroid, Biological Rhythm Research, 1995, 26: 373). Existuje súvislosť medzi hypertenziou a vysokými hodnotami kortizolu v moči (Lichtenfeld, Hunt et al, Hypertension, 31: 569 - 74, 1998) a orálny kortizol zvyšuje krvný tlak dávkovo závislým spôsobom (Kelly, Mangos et al, Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl 25: 551 - 6, 1998). Dosiaľ sa nenaznačovalo, že existuje súvislosť medzi vysokými hladinami kortizolu a absenciou nočného poklesu krvného tlaku.
Melatonín, hormón vylučovaný v noci z epifýzy, dosahuje u ľudí svoju špičku pred nástupom kortizolovej špičky. Produkcia melatonínu klesá s vekom. Aj nočné hladiny melatonínu sú nižšie u koronárnych pacientov ako u zdravých vekovo zhodných jedincov. Nenaznačovalo sa však, že melatonín ovplyvňuje sekréciu kortizolu za normálnych podmienok.
Melatonín, hormón hypofýzy, sa normálne vylučuje v noci a hrá úlohu v biologickej regulácii cirkadiánnych rytmov vrátane spánku (Brzezinski, N Engl J Med 1997; 336: 186 - 195, Penev a Zee, Ann Neural 1997; 42: 545 - 553). Vazorelaxačný účinok melatonínu (pri vysokých koncentráciách 10 - 1000 μΜ) bol pozorovaný na králičej aorte in vitro (Satake et al., Gen. Pharmacol., 1991, 22: 219 - 221 a 22: 1127 - 1133).
Štúdie na hlodavcoch indikujú prítomnosť melatonínových receptorov v niektorých arteriálnych cievach a jeho schopnosť modulovať tonus vaskulámej hladkej svaloviny potkanov (Capsoni et al, Neuroreport 1995; 6: 1346 - 1348, Mahle et al, J Biol Rhythms 1997; 12: 690 - 696). Táto modulácia sa môže prejaviť ako vazodilatácia alebo vazokonštrikcia v závislosti od živočíšneho druhu.
Účinky melatonínu na krvný tlak a na ľudský kardiovaskulárny systém sú zložité (Lusardi et al, Blood Press
Monit 1997; 2: 99 - 103, Cagnacci et al, 1998; 274: 335 - 338, Arangino et al, Am J Cardiol 1999; 83: 1417 - 1419; Terzolo at al. J. Pineal Research, 1990, 9: 113 - 124). Užívanie melatonínu pred spaním (5 mg) počas 4 týždňov u mladých normotenzných subjektov spôsobilo pokles systolického krvného tlaku na celé h obdobie, zníženie diastolického krvného tlaku obmedzené na druhú polovicu noci, mierne zníženie srdcovej frekvencie počas denných hodín a akceleráciu počas druhej polovice noci (Lusardi et al, Blood Press Monit 1997; 2: 99 - 103). Podávanie melatonínu počas dňa (1 mg) mladým ženám alebo mužom znížilo systolický a diastolický krvný tlak v priebehu 90 min. po podaní (Cagnacci et al. 1998; 274: 335 - 338; Arangino et at, Am J Cardiol 1999; 83: 1417 - 1419). Podanie melatonínu o 8,00 starším postmenopauzálnym ženám prekvapujúco zvyšuje ich hladiny kortizolu (Cagnacci, Soldani a Yen, L Pineal Res, 22 :81 - 5, 1997).
Účinky dlhodobého (2 mesiace), nízkodávkového (2 mg/os denne), časovo špecifikovaného (18,00 h) podávania melatonínu na endokrinné a kardiovaskulárne premenné u dospelých mužov tiež študoval Terzolo et al. (J. Pineal Research, 1990, 9: 113 - 124). Po liečbe sa zaznamenalo výrazné zvýšenie stredných sérových hladín melatonínu so signifikantným posunutím cirkadiánneho rytmu. 24-hodinové vzory kortizolu a testosterónu vykazovali anticipáciu ranných akrofáz o približne 1,5 h (nesignifikantné) pre kortízol a 3 h (signifikantné) pre testosterón. Vzorec prolaktínu bol nezmenený ako aj sérové hladiny trijódtyronínu a tyroxínu. Podobne reakcia luteinizujúceho hormónu (LH), folikuly stimulujúceho hormónu (FSH), prolaktínu, tyreotropného hormónu (TSH) kortizolu, adrenokortikotrofínu (ACTH) a aldosterónu na stimulačný test gonadotropín uvoľňujúcim hormónom (GNRH), tyrotropín uvoľňujúcim hormónom (TRH), adrenokortikotrofínom (ACTH) a testosterónom na ľudský chorionický gonadotrofín (HCG) bola tiež neovplyvnená. Cirkadiánna organizácia kardiovaskulárnych premenných, t. j. systolického a diastolického krvného tlaku a srdcovej frekvencie, nevykázala po pôsobení melatonínu žiadne zmeny.
Cieľom predloženého vynálezu je znížiť hladinu kortizolu u ľudí a najmä oddialiť špičku kortizolu v ľudskom kortizolovom profile. Ďalším cieľom vynálezu je znížiť krvný tlak pacienta, ktorý je rezistentný voči antihypertenznému účinku antihypertenznej zlúčeniny za neprítomnosti melatonínu a najmä znížiť nočný krvný tlak u osôb s narušeným znížením nočného krvného tlaku. Predpokladá sa, že tieto ciele potenciálne prispejú ku zníženiu krvného tlaku, k prevencii ischemických zmien a poskytnú profylaktickú ochranu proti škodlivým účinkom ischémie na srdce. Ďalšie ciele vynálezu budú zrejmé z opisu, ktorý nasleduje.
