SK283560B6 - Syntetické deriváty katecholu ich použitie ako liečiv - Google Patents

Syntetické deriváty katecholu ich použitie ako liečiv Download PDF

Info

Publication number
SK283560B6
SK283560B6 SK1788-98A SK178898A SK283560B6 SK 283560 B6 SK283560 B6 SK 283560B6 SK 178898 A SK178898 A SK 178898A SK 283560 B6 SK283560 B6 SK 283560B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
ampicillin
catechol
Prior art date
Application number
SK1788-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK178898A3 (en
Inventor
Lothar Heinisch
Ute M�Llmann
Matthias Schnabelrauch
Rolf Reissbrodt
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19625524A external-priority patent/DE19625524C2/de
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK178898A3 publication Critical patent/SK178898A3/sk
Publication of SK283560B6 publication Critical patent/SK283560B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
    • C07C245/06—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C245/08—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the two nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings, e.g. azobenzene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/78—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/80—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Riešenie sa týka nových syntetických derivátov katecholu všeobecného vzorca (I) s aromatickými azometínkarboxylovými kyselinami, benzhydrazónmi, aminokyselinami, aminobenzoovými kyselinami, prípadne dipeptidmi, pyrolidínkarboxylovými kyselinami, oxazolidínkarboxylovými kyselinami, ako i formylkarboxymetyloxímami ako základnými štruktúrami, ktoré môžu fungovať ako siderofory a ktoré vo forme svojich konjugátov s účinnými látkami, obzvlášť antibiotikami, spôsobujú zlepšenú penetráciu týchto zlúčenín do bakteriálnych buniek a tým zvyšujú ich antibakteriálnu účinnosť a tiež umožňujú lepšie odstraňovanie penetráciou spôsobenej rezistencie na antibiotiká pri bakteriálnych infekciách. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné ako sideroformy u gramnegatívnych baktérií, to znamená, že môžu zásobovať baktérie iónmi železa a vo forme svojich konjugátov s účinnými látkami, obzvlášť s antibiotikami, ako sú "siderofor-antibiotikové konjugáty", môžu tieto preniknúť cez transportnú cestu železa do bakteriálnych buniek a tým sa ich účinnosť zlepšuje a dokonca ešte rozširuje. Tieto zlúčeniny sa môžu použiť obzvlášť na odstraňovanie penetráciou spôsobenej antibakteriálnej rezistencie. Okrem toho predstavujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu chelátory železa a môžu rôznym spôsobom ovplyvňovať biologickú látkovú výmenu železa a s tým súvisiace ochorenia.ŕ

Description

Vynález sa týka nových syntetických derivátov katecholu, v ktorých fungujú ako štruktúrne prvky aromatické azometínkarboxylové kyseliny, benzhydrazóny, aminokyseliny, aminobenzoové kyseliny alebo dipcptidy, pyrolidínkarboxylové kyseliny a/alebo oxazolidínkarboxylové kyseliny alebo formylkarboxymetyloxímy, ako i ich konjugátov s účinnými látkami, obzvlášť antibiotikami.
Doterajší stav techniky
Je známe, že určité katecholové štruktúry majú významnú úlohu v prírodných sideroforoch ako železo komplexujúce štruktúrne prvky („Iron Transport in Microbes, Plants and Animals“, Winkelmann G., van Helm D., Neilands J. B., V. Ch.-Verlagsgesellschalft Weinheim, 1987), napríklad je enterobactín, siderofor pri E. coli a iných bakteriálnych kmeňov trimér z N-(2,3-dihydroxybenzoyl)-L-serínu. Tiež monomér je účinný ako siderofor (Hantke K., FEMS Microbiol. Lett. 67 (1990), 5). N-(2,3-Dihydroxybenzoyl)-glycín bol zistený ako siderofor v B. subtilis (Ito T., Neilands J. B., J. Amer. Chem. Soc. 80 (1958), 4645). Niektoré katecholsubstituované deriváty aminokyselín boli už vyrobené synteticky, napríklad N-(2,3-dihydroxybenzoyl)-L-treonín (Kanai F., Kaneko T., Morishima H., Isshiki K., Taketa T., Takeuchi T., Umezawa H., J. Antibiot. 38 (1985), 39), N2,N<’-bis-(2,3-dihydroxybenzoyl)-L-lyzín (Corbin J. L., Bulen W. A., Biochemistry 8 (1969), 757; McKee J. A., Sharma S. K., Miller M. J., Bioconjigate Chem. 2 (1991), 281) a N2, N6-bis-(2,3-dihydroxybenzoyl)-lyzyl-N6-(2,3-dihydroxybenzoyl)-lyzín (Chimiak A., Neilands J. B., Structure and Bonding 58 (1984), 89). Ďalej je známe, že pri rôznych bakteriálnych kmeňoch môžu slúžiť určité benzhydrazóny kyseliny glyoxylovej, deriváty kyseliny oxanilovej a podobne ako siderofory (Reissbrodt R., Heinisch L., Mollmann U., Rabsch W., Ulbricht H., Bio. Metals 6 (1993), 155). Niektoré dihydroxybenzylidénaminobenzoové kyseliny sú už v literatúre opísané, ale bez údajov o siderofomej účinnosti (Takita H., Noda S., Inada
K., Mukaida Y. S., Toji M. K., Kobayashi H., DE 3 414 049 (1984), H. Wolf, Monatsh. Chem. 31 (1910), 903).
Hoci rôzne katecholové zlúčeniny boli spojené s β-laktánmi, čím bolo dosiahnuté zvýšenie antibakteriálnej účinnosti týchto antibiotík, spôsobené vniknutím do bakteriálnej transportnej cesty železa v bakteriálnej bunke (napríklad Arisawa M., Sekine Y., Shimizu S., Takano H., Angehm P., Then R. L., Antimicrob. Agents Chemother. 35 (1991), 653), existuje veľká potreba ďalších nových syntetických sideroforov so zlepšenými farmakologickými a farmakokinetickými vlastnosťami, ktoré by boli vhodné na tvorbu konjugátov s antibiotikami.
Siderofory sú na druhej strane ako chelátory železa potenciálne schopné ovplyvňovať biologickú látkovú výmenu železa, a tým i rôznym spôsobom s tým spojené ochorenie. Tak sa siderofor desferioxamín (desferal) s úspechom používa pri ochoreniach, spočívajúcich na zvyšku železa (napríklad talasémia).
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu je nájdenie nových syntetických derivátov katecholu s aromatickými azometínkarboxylovými kyselinami, benzhydrazónmi, aminokyselinami, aminobenzoovými kyselinami, prípadne dipep tidmi, pyrolidínkarboxylovými kyselinami, oxazolidínkarboxylovými kyselinami, ako i formylkarboxymetyloxínmi ako základnými štruktúrami, ktoré môžu fungovať ako siderofory a ktoré vo forme svojich konjugátov s účinnými látkami, obzvlášť antibiotikami, spôsobujú zlepšenú penetráciu týchto zlúčenín do bakteriálnych buniek a tým zvyšujú ich antibakteriálnu účinnosť a tiež umožňujú lepšie odstraňovanie penetráciou spôsobenú rezistenciu na antibiotiká pri bakteriálnych infekciách.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné ako siderofory pri gramnegatívnych baktériách, to znamená, že môžu zásobovať baktérie iónmi železa a vo forme svojich konjugátov s účinnými látkami, obzvlášť s antibiotikami (ako „siderofor-antibiotikové konjugáty“), môžu tieto preniknúť cez transportnú cestu železa do bakteriálnych buniek a tým sa ich účinnosť zlepšuje a dokonca ešte rozširuje. Tieto zlúčeniny sa môžu použiť obzvlášť na odstraňovanie penetráciou spôsobenej antibakteriálnej rezistencie. Okrem toho predstavujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu chelátory železa a môžu rôznym spôsobom ovplyvňovať biologickú látkovú výmenu železa a s tým súvisiace ochorenie.
Okrem toho sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu lepšie účinné a jednoduchšie vyrobiteľné než dosiaľ známe zlúčeniny a umožňujú vo forme svojich konjugátov s účinnými látkami lepšie odstraňovanie na penetráciu vztiahnutú rezistenciu na antibiotiká pri bakteriálnych infekciách. Ďalej sa pomocou tohto vynálezu pripravia chelátory železa, ktoré môžu rôznym spôsobom ovplyvňovať biologickú látkovú výmenu železa a s tým súvisiace ochorenie.
