SK20132000A3 - Fluórfenylové zlúčeniny viazané k polymérnemu nosiču - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predmetný vynález sa týka fluórfenylových zlúčenín a ich derivátov viazaných k polymérnemu nosiču, spôsobov prípravy takýchto zlúčenín a ich použitia pri syntéze amidov, peptidov, hydroxámových kyselín, amínov, uretánov, karbonátov, karbamátov, sulfónamidov a alfa-substituovaných karbonylových zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Spôsoby syntézy na pevnej fáze, pri ktorých je reakčné činidlo imobilizované na polymérnom materiáli, ktorý je inertný k použitým reakčným činidlám a reakčným podmienkam, a ktorý je rovnako nerozpustný v použitom médiu, sú dôležité syntetické nástroje na prípravu amidov a peptidov a na vykonávanie rôznych premien funkčných skupín. Popis mnohých spôsobov syntézy peptidov na pevnej fáze je možné nájsť v publikáciách: J. M. Steward a J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2. ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984); J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, Vol. 2, str. 46, Academic Press (New York), 1973; a E. Atherton a R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press v Oxford University Press (Oxford, 1989). Použitie syntézy na pevnej fáze pri príprave nepeptidových zlúčenín bolo popísané v publikácii: Leznoff, C. C., Acc. Chem. Res., 11, 327 - 333 (1978). Použitie reakčných činidiel viazaných k polymérnemu nosiču pri premenách funkčných skupín bolo popísané v publikáciách: A. Akelah a D. C. Sherrington, Application of Functionalized Polymers in Organic Synthesis, Chem. Rev., 81, 557 - 587 (1981) a W. T. Ford a E. C. Blossey, Polymér Supported Reagents, Polymér Supported Catalysts, and Polymér Supported Coupling Reactions, in Preparative Chemistry using Supported Reagents, Pierre Laszlo, ed. Academic Press, Inc., 193 - 212

31621/H ·· činidiel viazaných k polymérnemu nosiču pri oxidačných reakciách bolo popísané v publikáciách: J. M. J. Frechet a kol., J. Org. Chem., 43, 2618 (1978) a G. Cainelli a kol., J. Am. Chem. Soc., 98, 6737 (1976). Použitie reakčných činidiel viazaných k polymérnemu nosiču pri halogenačných reakciách bolo popísané v publikáciách: J. M. J. Frechet a kol., J. Macromol. Sci. Chem., A-11, 507 (1977) a D. C. Sherrington a kol., Eur. Polym. J., 13, 73 (1977). Použitie reakčných činidiel viazaných k polymérnemu nosiču pri epoxidačných reakciách bolo popísané v publikáciách: J. M. J. Frechet a kol., Macromolecules, 8, 130 (1975) a C. R. Harrison a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1009 (1974). Použitie reakčných činidiel viazaných k polymérnemu nosiču pri acylačných reakciách bolo popísané v publikáciách: M. B. Shambhu a kol., Tet. Lett., 1627 (1973) a M. B. Shambhu a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 619 (1974). Použitie reakčných činidiel viazaných k polymérnemu nosiču pri Wittigových reakciách bolo popísané v publikácii: S. V. McKinley a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 134 (1972).

Reakčné činidlá viazané k polymérnemu nosiču sa rovnako široko používajú pri kombinatorickej syntéze a pri príprave kombinatorických knižníc. Podrobnejšie informácie týkajúce sa tohto využitia reakčných činidiel viazaných k polymérnemu nosiču možno nájsť v publikáciách: F. Balkenhohl a kol., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35, 2288 - 2337 (1996) a L. A. Thompson a kol., Chem. Rev., 96, 555 - 600 (1996).

4-hydroxy-tetrafluórfenoxylové zlúčeniny viazané k polymérnemu nosiču vzorca

31621/H

ΦΦ ·· ·· ·· ·· · • · φ · · · · · · ··· φ φ φ φ φ φ · · φ · φ φ φφφ φφφ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφ

ΦΦ ΦΦ Φ· φφφφ ΦΦ φφφ boli popísané v publikácii: H. Shao a kol., Abstrakt č. 072, Development of TFP

Resin for Combinatorial Library Synthesis, Division of Organic Chemistry, 213th

ACS National Meeting, 13. až 17. apríla 1997.

Podstata vynálezu

Predmetný vynález sa týka fluórfenylových zlúčenín viazaných k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca (I)

I kde:

je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO₂-, skupinu -LNR3SO2-, skupinu skupinu

-L-NRsSO;-, skupinu

O

-L-A skupinu , skupinu r~\ 9 ) N—CAl· skupinu a skupinu

L je chemická väzba,

31621/H ·· ·· ·· Β· skupina

alebo skupina

• · · · · e · ·· • · ··· · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ··· m je číslo 1 až 5, p je číslo 0,1 alebo 2,

B je atóm fluóru, skupina OW alebo skupina SO2Z,

D je skupina CH alebo atóm dusíka,

W je atóm vodíka, tripyrolidinofosfóniová skupina, skupina C(O)V, skupina C(O)R_a, skupina C(O)NR_bR_c, skupina C(O)OR_a, skupina SO2R_a alebo skupina

R,,---NH , R_n

V je atóm chlóru alebo imidazol-1-ylová skupina,

Y je atóm kyslíka alebo skupina NR_3|

Zje atóm chlóru, hydroxylová skupina, skupina OR_a alebo skupina NR_aR_h

R_a a Rf sú nezávisle od seba alifatické alebo aromatické skupiny,

R_b a R_c sú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické alebo aromatické skupiny, alebo R_b a R_c spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu,

R, je skupina CH₂Rf,

31621/H • · • · · · · ·· · · · · ·· e • 8 88· 8 8 8 8 •8 •8 •e • 8

8 8 8 8 8 88 88 88 ····

Ro, Ri a R₂ sú substituenti kruhového systému alebo Ro a Rt spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu,

R₃ je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina,

R₄, R5, Re a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R₅ spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R11 a R12 sú nezávisle od seba alkylové skupiny, heteroarylové skupiny alebo arylové skupiny.

Fluórfenylové zlúčeniny viazané k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu majú oproti iným reakčným činidlám používaným pri syntéze na pevnej fáze tú výhodu, že prítomnosť atómu fluóru v orto polohe k substituentu B umožňuje absolútne stanovenie množstva fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k povrchu polymérneho nosiča, pričom toto stanovenie je možné vykonať pomocou ¹⁹F NMR. Veľké rozdiely v chemických posunoch, ktoré je možné pozorovať v spektrách, a ktoré sú spôsobené meniacim sa okolím atómu fluóru v uvedenej orto polohe, pričom tieto rozdiely sú závislé od toho, či uvedenou chemickou skupinou je fenolátový anión, fenolová skupina alebo fenolesterová skupina, sú veľmi užitočné pre monitorovanie rozsahu naviazania reakčných činidiel k tetrafluórovému polyméru (označovanému ďalej skratkou TFP z anglického tetrafluoropolymer). Postup reakcií vykonávaných na fluórfenylových zlúčeninách viazaných k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu je rovnako možné monitorovať pomocou ¹⁹F NMR, ktorá je tak užitočnou analytickou metódou používanou pri optimalizácii reakčných podmienok. Táto metóda je obzvlášť užitočná v prípade aktivovaných sulfonátových esterov, kedy neexistuje jednoduchý diagnostický IČ signál, pomocou ktorého by bolo možné túto reakciu monitorovať.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je aktivovaný fluórfenylester viazaný k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

31621/H

kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina,

S je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO2-, skupinu -LNR3SO2-, skupinu skupinu

-L-NRjSO;-, skupinu

skupinu skupinu a skupinu

L je chemická väzba, skupina

skupina

alebo skupina

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • · · · ·· · ·· • · ··· · · · · · · · m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR3,

R_o, R1 a R₂ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a R1 spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R₄, R5, R6 a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R₅ spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy amidu všeobecného vzorca:

O

I kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina, a

Rb a R_c sú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické alebo aromatické skupiny, alebo R_b a R_c spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca:

kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina, je pevný nosič,

31621/H

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -Ľ-SO₂-, skupinu -LNR3SO2-, skupinu skupinu

skupinu	0	/~\ 9 , skupinu L~D\ ' 'p
skupinu	rr í? —L-D N-S— ΜΌρδ	r4 -A/Rí a skupinu <> /)— ;
a skupinu		R- R<
L je chemická väzba,	R?

Y je skupina NR₃,

Ro, R1 a R₂ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a R1 spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • · · · ·· · · · • · ··· · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ···

R₄₁ Rs. R6 a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R5 spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca HNR_bR_c.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca:

kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina, f je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -Ľ-SO₂-, skupinu -LNR3SO2-, skupinu skupinu

-l-nr₃so₂-,

f

skupinu	0 -u A	, skupinu	/—\ 0 -L-D N-C- \_£/) ' Φ
skupinu	—L-D N—S— A * /p O	a skupinu	R4 rX|Z~ ·
a skupinu		R-	R7

L je chemická väzba, r₇

31621/H skupina

I Rx y=i=y rX.Za * I

Rt alebo skupina

m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR_3>

R_o, Ri a R₂ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a Ri spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R4, R5, R6 a R₇ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R₅ spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu 4-hydroxyfluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

A ,R₀, R1 a R₂ majú hore definovaný význam, s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca

R_aCO₂H kde:

31621/H • φ·· • · ·· • · ·· •· ··· • ·· ····

Φ· ·· ·· ·ΦΦΦ ·· • φ φ φφ φφ φφ • Φ ·

R_a má hore definovaný význam, prípadne v prítomnosti aktivačného činidla vybraného zo skupiny zahrňujúcej diizopropylkarbodiimid v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu a brómtripyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (PyBroP®) v prítomnosti trietylamínu (TEA).