V patente USA č. 5,700,828 je opísaný spôsob liečby alebo minimalizácie anoxických alebo ischemických poranení mozgu podaním melatonínu cicavcovi trpiacemu anoxickým alebo ischemickým inzultom, pričom toto sa definuje ako trauma, ktorá spôsobuje nedostatok prísunu krvi do mozgu a/alebo nedostatok kyslíka pre mozog. Tento patent nenaznačuje, že melatonín by mohol brániť alebo zmierňovať anoxický alebo ischemický inzult sám osebe.
V patente USA č. 5,849,333 podanom 26. augusta 1997 je opísaná jednotná lieková forma na liečbu vazokonštrikcie a fyziologických stavov spôsobujúcich vazokonštrikciu, ktorá v stručnosti obsahuje Mg, vitamíny C a E, kyselinu listovú, Se a melatonín. Melatonín je zahrnutý len kvôli istým svojim vlastnostiam, ktoré boli známe k dátumu podania a ktoré sú opísané v tomto patente.
Podstata vynálezu
Predložený vynález zahŕňa použitie melatonínu pri výrobe liečiva na prevenciu alebo liečbu symptómov hypertenzie u pacienta, ktorý je rezistentný voči antihypertenzitívnemu účinku antihypertenznej zlúčeniny podanej za neprítomnosti melatonínu, ako aj spôsob prevencie alebo liečby symptómov hypertenzie u pacienta, ktorý je rezistentný voči antihypertenzitívnemu účinku antihypertenznej zlúčeniny podanej za neprítomnosti melatonínu, ktorý zahŕňa podanie melatonínu takému pacientovi v množstve účinnom na zmiernenie alebo zabránenie vývoja symptómov hypertenzie u pacienta.
Farmaceutický prípravok obsahuje vedľa aspoň jedného nosiča, riedidlá alebo adjuvans tiež melatonín v množstve účinnom na zmiernenie alebo zabránenie vývoja symptómov hypertenzie u pacienta, ktorý je rezistentný voči antihypertenzitívnemu účinku antihypertenznej zlúčeniny podanej za neprítomnosti melatonínu; a aspoň jednu antihypertenznú zlúčeninu v množstve účinnom na vyvolanie antihypertenzného účinku za prítomnosti melatonínu u pacienta vyžadujúceho takú liečbu.
V ďalšom aspekte vynález zahŕňa tiež použitie melatonínu pri výrobe liečiva, ktoré u pacienta vyvolá aspoň jeden účinok, napr.: zlepšenie nálady a dennej bdelosti, oddialenie špičkovej hladiny kortizolu u pacienta a potenciálnu profylaktickú ochranu proti škodlivým účinkom ischémie na srdce, pričom liečivo je farmaceutickým prípravkom, ktorý obsahuje melatonín v množstve účinnom na vyvolanie aspoň jedného z uvedených účinkov.
Podľa ďalšieho aspektu vynález zahŕňa tiež spôsob vyvolania aspoň jedného účinku u pacienta, napr.: zlepšenie nálady a dennej bdelosti, oddialenie vrcholnej hladiny kortizolu u pacienta a potenciálnu profylaktickú ochranu proti škodlivým účinkom ischémie na srdce, ktorý zahŕňa podanie melatonínu pacientovi v množstve a spôsobom účinným na dosiahnutie aspoň jedného z uvedených účinkov.
Výraz „zlepšenie nálady“ v tomto kontexte je mienený v zmysle vyhnutia sa náladovej depresii, ktorá môže byť spojená s podaním melatonínu v konvenčnej forme, t. j. nie vo forme s kontrolovaným uvoľňovaním.
Čo je prekvapujúce, podanie melatonínu ľuďom, ako sa zdá, znižuje rýchlosť exkrécie a denné variácie. V tomto ohľade existuje aj rozdiel medzi melatonínom s kontrolovaným a pravidelným uvoľňovaním v tom, že forma s kontrolovaným uvoľňovaním je schopná zmeniť a oddialiť denný profil kortizolu, zatiaľ čo bežná forma len potláča, ale výrazne neposúva čas vrcholu.
Farmaceutický prípravok podľa vynálezu možno podávať v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad forme uspôsobenej na orálne, rektálne, parenterálne alebo transdermálne podávanie. Môže byť napríklad v jednotkovej liekovej forme. V konkrétnom uskutočnení je melatonín vo forme prípravku s kontrolovaným uvoľňovaním, kde sa melatonín výhodne uvoľňuje vopred určenou kontrolovanou rýchlosťou.
Najmenej jeden nosič, riedidlo alebo adjuvans môže výhodne zahŕňať aspoň jednu akrylovú živicu.
Množstvo melatonínu uvažované na použitie pri prevencii alebo liečbe hypertenzie bude množstvo, o ktorom sa zistí, že je účinné na tento účel, za aké sa v súčasnosti považuje v prípade orálneho podávania viac ako 0,5 mg a najviac 100 mg denne, napr. 0,5 až 50 mg, výhodne 2,5 až 20 mg, a na parenterálne alebo transdermálne podávanie medzi 0,1 a 50 mg. Podľa vynálezu je možné účinné množstvo melatonínu formulovať napr. spolu s účinnou dávkou antihypertenzívneho liečiva. Tento farmaceutický prípravok môže obsahovať aj aspoň jeden modifikátor melatonínového receptora a/alebo modifikátor melatonínového profilu.