Predmetom predloženého vynálezu teda sú nové syntetické deriváty katecholu všeobecného vzorca (I)
R2 v ktorom
R1 znamená rovnako alebo nezávisle od seba hydroxylovú skupinu a/alebo priamu alebo rozvetvenú O-alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu, alebo rozvetvenú O-alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a
R2 v polohe 3- a/alebo 4 znamená nasledujúce skupiny :
a) aromatické zvyšky azometínkarboxylovej kyseliny a/alebo zvyšky azobenzénkarboxylovej kyseliny:
X = CH, N, CH=CH-CH,
Y = OA, kde A = vodíkový atóm, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ión alkalického kovu, výhodne sodíka a draslíka, amóniový ión alebo substituovaný amóniový ión, alebo
Y = zvyšok účinnej látky, ktorý obsahuje OH-skupinu alebo NH-skupinu zvolený zo skupiny antibiotík zahrnujúcich β-laktámy, ako je cefalosporín, najmä cefalexín, cefadroxil alebo claforan, alebo penicilíny, najmä ampicilín a amoxicilín, alebo tetracyklínové deriváty, typu aminodoxycylínu, alebo antibiotiká typu aminoglykozidov, makrolidov, chinolónov alebo karbapenémov a
R3 = jeden alebo dva O-alkanoylové zvyšky, s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylové zvyšky s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, keď R1 = OH alebo O-alkanoylová skupina, s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo
R3 = vodíkový atóm, keď R1 = O-alkanoylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo
pričom
R15 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo c, alebo
Y = OA, kde A = vodíkový atóm, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ión alkalického kovu, výhodne sodíka a draslíka, amóniový ión alebo substituovaný amóniový ión, alebo
Y = zvyšok účinnej látky, ktorý obsahuje OH-skupinu alebo NH-skupinu zvolený zo skupiny antibiotík zahrnujúcich β-laktámy, ako je cefalosporín, najmä cefalexín, cefadroxil alebo claforan, alebo penicilíny, najmä ampicilín a amoxicilín, alebo tetracyklínové deriváty, typu aminodoxycylínu, alebo antibiotiká typu aminoglykozidov, makrolidov, chinolónov alebo karbapenémov,
R3 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo O-alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle,
b) benzhydrazónové zvyšky
R5
R15 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo O-alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a
R4 a/alebo R5 znamená vodíkový atóm alebo skupinu COY, pričom
Y = OA, kde A = vodíkový atóm, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ión alkalického kovu, výhodne sodíka a draslíka, amóniový ión alebo substituovaný amóniový ión, alebo
Y = zvyšok účinnej látky, ktorý obsahuje OH-skupinu alebo NH-skupinu zvolený zo skupiny antibiotík zahrnujúcich β-laktámy, ako je cefalosporín, najmä cefalexín, cefadroxil alebo claforan, alebo penicilíny, najmä ampicilín a amoxicilín, alebo tetracyklínové deriváty, typu aminodoxycylínu, alebo antibiotiká typu aminoglykozidov, makrolidov, chinolónov alebo karbapenémov
c) zvyšky aminobenzoovej kyseliny
Y = OA, kde A = vodíkový atóm, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ión alkalického kovu, výhodne sodíka a draslíka, amóniový ión alebo substituovaný amóniový ión, alebo
Y = zvyšok účinnej látky, ktorý obsahuje OH-skupinu alebo NH-skupinu zvolený zo skupiny antibiotík zahrnujúcich β-laktámy, ako je cefalosporín, najmä cefalexín, cefadroxil alebo claforan, alebo penicilíny, najmä ampicilín a amoxicilín, alebo tetracyklínové deriváty, typu aminodoxycylínu, alebo antibiotiká typu aminoglykozidov, makrolidov, chinolónov alebo karbapenémov,
R19 = vodíkový atóm alebo alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami,
R20 = vodíkový atóm, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, hydroxyskupina, O- alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, O-alkanoylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alebo
R18 a R21 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu, O-alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle a O- alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, v polohe 2,3- alebo 3,4-;
d) zvyšky aminokyselín
R6 /
pričom
Y = OA, kde A = vodíkový atóm, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ión alkalického kovu, výhodne sodíka a draslíka, amóniový ión alebo substituovaný amóniový ión, alebo
Y = zvyšok účinnej látky, ktorý obsahuje OH-skupinu alebo NH-skupinu zvolený zo skupiny antibiotík zahrnujúcich β-laktámy, ako je cefalosporín, najmä cefalexín, cefadroxil alebo claforan, alebo penicilíny, najmä ampicilín a amoxicilín, alebo tetracyklínové deriváty, typu aminodoxycylínu, alebo antibiotiká typu aminoglykozidov, makrolidov, chinolónov alebo karbapenémov,
R6 = alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atómami, keď R1 = O-acylová skupina a s 1 až 6 uhlíkovými atómami a s 3 až 5 uhlíkovými atómami, keď R1 = OH, alkoxyalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle a alkoxyle, acyloxyalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v acyle, fenylalkoxyalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle i alkoxyle alebo r6 „ = „12,
O ^R15 pričom
R15 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo O-alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uh tíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a n znamená celé číslo 1 až 3, keď R1 = OH a R15 = H a/alebo OH, alebo
pričom
R15 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo O-alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a nj a n2znamená celé číslo 1 až 5;
e) zvyšky kyseliny pyrolidínkarboxylovej a/alebo oxazolidínkarboxylovej
R2
-- R14
Z = kyslíkový atóm alebo metylénová skupina,
R16 a R17 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
Y = OA, kde A = vodíkový atóm, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ión alkalického kovu, výhodne sodíka a draslíka, amóniový ión alebo substituovaný amóniový ión, alebo
Y = zvyšok účinnej látky, ktorý obsahuje OH-skupinu alebo NH-skupinu zvolený zo skupiny antibiotík zahrnujúcich β-laktámy, ako je cefalosporín, najmä cefalexín, cefadroxil alebo claforan, alebo penicilíny, najmä ampicilín a amoxicilín, alebo tetracyklínové deriváty, typu aminodoxycylínu, alebo antibiotiká typu aminoglykozidov, makrolidov, chinolónov alebo karbapenémov,
f) formyl-O-karboxymetyloxímy,
R2 = CH=NOCH2COY, pričom
Y = OA, kde A = vodíkový atóm, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ión alkalického kovu, výhodne sodíka a draslíka, amóniový ión alebo substituovaný amóniový ión, alebo
Y = zvyšok účinnej látky, ktorý obsahuje OH-skupinu alebo NH-skupinu zvolený zo skupiny antibiotík zahrnujúcich β-laktámy, ako je cefalosporín, najmä cefalexín, cefadroxil alebo claforan, alebo penicilíny, najmä ampicilín a amoxicilín, alebo tetracyklínové deriváty, typu aminodoxycylínu, alebo antibiotiká typu aminoglykozidov, makrolidov, chinolónov alebo karbapenémov.
V prípade výskytu asymetrických uhlíkových atómov sú zodpovedajúce D- a L-formy, enantioméry a diastereoméry, ako i racemáty, prípadne zmesi enantiomérov a diastereomérov rovnako predmetom predloženého vynálezu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa napríklad vyrobia tak, že sa
a) katecholsubstituované benzaldehydy (vzorec (I), kde R2 = CHO) nechajú reagovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad etylalkohol alebo toluén s odlučovačom vody alebo s vodou viažucim činidlom, ako je molekulárne sito, v Soxhletovom zariadení pri reakčnej teplote v rozmedzí 50 °C až 120 °C, zvyčajne pri teplote varu rozpúšťadla, so zodpovedajúcimi aminobenzoovými kyselinami na aromatické azometínkarboxylové kyseliny (vzorec (I), kde R2 = = R7 alebo R8), alebo sa
b) katecholsubstituované benzhydrazidy (vzorec (I), kde R2 = CONHNH2) nechajú reagovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda, etylalkohol alebo kyseliny octová, pri teplote v rozmedzí 10 °C až 120 °C, výhodne pri teplote varu rozpúšťadla, so zodpovedajúcimi substituovanými formylbenzoovými kyselinami, prípadne s fenylglyoxylovými kyselinami, na zodpovedajúce benzhydrazóny (vzorec (I), kde R2 = R9), alebo sa
c) di(acyloxy)benzoylchloridy (vzorec (1), napríklad s R1 = = OCOCH3 a R2 = COC1) nechajú reagovať s aminobenzoovými kyselinami alebo ich estery vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, spoločne s terciárnym amínom, napríklad trietylamínom, pri teplote v rozmedzí - 30 °C až 20 °C, alebo vo vodnom roztoku hydrogenuhličitanu sodného pri teplote v rozmedzí 0 °C až 10 °C, na N-[di-(acyloxy)-benzoyl]-aminobenzoovej kyseliny, prípadne ich estery a uvádzané estery sa prípadne prevedú na voľné kyseliny (vzorec (I), kde R2 = R10), alebo sa
d) 2,3-di-(benzyloxy)-benzoylchloridy (vzorec (I), kde R1 = = OCH2C6H5 a R2 = COC1) nechajú reagovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, spoločne s terciárnym amínom, napríklad trietylamínom, pri teplote v rozmedzí -30 °C až 20 °C, alebo vo vodnom roztoku hydrogenuhličitanu sodného pri teplote v rozmedzí 0 °C až 10 °C, s aminokyselinami, diaminokyselinami alebo dipeptidmi na zodpovedajúce chránené N-[(2,3-do-(benzyloxy)-benzoyl]aminokyseliny a tieto sa potom po obvyklom odstránení ochranných skupín, napríklad katalytickou hydrogénaciou v etylalkohole, prevedú na voľné katecholsubstituované deriváty aminokyselín, prípadne peptidov (vzorec (I), kde R2 = = R, R12, R13 alebo R14 a Z = CH2), alebo sa
e) dihydroxybenzoylchorid alebo diacyloxybenzoylchlorid (vzorec (I), kde R1 = OH alebo O-acyl a R2 = COC1) nechá reagovať s oxazolidínkarboxylátom, získaného pomocou známych spôsobov zo serínu a aldehydov, napríklad formaldehydu, v alkalickom lúhu a nasledujúcim okysličením, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v etylalkohole alebo zmesi etylalkohol/voda, pri teplote v rozmedzí -10 °C až 10 °C na substituované deriváty oxazolidínkarboxylovej kyseliny (vzorec (I), kde R2 = R14 a Z = O), alebo sa
f) katecholsubstituované benzaldehydy (vzorec (I), kde R2 = CHO) nechajú reagovať vo vhodnom rozpúšťadle s O-karboxymetylhydroxylamínom, prípadne jeho soľami, na zodpovedajúci formyl-O-karboxymetyloxímy (vzorec (I), kde R2 = CH=NOCH2COOH), v ktorom R* = zvyšok účinnej látky, ktorý má voľnú NH-skupinu alebo OH-skupinu, sa napríklad vyrobí tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Y v R2 = OH, napríklad podľa zmiešanej anhydridovej metódy najprv s esterom kyseliny chlórmravčej a terciárnym amínom, napríklad trietylamínom a potom so zodpovedajúcou účinnou látkou, ktorá obsahuje voľnú NH-skupinu alebo OH-skupinu, ako i prípadne použiteľnú línkerovú skupinu, ako sú napríklad zvyšky diaminokarboxylovej kyseliny, hydroxykarboxylovej kyseliny, prípadne diamínu alebo diolu, spoločne s vhodným terciárnym amínom, napríklad trietylamínom, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s karboxylovou skupinou sa môžu vyskytovať ako voľné kyseliny, vo forme svojich solí alebo ako ľahko štiepiteľné, obzvlášť za fyziologických podmienok štiepiteľné, estery, Čistenie zlúčenín sa uskutočňuje pomocou obvyklých spôsobov, známych zo stavu techniky, napríklad kryštalizáciou alebo pomocou obvyklých chromatografických metód.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú pri rôznych gramnegativnych bakteriálnych kmeňoch siderofórnu účinnosť.
Skúšky na siderofórnu účinnosť sa uskutočňujú s rôznymi bakteriálnymi indikátorovými mutantmi, ktoré na základe chýbajúcich sideroforov majú iba nepatrný rast a po prídavku testovanej látky ako náhradného sideroforu sú schopné zvýšenie rastu. Pri indikátorových mutantoch je blokovaná biosyntéza zodpovedajúcich sideroforov, ako je napríklad pyoverdín, pyochelín, enterobactín, aerobactín alebo yersiniabactín, alebo biosyntéza aromátov, alebo chýbajú receptory na enterobactín, pyochelín, prípadne pyoverdín, ako i ostatné dôležité komponenty na bakteriálny transport železa (napríklad membránové proteíny Cir, Fiu, FepA a TonB). Tieto mutanty môžu preto za podmienok nedostatku železa rásť iba nepatrne alebo vôbec. Jednotlivo sa používajú nasledujúce indikátorové mutanty: Pseudomonas aeruginosa PAO 6609, K 407, 690, E. coli AB 2847, Salmonella typhimurium enb-7,TA 2700; Klebsiella pneumoniae KN 4401; Yersinia enterocolitica WAH; Proteus mirabilis 12 (divoký); Proteus vulgaris 718 (divoký) a Morganella morganii SBK3 (divoký). Uvedením „divoký“ označené divoké kmene disponujú iba chýbajúcimi systémami prijímania železa, pričom prídavok sideroforu spôsobuje zvýšenie rastu.
Ako kontroly sa používajú pri kmeňoch Pseudomonas Ferríoxamín F, pri kmeňoch Salmonella ferrioxamln G a enterobactín, pri kmeňoch E. coli, Klebsiella a Y. enterocol. ferrichrom a pri kmeňoch Proteus a Morganella morganii 3,4-dihydroxybenzylidén-2,4,6-trimetylanilín (pozri literatúra R. Reissbrodt a kol.).
V prípade mutantov E. coli IR 112 a H 1728, pri ktorých chýbajú membránové proteíny TonB, prípadne Cir a Fiu, dôležité pre aktívny transport železa, boli všetky skúšané látky neúčinné. Toto je dôkaz pravej siderofomej účinnosti látok.
Rastové zóny indikátorových mutantov (priemer v mm) za pôsobenia testovaných látok sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 až 3. Údaje +, prípadne (+) sa týkajú nešpecifickej podpory rastu.
Tabuľka 1 - Rastové zóny (v mm) siderofor-indikátorových kmeňov s novými syntetickými katecholovými derivátmi
Subst. č. Pseudomonas aeruginosa E. coli Salmonella typhimurium
PAO 6609 K 407 690 AB 2847 enb-7 TA 2700
a) . . . .
1 20 16 23 0 35 0
2 17 18 17 0 30 0
3 0 0 0 22 28 0
4 17 18 18 18 34 0
5 0 0 0 15 0 0
6 14 17 19 17 34 0
7 0 0 0 0 0 0
8 13 15 0 13 0 0
b)
9 10 0 0 0
10 0 0 0 22 20
11 14 0 12 0 10 0
12 14 0 12 14 0 0
13 10 11 10 18 23
Kontrola 35 35 40 23 38 20
Tabuľka 2 - Rastové zóny (v mm) siderofor-indikátorových kmeňov s novými syntetickými katecholovými derivátmi
Subst. č. Klebsiella Y. enterocol Proteus Proteus vul. M. morg.