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy amínu všeobecného vzorca

kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina, a

R_b a R_c sú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické alebo aromatické skupiny, alebo R_b a R_c spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu 4-(oxysulfonyl)-fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca:

kde:

R_a má hore definovaný význam, je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO2-, skupinu -LNR3SO2-, skupinu skupinu -_L-NR₃scj₂-, skupinu —L31621/H ·· • · · • · ·· • · · · • 9 9 O ·· ·· • · · · skupinu

O

A sk'jip i 1 « A ta* a skupinu

L je chemická väzba, skupina skupina alebo skupina

• · • · ·· ··· ·· • · · • · · ·· ···· • · • · ·· · r~λ 2 L—D N-C—

V2/) ' 'P

m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR₃, a

Ro, Ri a R2 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a R1 spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca HNRbRcĎalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy 4(oxysulfonyl) fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca:

31621/H

··	··	99	··	·· 9
• ·	• ·	9	•	• ·	9	9	99
• ·	• ·	9	•	•	9	9	9
• ·	999 ·	•	•	•	9 9	9	9
• ·	9	9	•	•	e	•	9
• a	99	99		····	99		999

kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina,

S je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO₂-, skupinu -LNR3SO₂-, skupinu skupinu

skupinu skupinu

L je chemická väzba, skupina

alebo skupina

m je číslo 1 až 5,

31621/H ·· ···· · · · · ·· ···· · · · ·· • · ··· · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ···· ·· ·· ·

Y je skupina NR₃,

Ro, Ri a R₂ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a R1 spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R4, Rs. Re a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R₅ spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu fluórfenyl-4-sulfonylchloridu viazaného k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

A, Rq, R1 a R2 majú hore definovaný význam, s hydroxyzlúčeninou všeobecného vzorca

R_aOH kde:

R_a má hore definovaný význam.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy sulfónamidu všeobecného vzorca

O R_b II /

S-N

R_a-

kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina, a

31621/H ··

R_b a R_c sú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické alebo aromatické skupiny, alebo Rb a R_c spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu 4-(sulfonyloxy)-fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina, j® pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO2-, skupinu -LNR3SO2-, skupinu o

skupinu _t_j__nr._S0;;__z skupinu __L_, skupinu o

, skupinu

f skupinu

L je chemická väzba,

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· ···* · · · · • · ··· · · · · · β • · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· skupina alebo skupina m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR3,

Ro, Ri a R₂ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a Ri spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R4, Rs, Re θ R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R5 spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, s aminozlúčeninou všeobecného vzorca HNR_bR_c.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy 4(sulfonyloxy) fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina, ' S ! je pevný nosič,

31621/H ···· • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ···· ··

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO2-, o

skupinu -L-

NR3SO2-, skupinu
	—l. Y
skupinu	0
skupinu	./S í? —L-D N-C-
skupinu	ΜΏρ /-λ ?
a skupinu	—L—D N-S- ΜΌρδ Í4 P'5

t t

RÄ|-^ ^;

Rt

L je chemická väzba, skupina

R₄ i Rs y=|=y ⁵ skupina ' alebo skupina

m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR3,

Ro, R1 a R2 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a Rj spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené,

31621/H tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R₄₎ R5, R6 a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R5 spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu 4-hydroxyfluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

Γ ,A, Ro. R1 a R2 majú hore definovaný význam, so sulfonylchloridom všeobecného vzorca

R_aSO₂CI v prítomnosti zásady.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy 4(sulfonyloxy) fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina, a S^Λ je pevný nosič,

31621/H ·· ·· ·· ·· ο · · · ·· e ·· ο · ··· · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ···

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -l_-SO₂-, skupinu -LNR3SO2-, skupinu

skupinu

O

/—\ θ skupinu —L—D N-C— \ u \ ' 'P skupinu —L-

a skupinu

Ľ je chemická väzba,

skupina

m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR3,

Ro, R1 a R2 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a R1 spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené,

31621/H tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R₄, Rs. Re a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R5 spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu 4-hydroxyfluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

'S?' A, Ro, R1 a R₂ majú hore definovaný význam, so sulfónovou kyselinou všeobecného vzorca

R_aSO₃H kde:

R_a má hore definovaný význam.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy 4(sulfonyloxy) fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina,

31621/H

S je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO2-, skupinu -LNR3SO2-, skupinu

skupinu o

f

skupinu	Γ~\ H -LWfc ' ' 'P /-' ”
skupinu	—L-D N-S— \ 1/\ \ Jp 0

a skupinu

L je chemická väzba,

skupina

R?

/ alebo skupina

m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR3,

R_o, R1 a R2 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo

R_o a R1 spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené,

31621/H • · tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R₄₁ R5, R6 a R₇ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R5 spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu 4-hydroxyfluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

S, A, Ro, R1 a R₂ majú hore definovaný význam, s anhydridom sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca (R_aSO₂)₂O.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca

Rc· kde:

T je skupina R_aO- alebo skupina RdR_eN-,

R_a je alifatická alebo aromatická skupina, a

Rb. R_c. Rd a Re sú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické alebo aromatické skupiny, alebo R_b a R_c spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· · · · · ·· · · ···

41··· ·· · ·· · • · ··· · · · ···· · ·· ·· ·· ···· ·· ··· alebo Rd a R_e spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu 4-(aminokarbonyloxy)fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

S ' je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO2-, skupinu -LNR3SO2-, skupinu

skupinu skupinu

skupinu a skupinu

L je chemická väzba,

skupina	r4 rA|/ ' R7
skupina	’Τ4 r 5 R6k<Z~\ . Rt

31621/H alebo skupina

Re

m je čislo 1 až 5,

Y je skupina NR₃₁

Ro, Ri a R₂ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a Ri spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R₄, Rs. R6 a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R₅ spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, s alkoholom všeobecného vzorca

R_aOH kde:

R_a má hore definovaný význam alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca

R_dR_eNH kde:

R_d a R_e majú hore definovaný význam, v prítomnosti zásady.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca kde:

o

U—OR_a

U je skupina RfO- alebo skupina RbR_cN-,

R_a a Rf sú nezávisle od seba alifatické alebo aromatické skupiny, a

31621/H

Rb a R_c sú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické alebo aromatické skupiny, alebo R_b a R_c spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu 4-(oxykarbonyloxy)fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymémemu nosiču všeobecného vzorca

o O— OR_a kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina, je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO2-, skupinu -LNR3SO2-, skupinu skupinu skupinu skupinu

a skupinu

L je

chemická väzba, skupina

31621/H • · · · · ·· · • · · · · · · • · ··· · · · ·

alebo skupina ^R\ /^Ri ·· ·· ·· ···· • · ·· m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR3,

Ro, Ri a R₂ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a Ri spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R₄, R5, Re a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R4 a R5 spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, s alkoholom všeobecného vzorca

RfOH kde:

Rf má hore definovaný význam alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca

R_bR_cNH kde:

R_b a R_c majú hore definovaný význam.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy 4(aminokarbonyloxy)fluórfenylovej zlúčeniny viazanej kpolymérnemu nosiču všeobecného vzorca

31621/H kde:

“S je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO2-, skupinu

-LNR3SO2-, skupinu c

skupinu	0 _L'Y^x ,—\ 0
skupinu	—L—D N-C— \_£/) ' 'P /—\ 9
skupinu	—L-D N—Š— \_ U\ V /p 0

skupina

m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR₃,

Ro, R1 a R2 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a R1 spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené,

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· • · · · • · · 9

999 9 9

9

9999 tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R4, Rs. R6 a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R4 a R5 spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu,

R_b a R_c sú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické alebo aromatické skupiny, alebo Rb a R_c spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje premenu 4-hydroxyfluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

S, A, R_o, R1 a R₂ majú hore definovaný význam, na 4-(karbonyloxy)fluórfenylovú zlúčeninu viazanú k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca kde:

V je atóm chlóru alebo imidazol-1-ylová skupina, a reakciu uvedenej 4-(karbonyloxy)fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

R,

31621/H ·· oo ·· ·· oo e··· o o · o ··

0 0 0 ·· · oo o o o·· o · o o o o e oo o r o o oo oo ·· oo oooo 00 • oo so zlúčeninou všeobecného vzorca

RbRcNH kde:

R_b a R_c majú hore definovaný význam, prípadne v prítomnosti zásady.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy 4 (aminokarbonyloxy)fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

; S je pevný nosič, v__

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO₂-, skupinu -LNR3SO2-, skupinu θ skupinu

skupinu

skupinu

R₄ i * R a skupinu —L./^|=\/ ⁵

Κι je chemická väzba,

31621/H ·· e· ·· ·· • · · · · · 8 · 88 ···· 88 8 88

8 888 888 8888

8888 8 8

88 88 8888 88

R₄

I ρ.=

-y “ skupina , ⁵ i

Ry

R₄ skupina \=ί-/ ^s ^y/~\.

Ry alebo skupina ^F-« m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR3,

R_o, Ri a R₂ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a Ri spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R₄, Rs, Re a R₇ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R5 spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu,

R_b a R_c sú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické alebo aromatické skupiny, alebo R_b a R_c spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu 4-hydroxyfluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

@ A, Ro, R1 a R₂ majú hore definovaný význam, s karbamoylchloridom všeobecného vzorca

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ··· · · · · · · · • · · · · 9 9

99 9 9 9 9 9 9 99 9 kde:

R_b a R_c majú hore definovaný význam, prípadne v prítomnosti zásady.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy 4(aminokarbonyloxy)fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca kde:

“S je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO₂-, skupinu -LNR3SO2-, skupinu 9 skupinu o

skupinu skupinu

a skupinu -

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· • · · · B B B B BBB

B B B B B B B BB

B B BBB BBB B B B B BB B B B B BB

BB BB BB BBB· BB B

L je chemická väzba

m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR₃,

Ro, Ri a R₂ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a Ri spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R4, R5, Re a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R₅ spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu,

R_b je alifatická alebo aromatická skupina, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu 4-hydroxyfluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

OH kde:

' S,; A, Ro. R1 a R₂ majú hore definovaný význam, s izokyanátom všeobecného vzorca

31621/H

O=C=N-R_b kde:

R_b má hore definovaný význam, pripadne v prítomnosti zásady.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy disubstituovaného amínu všeobecného vzorca

R_a je alifatická alebo aromatická skupina,

R, je skupina CH₂Rf a

Rf je alifatická alebo aromatická skupina, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu Ν,Ν-disubstituovaného fluórfenyl-

4-sulfónamidu viazaného k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca kde:

R_a a R, majú hore definovaný význam, /'“'x ' S je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO₂-, skupinu -LNR₃SO₂-, skupinu

skupinu o

skupinu

31621/H skupinu

a skupinu

L je chemická väzba,

	r4 1 e
skupina	1 Γίβ V/* // t R? R4
skupina	R5-AÍ!_^\ ,

alebo skupina

R₇

m je čislo 1 až 5,

Y je skupina NR3,

Ro, R1 a R2 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a R1 spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R_4l R5, Re a R₇ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R₅ spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, s tiolom.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy N,Ndisubstituovaného fluórfenyl-4-sulfónamidu viazaného kpolymérnemu nosiču všeobecného vzorca

31621/H • · ·· ·· ·· *· ···· ···· ··· • · · · ·· · · * • · ··· · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· · kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina,

Rije skupina CH2Rf,

Rf je alifatická alebo aromatická skupina,

je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO2-, skupinu -LNR3SO2-, skupinu

skupinu	0
skupinu	-t-O-L, v )p
skupinu	—L—D N-S— \ · r \ '-t )p 0

a skupinu

L je chemická väzba, skupina skupina

t alebo skupina

m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR3,

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · e · • · · · · · · • · ··· · · · ·

Ro, Ri a R₂ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a Ri spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R₄, R5, Re a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R5 spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu 4-fluórfenylsulfonylchloridu viazaného k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca \₌/^R° θ-Α—(^-SO₂CI

O kde:

A, Ro, R1 a R₂ majú hore definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca

H₂NR_a kde:

R_a má hore definovaný význam, za vzniku N-substituovanej 4-(aminosulfonyl)fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

SO₂NHR_a a premenu tejto N-substituovanej 4-(aminosulfonyl)fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču na uvedenú N,N-disubstituovanú 4(aminosulfonyl) fluórfenylovú zlúčeninu viazanú k polymérnemu nosiču.

31621/H • ·

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy 4hydroxyfluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

S je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -l_-SO₂-, skupinu -LNR3SO2-, skupinu

skupinu skupinu

f skupinu

V⁴ _R a skupinu ⁵ t P

Rt

L je chemická väzba,

f

31621/H • B ·· ·· ·· ··

0 0 0 0 0 0 0 0 · • · · e · · e ·· • · ··· · · · · 9 · · • · · · · · ··

00 00 0000 ·· ··· m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR₃₁

Ro, Ri a R2 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a R1 spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R₄, R5, R6 a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R₅ spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu 4-fluórfluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca _ v ©“^a—O~^f o

kde:

A, Ro, R1 a R2 majú hore definovaný význam, s hydroxidom.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je fluórfluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu vzorca spôsob prípravy 4nosiču všeobecného

A

R-ι e Ό )“^F

R·, to kde:

f S je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu NR3SO2-, skupinu

-L-SO2-, skupinu -L31621/H ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • · · · · · · ·· • · ··· · · · · · · · • B ·· ······ ·· · skupinu skupinu

skupinu a skupinu

L je chemická väzba, skupina skupina

alebo skupina

m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR₃,

Ro, Ri a R₂ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a Ri spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R₄, Rs, Re a R₇ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R₅ spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje acyláciu zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

31621/H • B ·· ·· ···· ♦ · · · ···· ··· • B B B · · ··· • ······ · » ·· ·

B · · · C ·B · • B ·· ·· ···· ···

4-fluórfluórbenzoylchloridom všeobecného vzorca

F kde:

R_o, Ri a R₂ majú hore definovaný význam.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy 4fluórfluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

V ®~^A—( )“^F

O kde:

, S , je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -Ľ-SO₂-, skupinu -LNR3SO₂-, skupinu

f

	o í?
skupinu	—L—D N-C— V_£/) v /—\ 9
skupinu	—L-D N-S— \_Ĺ/} !i v /p 0

a skupinu

Ry

31621/H

L je chemická väzba, • 9 ·· ·· ·· 99· • 9 · · 9 · · · · ··· ···· 99 9 999 • · 999 · · · 99··· ·· ···· 9 99 • 9 9· ·· ···· ·····

m je číslo 1 až 5,

Ro, Ri a R2 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a Ri spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu,

R3 je atóm vodíka, a

R4, Rs, R6 a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R4 a R5 spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu polymérneho nosiča obsahujúceho aminoskupiny všeobecného vzorca @ -nh₂ so 4-fluórfluórfenylsulfonylchloridom všeobecného vzorca

kde:

31621/H • · ·· ·· ·· ·· ···· · · · ···· ···· · · ··· • · ··· · · · · · · · • B ·· ·· ···· ·····

R_o, Ri a R₂ majú hore definovaný význam, v prítomnosti zásady.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy 4hydroxyfluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

. S je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO2-, skupinu -LNR3SO2-, skupinu skupinu o skupinu —l-d^/ \-c— \_LM

K Jp skupinu

L je chemická väzba, skupina

R7 t

skupina P⁴ R« r₇ alebo skupina Ra R_ä

31621/H m je číslo 1 až 5, ·· ·· ·♦ ·· ·· • · · · ···· · · • · · · ·· · ·· • · ··· · · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· ···· ··

Y je skupina NR3,

Ro, R1 a R₂ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a R1 spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu,

R3 je atóm vodíka, a

R4, R5, R6 a R₇ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R5 spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu polymérneho nosiča obsahujúceho aminoskupiny všeobecného vzorca so 4-hydroxyfluórfenylkarboxylovou kyselinou všeobecného vzorca

kde:

Ro, R1 a R₂ majú hore definovaný význam.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy kyseliny fluórfenyl-4-sulfónovej viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · ···· · · · ·· • · ··· · · · · · · · • · ···· ·· ·· ·· ·· ···· ··

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -Ľ-SO₂-,

S je pevný nosič,

NR₃SO₂-, skupinu

skupinu skupinu skupinu a skupinu

L je chemická väzba, skupina skupina alebo skupina R₄ R_s >7 skupinu -Lm je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR3,

R_Ol R1 a R₂ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a R1 spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· ···· · · · ·· • · ··· · · · · · · · ·· ···· ··

R₄, Rs. R6 a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R₅ spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu 4-fluórfluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

Ro, R1 a R₂ majú hore definovaný význam, s ekvivalentným množstvom SO₃‘.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy fluórfenyl-4sulfonylchloridu viazaného k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -Ľ-SO₂-, skupinu

-LNR3SO₂-, skupinu

O

skupinu
skupinu	1—\ 9 —L—D N-C—
skupinu	/---\ Í? —L-D N-S—

M/)_po

31621/H

··		··	··	··	··	•
•	•	• ·	• ·	• ·	•	•	··
•	•	• ·	•	•	•	•	•	•
•	•	··· ·	• ·		• ·	•	•
•	•	•	•	•	•	• ·	•
··		• ·	··	····	··	···

a skupinu

L je chemická väzba, skupina r₇ skupina

alebo skupina

m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR₃₁

R_o, Ri a R₂ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a Ri spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R₄, R5, Re a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R5 spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu kyseliny fluórfenyl-4-sulfónovej viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca kde:

Ro, R1 a R₂ majú hore definovaný význam,

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· • · · · ·· · 99

9 999 9999999

9 9 9 9 9 99

99 99 999999 s chloridom anorganickej kyseliny.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy alfasubstituovanej karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca o

R_h kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina,

R_g je atóm vodíka, alifatická alebo aromatická skupina, a

R_h je alifatická alebo aromatická skupina, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina,

je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO2-, skupinu -LNR3SO2-, skupinu

skupinu skupinu o

^_L'y^

Z skupinu

31621/H

·· • · ♦ · ···· ·· • · · · · Λ · ·· • · ··· · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ···· ··

L je chemická väzba, skupina

skupina

Ralebo skupina

R4 Rs

m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR3,

Ro, R1 a R₂ sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo Ro a R1 spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R₄, R₅, R₆ a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R₄ a R5 spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, s uhlíkovým nukleofilom všeobecného vzorca RiR_mCH'.

Definície pojmov

Pokiaľ nie je uvedené inak, majú pojmy použité v celom popise predmetného vynálezu nasledujúci význam.

Pojmom „pevný nosič,, sa chápe podkladový materiál, ktorý je inertný k reakčným činidlám a reakčným podmienkam popísaným v tomto texte, ktorý je zároveň v podstate nerozpustný v použitom médiu. Ako príklad pevného

31621/H • · ···♦ • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· ···· ·· ·· •· · · •· e •· · • ·· ·· ···· • · ·· nosiča je možné uviesť anorganické podkladové materiály, ako je kremelina, silikagél a porézne sklo s regulovanou veľkosťou pórov; organické polyméry, ktorých skupina zahrňuje polystyrén, vrátane 1 až 2 %-ného kopolystyréndivinylbenzénu (gélové formy) a 20 až 40 %-ného kopolystyréndivinylbenzénu (makroporézne formy), polypropylén, polyetylénglykol, polyakrylamid, celulózu a podobne; a zmesné anorganicko - polymérne kompozície, ako je polyakrylamid nanesený do matrice tvorenej časticami kremeliny. Podrobnejšie informácie možno nájsť v publikácii J. M. Steward a J. D. Young: Solid Phase Peptide Synthesis, 2. vyd., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984).

Ďalej pojem „pevný nosič,, zahrňuje hore popísaný pevný nosič, ktorý je pripojený k druhému inertnému nosiču, ako sú častice popísané v publikácii: Technical Manual, Multipin® SPOC, Chiron Technologies (1995) a v odkazových materiáloch uvedených v tejto publikácii, ktorý je tvorený oddeliteľnými hornými vrstvami na báze polyetylénu alebo polypropylénu štepeného metakrylátovým kopolymérom funkcionalizovaným aminoskupinami a inertným jadrom.

Ďalej pojem „pevný nosič,, zahrňuje polymérne nosiče, ako sú polyetylénglykolové nosiče popísané v publikácii: Janda a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6419 - 6423 (1995) a vo zverejnenej medzinárodnej prihláške č. WO 95/16918 (S. Brenner), ktoré sú rozpustné v mnohých rozpúšťadlách, ale ktoré je možné vyzrážať z roztoku pridaním zrážacieho rozpúšťadla.