Podstatou tohto vynálezu podľa ďalšieho aspektu je použitie melatonínu na výrobu liečiva na vyvolanie aspoň jedného z nasledujúcich účinkov: zlepšenie nálady a dennej bdelosti, modifikáciu 24 hodinového profilu kortizolu znížením 24 hodinovej priemernej hladiny kortizolu a oddialením 24 hodinovej vrcholnej hladiny kortizolu u pacienta, a profylaktickú ochranu proti škodlivým účinkom ischémie na srdce, pričom liečivo je farmaceutický prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním uspôsobený na orálne podávanie, obsahujúci melatonín v množstve účinnom na vyvolanie aspoň jedného z uvedených účinkov.
Podľa výhodného uskutočnenia prípravok na použitie podľa tohto vynálezu má aspoň jeden z nasledujúcich znakov:
(i) je uspôsobený na uvoľňovanie melatonínu v priebehu vopred určeného časového obdobia;
(ii) je uspôsobený na uvoľňovanie melatonínu podľa profilu, ktorý simuluje nočný profil v plazme človeka s normálnym nočným profilom endogénneho melatonínu.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia prípravok môže byť v časticovej forme obsahujúcej obaľované častice melatonínu, a požadovaných vlastností kontrolovaného uvoľňovania sa dosahuje aspoň jedným z nasledovných znakov:
(a) variáciou veľkosti častíc melatonínu;
(b) použitím aspoň dvoch rôznych obaľovacích materiálov, ktoré sa v ľudskom tele rozpúšťajú rôznymi rýchlosťami; a (c) menením hrúbky obaľovacích materiálov, pričom sa časticový melatonín obaľuje rôznymi hrúbkami obaľovacích materiálov, ktoré sa v ľudskom tele rozpúšťajú rôznymi rýchlosťami.
Prípravok môže obsahovať časticový melatonín obalený aspoň jedným polymérnym obalovým materiálom.
Podľa ďalšieho iného uskutočnenia prípravok môže obsahovať aspoň jednu ďalšiu zložku vybranú z modifikátorov melatonínového receptora a modifikátorov melatonínového profilu.
Výhodné je, ak prípravok obsahuje aspoň jedno ďalšie liečivo vybrané z benzodiazepinových modifikátorov melatonínového receptora, benzodiazepinových modifikátorov melatonínového profilu, betablokátorov, blokátorov kalciového kanála a inhibítory absorpcie serotonínu.
Keď je už koncept predloženého vynálezu na liečbu alebo prevenciu hypertenzie pomocou melatonínu známy, nie je potrebná žiadna tvorivá zručnosť na určenie rozmedzia účinných množstiev melatonínu na tento účel na rôzne formy podávania. Pokiaľ farmaceutický prípravok zahŕňa aspoň jeden antihypertenzný prostriedok, môže ísť napríklad o: Diltiazem, Captopril, Atenolol, Benazepril, Enalapril, Valsartan, Metoprolol, Terazosin, Prazosin, Minoxidil, Clonidine, Ramipril a ich farmaceutický prijateľné soli. Denné dávky na orálne podávanie hypertenzných zlúčenín uvedených ako príklady sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Tabuľka 1: Antihypertenzné zlúčeniny
Zlúčenina
Diltiazem HCI Captopril Atenolol Benazepril HCI Enalapril Maleate Valsartan Metoprolol tartarát Terazosin HCI
Denná dávka (mg) možná návyková
180-300 | 240 |
12,5 - 50 | 12,5 |
100 | 100 |
5-20 | 10 |
5-20 | 10 |
80-160 | 80 |
95 - 200 | 100 |
1 - 10 | 1 |
Zlúčenina Denná dávka (mg) mozna návyková
Prazosin HCI 4-64 | 0,5-5 | 0,5 - 1 |
Minoxidil | 5 | 5 |
Clonidine HCI | 0,15 | 0,15 |
Ramipril | 1,25 - 5 | 2,5 |
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Nasledujúce zložky sa spolu zmiešali a zmes sa lisovala v 7 mm valcovom lise pri 2,5 t s cieľom pripraviť tablety s kontrolovaným uvoľňovaním: Captopril (12,5 mg/tabletu), melatonín (5 mg/tabletu) a Eudragit™ RS 100 - nosič na báze akrylovej živice (Rohm Pharma) a laktóza v hmotnostnom pomere približne 1:1. Zatiaľ čo tento prípravok by sa mal podávať podľa pokynov lekára, tu sa predpokladá, že vhodné dávkovanie by bolo dve tablety užívané dve hodiny pred spaním.
Príklad 2
Nasledujúce zložky sa spolu zmiešali a zmes sa lisovala v 7 mm valcovom lise pri 2,5 t s cieľom pripraviť tablety s kontrolovaným uvoľňovaním: Diltiazem (180 mg/tabletu), melatonín (5 mg/tabletu) a Eudragit™ RSPO - nosič na báze akrylovej živice (Rohm Pharma), laktóza a hydrogenfosforečnan vápenatý v hmotnostnom pomere približne 2 : 1 : 2,5. Zatiaľ čo tento prípravok by sa mal podávať podľa pokynov lekára, tu sa predpokladá, že vhodné dávkovanie by bolo dve tablety užívané dve hodiny pred spaním.