KN 4401 WAH 12 718 SBK3
a)
1 0 10 26 35 35
2 35 0 16 25 20
3 32 0 18 18 20
4 33 12 23 24 27
5 0 0 19 21 21
6 25 23 25 25
7 23 0 20 22 22
8 20 12 20 20 20
b)
9 27 10 9
10 18 26 15 16 16
11 32 10 15 20 20
12 30 25 17 20 15
13 15 10 23 23 24
14 27 10 10 12 11
15 0 12 11
Kontrola 25 26 18 25 18
Tabuľka 3 - Rastové zóny (v mm) sideroľor-indikátorových kmeňov s novými syntetickými katecholovými derivátmi
Sub. č. P. aeruginosa E. coli S1, typhimurium M. morg.
PAO 6609 K 407 690 AB 2847 enb-7 TA 2700 SBK3
c)
16 20 20 20 24 25 10
17 0 26 0 12
d)
18 20 17 18 30 48 50
19 10 0 11 29 17
20 10 0 18 31 12
21 14 15 15 33 36 40
22 48 40 50 0 50 50
23 14 22 27 20
24 20 20 20 40 50 40
25 18 30 28 38
26 0 14 32 10
Kontrola 35 35 40 23 38 20
Na základe svojich vlastností ako bakteriálnych sideroforov môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) slúžiť ako transportný prostriedok, prípadne ako urýchľovač penetrácie pre antimikrobiálne antibiotiká a iné účinné látky, to znamená, že môžu v konjugátoch s antibiotikami, prípadne inými účinnými látkami tieto cez transportné cesty železa transportovať do mikrobiálnych buniek a tým zvyšovať ich účinnosť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y a R2 znamená zvyšok účinnej látky, majú antibakteriálnu účinnosť, sčasti tiež proti iným β-laktámom rezistentným baktériám. Preto boli v agarovom difúznom teste testované niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y = zvyšok účinnej látky, napríklad látky 28 až 37, proti iným β-laktámom sčasti rezistentným bakteriálnym kmeňom (tabuľka 4). Boli použité nasledujúce kmene: Pseudomonas aeruginosa SG 137 (carbenicilín-rezistentný), KW 799/WT (divoký typ), KW 799/61 (penetračný mutant, poškodená bunková stena, uľahčená penetrácia), ATCC 27853 (divoký typ), ATCC 9027 (divoký typ), NCTC 10662 (ATCC 25668), klinický izolát carbenicilín-senzibilný), NCTC 10701 (carbenicilín-senzibilný), NPS1 a Oxa6 (plazmid-kódovaná β-laktamáza); E. coli DCO (divoký typ), DC2 (penetračný mutant, poškodená bunková stena, uľahčená penetrácia), Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 (divoký typ), ako i SG 117; Salmonella gallinarum ATCC 9184; Stenotrophomonas maltophilia GN 12873 (ampicilín-, azocilín- a carbapenem-rezistentný) a IMET 10402.
Prekvapivo bolo zistené, že testované látky majú výraznú účinnosť nielen pri ampicilín-rezistentných a/alebo β-laktamáza-inhibítor-rezistentných kmeňoch divokého typu, ale že sú účinné tiež pri dvoch kmeňoch Pseudomonas s plazmodikovanou β-laktamázou (NPS1, Oxa6) a multirezistentných kmeňov Stenotrophomonas, zatiaľ čo napríklad azlocilín a sčasti tiež meropenem alebo imipenem sú neúčinné.
E. coli Klebsiella pneumoniae Slenctroptanonas maRophffia Salmonella OaNnarum ATCC 91B4
ATCC 10031 SG 117 GN 12873 IMET 10402
DC2 DCO
32 22 19 0 0 34
33 16 15 18 0 21 21
29 18 21 29 0 34
0 0
30 21 17 22 29 24
27 23 17 20 24
28 22 15 19 23 22
31 25 19 29
33 27 23 29
38 28 21 26 29 34
28 22 19 28
38 24 20 23 28 33
19 13 17 15 24 23
33 27 22 19 16 29
Pseudomonas aeruglnosa
SubsL c,
Ampídllin AzlocHhn Amoxicillin/ Clavulan k, Imipenem
Tabuľka 4 - Antibakteriálna aktivita siderofor-antibiotikových konjugátov v agarovom difúznom teste (koncentrácia 100 pg/ml; priemer kolónie v mm)
SG KW799/ KW799 ATCC ATCC NCTC NCTC NPS OXA
27853 9027 10662 10701
Tiež v mikrodilučnom teste boli doložené prekvapivo dobré účinky Minimálnej inhibičnej koncentrácie (MHK) a boli určované pri nasledujúcich bakteriálnych kmeňoch: Pseudomonas aeruginosa NCTC 10701, NCTC 10662, SG 137, ATCC 27853, KW 799/WT a KW 799/61; E. coli DCO, DC2 a ATCC 25922, Serratia marcescens SG 621; Salmonella gallinarium ATCC 918459 a Klebsiella pneumoníae AJCC 10031 a SG 117.
Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 5. Podľa toho sú všetky siderofor-ampicilín-konjugáty v porovnaní s ampicilínom a azlocilínom ako štandardy dobre účinné, obzvlášť pri Pseudomonas aeruginosa SG 137, kmeňa rezis tentnému proti carbenicilínu, ako i divokých kmeňov Pseudomonas, ale sčasti tiež proti E. coli a Serratia.
Pomocou testovacích kmeňov KW 799/WT a 799/61 Pseudomonas a DCO a DC2 E. coli bol skúšaný podiel zlepšenej schopnosti penetrácie na účinnosť látok. Pri KW/61 a DC2 ide o mutanty s priestupnou vonkajšou membránou v porovnaní s divokými typmi KW 799/WT, prípadne DCO. Pri porovnávacích látkach azlocilínu a ampicilínu je zrejmý silný rozdiel v aktivite proti divokému typu a mutantu, ktorý zistil väčšiu alebo menšiu schopnosť penetrácie na rozdiel od konjugátov s dobrou schopnosťou penetrácie.
Tabuľka 5 - Antibakteriálna účinnosť siderofor-antibiotikových konjugátov v mikrodilučnom teste (hodnoty MHK v pg/ml)
Subsi. c. SG 137 Pseudomonas KW799 KW799/ aeruginosa 1 DC2 E. coli Serratia marcescens SG 621 Salmonella gallinarom ATCC9184 Klebsiella pneumoniae Stenotrophomonas mallophilla GN 12873
ATCC 27853 NCTC 10662 NCTC 10701 DCO ATCC 25922 ATCC 10031 SG 117·
WX 61
Ampicillin >100 >100 0.4 >100 >100 >100 1.56 6.25 6.25 25 0.2 50 12.5 >100
Azlocillin 6,25 3.12 0.2 6.25 6.25 0.2 0.70 12.5 6.25 50 3.12 6.25 6.25 25-100
AmoxíciJIin/
Clavulan k. >100 >100 >100 6.25 3.12 >100
Meropenem 0.1 0.2 <0.05 <0.05 >100
27 3.12 0.78 0.2 6.25 0.4 0.4 3.12 6.25 50 1.56 0.4 50
20 1.56 1.56 0.4 0.78 0.4 1.56 6.25 1.56 25
29 0.7B 3.12 0.4 12.5 1.56 50 100 25 50 12.5
30 0.4 0.78 0.2 6.25 0.4 6.25 6.25 50 6.25 3.12
31 0.1 0.78 0.2 6.25 0.2 12.5 0.78 25 0.4 0.4
Na-31 0.1 0.78 0.78 0.2 6.25
32 1.56 1.56 0.4 1.56 12.5 25
Na-35 0.1 1.56 1.56 0.2 6.25
35 0.4 3.12 6.25 25 1.56
Na-37 0.4 3.12 12.5 3.12 3.12 6.25
Už výsledky s penetračnými mutantami Pseudomonas, KW 799/61 a E. coli DC2 a ich divokými typmi dokazujú, že väčšina z nových látok má podstatne lepšiu schopnosť penetrácie než ampicilín a azlocilín. Pomocou ďalších experimentov so špeciálnymi mutantami E. coli, ktorým chýba porine ompC a ompF, cez ktoré sa β-laktámy normálne dostávajú do bakteriálnej bunky, alebo membránový proteín, nutný na aktívny transport železa, bolo zistené, že opísané siderofor-antibiotikové konjugáty môžu využívať dve penetračné cesty (cez porine ompC a ompF a cez transportnú cestu železa), zatiaľ čo antibiotická aktivita ampicilínu a azlocilínu je závislá iba od prítomnosti porine. Účinnosť proti β-laktámazatvorným a multirezistentným zárodkom je teda viazaná na nový mechanizmus prekonávania penetračnej rezistencie, pomocou ktorého je pomer účinnej látky k enzýmu v bakteriálnej bunke ovplyvnený tak, že nie sú inaktivované všetky molekuly antibiotika pred tým, ako dosiahnu svoj cieľ.
Tabuľka 6 - Závislosť antibakteriálnej aktivity nových látok na porine a TonB pri mutantoch E. coli (priemer kolónie v agarovom difúznom teste v mm)
Subst. Mutant KB5 ompC- KB4 ompF- PLB3268 ompF++ BR185 tonB- AB2847 tonB+
27 7,5 8,5 14 1 7
28 11 11,5 13 0 8,5
29 7 9,5 14 0 6
Ampicilín 9,5 10 17,5 12,5 12,5
Azlocilín 4 6,5 17,5 8 8
PLB268: ompF - bol preexprimovaný
V tabuľke 7 sú ďalej uvedené výsledky CAS - testu. CAS-test (chromazurol-S-test) podľa Schwyna a Neilanda (Anál. Biochem. 160, 47 (1987)) spočíva na farebnej reakcii, spôsobenej rozpustením železa z chromazurol-S-komplexu a väzbe katecholovou zlúčeninou, čim sa dokáže sideroforická vlastnosť zlúčeniny. CAS - testy boli pri nových látkach pozitívne, zatiaľ čo s ampicilínom a azlocilínom prebehli celkom negatívne. Tiež toto potvrdzuje prekvapivé zistenie, že sa nové antibiotiká dodatočne k porinovej ceste dostávajú do bakteriálnej bunky zosilene cez transportnú cestu železa.
Tabuľka 7 - Fe-komplexovanie novými antibiotikami (CAS-test) _______________________
Látka č. CAS-test
27 ++
28 ++
29 +++
ampicilín -
azlocilín -
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako i za prítomnosti kyslých skupín tiež ich soli a za fyziologických podmienok štiepiteľné estery, sú vhodné na základe svojich vlastností ako siderofory, prípadne chelátory železa na použitie ako liečiva pri ochoreniach spôsobovaných poruchou fyziologickej látkovej výmeny železa. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Y v R2 = zvyšok účinnej látky, napríklad zvyšok antibiotika s NH-skupinou alebo OH-skupinou, ako i za prítomnosti kyslých skupín tiež ich soli a za fyziologických podmienok štiepiteľné estery sú vhodné na základe svojej antibakteriálnej účinnosti na použitie ako liečiva proti bakteriálnym infekciám u ľudí a úžitkových zvierat.