Pojmom „polyfluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču,, sa chápe hore definovaný pevný nosič, ktorý je chemicky modifikovaný spôsobom známym v danej oblasti techniky, takže do jeho štruktúr je zahrnutých veľa fluórfenylových skupín. Uvedené fluórfenylové skupiny sú kovalentne viazané priamo k pevnému nosiču alebo spojené s pevným nosičom prostredníctvom kovalentnej väzby cez spojovaciu skupinu. Fluórfenylové zlúčeniny viazané k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu sú v tomto popise znázornené všeobecným vzorcom

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · · ·· ···· · · · ·· • · ··· · · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· ···· ·· ·

kde:

A, Ro, Ri, R₂ a B majú význam uvedený v tomto popise, a

S je hore definovaný pevný nosič alebo kombinácia pevného nosiča a spojovacej skupiny.

Pojmom „polyfluórfenylová skupina,, sa chápe zlúčenina všeobecného

A, Ro, R-ι, R₂ a B majú význam uvedený v tomto popise.

Pojmom „spojovacia skupina,, alebo „linker„ sa chápe skupina, cez ktorú môže byť hore uvedená fluórfenylová skupina kovalentne spojená s uvedeným pevným nosičom. Táto spojovacia skupina je v podstate inertná k reakčným činidlám a tu popísaným reakčným podmienkam a zvyčajne zahrňuje inertný polymérny materiál, ako je polyetylénglykol (PEG, ktorý sa rovnako bežne označuje ako polyoxyetylén).

Pojmom „skupina chrániaca aminoskupinu,, sa chápe ľahko odštiepiteľná skupina, ktorá sa v danej oblasti techniky používa na ochránenie aminoskupiny voči nežiaducej reakcii počas syntetických postupov a ktorú je možné selektívne odštepiť. V danej oblasti techniky je dobre známe použitie Nchrániacich skupín na chránenie skupín proti nežiaducim reakciám počas syntézneho postupu a veľa týchto chrániacich skupín je popísaných napríklad v publikácii T. H. Greene a P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., John Wiley and Sons, New York (1991)), ktorá je tu zahrnutá ako odkazový materiál. Skupina výhodne používaných N-chrániacich skupín

31621/H ·· ·· ·· ·· «· ···· ···· ··· ···· ·· · · · • · ··· · · · · · · · • · ···· · · ·· ·· ·· ···· ·· · zahrňuje acylové skupiny, ako je formylová skupina, acetylová skupina, chlóracetylová skupina, trichlóracetylová skupina, o-nitrofenylacetylová skupina, o-nitrofenoxyacetylová skupina, trifluóracetylová skupina, acetoacetylová skupina, 4-chlórbutyrylová skupina, izobutyrylová skupina, o-nitrocínnamoylová skupina, pikolinoylová skupina, acylizotiokyanátová skupina, aminokaproylová skupina, benzoylová skupina a podobne; acyloxyskupiny, ako je metoxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmetoxykarbonylová skupina, 2,2,2trifluóretoxykarbonylová skupina, 2-trimetylsilyletoxykarbonylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, terc.-butyloxykarbonylová skupina (BOC), 1,1dimetylpropinyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina (CBZ), p-nitrofenylsulfinylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 2,4dichlórbenzyloxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina (Alloc) a podobne.

Pojmami „skupina chrániaca karboxylovú skupinu,, a „skupina chrániaca kyselinu,, sa chápe ľahko odštiepiteľná skupina, ktorá sa v danej oblasti techniky používa na ochránenie karboxylovej skupiny (-CO₂H) proti nežiaducej reakcii v priebehu syntetických postupov a ktorú je možné selektívne odštiepiť. V danej oblasti techniky je dobre známe použitie skupín chrániacich karboxylovú skupinu a mnoho týchto chrániacich skupín je popísaných napríklad v publikácii T. H. Greene a P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., John Wiley and Sons, New York (1991), ktorá je tu zahrnutá ako odkazový materiál. Ako príklad skupiny používanej na chránenie karboxylových skupín je možné uviesť metoxymetylovú skupinu, metyltiometylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, substituovanú a nesubstituovanú fenacylovú skupinu, 2,2,2trichlóretylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, cínnamylovú skupinu, substituovanú a nesubstituovanú benzylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, allylovú skupinu a podobne, a amidové a hydrazidové skupiny, ktorých skupina zahrňuje Ν,Ν-dimetylovú skupinu, 7-nitroindolylovú skupinu, hydrazidovú skupinu, N-fenylhydrazidovú skupinu a podobne. Obzvlášť výhodne sa na chránenie karboxylových skupín používa terc.butylová skupina a benzylová skupina.

31621/H • · ··

Pojmom „uhlíkový nukleofil,,, používaným v tomto popise, sa chápe voľný elektrónový pár prítomný na atóme uhlíka.

Pojmom „skupina chrániaca hydroxylovú skupinu,, sa chápe ľahko odštiepiteľná skupina, ktorá sa v danej oblasti techniky používa na ochránenie hydroxylovej skupiny proti nežiaducej reakcii počas syntetických postupov a ktorú je možné selektívne odštiepiť. V danej oblasti techniky je dobre známe použitie skupín chrániacich hydroxylovú skupinu a veľa týchto chrániacich skupin je popísaných napríklad v publikácii T. H. Greene a P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., John Wiley and Sons, New York (1991), ktorá je tu zahrnutá ako odkazový materiál. Ako príklad skupiny používanej na chránenie karboxylových skupín je možné uviesť metyléterovú skupinu, substituovanú metyléterovú skupinu, ako je metoxymetyl (MOM) éterová skupina, metyltiometyl (MTM) éterová skupina, 2-metoxyetoxymetyl (MEM) éterová skupina, bis(2-chlóretoxy)metyléterová skupina, tetrahydropyranyl (THP) éterová skupina, tetrahydrotiopyranyléterová skupina, 4-metoxytetrahydropyranyléterová skupina, 4-metoxytetrahydrotiopyranyléterová skupina, tetrahydrofuranyléterová skupina, tetrahydrotiofuranyléterová skupina a podobne; substituovanú etyléterovú skupinu, ako je 1-etoxyetyléterová skupina, 1-metyl-1-metoxyetyléterová skupina, 2-(fenylselenyl)-etyléterová skupina, terc, butyletyléterová skupina, allyléterová skupina, benzyléterová skupina, o-nitrobenzyléterová skupina, trifenylmetyléterová skupina, alfa-naftyldifenylmetyléterová skupina, pmetoxyfenyldifenylmetyléterová skupina, 9-(9-fenyl-10-oxo)antranyl (tritylon) éterová skupina a podobne; silyléterovú skupinu, ako je trimetylsilyl (TMS) éterová skupina, izopropyldimetylsilyléterová skupina, terc, butyldimetylsilyl (TBDMS) éterová skupina, terc, butyldifenylsilyléterová skupina, tri-pxylylsilyléterová skupina, triizopropylsilyléterová skupina a podobne; esterovú skupinu, ako je formiátová skupina, acetátová skupina, trichlóracetátová skupina, fenoxyacetátová skupina, izobutyrátová skupina, pivaloátová skupina, adamantoátová skupina, benzoátová skupina, 2,4,6-trimetylbenzoátová skupina a podobne; a karbonátovú skupinu, ako je metylkarbonátová skupina, 2,2,2trichlóretylkarbonátová skupina, allylkarbonátová skupina, p31621/H ·· φφ ·· • · · · φφφφ · φφφφ φφ φ φφ φ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφφ φφ nitrofenylkarbonátová skupina, benzylkarbonátová skupina, pnitrobenzylkarbonátová skupina, S-benzyltiokarbonátová skupina a podobne.

Pojmom „aminokyselina,, sa v tomto popise chápe aminokyselina vybraná zo skupiny zahrňujúcej prírodné a syntetické aminokyseliny definované v tomto texte.

Pojmom „prírodná aminokyselina,, sa chápe alfa-aminokyselina vybraná zo skupiny zahrňujúcej alanín, valín, leucin, izoleucín, prolín, fenylalanin, tryptofán, metionín, glycín, serín, treonin, cysteín, tyrozín, asparagín, glutamín, lyzín, arginín, histidín, kyselinu aspartovú a kyselinu glutamovú.

Pojmom „syntetická aminokyselina,, sa chápe aminokyselina, pre ktorú neexistuje kodón nukleovej kyseliny. Ako príklad syntetickej kyseliny možno uviesť D-izoméry prírodných alfa-aminokyselín uvedených vyššie; Abu (kyselinu aminomaslovú), Aib (kyselinu aminoizomaslovú), bAib (kyselinu 3aminoizomaslovú), Nva (norvalín), β-Ala, Aad (kyselinu 2-aminoadipovú), bAad (kyselinu 3-aminoadipovú), Abu (kyselinu 2-aminomaslovú), Gaba (kyselinu gama aminomaslovú), Acp (kyselinu 6-aminokaprónovú), Dbu (kyselinu 2,4diaminomaslovú), kyselinu α-aminopimelovú, TMSA (trimetylsilyl-Ala), alle (alloizoleucín), Nie (norleucín), terc. Leu, Cit (citrulín), Orn (ornitín), Dpm (kyselinu 2,2'-diaminopimelovú), Dpr (kyselinu 2,3-diaminopropiónovú), alfa- alebo betaNal, Cha (cyklohexyl-Ala), hydroxyprolín, Sar (sarkozín) a podobne; cyklické aminokyseliny; N“-alkylované aminokyseliny, ako je MeGly (N^a-metylglycín) a EtGly (N“-etylglycin); a aminokyseliny, v ktorých α-atóm uhlíka má dvoch substituentov tvoriacich bočné reťazce.

Pojmom „ekvivalentná aminokyselina,, sa chápe aminokyselina, ktorou môže byť nahradená iná aminokyselina vpeptidoch podľa predmetného vynálezu, pričom touto zámenou nedôjde k badateľnej strate funkcie tohto peptidu. Pri vykonávaní takýchto zmien sa zámena podobných aminokyselín vykonáva na základe vzájomnej podobnosti substituentov obsiahnutých v bočnom reťazci spočívajúcej napríklad v ich veľkosti, náboji, hydrofilicite, hydropaticite a hydrofobicite, ako je popísané v tomto texte.