Experiment 1
Účinok melatonínu na krvný tlak sa určil na pokusnej vzorke 52 hypertenzných a 130 normotenzných starších pacientov. Všetci pacienti, ktorí trpeli insomniou, boli diagnostikovaní podľa DSM IV. Skupina pozostávala z 86 mužov a 95 žien, vek 72 ±9 rokov. V randomizovanej, dvojitej slepej štúdii sa subjektom podávalo denne buď 1, 2 alebo 5 mg melatonínu v prípravku s kontrolovaným uvoľňovaním (Circadin™, Neurim Pharmaceutical, Izrael), dve hodiny pred spaním, alebo placebo totožného vzhľadu, počas 3 týždňov. Počas posledného týždňa liečebného obdobia sa hodnotil ranný krvný tlak a hodnoty sa porovnávali medzi skupinou, ktorá dostávala placebo, a skupinou, ktorá dostávala melatonín, a východiskovými hodnotami. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2 a 3.
Tabuľka 2: výsledky experimentu 1
Hypertenzní pacienti (>140 mm Hg systolický krvný tlak ako východisková hodnota)
Systolický východiskový | Systolický po liečbe | Diastolický východiskový | Diastolický po liečbe | |||||||
Dávka | Priemer | SD | Priemer | SD | Hodnota P | Priemer | SD | Priemer | SD | Hodnota P |
0 | 149 | 5 | 146 | 11 | 0,24 | 83 | 6 | 85 | 6 | 0,62 |
1 | 145 | 7 | 137 | 9 | 0,05 | 82 | 4 | 79 | 3 | 0,09 |
2 | 147 | 8 | 132 | 9 | 0,000009 | 81 | 6 | 76 | 6 | 0,0064 |
5 | 144 | 5 | 137 | 11 | 0,04 | 82 | 7 | 81 | 6 | 0,97 |
Normotenzní pacienti (<140 mm Hg systolický krvný tlak ako východisková hodnota)
Systolický východiskový | Systolický po liečbe | Diastolický východiskový | Diastolický po liečbe | |||||||
Dávka | Priemer | SD | Priemer | SD | Hodnota P | Priemer | SD | Priemer | SD | Hodnota P |
0 | 120 | 11 | 123 | 13 | 0,14 | 74 | 7 | 75 | 6 | 0,42 |
1 | 121 | 10 | 126 | 16 | 0,11 | 75 | 7 | 75 | 9 | 0,71 |
2 | 122 | 13 | 124 | 15 | 0,69 | 75 | 7 | 74 | 8 | 0,59 |
5 | 121 | 12 | 124 | 14 | 0,16 | 75 | 8 | 76 | 9 | 0,55 |
Exogénne podanie melatonínu večer znížilo denný systolický a diastolický tlak u hypertenzných starších subjektov. Podanie prípravku s kontrolovaným uvoľňovaním (1-5 mg) prekvapujúco nemalo žiadny signifíkantný účinok u normotenzných subjektov. Je nutné poznamenať, že antihypertenzné liečivá spôsobujú zníženie krvného tlaku pri podaní normotenzným subjektom a že podanie prípravku melatonínu s pravidelným uvoľňovaním (5 mg) večer znižuje krvný tlak u mladých normotenzných subjektov v priebehu celého 24-hodinového obdobia. (Lusardi et al, Blood Press Monit 1997; 2: 99 - 103).
Experiment 2
Skúmalo sa šestnásť starších pacientov s esenciálnou hypertenziou. U všetkých pacientov sa merali dvadsaťštyrihodinové ambulantné krvné tlaky. Pacienti boli definovaní ako osoby s nenarušeným nočným znížením krvného tlaku (n = 8) alebo osoby s narušeným nočným znížením krvného tlaku (n = 8) podľa nočného poklesu stredného arteriálneho tlaku. 24-hodinový moč sa zberal v dvoch odberoch, jeden cez deň a jeden v noci. Močová exkrécia hlavného melatonínového metabolitu 6-sulfatoxymelatonínu (6SMT) sa určila testom ELISA v duplikátoch. Obe skupiny boli podobné vzhľadom na vek a pohlavie. Stredný arteriálny tlak klesol o 10,2 % v noci u osôb s nenarušeným nočným znížením krvného tlaku a stúpol o 8 % u pacientov s narušeným nočným znížením krvného tlaku. Močový 6SMT stúpol počas spánku o 240 % z 3,28 ±0,57 (jednotiek) vo dne na 8,19 ±1,68 (jednotiek) v noci (p < 0,05) u osôb s nenarušeným nočným poklesom krvného tlaku, zatiaľ čo ostal nezmenený u osôb s narušeným nočným znížením krvného tlaku (2,31 ±0,68 (jednotiek) počas dňa a 2,56 ±0,79 (jednotiek) v noci). Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3: výsledky experimentu 2
S nenarušeným (n = 8) | S narušeným (n = 8) | |
Deň | 3,28 ±0,87 | 2,31 ±0,68 |
Noc | 8,19 ±1,68 | 2,56 ±0,79 |
Hypertenzní pacienti s narušeným nočným znížením krvného tlaku vykazujú utlmenú nočnú sekréciu melatonínu. Exogénny melatonín teda môže hrať rolu v cirkadiánnom rytme krvného tlaku.