Pri uvedených ochoreniach sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) používať buď samotné, alebo vo forme farmaceutických preparátov s fyziologicky prijateľnými, zo stavu techniky známymi pomocnými látkami alebo nosičmi, pričom principiálne sú možné všetky obvyklé farmakologické aplikačné formy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
a) Aromatické azometínkarboxylové kyseliny
Všeobecný predpis pre príklady 1, 2 a 7 mmol zodpovedajúceho benzaldehydu a 2 mmol zodpovedajúcej aminobenzoovej kyseliny sa v 100 ml vysušeného toluénu zahrieva počas 4 až 5 hodín za odlučovania vody do varu pod spätným chladičom. Kryštály, vyzrážané po ochladení na teplotu miestnosti, prípadne po odparení rozpúšťadla, sa odsajú a rekryštalizujú.
Všeobecný predpis pre príklady 3 až 6 a 8 mmol zodpovedajúceho benzaldehydu a 2 mmol zodpovedajúcej aminobenzoovej kyseliny (1 mmol pri diaminozlúčenine) sa v 80 ml vysušeného etylalkoholu zahrieva počas 3 až 4 hodín do varu pod spätným chladičom. K tomu sa využije molekulárnym sitom naplnené Soxhletovo extrakčné zariadenie na viazanie pri reakcii vznikajúcej vody. Kryštály, vyzrážané po ochladení na teplotu miestnosti, prípadne po odparení rozpúšťadla, sa odsajú a rekryštalizujú.
Príklad 1
Kyselina 3-[3,4-di(metoxykarbonyloxy)-benzylidénamino]-benzoová(l)
Vzorec (I), kde R1 = OCOOCH3, R2 = R7 v polohe 4, s R3 = H, COY v polohe 3, X = CH, Y = OH
Látka (1) sa získa reakciou 3,4-di(metoxykarbonyloxy)-benzaldehydu a kyseliny 3-aminobenzoovej vo výťažku 53 % teórie vo forme slabo nažltnutej pevnej látky s teplotou tavenia 198 až 199 °C (toluén).
Príklad 2
Kyselina 3-[3,4-di(metoxykarbonyloxy)-benzylidénaminoj-4-hydroxybenzoová (2)
Vzorec (I), kde R* = OCOOCH3, R2 = R7 v polohe 4, s R3 = 2-OH, COY v polohe 5, X = CH, W = OH
Látka (2) sa získa reakciou 3,4-di(metoxykarbonyloxy)-benzaldehydu a kyseliny 3-amino-4-hydroxybenzoovej vo výťažku 30 % teórie vo forme slabo nažltnutej pevnej látky s teplotou tavenia 221 až 223 °C (toluén).
Príklad 3
Kyselina 3-[2,3-dihydroxybenzylidénamino]-4-hydroxybenzoová (3)
Vzorec (I), kde R1 = OH, R2 = R7 v polohe 3, s R3 = 2-OH, COY v polohe 5, X = CH, Y = OH
Látka (3) sa získa reakciou 2,3-dihydroxybenzaldehydu a kyseliny 3-amino-4-hydroxybenzoovej vo výťažku 59 % teórie vo forme červenej kryštalickej látky s teplotou tavenia 273 až 274 °C (etylalkoholu).
Príklad 4
Kyselina 3,5-bis-[3,4-di(metoxykaTbonyloxy)-benzylidénaminoj-benzoová (4)
Vzorec (I), kde R1 = OCOCH3, R2 = R7 v polohe 4, s
COY v polohe 5, X = CH, Y = OH
Látka (4) sa získa reakciou 3,4-di(metoxykarbonyloxy)-benzaldehydu a kyseliny 3,5-diaminobenzoovej vo výťažku 49 % teórie vo forme slabo žltkastej pevnej látky s teplotou tavenia 145 až 148 °C (toluén).
Príklad 5
Kyselina 4-[2,3-dihydroxybenzylidénamino]-3-hydroxybenzoová (5)
Vzorec (I), kde R1 = OH, R2 = R7 v polohe 3, s R5 = 2-OH, COY v polohe 4, X = CH, Y = OH
Látka (5) sa získa reakciou 2,3-dihydroxybenzaldehydu a kyseliny 4-amino-3-hydroxybenzoovej vo výťažku 85 % teórie vo forme červenej kryštalickej látky s teplotou tavenia 278 až 280 °C (etylalkohol).
Príklad 6
Kyselina 4-[3,4-diacetoxybenzylidénamino]-benzoová (6)
Vzorec (I), kde R1 = OCOOCH3, R2 = R7 v polohe 4, s R3 = H, COY v polohe 4, X = CH, W = OH
Látka (6) sa získa reakciou 3,4-diacetoxybenzaldehydu a kyseliny 4-aminobenzoovej vo výťažku 77 % teórie vo forme žltej pevnej látky s teplotou tavenia 180 až 182 °C (toluén).
Príklad 7
Kyselina 3-((3,4-diacetylfenylimino)-metyl]-4,5-dihydroxybenzoová(7)
Vzorec (I), kde R1 = OCOCH,, R2 = R8 v polohe 3, s R3 = 2,3-OH, COY v polohe 5, Y = OH
Látka (7) sa získa reakciou kyseliny 3-formyl-4,5-dihydroxybenzoovej a 3,4-diacetoxyanilínu vo výťažku 79 % teórie vo forme červenej kryštalickej látky s teplotou tavenia 240 až 243 °C.
Ή-NMR (Dioxan-d8, δ ppm): 8,79 (s, 1H, CH = N), 7,76 (s, 1 H, ArH), 7,56 (s, 1 H, ArH), 7,28 (m, 3 H, ArH), 2,26 (s, 3 H, CH3CO), 2,24 (s, 3 H, CHjCO).
Príklad 8
Kyselina 3-[3,4-dihydroxyfenylazol]-benzoová (8)
Vzorec (I), kde R1 = OH, R2 = R7 v polohe 4, s R3 = H, COY v polohe 3, X = N, Y = OH
Kyselina 3-aminobenzoová (612 mg, 4,5 mmol) sa v 15 ml etylalkoholu a 2,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej diazotuje s 312 mg dusitanu sodného pri teplote 0 °C. Do roztoku diazóniovej soli sa za miešania pri teplote 0 °C pridá roztok 0,97 g (4,5 mmol) pyrokatechínmonobenzoátu v 20 ml etylalkoholu. Potom sa pridá ešte 5 ml 25 % roztoku uhličitanu sodného, pričom by hodnota pH mala byť 9. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C, hodnota pH sa upraví pomocou kyseliny chlorovodíkovej na 2 a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou a vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného. Surový produkt, získaný po odstránení rozpúšťadla vo vákuu, sa rekryštalizuje so zmesou etylalkoholu a vody. Výťažok je 327 mg (28 % teórie) červenohnedej kryštalickej látky s teplotou tavenia 213 až 215 °C (etylalkohol).
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm; J v Hz): 8,28 (m, 1 H, ArH), 8,04 (dd, J = 1,8, 7,8, 2 H, ArH), 7,69 (t, J = 7,8, 1 H, ArH), 7,42 (dd, J = 2,3, 8,3, 1 H, ArH), 7,36 (d, J = 2,3, 1 H, ArH), 6,94 (d, J = 8,3, 1 H, ArH).
b) Benzhydrazóny
Príklad 9 Kyselina [(3,4-dihydroxybenzoyl)-hydrazono]-feny locto vá (9)
Vzorec (I), kde R1 = OH, R2 = R9 v polohe 4, s R4 = = COOH, R5 = H, R15=H
1,2 g kyseliny fenylglyoxylovej (0,01 mol) v 5 ml etylalkoholu a 1,7 g 3,4-dihydroxybenzhydrazidu (0,01 mol) v 5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Získa sa takto bezfarebná kryštalická látka (etylalkohol) vo výťažku 1,18 g (40 % teórie) s teplotou tavenia 194 až 195 °C (rozklad).
'H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 12,8 (s, 1 H, NHCO), 6,86 až 7,69 (m, 8 H, ArH)
Príklad 10
Kyselina 4-[(2,3-dihydroxybenzoyl)-hydrazonometyl]-bezoová(10)
Vzorec (I), kde R1 = OH, R2 = R9 v polohe 3, s R4 = H, R5 = 4-COOH, R15= H
0,6 g (5 mmol) kyseliny formylbenzoovej a 0,85 g (5 mmol) 2,3-dihydroxybenzhydrazidu sa v 10 ml etylalkohole varí počas jednej hodiny pod spätným chladičom. Získa sa takto bezfarebná kryštalická látka (etylalkohol/voda) vo výťažku 909 mg (61 % teórie) s teplotou tavenia 301 až 302 °C.
Príklad 11
Kyselina 4-[(3,4-dihydroxybenzoyl)-hydrazonometyl]-benzoová(11)
Vzorec (1), kde R1 = OH, R2 = R9 v polohe 4, s R4 = H, R5 = 4-COOH, R15 = H
0,6 g (5 mmol) kyseliny formylbenzoovej a 0,85 g (5 mmol) 3,4-dihydroxybenzhydrazidu sa v 10 ml etylalkoholu varí počas jednej hodiny pod spätným hladičom. Získa sa takto bezfarebná kryštalická látka, ktorá sa čistí rozpustením v dimetylformamide a vyzrážaním s vodou, vo výťažku 889 mg (61 % teórie) s teplotou tavenia 314 až 315 °C.
Príklad 12
Kyselina {[3,4-di-(metoxykarbonyloxy)-benzoyl] -hydrazono}-fenyloctová (12)
Vzorec (I), kde R1 = OCOOCH3, R2 = R9 v polohe 4, s R4 = COOH, R5 = H, R15 = H
300 mg (1 mmol) kyseliny [(3,4-dihydroxybenzoyl)-hydrazonoj-fenyloctovej = produkt z príkladu 9 (1 mmol) sa v 2 ml 2 N hydroxidu sodného a 3 ml vody mieša pri teplote 0 °C s 2 ml metylesteru kyseliny chlórmravčej počas 10 minút. Potom sa zmes zalkalizuje 2 N hydroxidom sodným, pridá s 1 ml metylesteru kyseliny chlórmravčej a zmes sa mieša ešte 30 minút. Nakoniec sa hodnota pH nastaví pomocou 2 N kyseliny chlorovodíkovej na 2. Získa sa takto bezfarebná kryštalická látka (metylalkohol/voda) vo výťažku 221 mg (53 % teórie) s teplotou tavenia 171 až 172 °C (rozklad).
'H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7,4 - 7,9 (m, 8 H, ArH), 3,87, 3,85 (s, 2 x 3 H OCOCH,)
Príklad 13 (2,3-Dihydroxybenzhydrazón)kyseliny 3-formyl-4,5-dihydroxybenzoovej (13)
Vzorec (I), kde R1 = OH, R2 = R9 v polohe 3, s R4 = H, R5 = 5-COOH, R15 = 3,4-OH
Zmes 364 mg kyseliny 3-formyl-4,5-dihydroxybenzoovej rozpustenej v horúcej vode a 340 mg 2,3-dihydro xybenzhydrazidu v 5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej sa za miešania varí počas 10 minút. Získa sa takto bezfarebná kryštalická látka (ľadová kyselina octová) vo výťažku 431 mg (65 % teórie) s teplotou tavenia 280 až 281 °C.
'H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 8,72 (s, 1 H, CH = N), 6,8 až
7,6 (m, 5 H, ArH), 7,74 - 7,75 (2 x 1H, d, J = 1,6, 2-, 6-CH k.benzoová), 7,35 - 7,39 a 6,98 - 7,02 (2 x 1 H, d, J = 8,4 6 - CH Benzhydrazón), 6,74 - 6,82 (1H, t, J = 8,5, CH Benzhydrazón)
Príklad 14
Kyselina 4-{[3,4-di-(metoxykarbonyloxy)-benzoyl]-hydrazonometyl} -benzoová (14)
Vzorec (I), kde R1 = OCOOCH3, R2 = R9 v polohe 4, s R5 = 4-COOH, R4 = H, R15 = H
300 mg (1 mmol) kyseliny 4-[(3,4-dihydroxybenzoyl)-hydrazonometylj-benzoovej = produkt z príkladu 11 sa rozpustí v 1 ml 2 N hydroxidu sodného a 3 ml vody, ochladí sa na teplotu 0 °C a mieša sa s 2 ml metylesteru kyseliny chlórmravčej počas 30 minút pri teplote 0 °C. Potom sa zmes okyslí pomocou 2 N kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu pH 3. Získa sa takto bezfarebná kryštalická látka (etylalkohol/voda) vo výťažku 205 mg (49 % teórie) s teplotou tavenia 184 až 187 °C (rozklad).