31621/H ·· 9· 99 99

9· 9 · ·· 9 · ··

9··· 99 9 99

9 ··· 999 9999

Pojmom „peptid,, a „polypeptid,, sa chápe polymér, v ktorom sú monomérnymi jednotkami zvyšky prírodných alebo syntetických aminokyselín, ktoré sú vzájomne spolu spojené amidovými väzbami. Pojmom „základný peptidový reťazec,, sa chápe séria amidových väzieb, ktorými sú pospájané uvedené aminokyselinové zvyšky. Pojmom „aminokyselinový zvyšok,, sa chápe jednotlivá aminokyselinové jednotka, ktorá je súčasťou štruktúry peptidov alebo polypeptidov.

Pojmom „alifatický,, sa chápe zvyšok odvodený od nearomatickej väzby C-H odštiepením atómu vodíka. Takýto alifatický zvyšok môže byť ďalej substituovaný ďalšími alifatickými alebo aromatickými zvyškami, ktorých definícia je uvedená v tomto texte. Ako príklad alifatickej skupiny je možné uviesť alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, heterocyklenylovú skupinu, aralkenylovú skupinu, aralkyloxyalkylovú skupinu, aralkyloxykarbonylalkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aralkinylovú skupinu, aralkyloxyalkenylovú skupinu, heteroaralkenylovú skupinu, heteroaralkylovú skupinu, heteroaralkyloxyalkenylovú skupinu, heteroaralkyloxyalkylovú skupinu, heteroaralkinylovú skupinu, kondenzovanú arylcykloalkylovú skupinu, kondenzovanú heteroarylcykloalkylovú skupinu, kondenzovanú arylcykloalkenylovú skupinu, kondenzovanú heteroarylcykloalkenylovú skupinu, kondenzovanú arylheterocyklylovú skupinu, kondenzovanú heteroarylheterocyklylovú skupinu, kondenzovanú arylheterocyklenylovú skupinu, kondenzovanú heteroarylheterocyklenylovú skupinu a podobne.

Pojmom „aromatický,, sa chápe zvyšok obsahujúci jednu alebo viacero skupín atómov v cyklickom usporiadaní, ktoré obsahuje oblaky delokalizovaných n elektrónov nad a pod rovinou tvorenou uvedenými atómami; ďalej musia uvedené oblaky n elektrónov obsahovať celkom (4q + 2) π elektrónov, pričom q je akékoľvek celé kladné číslo. Pojem „aromatický,, zahrňuje ako arylové, tak heteroarylové kruhy definované v tomto texte. Uvedený arylový alebo heteroarylový kruh môže byť ďalej substituovaný ďalšími alifatickými alebo aromatickými zvyškami, ktorých definícia je uvedená v tomto

31621/H • · texte. Ako príklad aromatickej skupiny možno uviesť arylovú skupinu, kondenzovanú cykloalkenylarylovú skupinu, kondenzovanú cykloalkylarylovú skupinu, kondenzovanú heterocyklylarylovú skupinu, kondenzovanú heterocyklenylarylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, kondenzovanú cykloalkylheteroarylovú skupinu, kondenzovanú cykloalkenylheteroarylovú skupinu, kondenzovanú heterocyklenylheteroarylovú skupinu, kondenzovanú heterocyklylheteroarylovú skupinu a podobne.

Pojmom „acylová skupina,, sa chápe skupina H-CO- alebo alkyl-COskupina, v ktorej alkylová skupina má tu uvedený význam. Výhodné acylové skupiny obsahujú nižšiu alkylovú skupinu. Ako príklad acylovej skupiny možno uviesť formylovú skupinu, acetylovú skupinu, propanoylovú skupinu, 2metylpropanoylovú skupinu, butanoylovú skupinu a palmitoylovú skupinu.

Pojmom „acylaminoskupina,, sa chápe acyl-NH-skupina, v ktorej acylová skupina má tu uvedený význam.

Pojmom „alkenoylová skupina,, sa chápe alkenyl-CO-skupina, v ktorej alkenylová skupina má tu uvedený význam.

Pojmom „alkenylová skupina,, sa chápe lineárna alebo rozvetvená alifatická uhľovodíková skupina obsahujúca od 2 do približne 15 atómov uhlíka, ktorá obsahuje aspoň jednu dvojitú väzbu medzi atómami uhlíka. Výhodná alkenylová skupina obsahuje od 2 do približne 12 atómov uhlíka; ešte výhodnejšie alkenylová skupina obsahuje od 2 do približne 4 atómov uhlíka. Uvedená alkenylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, ktorých definícia je uvedená v tomto texte. Ako príklad alkenylovej skupiny je možné uviesť etenylovú skupinu, propenylovú skupinu, n-butenylovú skupinu, izobutenylovú skupinu, 3-metylbut-2-enylovú skupinu, n-pentenylovú skupinu, heptenylovú skupinu, oktenylovú skupinu, cyklohexylbutenylovú skupinu a decenylovú skupinu.

Pojmom „alkenylenylová skupina„ sa chápe dvojväzobná skupina odvodená od lineárneho alebo rozvetveného uhľovodíkového reťazca, ktorý obsahuje aspoň jednu dvojitú väzbu medzi atómami uhlíka. Ako príklad

31621/H • · ·· alkenylenylovej skupiny možno uviesť skupinu -CH=CH-, skupinu CH2CH=CH-, skupinu -C(CH3)=CH-, skupinu -CH2CH=CHCH2- a podobne.

Pojmom „alkenyloxylová skupina,, sa chápe alkenyl-O-skupina, v ktorej alkenylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Ako príklad alkenyloxylovej skupiny možno uviesť allyloxylovú skupinu alebo 3butenyloxylovú skupinu.

Pojmom „alkoxylová skupina,, sa chápe alkyl-O-skupina, v ktorej alkylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Ako príklad alkoxylovej skupiny možno uviesť metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, n-propoxylovú skupinu, izopropoxylovú skupinu, n-butoxylovú skupinu, heptoxylovú skupinu a podobne.

Pojmom „alkoxyalkylenylová skupina,, sa chápe alkyl-O-alkylenylová skupina, v ktorej alkylová skupina a alkylenylová skupina majú význam uvedený v tomto texte. Ako príklad alkoxyalkylenylovej skupiny možno uviesť metoxyetylovú skupinu, etoxymetylovú skupinu, n-butoxymetylovú skupinu a cyklopentylmetyloxyetylovú skupinu.

Pojmom „alkoxyalkoxylová skupina,, sa chápe alkyl-O-alkylenyl-Oskupina. Ako príklad alkoxyalkoxylovej skupiny možno uviesť metoxymetoxylovú skupinu, metoxyetoxylovú skupinu, etoxyetoxylovú skupinu a podobne.

Pojmom „alkoxykarbonylová skupina,, sa chápe esterová skupina, t.j. alkyl-O-CO- skupina, v ktorej alkylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Ako príklad alkoxykarbonylovej skupiny je možné uviesť metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, terc, butyloxykarbonylovú skupinu a podobne.

Pojmom „alkoxykarbonylalkylenylová skupina» sa chápe alkyl-O-COalkylenylová skupina, v ktorej alkylová skupina a alkylenylová skupina majú význam uvedený v tomto texte. Ako príklad alkoxykarbonylalkylovej skupiny možno uviesť metoxykarbonylmetylovú skupinu, etoxykarbonylmetylovú skupinu, metoxykarbonyletylovú skupinu a podobne.

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· t··· · · · 9 9 hf · · ··· · · · · · · · ······ ·· ·· ·· ·· ···· ·· ·

Pojmom „alkylová skupina,, sa chápe uhľovodíková skupina, ktorá môže byť lineárna alebo vetvená a ktorá môže obsahovať vo svojom reťazci od približne 1 do približne 20 atómov uhlíka. Výhodné alkylové skupiny obsahujú vo svojom reťazci od 1 do približne 12 atómov uhlíka. Pojmom vetvená sa chápe, že k lineárnemu alkylovému reťazcu je pripojená jedna alebo viacero nižších alkylových skupín, ako je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina. Pojmom „nižšia alkylová skupina,, sa chápe alkylová skupina obsahujúca od približne 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá môže byť lineárna alebo vetvená. Uvedená alkylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými „substituentmi alkylovej skupiny,,, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktorých skupina zahrňuje atóm halogénu, cykloalkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu, acylaminoskupinu, aroylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu alebo heteroaralkyloxykarbonylovú skupinu. Ako príklad alkylovej skupiny možno uviesť metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklopentylmetylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, nbutylovú skupinu, terc.butylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, 3-pentylovú skupinu, metoxyetylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu, metoxykarbonyletylovú skupinu, benzyloxykarbonylmetylovú skupinu a pyridylmetyloxykarbonylmetylovú skupinu.

Pojmom „alkylenylová skupina,, sa chápe uhľovodíková skupina, ktorá môže byť lineárna alebo vetvená a ktorá môže obsahovať vo svojom reťazci od približne 1 do približne 20 atómov uhlíka. Uvedená alkylenylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi alkylovej skupiny, ktorých definícia bola uvedená vyššie. Výhodnými alkylenylovými skupinami sú nižšie alkylenylová skupiny, ktoré obsahujú od 1 do približne 4 atómov uhlíka. Ako príklad alkylenylovej skupiny možno uviesť metylénovú skupinu, etylénovú skupinu a podobne.

Pojmom „alkylsulfinylová skupina,, sa chápe alkyl-SO-skupina, v ktorej alkylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Výhodnými

31621/H • · ·

9 9 • ··· ·· ·· • · · · · · ··

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9999 99 999 alkylsulfinylovými skupinami sú také alkylsulfinylové skupiny, v ktorých uvedenou alkylovou skupinou je nižšia alkylová skupina.

Pojmom „alkylsulfonylová skupina,, sa chápe alkyl-SO₂-skupina, v ktorej alkylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Výhodnými alkylsulfonylovými skupinami sú také alkylsulfonylové skupiny, v ktorých uvedenou alkylovou skupinou je nižšia alkylová skupina.