Skúmanie účinku melatonínu na kortizolový profil a náladu
Nasledujúce experimenty sa uskutočnili ako dvojité slepé, placebom kontrolované, krížové. Každý pacient dostal všetky tri druhy tabliet (placebo, s pravidelným uvoľňovaním a s kontrolovaným uvoľňovaním), ale v náhodnom poradí neznámom jemu ani personálu.
Experiment 3
Podanie melatonínu (2 mg) v prípravku s kontrolovaným uvoľňovaním (SR-Mf) raz denne o 22,00 h počas jedného týždňa ôsmim zdravým starším osobám trpiacim nespavosťou viedlo k signifikantnému zvýšeniu efektívnosti spánku, ale nie latentnosti spánku. (Efektívnosť spánku je množstvo času stráveného spánkom k celkovému času v posteli; latentnosť spánku je čas, ktorý trvá zaspanie od zhasnutia svetla). Na druhej strane liečba tých istých jednotlivcov melatonínom (2 mg) v prípravku s pravidelným uvoľňovaním (RM) nezlepšila efektívnosť spánku, ale skrátia latentnosť spánku v porovnaní s liečbou tých istých subjektov placebom. Tieto výsledky je možné vysvetliť krátkou polovičnou dobou života melatonínu v krvi. Totiž prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním dáva nižšie krvné hladiny hormónu počas dlhších časových období a teda jeho účinky môžu začať pomaly, ale môžu byť signifikantné neskôr v priebehu noci.
Hladina kortizolu u týchto pacientov bola hodnotená podľa močovej exkrécie hormónu v 2-hodinových intervaloch v priebehu 24-hodinového obdobia. V skupine, ktorá dostávala placebo, pacienti vykazovali kortizolový rytmus, ktorý dosahoval svoju špičku o 8,36 h a kortizol potom klesol, ako je známe pre subjekty nad 40 rokov (pozrite Sherman et al., Joumal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1985, 61: 439). Stredná 24-hodinová exkrécia za hodinu (ktorá aproximovala krvné koncentrácie) kortizolu v moči v kontrolnej skupine bola 3,2 mikrogramu/h. Amplitúda rytmu (t. j. maximálna odchýlka od strednej 24 hodinovej po maximálnu alebo minimálnu rýchlosť exkrécie) bola 1,8 /ig/h.
Po liečbe trvajúcej 1 týždeň melatonínom s pravidelným uvoľňovaním sa celkové množstvo vylúčeného kortizolu znížilo. Stredná 24-hodinová rýchlosť exkrécie klesla na 2,5 gg/h a amplitúda klesla na 1,0 gg/h. Okrem toho sa tu objavil mierny spätný posun v dobe špičky, ku ktorej došlo o 8,27h. Anticipácia kortizolového rytmu po podaní melatonínu s pravidelným uvoľňovaním je kompatibilná s pozorovaniami, ktoré uskutočnil Terzolo at al., J. Pineal Research, 1990, 9: 113 - 124. Terzolo však nepozoroval pokles stredných 24-hodinových hladín a amplitúdu kortizolového rytmu.
Po týždňovej liečbe melatonínom s kontrolovaným uvoľňovaním sa zistilo, že rovnako ako pri bežnom melatoníne sekrécia kortizolu bola zoslabená (stredná 24 h rýchlosť bola 2,5 pg /h a amplitúda 1,2 /íg/h ako pri pravidelnom uvoľňovaní), ale špička bola signifikantné posunutá na neskorší čas dňa a dochádzalo k nej o 12,06 h. Teda špička sa posunula na neskoršiu dobu podaním melatonínu s kontrolovaným uvoľňovaním namiesto toho, aby bola rovnaká alebo mierne posnutá dopredu. Rovnaký kortizolový profil sa u týchto pacientov zistil aj po mesačnej liečbe prípravkom s kontrolovaným uvoľňovaním (stredná 24-hodinová exkrécia
2,5 gg/h, amplitúda 1,0 pg /h a čas špičky 12,08 h).
Tieto výsledky ukazujú, že reakcia tela na melatonín nie je zrejmá: telo prijíma melatonínový profil a nielen skutočnosť, že je prítomný v určitom čase. Zaujímavé je, že u ľudí mladších ako 40 rokov je kortizolový rytmus tiež oneskorený v porovnaní s inými jedincami (Sherman et al., loc cit). Teda kortizolový profil gene rovaný u starších pacientov po liečbe melatonínom s kontrolovaným uvoľňovaním je podobný ako u mladších jedincov.
Nedávno sa zistilo, že u koronárnych pacientov je melatonín v noci nízky, zatiaľ čo hladiny kortizolu sú vysoké (Brugger a Herold, Biological Rhythm Research, 1995, 26: 373). Treba poznamenať, že kortizol je stresový hormón a jeho vysoké hladiny ráno môžu byť spojené so zvýšenou prevalenciou infarktov v ranných hodinách. Tento experiment ukazuje, že podanie melatonínu s pravidelným uvoľňovaním môže znížiť produkciu kortizolu, ale že podanie melatonínu s kontrolovaným uvoľňovaním znižuje hladinu kortizolu a oneskoruje jeho špičku a takto môže potenciálne znížiť riziko ischemického ataku počas ranných hodín.