‘H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 8,50 (s, 1 H, CH = N), 7,62 až 8,04 (m, 7 H, ArH), 3,88 (s, 6 H, 2 x OCOOCH,)
Príklad 15
Kyselina 6-[(3,4-dihydroxybenzoyl)-hydrazonomctyl]-2,3-dihydroxybenzoová (15)
Vzorec (I), kde R1 = OH, R2 = R9 v polohe 4, s R4 = H, R5 = 2-COOH, R15 = 3,4-OH
Zmes 182 mg (1 mmol) kyseliny 6-formyl-2,3-dihydroxybenzoovej rozpustenej v horúcej vode a 168 mg (1 mmol) 3,4-dihydroxybenzhydrazidu v 5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej sa za miešania varí počas 10 minút. Získa sa takto slabo žltkastá kryštalická látka (voda) vo výťažku 215 mg (65 % teórie) s teplotou tavenia 252 °C.
'H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 8,53 (s, 1 H, CH = N), 6,8 až
7,3 (m, 5 H, ArH)
c) Deriváty kyseliny aminobenzoovej
Príklad 16
Kyselina 2-(2,3-diacetoxy-benzoylamino)-benzoová (16)
Vzorec (I), kde R1 = OCOOCH3, R2 = R10 v polohe 3, s COY v polohe 2, Y = OH, R18 - R20 = H
Spôsob 1:
1,50 g (0,011 mol) kyseliny antranilovej sa rozmieša v 100 ml 0,5 M roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pri teplote v rozmedzí 0 °C až 10 °C sa v ultrazvukovom kúpeli za miešania zmiesi s roztokom 2,56 g (0,01 mol) 2,3-diacetoxybenzoylchloridu v 8 ml tetrahydrofuráne. Zakalený roztok, vzniknutý po 45 minútach, sa prefiltruje a 0patrne sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získaná bezfarebná kryštalická látka sa premyje malým množstvom etylesteru kyseliny octovej a vo vákuu sa usuší. Získa sa takto 2,7 g produktu (75 % teórie) s teplotou tavenia 203 až 204 °C.
'H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 11,8 (s, 1 H, NHCO), 7,2 až 8,5 (m, 7 H, ArH), 2,15 a 2,25 (s, 2 x 3 H, OCOCH,)
Spôsob 2:
Do 1,4 g (0,01 mol) kyseliny antranilovej v 100 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného sa pri teplote 0 °C pridá 2,57 g 2,3-diacetoxybenzoylchloridu v 50 ml tetrahydro9 furánu. Reakčná zmes sa nechá reagovať počas 1 hodiny pri teplote v rozmedzí 0 °C až 10 °C a potom počas 30 minút pri teplote miestnosti v ultrazvukovom kúpeli. Potom sa čiastočne zahustí a opatrne sa okyslí 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Získa sa takto produkt vo forme svetložltej kryštalickej látky (etylacetát) vo výťažku 2,3 g (63 % teórie) s teplotou tavenia 198 až 200 °C.
Príklad 16 a
Kyselina 4-[(2,3-di-metoxykarbonyloxy-benzoyl)-metylamino]-benzoová
Vzorec (I), kde R1 = OCOOCH3, R2 = R10 v polohe 3, s R19 = CH3, R18 = R20 = H, COY v polohe 4, Y = OH
S použitím spôsobu 1 sa získa analogicky z kyseliny 4-metylaminobenzoovej a 2,3-di-(metoxykarbonyloxy)-benzoylchloridu v názve uvedená zlúčenina vo výťažku 65 % teórie.
Príklad 16 b
Kyselina 3,5-bis-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-benzoová
Vzorec (I), kde R1 = OCOOCHj, R2 = R10 v polohe 3, s R19 = R18 = H, R20= (2,3-diacetoxy)-benzoylamino v polohe 5, COY v polohe 3, Y = OH
S použitím spôsobu 1 sa získa analogicky z kyseliny 3,5-diaminobenzoovej a 2,3-diacetoxy-benzoylchloridu v názve uvedená zlúčenina vo výťažku 55 % teórie.
Príklad 17
Kyselina 4-(2,3-diacetoxy-benzoylamino)-benzoová (17)
Vzorec (I), kde R1 = OCOOCHj, R2 = R10 v polohe 3, s COY v polohe 4, Y = OH, R18 - R20 = H
Do 137 mg (1 mmol) kyseliny 4-aminobenzoovej a 0,14 ml trietylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -20 °C pridá 257 mg 2,3-diacetoxybenzoylchloridu v 5 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša najprv počas 30 minút pri teplote - 20 °C a potom počas 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa čiastočne zahustí a opatrne sa okyslí 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Získa sa takto svetložltá kryštalická látka (etylacetát) vo výťažku 215 mg (60 % teórie) s teplotou tavenia 134 až 135 °C.
'H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7,3 - 7,9 (m, 7 H, ArH), 2,1 a
2,3 (s, 2 x 3 H, OCOCHj).
d) Deriváty aminokyselín
Všeobecný predpis pre príklady 19, 20,22, 23 a 25
1. Stupeň (acylácie)
2,5 mmol zodpovedajúcej aminokyseliny alebo dipeptidu (vo voľnej forme alebo ako hydrochlorid, prípadne acetát) sa rozpustí v 10 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 mmol NaOH pre alanín, 7,6 mmol pre diaminokyseliny, 11,5 mmol pre dipeptid). Pri teplote 0 °C sa prikvapká za miešania pomaly roztok 2,3-di-(benzyloxy)-benzoylchloridu (2,5 mmol pre alanín, 5,1 mmol pre diaminokyseliny, 9 mmol pre dipeptid) v 10 ml tetrahydrofuránu a potom sa zahreje na teplotu 20 až 25 °C. Pri tejto teplote sa reakčná zmes mieša počas 4 hodín a potom sa okyslí 2 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Zmes sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Surový produkt sa čistí kryštalizáciou (etylalkohol/voda v prípade derivátu alanínu) alebo chromatografiou na stĺpci (silikagél 60, Merck, eluent : chloroform : : etylacetát : ľadová kyselina octová = 30 : 10 : 1 alebo etylacetát: toluén : ľadová kyselina octová = 10 : 10:2).
2. Stupeň (debenzylácie)
500 mg produktu, získaného v stupni 1., sa rozpustí v zmesi 9 ml etylalkoholu a 1 ml ľadovej kyseliny octovej, zmiesi sa s 50 mg paládia na aktívnom uhlí (10 % Pd) a pri teplote 20 °C a pri normálnom tlaku sa mieša vo vodíkovej atmosfére až do prijatia potrebného stechiometrického množstva vodíka (normálne 4 až 6 hodín). Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez celit, rozpúšťadlo sa oddestiluje a získaný zvyšok sa vo vákuu usuší.
Všeobecný predpis pre príklady 21, 24 a 26
1. Stupeň (acylácie) mmol zodpovedajúceho hydrochloridu alebo tozylátu benzylesteru aminokyseliny sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a roztok sa zmiesi so 4 mmol trietylamínu (8 mmol v prípade derivátov diaminokyseliny). Pri teplote - 30 °C sa prikvapká pomaly roztok 2 mmol 2,3-diacetoxybenzoylchloridu (4 mmol pre deriváty diaminokyselín) v 10 ml dichlórmetánu. Potom sa mieša počas jednej hodiny pri teplote - 30 °C a potom počas jednej hodiny pri teplote v rozmedzí 20 až 25 °C. Reakčná zmes sa potom postupne premyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Surový produkt sa čistí kryštalizáciou (etylalkohol alebo toluén v prípade derivátu serínu) alebo chromatografiou na stĺpci (v prípade derivátu lyzínu, silikagél 60, Merck, eluent: etylacetát: toluén = 2:1.
2. Stupeň (štiepenie benzylesteru) g produktu, získaného v stupni 1., sa rozpustí v zmesi 20 ml etylalkoholu a 1 ml ľadovej kyseliny octovej, zmiesi sa so 100 mg paládia na aktívnom uhli (10 % Pd) a pri teplote 20 °C sa zmes mieša pri normálnom tlaku vo vodíkovej atmosfére počas 2 hodín. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez celit a rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej, premyje sa nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu produkt vykryštalizuje a prípadne sa čistí kryštalizáciou.
Príklad 18
Kyselina L-2,5-bis-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-pentánová(18)
Vzorec (I), kde R1 = OH, R2 = R v polohe 3, s R6 = = R12, n = 3, R15 = 2,3-OH, Y = OH, L-forma
Látka (18) sa získa z L-omitín-monohydrochloridu vo výťažku 66 % teórie vo forme bielej pevnej látky.
'H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7,41 (dd, 1 H, ArH), 7,27 (dd, 1 H, ArH), 6,92 (m, 2 H, ArH), 6,69 (m, 2 H, ArH), 4,46 (m, 1 H, CH-N), 3,36 (m, 2 H, CH2-N), 1,84 (m, 2 H, CH2), 1,65 (m, 2 H, CH2).
Príklad 19
Kyselina L-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-propiónová (19)
Vzorec (I), kde R1 = OH, R2 = R v polohe 3, s R6 = = CH3, Y = OH, L-forma
Látka (19) sa získa z L-alanínu vo výťažku 88 % teórie vo forme bielej pevnej látky.
'H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7,40 (dd, 1 H, ArH), 6,94 (dd, 1 H, ArH), 6,72 (dd, 1 H, ArH), 4,44 (m, l H, CH), 1,42 (d, 3 H, CH3)
Príklad 20
Kyselina L-2-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-propiónová (20)
Vzorec (I), kde R1 = OCOCH,, R2 = R11 v polohe 3, s R6 = CH3, Y = OH, L-forma
Látka (20) sa získa z hydrochloridu L-alanínbenzylesteru vo výťažku 75 % teórie vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou tavenia 109 až 111 °C. 'H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7,50 (dd, 1 H, ArH), 7,39 (m, 2 H, ArH), 4,33 (m, IH, CH), 2,29 (s, 3 H, CHjCO), 2,23 (s, 3 H, CH3CO), 1,34 (d, 3 H, CH3).
Príklad 21
Kyselina L-2,4-bis-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-maslová (2Í)
Vzorec (1), kde R1 = OH, R2 =R 11 v polohe 3, s R6 = = R'2, n = 2, R15 = 2,3-OH, Y =OH, L-forma
Látka (21) sa získa z dihydrochloridu L-2,4-diaminochlórkyseliny vo výťažku 81 % teórie vo forme šedobielej pevnej látky.
Ή-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7,42 (dd, 1 H, ArH), 7,27 (dd, 1 H, ArH), 6,94 (m, 2 H, ArH), 6,72 (m, 2 H, ArH), 4,48 (m, 1 H, CH-N), 3,42 (m, 2 H, CH2), 2,21 (m, 1 H, CH2), 2,05 (m, 1 H, CH2).
Príklad 22
Kyselina L-3-[2,6-bis-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-hexanoylamino]-2-(2,3-dihydroxvbenzovlamino)-propiónová (22)
Vzorec (I), kde R1 = OH, R2 = R v polohe 3, s R6 = = R13, n, = 1, n2 = 4, R15 = 2,3-OH, Y = OH, L-forma
Látka (22) sa získa z kyseliny L-2-amino-3-(2,6-diamino-hexanoylamino)-propiónovej vo výťažku 70 % teórie vo forme bielej pevnej látky.