Pojmom „alkylsulfonylkarbamoylová skupina,, sa chápe alkyl-SO₂-NHCO-skupina, v ktorej alkylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Výhodnými alkylsulfonylkarbamoylovými skupinami sú také alkylsulfonylkarbamoylové skupiny, v ktorých uvedenou alkylovou skupinou je nižšia alkylová skupina.

Pojmom „alkyltioskupina,, sa chápe alkyl-S-skupina, v ktorej alkylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Výhodnými alkyltioskupinami sú také alkyltioskupiny, v ktorých uvedenou alkylovou skupinou je nižšia alkylová skupina. Ako príklad alkyltioskupiny je možné uviesť metyltioskupinu, etyltioskupinu, izopropyltioskupinu, heptyltioskupinu a podobne.

Pojmom „alkinylová skupina,, sa chápe lineárna alebo rozvetvená alifatická uhľovodíková skupina obsahujúca od 2 do približne 15 atómov uhlíka, ktorá obsahuje aspoň jednu trojitú väzbu medzi atómami uhlíka. Výhodné alkinylové skupiny obsahujú od 2 do približne 12 atómov uhlíka. Ešte výhodnejšie alkinylové skupiny obsahujú od 2 do približne 4 atómov uhlíka. Pojmom „nižšia alkinylová skupina,, sa chápe alkinylová skupina obsahujúca od 2 do približne 4 atómov uhlíka. Uvedená alkinylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi alkylovej skupiny, ktoré boli definované v predchádzajúcom texte. Ako príklad alkinylovej skupiny je možné uviesť etinylovú skupinu, propinylovú skupinu, n-butinylovú skupinu, 2butinylovú skupinu, 3-metylbutinylovú skupinu, n-pentinylovú skupiny, heptinylovú skupinu, oktinylovú skupinu, decinylovú skupinu a podobne.

Pojmom „alkinylenylová skupina,, sa chápe dvojväzobná skupina odvodená odštiepením dvoch atómov uhlíka od lineárneho alebo rozvetveného

31621/H · · • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· ·· ·· ··

• · acyklického uhľovodíkového reťazca, ktorý obsahuje trojitú väzbu medzi atómami uhlíka. Ako príklad alkinylenylovej skupiny možno uviesť skupinu C=C-, skupinu -CH₂-CsC-, skupinu -CsC-CH(CH₃)- a podobne.

Pojmom „alkinyloxylová skupina,, sa chápe alkinyl-O-skupina, v ktorej alkinylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Ako príklad alkinyloxylovej skupiny možno uviesť propinyloxylovú skupinu, 3-butinyloxylovú skupinu a podobne.

Pojmom „alkinyloxyalkylenylová skupina,, sa chápe alkinyl-O-alkylenylová skupina, v ktorej alkinylová skupina a alkylenylová skupina majú význam uvedený v tomto texte.

Pojmom „amidínová skupina,, alebo „amidín,, sa chápe skupina všeobecného vzorca

NR⁸ —C-NHR⁹ kde:

R⁸ je atóm vodíka; skupina všeobecného vzorca R¹⁰O2C-, kde:

R¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina, aralkylová skupina alebo heteroaralkylová skupina;

skupina všeobecného vzorca R¹⁰O-; skupina všeobecného vzorca R¹⁰C(O)-; kyanoskupina; alkylová skupina; nitroskupina; alebo aminoskupina a

R⁹ je atóm vodíka; alkylová skupina, aralkylová skupina a heteroaralkylová skupina.

Pojmom „aminoskupina,, sa chápe skupina všeobecného vzorca

Y¹Y²Nkde:

31621/H ·· « · ·· ···· · · · · t · ··· · · Λ · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ······ ··

Y¹ a Y² sú nezávisle od seba atómy vodíka; acylové skupiny alebo alkylové skupiny, alebo Y¹ a Y² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria stvor- až sedemčlennú azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu,.

Ako konkrétny príklad aminoskupiny možno uviesť aminoskupinu (H2N-), metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu a podobne.

Pojmom „aminoalkylenylová skupina,, sa chápe aminoalkylenylová skupina, v ktorej aminoskupina a alkylenylová skupina majú význam uvedený v tomto texte. Ako konkrétny príklad aminoalkylenylovej skupiny možno uviesť aminometylovú skupinu, aminoetylovú skupinu, dimetylaminometylovú skupinu a podobne.

Pojmom „aralkenylová skupina,, sa chápe aryl-alkenylenová skupina, v ktorej arylová skupina a alkenylenylová skupina majú význam uvedený v tomto texte. Výhodne aralkenylové skupiny obsahujú nižšie alkenylové skupiny. Ako príklad konkrétnej aralkenylovej skupiny možno uviesť 2fenetenylovú skupinu.

Pojmom „aralkyloxylová skupina,, sa chápe aralkyl-O-skupina, v ktorej aralkylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Ako príklad konkrétnej aralkyloxylovej skupiny je možné uviesť benzyloxylovú skupinu, naft-1ylmetoxylovú skupinu, naft-2-ylmetoxylovú skupinu a podobne.

Pojmom „aralkyloxyalkylenylová skupina,, sa chápe aralkyl-Oalkylenylová skupina, v ktorej aralkylová skupina a alkylenylová skupina majú význam uvedený v tomto texte. Ako príklad konkrétnej aralkyloxyalkylenylovej skupiny je možné uviesť benzyloxyetylovú skupinu.

Pojmom „aralkyloxykarbonylová skupina,, sa chápe aralkyl-O-COskupina, v ktorej aralkylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Ako príklad konkrétnej aralkyloxykarbonylovej skupiny je možné uviesť benzyloxykarbonylovú skupinu.

Pojmom „aralkyloxykarbonylalkylová skupina,, sa chápe aralkyloxykarbonylová skupina viazaná k základnému reťazcu molekuly cez

31621/H ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • ··· · · · · • ··

9999

99 9999

99 alkylénovú skupinu. Ako príklad konkrétnej aralkyloxykarbonylalkylovej skupiny je možné uviesť benzyloxykarbonylmetylovú skupinu a benzyloxykarbonyletylovú skupinu.

Pojmom „aralkylová skupina,, sa chápe aryl-alkylenylová skupina. Výhodné aralkylové skupiny obsahujú nižšie alkylové skupiny. Ako príklad konkrétnej aralkylovej skupiny je možné uviesť benzylovú skupinu, 2-fenetylovú skupinu, naftalénmetylovú skupinu a podobne.

Pojmom „aralkyloxyalkenylenylová skupina,, sa chápe aralkyl-Oalkenylenylová skupina, v ktorej aralkylová skupina a alkenylenylová skupina majú význam uvedený v tomto texte. Ako príklad konkrétnej aralkyloxyalkenylenylovej skupiny je možné uviesť 3-benzyloxyallylovú skupinu.

Pojmom „aralkylsulfonylová skupina,, sa chápe aralkyl-SO2-skupina, v ktorej aralkylová skupina má význam uvedený v tomto texte.

Pojmom „aralkylsulfinylová skupina,, sa chápe aralkyl-SO-skupina, v ktorej aralkylová skupina má význam uvedený v tomto texte.

Pojmom „aralkyltioskupina,, sa chápe aralkyl-S-skupina, v ktorej aralkylová skupina má význam uvedený v tomto texte .Ako príklad aralkyltioskupiny je možné uviesť benzyltioskupinu.

Pojmom „aroylová skupina» sa chápe aryl-CO-skupina, v ktorej arylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Ako konkrétny príklad aroylovej skupiny možno uviesť benzoylovú skupinu, naft-1-oylovú skupinu a naft-2oylovú skupinu.

Pojmom „arylová skupina,, alebo „aryl„ sa chápe aromatický monocyklický alebo polycyklický kruhový systém obsahujúci od 6 do približne 14 atómov uhlíka, výhodne od približne 6 do približne 10 atómov uhlíka. Uvedená arylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými „substituentmi kruhového systému,,, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné a ktorých význam je definovaný v tomto texte. Ako konkrétny príklad arylovej skupiny možno uviesť fenylovú skupinu a naftylovú skupinu.

31621/H • 9 ·· ·· 9 9 ··

9 9 9 9 9 · 9 • · · · · · • · ··· · · ·9 ·· ·· ···· 99·

Pojmom „aralkinylová skupina,, sa chápe aryl-alkinylenylová skupina, v ktorej arylová skupina a alkinylenylová skupina majú tu uvedený význam. Ako konkrétny príklad aralkinylovej skupiny je možné uviesť fenylacetylenylovú skupinu a 3-fenylbut-2-inylovú skupinu.

Pojmom „aryldiazoskupina,, sa chápe aryl-N=N-skupina, v ktorej arylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Ako konkrétny príklad aryldiazoskupiny je možné uviesť fenyldiazoskupinu a naftyldiazoskupinu.

Pojmom „arylkarbamoylová skupina,, sa chápe aryl-NHCO-skupina, v ktorej arylová skupina má význam uvedený v tomto texte.

Pojmom „karbamoylová skupina,, sa chápe skupina všeobecného vzorca Y¹Y²NCOkde:

Y¹ a Y² majú hore definovaný význam.

Ako konkrétny príklad karbamoylovej skupiny možno uviesť karbamoylovú skupinu (H₂NCO-), dimetylaminokarbamoylovú skupinu (Me₂NCO-) a podobne.

Pojmom „kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina,, sa chápe zvyšok odvodený od kondenzovanej arylovej a cykloalkenylovej skupiny, ktorých definície boli uvedené vyššie; odštiepením atómu vodíka z cykloalkenylovej časti molekuly. Vo výhodných kondenzovaných arylcykloalkenylových skupinách je arylovou skupinou fenylová skupina a cykloalkenylová skupina obsahuje v kruhu od približne 5 do približne 6 atómov. Uvedená kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému, pričom pojem „substituent kruhového systému,, má význam uvedený v tomto texte. Ako konkrétny príklad kondenzovanej arylcykloalkenylovej skupiny možno uviesť 1,2dihydronaftylénovú skupinu, indénovú skupinu a podobne, ktoré sú k základnému reťazcu viazané cez nearomatický atóm uhlíka.