Experiment 4
Tento experiment sa uskutočnil na 10 mladých zdravých mužoch vo veku 26 - 30 rokov. Dostávali jednu tabletu s kontrolovaným uvoľňovaním (SR-Mf) alebo pravidelným uvoľňovaním (RM) obsahujúcu melatonín (2 mg) alebo placebo na deň s jednodňovou pauzou medzi liečbami. Tablety sa brali o 11,00 h a subjekty boli požiadané, aby spali medzi 12-15 hodinami. Nálada sa hodnotila pomocou Lader-Bondových vizuálnych dotazníkov s analógovou stupnicou pred spánkom a po ňom. Výsledky indikovali, že bežný melatonín (2 mg) signifikantne skrátil spánkovú latenciu driemania a zvýšil efektívnosť spánku. Prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním mal tiež podobné účinky. Forma s pravidelným uvoľňovaním však vyvolávala pocity nepriateľstva a ospalosti, zatiaľ čo forma s kontrolovaným uvoľňovaním nemala žiadny negatívny účinok na náladu. Tieto údaje tiež indikujú, že účinky melatonínu na náladu závisia od generovaného profilu. Treba poznamenať, že chýbajúci účinok na náladu nemožno vysvetľovať nižšími koncentráciami melatonínu vytvorenými v krvi prípravkom s kontrolovaným uvoľňovaním, pretože podobné koncentrácie melatonínu (pravidelného) podľa niekoľkých štúdií ovplyvňujú náladu a ospalosť. Teda pri ovplyvňovaní fyziologických parametrov je dôležité načasovanie aj vzorec podávania melatonínu. Rovnaká dávka podaná v rôznych časoch alebo rôznymi spôsobmi môže mať rôzne účinky.
Zatiaľ čo boli opísané konkrétne príklady uskutočnenia vynálezu, je zrejmé, že predložený vynález nie je na tieto príklady obmedzený, ale je tu možné uskutočniť mnoho variácií a modifikácií. Také variácie a modifikácie, ktoré tu neboli podrobne opísané, sa považujú za zrejmé ekvivalenty predloženého vynálezu. Napríklad štruktúrne analógy melatonínu, ktoré prakticky imitujú funkciu melatonínu v ľudskom tele, sa považujú za zrejmé chemické ekvivalenty melatonínu. Podstatná koncepcia, duch a rozsah predloženého vynálezu budú lepšie pochopené z nasledujúcich nárokov.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (12)
1. Použitie melatonínu pri výrobe liečiva s kontrolovaným uvoľňovaním na prevenciu alebo liečbu symptómov hypertenzie u pacienta, ktorý je rezistentný na antihypertenzný účinok antihypertenznej zlúčeniny podanej za neprítomnosti melatonínu.
2. Použitie podľa nároku 1, pričom uvedené liečivo je v jednotkovej liekovej forme, pričom každá jednotková dávka obsahuje množstvo melatonínu, ktoré je v intervale 0,5 až 50 mg.
3. Použitie podľa nároku 1, pričom uvedené liečivo má formu farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje aspoň jeden z nasledujúcich prídavných komponentov (a) a (/3), ktorými sú (a) aspoň jeden nosič, riedidlo alebo adjuvans; (/3) aspoň jedna antihypertenzná zlúčenina v množstve účinnom na vyvolanie účinku zníženia krvného tlaku u pacienta vyžadujúceho takú liečbu; a ďalej sa vyznačuje aspoň jedným z nasledujúcich znakov:
(i) je uspôsobené na orálne, rektálne, parenterálne alebo transdermálne podávanie;
(ii) je v jednotkovej liekovej forme, pričom každá dávka obsahuje množstvo melatonínu, ktoré je v intervale 2,5 - 20 mg;
(iii) je uspôsobené na uvoľňovanie melatonínu vo vopred stanovenom kontrolovanom množstve;
(iv) obsahuje tiež aspoň jeden modifikátor melatonínového receptora a/alebo modifikátor melatonínového profilu;
(v) uvedený nosič, riedidlo alebo adjuvans obsahuje aspoň jednu akrylovú živicu.
4. Použitie melatonínu na výrobu liečiva na vyvolanie aspoň jedného z nasledujúcich účinkov: zlepšenie nálady a dennej bdelosti, modifikáciu 24 hodinového profilu kortizolu znížením 24 hodinovej priemernej hladiny kortizolu a oddialením 24 hodinovej vrcholnej hladiny kortizolu u pacienta, a profylaktickú ochranu proti škodlivým účinkom ischémie na srdce, pričom liečivo je farmaceutický prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním uspôsobený na orálne podávanie, obsahujúci melatonín v množstve účinnom na vyvolanie aspoň jedného z uvedených účinkov.
5. Použitie podľa nároku 4, pričom prípravok sa vyznačuje aspoň jedným z nasledujúcich znakov:
(i) je uspôsobený na uvoľňovanie melatonínu počas vopred určeného časového obdobia;
(ii) je uspôsobený na uvoľňovanie melatonínu podľa profilu, ktorý simuluje nočný profil v plazme človeka s normálnym nočným profilom endogénneho melatonínu.
6. Použitie podľa nároku 5, pričom prípravok je v časticovej forme obsahujúcej obaľované častice melatonínu, a požadovaných vlastností kontrolovaného uvoľňovania sa dosahuje aspoň jedným z nasledovných znakov:
(a) variáciou veľkosti častíc melatonínu;
(b) použitím aspoň dvoch rôznych obaľovacích materiálov, ktoré sa v ľudskom tele rozpúšťajú rôznymi rýchlosťami; a (d) menením hrúbky obaľovacích materiálov, pričom sa časticový melatonín obaľuje rôznymi hrúbkami obaľovacích materiálov, ktoré sa v ľudskom tele rozpúšťajú rôznymi rýchlosťami.