'H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7,42 (dd, 1 H, ArH), 7,26 (m, 2 H, ArH), 6,91 (m, 3 H, ArH), 6,69 (m, 2 H, ArH), 6,67 (m, 3 H, ArH), 4,55 - 4,28 (m, 3 H, CH-N, CH2-N), 4,10 -
- 3,09 (m, 3 H, CH-N, CH2-N), 1,72 (m, 2 H, CH2), 1,51 -
- 1,28 (m, 4 H, CH2)
Príklad 23
Kyselina L-2-[2,3-(diacetoxybenzoylamino)-3-hydroxypropiónová (23)
Vzorec (I), kde R1 = OCOCH3, R2 = R v polohe 3, s R6 = CH2, OH, Y=OH, L-forma
Látka (23) sa získa z hydrochloridu L-serínbenzylesteru vo výťažku 53 % teórie vo forme bezfarebných ihličkových kryštálov s teplotou tavenia 165 až 168 °C (acetón/n-hexán).
'H-NMR (DMSO-de, δ ppm): 7,59 (dd, 1 H, ArH), 7,42 (m,
H, ArH), 4,42 (m, IH, CH), 3,76 (m, 2 H, CH2O), 2,29 (s,
H, CH3CO), 2,28 (s, 3 H, CH3CO).
Príklad 23 a
Kyselina L-3-benzyloxy-2-(2,3-diacetoxy-benzoylamino)-propiónová
Vzorec (I), kde R1 = OCOCH3, R2 = R v polohe 3, s R6 = CH2OCH2 (CsH5), Y = OH, L-forma
Látka sa získa z hydrochloridu O-benzyl-L-serínbenzylesteru analogicky ako látka 23, ale v stupni 2 s použitím paládia na aktívnom uhlí (10 % Pd) a cyklohexadiénu vo forme bielej kryštalickej látky.
Príklad 24
Kyselina D-2,5-bis-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-pentánová (24)
Vzorec (1), kde R1 = OH, R2 = R v polohe 3, s R6 = = R'2, n = 3, R15 = 2,3-OH, Y = OH, D-forma
Látka (24) sa získa z D-omitín-monohydrochloridu vo výťažku 66 % teórie vo forme bielej pevnej látky.
'H-NMR (DMSO-dé, δ ppm): 7,41 (dd, 1 H, ArH), 7,27 (dd, 1 H, ArH), 6,93 (m, 2 H, ArH), 6,70 (m, 2 H, ArH), 4,46 (m, 1 H, CH-N), 3,33 (m, 2 H, CH2-N), 1,84 (m, 2 H, CH2), 1,64 (m, 2 H, CH2).
Príklad 25
Kyselina L-2,6-bis-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-hexánová (25)
Vzorec (I), kde R' = OCOCH3, R2 = R v polohe 3, s R6 = R12, n = 4, R15 = 2,3-OCOCH3, Y = OH, L-forma
Látka (25) sa získa z ditozylátu L-lyzínbenzylesteru vo výťažku 71 % teórie vo forme bielej pevnej látky.
'H-NMR (CDClj, δ ppm, J Hz): 7,65 (dd, J = 1,9, 7,4, 1 H, ArH), 7,47 (dd, J = 2,3, 7,2, 1 H, ArH), 7,32 - 7,22 (m, J = = 1,8, 7,3, 5 H, ArH, CONH, 6,59 (t, J = 5,7, 1 H, CONH), 4,75 (m, J = 5,2, 7,2, 1 H, CH-N), 3,38 (m, 2 H, CH2-N), 2,34 (s, 3 H, CH3CO), 2,30 (s, 3 H, CH3CO), 2,30 (s, 3 H, CH3CO), 2,29 (s, 3 H, CH3CO), 1,99 (m, 1 H, CH2), 1,85 (m, 1 H, CH2), 1,60 (m, 2 H, CH2), 1,28 (m, 2 H, CH2).
e) Zvyšky oxyzolidínkarboxylovej kyseliny
Príklad 26
Kyselina (S)-3-(2,3-diacetoxybenzoyl)-oxazolidín-4-karboxylová (26)
Vzorec (I), kde R1 = OCOCH3, R2 = R14 v polohe 3, so Z = O, R16 = R17 = H, Y = OH, S-forma
L-serín (105 mg, 1 mmol) sa rozpustí v 0,5 ml 2 M hydroxidu sodného a pri teplote 0 °C sa zmiesi s 0,1 ml vodného roztoku formaldehydu (36,5 %). Reakčná zmes sa nechá stáť počas 24 hodín pri teplote 0 °C, potom sa pridá 84 mg (1 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 1 ml acetónu a ochladí sa na teplotu - 5 °C. Za miešania sa po častiach pridá 257 mg (1 mmol) 2,3-di(acetoxy)-benzoyl-chlondu, po jednohodinovom miešaní pri teplote - 5 °C až 0 °C sa zmes zriedi 10 ml vody a potom sa extrahuje dietyléterom. Vodná fáza sa okyslí 1 M kyselinou chlorovodíkovou na pH v rozmedzí 2 až 3 a znovu sa extrahuje dietyléterom (3 x 20 ml). Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný produkt sa vysuší vo vákuu, pričom sa získa 263 mg produktu (78 % teórie) vo forme bezfarebnej penovitej látky.
'H-NMR (CDClj, δ ppm): 7,35 - 7,27 (m, 3 H, ArH), 4,90 (s, 2 H, O-CH2-N), 4,82 (m, 1 H, CH), 4,39 (m, 1 H, CH2), 4,28 (m, 1 H, CH2), 2,33 (s, 3 H, CH3), 2,31 (s, 3 H, CH3).
f) Konjugáty s antibiotikami
Príklad 27 N-[L-2-(2,3-Diacetoxybenzoylamino)-propionyl]-ampicilín (podľa IUPAC : kyselina 6-{2-[2-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-propionylamino] -2-fenyl-acetylamino} -3,3-dimetyl-7-oxo-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylová) (27)
Vzorec (I), kde R'= OCOCH3, R2 = R v polohe 3, s R6 = CH3 (L-forma), Y = N-ampicilíno
500 mg (1,62 mmol) kyseliny L-2-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-propiónovej (látka 20) sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu a k tomuto roztoku sa za miešania pri teplote - 20 °C prikvapká 0,18 ml (1,62 mmol) N-metylmorfolínu a potom 0,21 ml (1,62 mmol) izobutylesteru kyseliny chlórmravčej. Po jednohodinovom miešaní sa prikvapká na teplotu 0 °C ochladený roztok 565 mg (1,62 mmol) ampicilintrihydrátu v 5 ml 80 % tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote - 20 °C a potom sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti, načo sa vo vákuu zahustí. Potom sa pridá voda a etylester kyseliny octovej a zmes sa opatrne okyslí 1 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Táto zmes sa trepe až do úplného rozpustenia, etylacetátová fáza sa oddelí, premyje sa vodným roztokom chloridu sodného do neutrálnej reakcie a vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného. Po zahustení vo vákuu sa vyzráža petroléterom. Výťažok surového produktu je 1 g, čistota podľa HPLC (Europher 100-7) je asi 75 %. Čistenie sa uskutočňuje pomocou preparatívnej HPLC (RP|g, acetonitril/voda = 40 : 60 + 0,50 % kyseliny trifluóroctovej, hodnota toku 10 ml/min). Produkt obsahujúci frakcie sa ihneď extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje vodou, vysuší, zahustí a vyzráža sa petroléterom.
Čistota podľa HPLC je 95 %.
'H-NMR (300 MHz, CDClj, δ ppm J Hz): 7,63 (dd, J = 1,9, 7,4, ArH), 7,33 - 7,19 (m, 7H, ArH), 5,61 (m, J = 4,1, 2 H, CH-N), 5,42 (d, J = 4,1, 1 H, CH-S), 5,00 (m, J = 7,3, 1 H, CH-Me), 4,29 (s, 1 H, CH-COO), 2,30 (s, 3 H, CH3CO), 2,27 (s, 3 H, CH3CO), 1,43 (s, 3 H, CH3), 1,40 (d, J = 7,1, 3 H, CH3), 1,37 (s, 3H, CH3).
Príklad 28 N-[2-(2,3-Diacetoxybenzoylamino)-benzoyl]-ampicilín (28) (podľa IUPAC : kyselina 6-[2-(2-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-benzoylamino]-2-fenyl-acetylamino}-3,3-dimetyl-7-οχο-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylová) (28)
Vzorec (I), kde R1 = OCOCHj, R2 = R10 v polohe 3, s r18 . r20 = h, COY v polohe 2, Y = N-ampicilíno
Do roztoku 357 mg (1 mmol) kyseliny 2-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-benzoovej (látka 16) v 5 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote - 20 °C pridá najprv 0,11 ml (1 mmol) N-metylmorfolínu a katalytické množstvo 4-dimetylaminopyridínu a potom sa za miešania pridá 126 μΐ izobutylesteru kyseliny chlórmravčej. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote - 20 °C a potom sa po častiach pridá roztok 371 mg (1 mmol) sodnej soli ampicilínu v 3 ml 80 % tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote - 20 °C a počas 2 hodín pri teplote miestnosti, načo sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí a k získanému zvyšku sa pridá 20 ml vody a 20 ml etylesteru kyseliny octovej. Zmes sa opatrne okyslí 1 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a pretrepe sa. Organická fáza sa oddelí, trikrát sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného. Po zahustení sa produkt vyzráža petroléterom. Výťažok surového produktu je 420 mg.
Surový produkt sa delí pomocou preparatívnej HPLC (Nucleozil 7 C 18, Macherey & Nagel, pohyblivá fáza acetonitril/voda 50 : 50 + 0,05 % kyseliny trifluóroctovej).
2. Frakcia N-[2-(2,3-Diacetoxybenzoylamino)-benzoyl]-ampicilín
Výťažok 420 mg surového produktu: asi 90 mg podľa HPLC (Europher 100 C 18-7, pohyblivá fáza acetonitril/voda 60 : 40 + 0,05 % kyseliny trifluóroctovej). 'H-NMR (DMSO-ds, δ ppm): 7,3 - 8,4 (m, 12 H, ArH), 5,9 (d, 1 H, J = 7,7 Hz, CH), 5,53 (q, 1 H, CH), 5,42 (d, 1 H, J = 4,0 Hz, CH), 4,2 (s, 1 H, CH), 2,32, 2,24 (s, 2 x 3 H, CH3), 1,40,1,50 (s, 2 x 3 H, CHj).
Príklad 29 N-[4-(2,3-Diacetoxybenzoylamino)-benzoyl]-ampicilín (29)
Vzorec (I), kde R1 = OCOCHj, R2 = R10 v polohe 3, s r18 . r20 = h, COY v polohe 4, Y = N-ampicilíno
Zlúčenina (29) sa získa analogicky ako zlúčenina (28) z kyseliny 4-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-bcnzoovej (zlúče nina 17) a sodnej soli ampicilínu. Surový produkt sa delí pomocou preparatívnej HPLC (Nucleosil 7 C 18, Macherey & Nagel, pohyblivá fáza acetonitril/voda 50 : 50 + 0,05 % kyseliny trifluóroctovej).