31621/H • · ·· ··

Pojmom „kondenzovaná cykloalkenylarylová skupina,, sa chápe zvyšok odvodený od kondenzovanej arylcykloalkenylovej skupiny, ktorej definícia bola uvedená vyššie, odštiepením atómu vodíka zarylovej časti molekuly. Ako konkrétny príklad kondenzovanej cykloalkenylarylovej skupiny možno uviesť rovnaké skupiny aké boli uvedené v prípade arylcykloalkenylovej skupiny s tým rozdielom, že uvedené skupiny sú k základnému reťazcu viazané cez aromatický atóm uhlíka.

Pojmom „kondenzovaná arylcykloalkylová skupina,, sa chápe zvyšok odvodený od kondenzovanej arylovej a cykloalkylovej skupiny, ktorých definície boli uvedené vyššie, odštiepením atómu vodíka z cykloalkylovej časti molekuly. Vo výhodných kondenzovaných arylcykloalkylových skupinách je arylovou skupinou fenylová skupina a cykloalkylová skupina obsahuje v kruhu od približne 5 do približne 6 atómov. Uvedená kondenzovaná arylcykloalkylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému, pričom pojem „substituent kruhového systému,, má význam uvedený v tomto texte. Ako konkrétny príklad kondenzovanej arylcykloalkylovej skupiny možno uviesť 1,2,3,4tetrahydronaftylovú skupinu a podobne, ktorá je k základnému reťazcu viazaná cez nearomatický atóm uhlíka.

Pojmom „kondenzovaná cykloalkylarylová skupina,, sa chápe zvyšok odvodený od kondenzovanej arylcykloalkylovej skupiny, ktorej definícia bola uvedená vyššie, odštiepením atómu vodíka zarylovej časti molekuly. Ako konkrétny príklad kondenzovanej cykloalkylarylovej skupiny možno uviesť rovnaké skupiny ako boli uvedené v prípade arylcykloalkylovej skupiny, s tým rozdielom, že uvedené skupiny sú k základnému reťazcu viazané cez aromatický atóm uhlíka.

Pojmom „kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina,, sa chápe zvyšok odvodený od kondenzovanej arylovej a heterocyklenylovej skupiny, ktorých definície boli uvedené vyššie, odštiepením atómu vodíka z heterocyklenylovej časti molekuly. Vo výhodných kondenzovaných arylheterocyklenylových skupinách je arylovou skupinou fenylová skupina a heterocyklenylová skupina

31621/H ·· ·· ···· • · ·· · ·· • · ··· · • ·· ····

··· obsahuje v kruhu od približne 5 do približne 6 atómov. Predponou aza, oxa alebo tia pred názvom heterocyklenylovej časti uvedenej kondenzovanej arylheterocyklenylovej skupiny je vyjadrené, že táto heterocyklenylová skupina obsahuje ako súčasť kruhu aspoň jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Uvedená kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému, pričom pojem „substituent kruhového systému,, má význam uvedený v tomto texte. Atóm dusíka alebo síry, ktorý je súčasťou uvedenej heterocyklenylovej skupiny, môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo

S,S-dioxid. Ako konkrétny príklad kondenzovanej arylheterocyklenylovej skupiny možno uviesť 3H-indolinylovú skupinu, 1 Η-2-oxochinolylovú skupinu, 2H-1-oxoizochinolylovú skupinu, 1,2-dihydrochinolinylovú skupinu, 3,4dihydrochinolinylovú skupinu, 1,2-dihydroizochinolinylovú skupinu, 3,4dihydroizochinolinylovú skupinu a podobne, ktoré sú k základnému reťazcu viazané cez nearomatický atóm uhlíka alebo, ak je to možné, cez atóm dusíka.

Pojmom „kondenzovaná heterocyklenylarylová skupina,, sa chápe zvyšok odvodený od kondenzovanej arylheterocyklenylovej skupiny, ktorej definícia bola uvedená vyššie, odštiepením atómu vodíka z arylovej časti molekuly. Ako konkrétny príklad kondenzovanej heterocyklenylarylovej skupiny je možné uviesť rovnaké skupiny ako v prípade kondenzovanej arylheterocyklenylovej skupiny, stým rozdielom, že uvedené skupiny sú k základnému reťazcu viazané cez aromatický atóm uhlíka.

Pojmom „kondenzovaná arylheterocyklylová skupina,, sa chápe zvyšok odvodený od kondenzovanej arylovej a heterocyklylovej skupiny, ktorých definície boli uvedené vyššie, odštiepením atómu vodíka z heterocyklylovej časti molekuly. Vo výhodných kondenzovaných arylheterocyklylových skupinách je arylovou skupinou fenylová skupina a heterocyklylová skupina obsahuje v kruhu od približne 5 do približne 6 atómov. Predponou aza, oxa alebo tia pred názvom heterocyklylovej časti uvedenej kondenzovanej arylheterocyklylovej skupiny je vyjadrené, že táto heterocyklylová skupina obsahuje ako súčasť kruhu aspoň jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry.

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· · · · ···· ·· ···· · · · ·· • · ··· · · · · · · ·

Uvedená kondenzovaná arylheterocyklylová skupina môže byť pripadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému, pričom pojem „substituent kruhového systému,, má význam uvedený v tomto texte. Atóm dusíka alebo síry, ktorý je súčasťou uvedenej heterocyklylovej skupiny, môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo

S.S-dioxid. Ako konkrétny príklad kondenzovanej arylheterocyklylovej skupiny možno uviesť indolinylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinovú skupinu,

1,2,3,4-tetrahydrochinolinovú skupinu, 1H-2,3-dihydroizoindolylovú skupinu,

2,3-dihydrobenz[f]izoindolylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrobenz[f]izoindolylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrobenz[g]izochinolinylovú skupinu a podobne, ktoré sú k základnému reťazcu viazané cez nearomatický atóm uhlíka alebo cez atóm dusíka.

Pojmom „kondenzovaná heterocyklylarylová skupina,, sa chápe zvyšok odvodený od kondenzovanej arylheterocyklylovej skupiny, ktorej definícia bola uvedená vyššie, odštiepením atómu vodíka z heterocyklylovej časti molekuly. Ako konkrétny príklad kondenzovanej heterocyklenylarylovej skupiny je možné uviesť rovnaké skupiny ako v prípade kondenzovanej arylheterocyklylovej skupiny, stým rozdielom, že uvedené skupiny sú k základnému reťazcu viazané cez aromatický atóm uhlíka.

Pojmom „karboxylová skupina,, alebo „karboxy,, sa chápe skupina HO(O)C- (t.j. karboxylová kyselina).

Pojmom „karboxyalkylová skupina,, alebo karboxyalkyl,, sa chápe HO₂Calkylenylová skupina, v ktorej alkylenylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Konkrétnym príkladom karboxyalkylovej skupiny je karboxymetylová skupina a karboxyetylová skupina.

Pojmom „cykloalkoxylová skupina,, sa chápe cykloalkyl-O-skupina, v ktorej cykloalkylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Konkrétnym príkladom cykloalkoxylovej skupiny je cyklopentyloxylová skupina, cyklohexyloxylová skupina a podobne.

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· • · · ·· • · · ·· • · ··· · · a · ·· ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ···· ··

Pojmom „cykloalkylová skupina,, sa chápe nearomatický mono- alebo polycyklický systém obsahujúci približne 3 až približne 10 atómov uhlíka, výhodne približne 5 až približne 10 atómov uhlíka. Výhodné cykloalkylové skupiny obsahujú v cykle približne 5 až približne 6 atómov. Uvedená cykloalkylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými „substituentmi kruhového systému,,, ktorí môžu byť rovnakí alebo odlišní a ktorých význam je uvedený v tomto texte. Ako konkrétny príklad monocyklickej cykloalkylovej skupiny je možné uviesť cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu a podobne. Ako konkrétny príklad polycyklickej cykloalkylovej skupiny je možné uviesť 1-dekalín, norbornylovú skupinu, adamantylovú skupinu a podobne.

Pojmom „cykloalkenylová skupina,, sa chápe nearomatický mono- alebo polycyklický systém obsahujúci približne 3 až približne 10 atómov uhlíka, výhodne približne 5 až približne 10 atómov uhlíka, ktorý zároveň obsahuje aspoň jednu dvojitú väzbu medzi atómami uhlíka. Výhodné cykloalkenylové skupiny obsahujú v cykle približne 5 až približne 6 atómov. Uvedená cykloalkenylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými „substituentmi kruhového systému,,, ktorí môžu byť rovnakí alebo odlišní a ktorých význam je uvedený v tomto texte. Ako konkrétny príklad monocyklickej cykloalkenylovej skupiny je možné uviesť cyklopentenylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu, cykloheptenylovú skupinu a podobne. Ako konkrétny príklad polycyklickej cykloalkenylovej skupiny je možné uviesť norbornylenylovú skupinu.

Pojmom „cykloalkylenylová skupina,, sa chápe dvojväzobná, nasýtená karbocyklická skupina obsahujúca od približne 4 do približne 8 atómov uhlíka. Skupina výhodných cykloalkylenylových skupín zahrňuje 1,2-, 1,3- alebo 1,4cis alebo trans-cyklohexanylenové skupiny.

Pojmom „diazoskupina„ alebo „diazo,, sa chápe dvojväzbový zvyšok N=N-.

Pojmom „chemická väzba,, sa chápe priama väzba.

31621/H ·· ·· • · · ·· • · · ·· • · ··· · · • · ·· ·· ·· ·· ·· ·· • · ··· ··

Pojmom „etenylenová skupina,, sa chápe -CH=CH- skupina.

Pojmom „halo,, alebo „atóm halogénu,, sa chápe atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.

Pojmom „heteroaralkenylová skupina,, sa chápe heteroarylalkenylenylová skupina, v ktorej heteroarylová skupina a alkenylenylová skupina majú význam uvedený v tomto texte. Výhodné heteroaralkenylové skupiny obsahujú nižšie alkenylenové skupiny. Ako konkrétny príklad heteroaralkenylovej skupiny možno uviesť 4-pyridylvinylovú skupinu, tienyletenylovú skupinu, pyridyletenylovú skupinu, imidazolyletenylovú skupinu, pyrazinyletenylovú skupinu a podobne.