7. Použitie podľa nároku 6, pričom prípravok obsahuje časticový melatonín obalený aspoň jedným polymémym obalovým materiálom.
8. Použitie podľa nároku 4, pričom prípravok obsahuje aspoň jednu ďalšiu zložku vybranú z modifikátorov melatonínového receptora a modifikátorov melatonínového profilu.
9. Použitie podľa nároku 8, pričom prípravok obsahuje aspoň jedno ďalšie liečivo vybrané z benzodiazepínových modifikátorov melatonínového receptora, benzodiazepínových modifikátorov melatonínového profilu, betablokátorov, blokátorov kalciového kanála a inhibítory absorpcie serotonínu.
10. Použitie melatonínu podľa nároku 1, pričom uvedený pacient je osobou s narušeným nočným znížením krvného tlaku a/alebo vykazuje ranný nárast krvného tlaku napriek použitiu antihypertenzných liečiv.
11. Použitie podľa nároku 1, pričom liečivo je uspôsobené na orálne, parenterálne alebo transdermálne podávanie, v prípade orálneho podávania, viacej než 0,5 a nie viacej než 100 mg melatonínu, a v prípade parenterálneho alebo transdermálneho podávania obsahuje medzi 0,1 a 50 mg melatonínu.
12. Použitie podľa nároku 11, liečivo má formu farmaceutického prípravku a okrem melatonínu obsahuje aspoň jeden nosič, riedidlo alebo adjuvans a aspoň jednu antihypertenznú zlúčeninu v množstve účinnom na vyvolanie antihypertenzného účinku za pôsobenia melatonínu u pacienta vyžadujúceho takú liečbu.
Koniec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/IL2000/000009 WO2001049286A1 (en) | 2000-01-05 | 2000-01-05 | Method and formulation for treating resistance to antihypertensives and related conditions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK9732002A3 SK9732002A3 (en) | 2002-11-06 |
SK287508B6 true SK287508B6 (sk) | 2010-12-07 |
Family
ID=11042938
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK973-2002A SK287508B6 (sk) | 2000-01-05 | 2000-01-05 | Použitie a formulácia prípravku na liečbu rezistencie voči antihypertenzívam a podobných stavov |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7332177B1 (sk) |
EP (1) | EP1272177B1 (sk) |
JP (1) | JP4996803B2 (sk) |
CN (1) | CN1414851A (sk) |
AT (1) | ATE359072T1 (sk) |
AU (1) | AU782266B2 (sk) |
BG (1) | BG65637B1 (sk) |
BR (1) | BR0016918A (sk) |
CA (1) | CA2396129C (sk) |
CY (2) | CY1108018T1 (sk) |
CZ (1) | CZ299931B6 (sk) |
DE (1) | DE60034373T2 (sk) |
DK (1) | DK1272177T3 (sk) |
EA (1) | EA004679B1 (sk) |
EE (1) | EE200200379A (sk) |
ES (1) | ES2284471T3 (sk) |
HK (1) | HK1052655A1 (sk) |
HU (1) | HU227002B1 (sk) |
IL (1) | IL150190A0 (sk) |
IS (1) | IS6439A (sk) |
MX (1) | MXPA02005783A (sk) |
NO (1) | NO322567B1 (sk) |
NZ (1) | NZ520078A (sk) |
PL (1) | PL201219B1 (sk) |
PT (1) | PT1272177E (sk) |
SI (1) | SI1272177T1 (sk) |
SK (1) | SK287508B6 (sk) |
TR (1) | TR200201724T2 (sk) |
TW (1) | TWI260983B (sk) |
UA (1) | UA77394C2 (sk) |
WO (1) | WO2001049286A1 (sk) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL144900A (en) * | 2001-08-14 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs |
IL155666A (en) | 2003-04-29 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Insomnia treatment |
US9119846B2 (en) | 2003-04-29 | 2015-09-01 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Method and composition for enhancing cognition in alzheimer's patients |
US20050020666A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-01-27 | Dabur Research Foundation | Cardioprotective agents |
US20050137247A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and compositions for treatment of hypertension |
JP3964417B2 (ja) * | 2004-09-27 | 2007-08-22 | 国立大学法人金沢大学 | インドール誘導体を有効成分とするα2受容体遮断剤及び血管拡張剤 |
KR101053780B1 (ko) * | 2008-02-29 | 2011-08-02 | 동아제약주식회사 | 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물 |
WO2012061141A2 (en) * | 2010-10-25 | 2012-05-10 | Uico, Inc. | Control system with solid state touch sensor for complex surface geometry |
US9532952B2 (en) | 2011-01-28 | 2017-01-03 | Physician's Seal, LLC | Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients |
WO2012103411A2 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Zx Pharma, Llc | Controlled-release melatonin composition and related methods |
WO2018033546A1 (en) * | 2016-08-18 | 2018-02-22 | Koninklijke Philips N.V. | Blood-pressure management |
SI3337462T1 (sl) | 2016-10-31 | 2021-01-29 | Neurim Pharmaceuticals Ltd. | Melantonin mini-tablete in metoda za izdelavo le-teh |
US10849856B2 (en) | 2016-10-31 | 2020-12-01 | Neurim Pharmaceuticals Ltd. | Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same |
WO2019038586A1 (en) | 2017-08-19 | 2019-02-28 | Ftf Pharma Private Limited | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF MELATONIN |
ES2724933A1 (es) * | 2018-03-13 | 2019-09-17 | Ocupharm Diagnostics Sl | Terapia combinada con melatonina para la reducción de la presión intraocular |
GB2617102A (en) * | 2022-03-29 | 2023-10-04 | John Hemming Trading Ltd | Sleep therapy |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0518468B1 (en) | 1991-05-09 | 1999-06-30 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Limited | Melatonin containing compositions |