'H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7,3 - 7,9 (m, 12 H, ArH), 5,9 (d, 1 H, ct-CH), 5,53 (q, 1 H, 6-CH), 5,41, (d, 1 H, 7-CH), 4,2 (s, 1 H, 3-CH), 2,20, 2,28 (s, 2 x 3 H, CH3), 1,40, 1,52 (s, 2 x 3 H, CHj)
Príklad 30 (S)-N-[3-(2,3-di-(Metoxykarbonyloxy-benzoyl)-oxazolidín-4-oyl]-ampicilín (Podľa IUPAC : Kyselina (S)-6-(2-[[3-(2,3-di-metoxykarbonyloxy-benzoy l)-oxazolidín-4-karbonyl]-amino} -2-fenyl-acetylamino)-3,3-dimetyl-7-oxo-4-tia-l-azabicyklo (3.2.0]-heptán-2-karboxylová) (30)
Vzorec (I), kde R1 = OCOOCH3, R2 = R14 v polohe 3, so Z = O, R16, R17 = H (S-forma), Y = N-ampicilíno
Zlúčenina 30 sa vyrobí analogicky ako zlúčenina 28 z kyseliny (S)-3-(2,3-di-metoxykarbonyloxy-benzoyl)-oxazolidín-4-karboxylovej a ampicilín-trihydrátu.
Príklad 31 N-[L-2,6-bis-(2,3-Diacetoxy-benzoylamino)-hexanoyI]-ampicilín (Podľa IUPAC : Kyselina 6-{L-2-[2,6-bis-(2,3-diacetoxybcnzoylamino)-hexanoylamino]-2-fenyl-acetylamino)-3,3-dimetyl-7-oxo-4-tia-1 -azabicyklo- [3.2.0]heptán-2-karboxylová) (31)
Vzorec (I), kde R1 = OCOCH3, R2 = R v polohe 3, s R6 = R12, n = 4, R15 = 2,3-OCOCHj (L-forma), Y = N-ampicilíno
Zlúčenina 31 sa vyrobí analogicky ako zlúčenina 28 z kyseliny L-2,6-bis-(2,3-di-acetoxybenzoylamino)-hexánovej (zlúčenina 25) a ampicilíntrihydrátu.
Príklad 32 N-[L-3-Acetoxy-2-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-propionyl]-ampicilín (Podľa IUPAC: Kyselina 6-{L-2-[3-acetoxy-2-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-propionylamino]-2-fenyl-acetylamino)-3,3-dimetyl-7-oxo-4-tia-l-azabicyklo-[3.2.0]heptán-2-karboxylová (32)
Vzorec (I), kde R1 = OCOCH3, R2 = R11 v polohe 3, s R6= CH2OCOCH3 (L-forma), Y = N-ampicilíno
Zlúčenina 32 sa vyrobí analogicky ako zlúčenina 27 z kyseliny L-3-acetoxy-2-(2,3-di-acetoxybenzoylamino)-propiónovej a ampicilíntrihydrátu v čistote surového produktu podľa HPLC (Nucleosil 7 C 18, Macherey & Nagel, pohyblivá fáza acetonitril/voda 40 : 60 + 0,05 % kyseliny trifluóroctovej) 85 %.
Príklad 33 N-[L-2-(2,3-Diacetoxybenzoylamino)-propionyl]-cefadroxil (Podľa IUPAC : Kyselina 7-{L-2-[2-(2,3-diacetoxy-benzoyl-amino)-propionylamino]-2-(4-hydroxyfenyl)-acetylamino)-3-metyl-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová) (33)
Vzorec (I), kde R1 = OCOCHj, R2 = R1' v polohe 3, s R6 = CH3 (L-forma), Y = N-cefadroxil (33)
Zlúčenina 33 sa vyrobí analogicky ako zlúčenina 28 z kyseliny L-2-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-propiónovej (zlúčenina 20) a cefadroxilu. Čistenie sa uskutočňuje pomocou preparatívneho HPLC (RP 18, pohyblivá fáza acetonitril/voda 30 : 70 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej).
Získaná zlúčenina (33) má čistotu 91 %.
Príklad 34 N-[L-3-Benzyloxy-2-(2,3-diacetoxy-benzoylamino)-propionyl]-ampicilín
Vzorec (I), kde R1 = OCOCH,, R2 = R1' v polohe 3, s R6 = CH-OCOCHj (C6H5), L-forma, Y = N-ampicilino
Zlúčenina sa vyrobí analogicky ako zlúčenina 28 z kyseliny L-3-benzyloxy-2-(2,3-di-acetoxybenzoylamino)-propiónovej (zlúčenina 23 a) a ampicilíntrihydrátu.
Príklad 35 N-[L-2,6-bis-(2,3-Diacetoxybenzoylamino)-hexanoyl]-amoxicilín
Vzorec (I), kde R1 = OCOCH3, R2 = R11 v polohe 3, s R6 = R12, n = 4, RI5=2,3-OCOCH3, L-forma, Y = N-amoxicílíno
Zlúčenina sa vyrobí analogicky ako zlúčenina 28 z kyseliny L-2,6-bis-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-hexánovej (zlúčenina 25) a amoxicilíntrihydrátu vo výťažku 84 % teórie.
Príklad 36 N-[3,5-bis-(2,3-Diacetoxy-benzoylamino)-benzoylj-ampicilín
Vzorec (I), kde R1 = OCOCHj, R2 = R10 v polohe 3, s R18 = R,9= H, R20 = (2,3-diacetoxy)-benzoylamino v polohe 5, COY v polohe 3, Y = N-ampicilíno
Zlúčenina sa vyrobí analogicky ako zlúčenina 28 z kyseliny 3,5-bis-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-benzoovej (zlúčenina 16 b) a sodnej soli ampicilínu.
Príklad 37 N-{4-[2,3-Dimetoxykarbonyloxy-benzoyl)-metylamino]-ampicilín
Vzorec (I), kde R1 = OCOCH3, R2 = R10 v polohe 3, s R18 = R20 = H, COY v polohe 3, Y = N-ampicilíno
Do roztoku 245 mg sodnej soli ampicilínu v 5 ml vodného tetrahydrofuránu (80 % tetrahydrofuránu) sa pri teplote - 5 °C prikvapká za miešania roztok 280 mg 4-((2,3-dimetoxykarbonyloxybenzoyl)-metylamino]-benzoylchloridu (vyrobeného z kyseliny 4-((2,3-dimetoxykarbonyloxybenzoyl)-metylamino]-benzoovej = látka 16a a chloridu fosforečného) v 3 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 °C a 20 °C, pričom sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa okyslí pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej na pH 3 a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného. Po zahustení sa získaný zvyšok zmieša s petroléterom, pričom sa získa 425 mg (88 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bielej práškovitej látky.
Sodné soli zlúčenín 27, 28, 30, 31, 35, 37
Sodné soli uvedených zlúčenín sa dajú získať pomocou nasledujúceho všeobecného pracovného postupu.
Roztok 1,1 g kyseliny v 5 ml etylesteru kyseliny chlorovodíkovej sa zmieša s 5 ml 2-etylhexanátu sodného v 3 ml etylesteru kyseliny octovej a reakčná zmes sa zriedi 30 ml petroléteru (teplota varu 40 až 65 °C). Pritom vzniknuté sodné soli sa izolujú, vo vákuu sa usušia a čistia sa pomocou preparatívnej HPLC na stĺpci RP 18.
Výťažky: 50 až 80 % teórie.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (23)

1. Syntetické deriváty katecholu všeobecného vzorca (I)
G).
v ktorom
R1 znamená rovnako alebo nezávisle od seba hydroxylovú skupinu a/alebo priamu, alebo rozvetvenú O-alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu, alebo rozvetvenú O-alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a
R2 v polohe 3- a/alebo 4 znamená nasledujúce skupiny:
a) aromatické zvyšky azometínkarboxylovej kyseliny a/alebo zvyšky azobenzénkarboxylovej kyseliny:
X = CH, N, CH=CH-CH,
Y = OA, kde A = vodíkový atóm, alkylovú skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ión alkalického kovu, výhodne sodíka a draslíka, amóniový ión alebo substituovaný amóniový ión, alebo
Y = zvyšok účinnej látky, ktorý obsahuje OH-skupinu alebo NH-skupinu zvolený zo skupiny antibiotík zahrnujúcich β-laktámy, ako je cefalosporín, najmä cefalexín, cefadroxil alebo claforan, alebo penicilíny, najmä ampicilín a amoxicilín, alebo tetracyklínové deriváty, typu aminodoxycylínu, alebo antibiotiká typu aminoglykozidov, makrolidov, chinolónov alebo karbapenémov a
R3 = jeden alebo dva O-alkanoylové zvyšky, s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylové zvyšky s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, keď R1 = OH alebo O-alkanoylová skupina, s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo
R3 = vodíkový atóm, keď R1 - O-alkanoylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo pričom
R15 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo c alebo
Y = OA, kde A = vodíkový atóm, alkylovú skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ión alkalického kovu, výhodne sodíka a draslíka, amóniový ión alebo substituovaný amóniový ión, alebo
Y = zvyšok účinnej látky, ktorý obsahuje OH-skupinu alebo NH-skupinu zvolený zo skupiny antibiotík zahrnujúcich β-laktámy, ako je cefalosporín, najmä cefalexín, cefadroxil alebo claforan, alebo penicilíny, najmä ampicilín a amoxicilín, alebo tetracyklínové deriváty, typu aminodoxycylínu, alebo antibiotiká typu aminoglykozidov, makrolidov, chinolónov alebo karbapenémov,
R3 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo O-alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle,
b) benzhydrazónové zvyšky
R15 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo O-alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a
R4 a/alebo R5 znamená vodíkový atóm alebo skupinu COY, pričom
Y = OA, kde A = vodíkový atóm, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ión alkalického kovu, výhodne sodíka a draslíka, amóniový ión alebo substituovaný amóniový ión, alebo
Y = zvyšok účinnej látky, ktorý obsahuje OH-skupinu alebo NH-skupinu zvolený zo skupiny antibiotík zahrnujúcich β-laktámy, ako je cefalosporín, najmä cefalexín, cefadroxil alebo claforan, alebo penicilíny, najmä ampicilín a amoxicilín, alebo tetracyklínové deriváty, typu aminodoxycylínu, alebo antibiotiká typu aminoglykozidov, makrolidov, chinolónov alebo karbapenémov,
c) zvyšky aminobenzoovej kyseliny
Y = OA, kde A = vodíkový atóm, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ión alkalického kovu, výhodne sodíka a draslíka, amóniový ión alebo substituovaný amóniový ión, alebo
Y = zvyšok účinnej látky, ktorý obsahuje OH-skupinu alebo NH-skupinu zvolený zo skupiny antibiotík zahrnujúcich β-laktámy, ako je cefalosporín, najmä cefalexín, cefadroxil alebo claforan, alebo penicilíny, najmä ampicilín a amoxicilín, alebo tetracyklínové deriváty, typu aminodoxycylínu, alebo antibiotiká typu aminoglykozidov, makrolidov, chinolónov alebo karbapenémov,
R19 = vodíkový atóm alebo alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami,
R20 = vodíkový atóm, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, hydroxyskupina, O-alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, O-alkanoylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alebo
R18 a R21 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu, O-alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle a O- alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, v polohe 2,3- alebo 3,4-;
d) zvyšky aminokyselín
O pričom
Y = OA, kde A = vodíkový atóm, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ión alkalického kovu, výhodne sodíka a draslíka, amóniový ión alebo substituovaný amóniový ión, alebo
Y = zvyšok účinnej látky, ktorý obsahuje OH-skupinu alebo NH-skupinu zvolený zo skupiny antibiotík zahrnujúcich β-laktámy, ako je cefalosporín, najmä cefalexín, cefadroxil alebo claforan, alebo penicilíny, najmä ampicilín a amoxicilín, alebo tetracyklínové deriváty, typu aminodoxycylínu, alebo antibiotiká typu aminoglykozidov, makrolidov, chinolónov alebo karbapenémov,
R6 = alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atómami, keď R1 = O-acylová skupina a s 1 až 6 uhlíkovými atómami a s 3 až 5 uhlíkovými atómami, keď R1 = OH, alkoxyalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle a alkoxyle, acyloxyalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v acyle, fenylalkoxyalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle i alkoxyle alebo
R6 - <CH2>n~RH = R12
O ^r15 pričom
R15 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo O-alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a n znamená celé číslo 1 až 3, keď R1 = OH a R15 = H a/alebo OH, alebo
R15 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo O-alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a n3 a n2 znamená celé číslo 1 až 5;
e) zvyšky kyseliny pyrolidinkarboxylovej a/alebo oxazolidínkarboxylovej
R2 — co~.
YOC
Z = kyslíkový atóm alebo metylénová skupina,
R16 a R17 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu,
Y = OA, kde A = vodíkový atóm, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, fenylová skupina, fenylalkylová sku
SK 283560 Β6 pina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ión alkalického kovu, výhodne sodíka a draslíka, amóniový ión alebo substituovaný amóniový ión, alebo
Y = zvyšok účinnej látky, ktorý obsahuje OH-skupinu alebo NH-skupinu zvolený zo skupiny antibiotík zahrnujúcich β-laktámy, ako je cefalosporín, najmä cefalexín, cefadroxil alebo claforan, alebo penicilíny, najmä ampicilín a amoxicilín, alebo tetracyklínové deriváty, typu aminodoxycylínu, alebo antibiotiká typu aminoglykozidov, makrolidov, chinolónov alebo karbapenémov,
f) formyl-O-karboxymetyloxímy
R2 = CH=NOCH2COY, pričom
Y = OA, kde A = vodíkový atóm, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ión alkalického kovu, výhodne sodíka a draslíka, amóniový ión alebo substituovaný amóniový ión, alebo
Y = zvyšok účinnej látky, ktorý obsahuje OH-skupinu alebo NH-skupinu zvolený zo skupiny antibiotík zahrnujúcich β-laktámy, ako je cefalosporín, najmä cefalexín, cefadroxil alebo claforan, alebo penicilíny, najmä ampicilín a amoxicilín, alebo tetracyklínové deriváty, typu aminodoxycylínu, alebo antibiotiká typu aminoglykozidov, makrolidov, chinolónov alebo karbapenémov.
2. Deriváty katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 = R11 s Y = OH a R6 = alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
3. Deriváty katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 = R s Y = OH, R6 = R12 = O-alkanoylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a n = 1 až 5.
4. Deriváty katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 = R11 s Y = OH, R6 = R13 = O-alkanoylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a n j a n2 = celé číslo 1 až 4.
5. Derivát katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 2-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-benzoová.
6. Derivát katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina L-2-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-propiónová.
7. Derivát katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina L-2,6-bis-(2,3-diacetoxybenzoylaminoj-hexánová.
8. Deriváty katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom Y = zvyšok cefalosporínu.
9. Deriváty katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom Y = zvyšok penicilínu.
10. Deriváty katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom Y = zvyšok ampicilínu.
11. Deriváty katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (1), v ktorom Y = zvyšok amoxicilínu.
12. Deriváty katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (1), v ktorom Y = zvyšok tetracyklínu s NH-skupinou alebo OH-skupinou.
13. Deriváty katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom Y = zvy šok makrolidu s NH-skupinou alebo OH-skupinou.
14. Deriváty katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (1), v ktorom Y = zvyšok chinolónu s NH-skupinou alebo OH-skupinou.
15. Deriváty katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom Y = zvyšok karbapenému s NH-skupinou alebo OH-skupinou.
16. Derivát katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je N-[L-2-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-propionylj-ampicilín.
17. Derivát katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je N-[2-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-benzoyl] -amp ici lín.
18. Derivát katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je N-[4-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-benzoylj-ampicilín.
19. Derivát katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je (S)-N-[3-(2,3-dimetoxykarbonyloxybenzoyl)-oxazolidín-4-oyl]-ampicilín.
20. Derivát katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je N-[L-3-acetoxy-2-(2,3-diacetoxybenzoylamino)-propionyl]-ampicilín.
21. Deriváty katecholu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), na použitie ako liečivá.
22. Deriváty katecholu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, na použitie ako terapeutiká pri bakteriálnych infekciách.
23. Deriváty katecholu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, na použitie ako terapeutiká pri ochoreniach, odvodzovaných od porúch látkovej výmeny železa.
SK1788-98A 1996-06-26 1997-05-14 Syntetické deriváty katecholu ich použitie ako liečiv SK283560B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19625524A DE19625524C2 (de) 1996-06-26 1996-06-26 Neue synthetische Catechol-Antibiotika-Konjugate und diese enthaltende Arzneimittel
PCT/EP1997/002453 WO1997049670A1 (de) 1996-06-26 1997-05-14 Neue synthetische catecholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK178898A3 SK178898A3 (en) 1999-06-11
SK283560B6 true SK283560B6 (sk) 2003-09-11

Family

ID=7798042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1788-98A SK283560B6 (sk) 1996-06-26 1997-05-14 Syntetické deriváty katecholu ich použitie ako liečiv

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6380181B1 (sk)
EP (1) EP0907633B1 (sk)
JP (1) JP2000514042A (sk)
KR (1) KR20000022120A (sk)
CN (1) CN1106380C (sk)
AR (1) AR008391A1 (sk)
AT (1) ATE204563T1 (sk)
AU (1) AU728669B2 (sk)
BR (1) BR9709964A (sk)
CA (1) CA2252809A1 (sk)
CO (1) CO4900028A1 (sk)
CZ (1) CZ9804297A3 (sk)
DE (2) DE19654920A1 (sk)
DK (1) DK0907633T3 (sk)
ES (1) ES2163161T3 (sk)
GR (1) GR3036667T3 (sk)
HK (1) HK1018613A1 (sk)
HU (1) HUP0001746A3 (sk)
IL (1) IL126703A0 (sk)
NO (1) NO311975B1 (sk)
NZ (1) NZ332519A (sk)
PE (1) PE70098A1 (sk)
PL (1) PL330899A1 (sk)
PT (1) PT907633E (sk)
RU (1) RU2180898C2 (sk)
SK (1) SK283560B6 (sk)
UA (1) UA54437C2 (sk)
UY (1) UY24596A1 (sk)
WO (1) WO1997049670A1 (sk)
ZA (1) ZA975638B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19708846A1 (de) * 1997-03-05 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Neue Benzoxazindionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO1999042435A2 (de) * 1998-02-21 1999-08-26 Analyticon Ag Biotechnologie Pharmazie Myxocheline
US20040186087A1 (en) * 2003-03-20 2004-09-23 Ceramoptec Industries, Inc. Siderophore conjugates of photoactive dyes for photodynamic therapy
DE102004030987A1 (de) * 2004-06-26 2006-01-12 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte (3-Hydroxyphenyl)-essigsäure-benzyliden-hydrazide
CA2688547A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Aromatic and heteroaromatic compounds useful in treating iron disorders
US20090233972A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Yat Sun Or Substituted heterocycles as anti-infectives
US11149046B2 (en) * 2014-08-19 2021-10-19 Hsiri Therapeutics, Inc. Antibacterial sideromycins

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3215085A1 (de) 1982-04-22 1983-10-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS59193822A (ja) 1983-04-15 1984-11-02 Kureha Chem Ind Co Ltd 腎炎治療剤
US4610824A (en) 1984-10-09 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
EP0189287B1 (en) * 1985-01-21 1992-12-16 Nippon Pharmaceutical Development Institute Company Limited Novel b-lactam antibiotics
ZA877987B (en) * 1986-11-12 1988-08-31 Ici Pharma Antibiotic compounds
GB8811055D0 (en) * 1988-05-10 1988-06-15 Ici Plc Antibiotic compounds
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
EP0544166A3 (en) 1991-11-26 1993-11-03 Hoffmann La Roche Cephalosporinderivatives
JPWO9318062A1 (en) * 1992-03-11 1994-03-03 Kyowa Hakko Kogyo Kk Peptide which inhibits phospholipase c.
DE4231295A1 (de) 1992-09-18 1994-03-24 Knoell Hans Forschung Ev Neue alpha-Aminoacylpenicilline mit substituierten Dicarboxamoyl-Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE4313946A1 (de) 1993-04-28 1994-11-03 Knoell Hans Forschung Ev Neue O-Acyl-N-(diacyloxybenzoyl)-amoxicillinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
AU2954297A (en) 1998-01-14
UA54437C2 (uk) 2003-03-17
SK178898A3 (en) 1999-06-11
ZA975638B (en) 1998-01-23
ATE204563T1 (de) 2001-09-15
JP2000514042A (ja) 2000-10-24
CN1222905A (zh) 1999-07-14
PE70098A1 (es) 1999-01-04
NO311975B1 (no) 2002-02-25
DE59704380D1 (de) 2001-09-27
BR9709964A (pt) 1999-08-10
CN1106380C (zh) 2003-04-23
HUP0001746A3 (en) 2000-11-28
ES2163161T3 (es) 2002-01-16
NO985858D0 (no) 1998-12-14
PL330899A1 (en) 1999-06-07
EP0907633B1 (de) 2001-08-22
RU2180898C2 (ru) 2002-03-27
CZ9804297A3 (cs) 2002-10-16
IL126703A0 (en) 1999-08-17
DK0907633T3 (da) 2001-10-08
KR20000022120A (ko) 2000-04-25
NZ332519A (en) 2000-05-26
AU728669B2 (en) 2001-01-18
CO4900028A1 (es) 2000-03-27
HUP0001746A2 (hu) 2000-10-28
GR3036667T3 (en) 2001-12-31
PT907633E (pt) 2002-02-28
HK1018613A1 (en) 1999-12-30
US6380181B1 (en) 2002-04-30
DE19654920A1 (de) 1998-01-08
UY24596A1 (es) 2001-05-31
WO1997049670A1 (de) 1997-12-31
CA2252809A1 (en) 1997-12-31
AR008391A1 (es) 2000-01-19
NO985858L (no) 1998-12-14
EP0907633A1 (de) 1999-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2015155435A (ja) 広帯域β−ラクタマーゼ阻害薬
SK283560B6 (sk) Syntetické deriváty katecholu ich použitie ako liečiv
JP2001508408A (ja) Ｎ―（アリール／ヘテロアリール）アミノ酸エステル、医薬組成物およびベータ―アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する方法
JP7429993B2 (ja) 細菌感染の処置における使用のためのインダン誘導体
EP3200776B1 (en) Beta lactamase inhibitors
AU737760B2 (en) New benzoxazinedione derivatives, a method of producing them and the use thereof
AU2005250124B2 (en) Butyrylcholinesterase selective inhibitors
US7163923B2 (en) Peptide deformylase activated prodrugs
Wittmann et al. Catecholates and mixed catecholate hydroxamates as artificial siderophores for mycobacteria
DE19625524C2 (de) Neue synthetische Catechol-Antibiotika-Konjugate und diese enthaltende Arzneimittel
US20120232079A1 (en) Novel acylpiperazinones and their use as pharmaceuticals
EP3347343A1 (en) Azetidinimines as carbapenemases inhibitors
KR100756138B1 (ko) 글리신성 ｒ(+)-2-아미노-3-히드록시프로판산 유도체
EP4025577A1 (en) Siderophore cephalosporin conjugates and uses thereof
MXPA98001743A (en) New derivatives of benzoxacindiona, procedure for its preparation and its emp
IE43378B1 (en) 6-/ -amino-w-(2,3- or 3,4-methylenedioxyphenyl)-acylamido/ penicillanic acid derivatives
EP1704862A1 (en) 2,5-bis(tetrahydroxybutyl)pyrazines for the treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis
JP2010111628A (ja) アクチノニン類縁体