US5508039A (en) * | 1991-10-18 | 1996-04-16 | Alza Corporation | Controlled transdermal administration of melatonin |
US5646049A (en) | 1992-03-27 | 1997-07-08 | Abbott Laboratories | Scheduling operation of an automated analytical system |
ATE141051T1 (de) | 1992-04-07 | 1996-08-15 | Neurim Pharma 1991 | Verwendung von melatonin zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der gutartigen prostatahyperplasie |
EP0664339A4 (en) | 1993-07-09 | 1999-04-28 | Wakunaga Seiyaku Kk | METHOD FOR DISCRIMINATION OF NUCLEIC ACIDS AND TEST KIT FOR THIS PURPOSE. |
CZ291349B6 (cs) | 1995-02-01 | 2003-02-12 | Neurim Pharmaceuticals Ltd. | Léčivo pro prevenci nebo léčbu závislosti na benzodiazepinech |
US5648727A (en) | 1995-10-24 | 1997-07-15 | Dpc Cirrus Inc. | Capacitive level sensing pipette probe |
US5700828A (en) * | 1995-12-07 | 1997-12-23 | Life Resuscitation Technologies, Inc. | Treatment or prevention of anoxic or ischemic brain injury with melatonin-containing compositions |
US5849338A (en) * | 1996-04-10 | 1998-12-15 | Chronorx Llc | Unit dosage forms for treatment of vasoconstriction and related conditions |
RU2134108C1 (ru) | 1998-10-06 | 1999-08-10 | Заславская Рина Михайловна | Средство для лечения артериальной гипертонии, способ лечения артериальной гипертонии |
-
2000
- 2000-01-05 SK SK973-2002A patent/SK287508B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-05 EA EA200200738A patent/EA004679B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-05 JP JP2001549654A patent/JP4996803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 AU AU18882/00A patent/AU782266B2/en not_active Expired
- 2000-01-05 PL PL356325A patent/PL201219B1/pl unknown
- 2000-01-05 DK DK00900110T patent/DK1272177T3/da active
- 2000-01-05 DE DE60034373T patent/DE60034373T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 CN CN00818153A patent/CN1414851A/zh active Pending
- 2000-01-05 NZ NZ520078A patent/NZ520078A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-05 TR TR2002/01724T patent/TR200201724T2/xx unknown
- 2000-01-05 WO PCT/IL2000/000009 patent/WO2001049286A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-05 ES ES00900110T patent/ES2284471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 PT PT00900110T patent/PT1272177E/pt unknown
- 2000-01-05 EP EP00900110A patent/EP1272177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 BR BR0016918-8A patent/BR0016918A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-05 US US10/169,467 patent/US7332177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 CA CA2396129A patent/CA2396129C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 MX MXPA02005783A patent/MXPA02005783A/es active IP Right Grant
- 2000-01-05 SI SI200030958T patent/SI1272177T1/sl unknown
- 2000-01-05 CZ CZ20022346A patent/CZ299931B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-05 AT AT00900110T patent/ATE359072T1/de active
- 2000-01-05 IL IL15019000A patent/IL150190A0/xx unknown
- 2000-01-05 EE EEP200200379A patent/EE200200379A/xx unknown
- 2000-01-05 HU HU0204089A patent/HU227002B1/hu unknown
- 2000-05-01 UA UA2002076326A patent/UA77394C2/uk unknown
-
2001
- 2001-07-10 TW TW090116904A patent/TWI260983B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-24 IS IS6439A patent/IS6439A/is unknown
- 2002-06-27 NO NO20023102A patent/NO322567B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 BG BG106978A patent/BG65637B1/bg unknown
-
2003
- 2003-07-11 HK HK03105037.1A patent/HK1052655A1/zh unknown
-
2007
- 2007-07-10 CY CY20071100916T patent/CY1108018T1/el unknown
- 2007-12-04 US US11/950,039 patent/US8075914B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-18 CY CY200700033C patent/CY2007033I1/el unknown
-
2011
- 2011-10-25 US US13/281,212 patent/US8728511B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8075914B2 (en) | Method and formulation for treating resistance to antihypertensives and related conditions | |
US5679685A (en) | Accelerated release composition containing bromocriptine | |
EP0724878B1 (en) | Use of melatonin for treating patients suffering from drug dependencies | |
SI9620022A (sl) | Uporaba melatonina za odvajanje od zasvojenosti | |
IL150190A (en) | Use of melatonin in the manufacture of controlled release medicaments for inprovement in mood and daytime vigilance, modifying the 24-hour cortisol profile, protection against carodic ischemia, and prevention or treatment of hypertension in a patient resistant to other antihypertensive drugs | |
KR20030016215A (ko) | 항고혈압제에 대한 내성 및 관련 질환의 치료를 위한 방법및 제형 | |
ZA200206228B (en) | Method and formulation for treating resistance to antihypertensives and related conditions. | |
CN102274160B (zh) | 用于治疗对抗高血压药的抗药性和相关病症的方法和制剂 | |
KR19980702554A (ko) | 이소소르비드-5-모노니트레이트의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20200105 |