Pojmom „heteroaralkylová skupina,, sa chápe heteroarylalkylenylová skupina, v ktorej heteroarylová skupina a alkylenylová skupina majú význam uvedený v tomto texte. Výhodné heteroaralkylové skupiny obsahujú nižšie alkenylenové skupiny. Ako konkrétny príklad heteroaralkylovej skupiny je možné uviesť tienylmetylovú skupinu, pyridylmetylovú skupinu, imidazolylmetylovú skupinu, pyrazinylmetylovú skupinu a podobne.

Pojmom „heteroaralkyloxylová skupina,, sa chápe heteroaralkyl-Oskupina, v ktorej heteroaralkylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Ako konkrétny príklad heteroaralkyloxylovej skupiny možno uviesť 4pyridylmetyloxylovú skupinu.

Pojmom „heteroaralkyloxyalkenylová skupina,, sa chápe heteroaralkyl-Oalkenylenová skupina, v ktorej heteroaralkylová skupina a alkenylenová skupina majú význam uvedený v tomto texte. Ako konkrétny príklad heteroaralkyloxyalkenylovej skupiny možno uviesť 4-pyridylmetyloxyallylovú skupinu.

Pojmom „heteroaralkyloxyalkylová skupina,, sa chápe heteroaralkyl-Oalkylénová skupina, v ktorej heteroaralkylová skupina a alkylénová skupina majú význam uvedený v tomto texte. Ako konkrétny príklad heteroaralkyloxyalkylovej skupiny možno uviesť 4-pyridylmetyloxyetylovú skupinu.

31621/H ·· ·· ·· ·· ···· ·· · · · • · ··· · · · · · · · ·· ···· · · ·· ·· ·· ···· ··

Pojmom „heteroaralkinylová skupina,, sa chápe heteroarylalkinylenová skupina, v ktorej heteroarylová skupina a alkinylenová skupina majú význam uvedený v tomto texte. Výhodné heteroaralkinylové skupiny obsahujú nižšie alkinylenové skupiny. Ako konkrétny príklad heteroaralkinylovej skupiny je možné uviesť pyrid-3-ylacetylenylovú skupinu, chinolín-3-ylacetylenylovú skupinu, 4-pyridyletinylovú skupinu a podobne.

Pojmom „heteroaroylová skupina,, sa chápe heteroaryl-CO-skupina, v ktorej heteroarylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Ako konkrétny príklad heteroaroylovej skupiny je možné uviesť tiofenoylovú skupinu, nikotinoylovú skupinu, pyrol-2-ylkarbonylovú skupinu, pyridinoylovú skupinu a podobne.

Pojmom „heteroarylová skupina,, alebo „heteroaryl,, sa chápe aromatický mono- alebo polycyklický systém obsahujúci v cykle približne 5 až približne 14 atómov, výhodne približne 5 až približne 10 atómov, pričom jeden alebo viacero atómov tvoriacich kruhový systém je iných ako atóm uhlíka, napríklad atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry. Výhodné heteroarylové skupiny obsahujú približne 5 až približne 6 atómov uhlíka. Uvedená „heteroarylová skupina„ môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými „substituentmi kruhového systému,,, ktorí môžu byť rovnakí alebo odlišní a ktorých význam je definovaný v tomto texte. Predponou aza, oxa alebo tia pred názvom heteroarylovej skupiny je vyjadrené, že táto heteroarylová skupina obsahuje ako súčasť kruhu aspoň jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Atóm dusíka heteroarylovej skupiny môže byť oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid. Ako konkrétny príklad heteroarylovej skupiny je možné uviesť pyrazinylovú skupinu, furanylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, furazanylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, 1,2,4-tiadiazolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, imidazo[1,2-a]pyridínovú skupinu, imidazo[2,1-b]tiazolylovú skupinu, benzofurazanylovú skupinu, indolylovú skupinu, azaindolylovú skupinu,

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· ···· · · · ·· • · ··· · · · · · · · benzimidazolylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, tienopyridylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, tienopyrimidylovú skupinu, pyrolopyridylovú skupinu, imidazopyridylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, benzoazaindolylovú skupinu alebo 1,2,4-triazinylovú skupinu.

Pojmom „heteroaryldiazoskupina,, alebo „heteroaryldiazo,, sa chápe heteroaryl-N=N-skupina, v ktorej heteroarylová skupina má význam definovaný v tomto texte.

Pojmom „kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina,, sa chápe zvyšok odvodený od kondenzovanej heteroarylovej a cykloalkenylovej skupiny, ktorých definície sú uvedené v tomto texte, odštiepením atómu vodíka z cykloalkenylovej časti molekuly. Vo výhodných kondenzovaných heteroarylcykloalkenylových skupinách ako heteroarylová skupina, tak cykloalkenylová skupina obsahujú v kruhu od približne 5 do približne 6 atómov. Predponou aza, oxa alebo tia pred názvom heteroarylovej skupiny je vyjadrené, že táto heteroarylová skupina obsahuje ako súčasť kruhu aspoň jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Uvedená kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými „substituentmi kruhového systému,,, ktorých definícia je uvedená v tomto texte. Atóm dusíka heteroarylovej časti uvedenej heteroarylcykloalkenylovej skupiny môže oxidovať na zodpovedajúci N-oxid. Ako konkrétny príklad kondenzovanej heteroarylcykloalkenylovej skupiny možno uviesť 5,6-dihydrochinolylovú skupinu, 5,6-dihydroizochinolylovú skupinu, 5,6-dihydrochinoxalinylovú skupinu,

5,6-dihydrochinazolinylovú skupinu, 4,5-dihydro-1H-benzimidazolylovú skupinu,

4,5-dihydrobenzoxazolylovú skupinu a podobne, ktoré sú k základnému reťazcu viazané cez nearomatický atóm uhlíka.

Pojmom „kondenzovaná cykloalkenylheteroarylová skupina,, sa chápe zvyšok odvodený od kondenzovanej heteroarylcykloalkenylovej skupiny, ktorej definícia bola uvedená vyššie, odštiepením atómu vodíka z heteroarylovej časti molekuly. Ako konkrétny príklad kondenzovanej cykloalkenylheteroarylovej skupiny je možné uviesť rovnaké skupiny ako boli uvedené v prípade

31621/H ·· • 9 · · ·· · 9 · • · ··· · · · · · · • · ···· ·· ·· ·· ·· ···· ·· heteroarylcykloalkenylovej skupiny, stým rozdielom, že uvedené skupiny sú k základnému reťazcu viazané cez aromatický atóm uhlíka.

Pojmom „kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina,, sa chápe zvyšok odvodený od kondenzovanej heteroarylovej a cykloalkylovej skupiny, ktorých definície sú uvedené v tomto texte, odštiepením atómu vodíka z cykloalkylovej časti molekuly. Vo výhodných kondenzovaných heteroarylcykloalkylových skupinách ako heteroarylová skupina, tak cykloalkylová skupina obsahuje v kruhu od približne 5 do približne 6 atómov. Predponou aza, oxa alebo tia pred názvom heteroarylovej skupiny sa vyjadrí, že táto heteroarylová skupina obsahuje ako súčasť kruhu aspoň jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Uvedená kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými „substituentmi kruhového systému„, ktorých definícia je uvedená v tomto texte. Atóm dusíka heteroarylovej časti uvedenej heteroarylcykloalkylovej skupiny sa môže oxidovať na zodpovedajúci N-oxid. Ako konkrétny príklad kondenzovanej heteroarylcykloalkylovej skupiny možno uviesť 5,6,7,8-tetrahydrochinolinylovú skupinu, 5,6,7,8-tetrahydroizochinolylovú skupinu, 5,6,7,8tetrahydrochinoxalinylovú skupinu, 5,6,7,8-tetrahydrochinazolinylovú skupinu, 4,5,6,7-tetrahydro-1 H-benzimidazolylovú skupinu, 4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazolylovú skupinu, 1H-4-oxa-1,5-diazanaftalén-2-onylovú skupinu, 1,3dihydroimidazol-[4,5]-pyridín-2-onylovú skupinu a podobne, ktoré sú k základnému reťazcu viazané cez nearomatický atóm uhlíka.

Pojmom „kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupina» sa chápe zvyšok odvodený od kondenzovanej heteroarylcykloalkylovej skupiny, ktorej definícia bola uvedená vyššie, odštiepením atómu vodíka z heteroarylovej časti molekuly. Ako konkrétny príklad kondenzovanej cykloalkylheteroarylové skupiny možno uviesť rovnaké skupiny ako boli uvedené v prípade heteroarylcykloalkylovej skupiny, stým rozdielom, že uvedené skupiny sú k základnému reťazcu viazané cez aromatický atóm uhlíka.

Pojmom „kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina,, sa chápe zvyšok odvodený od kondenzovanej heteroarylovej a heterocyklenylovej

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· _ . ···· 9 9 · ·· · · ··· · · · · · · · ······ ·· ·· ·· ·· ···· ·· · skupiny, ktorých definície sú uvedené v tomto texte, odštiepením atómu vodíka z heterocyklenylovej časti molekuly. Vo výhodných kondenzovaných heteroarylheterocyklenylových skupinách ako heteroarylová skupina, tak heterocyklenylová skupina, obsahuje v kruhu od približne 5 do približne 6 atómov. Predponou aza, oxa alebo tia pred názvom heteroarylovej alebo heterocyklenylovej skupiny sa vyjadrí, že táto heteroarylová alebo heterocyklenylová skupina obsahuje ako súčasť kruhu aspoň jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Uvedená kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina môže byť pripadne substituovaná jedným alebo viacerými „substituentmi kruhového systému,,, ktorých definícia je uvedená v tomto texte. Atóm dusíka heteroarylovej časti uvedenej heteroarylheterocyklenylovej skupiny sa môže oxidovať na zodpovedajúci N-oxid. Atóm dusíka alebo síry heterocyklenylovej časti uvedenej heteroarylhetero-cyklenylovej skupiny sa môže oxidovať na zodpovedajúci N-oxid, resp. S-oxid alebo S,S-dioxid. Ako konkrétny príklad kondenzovanej heteroarylheterocyklenylovej skupiny možno uviesť 7,8-dihydro[1,7]naftyridinylovú skupinu, 1,2-dihydro[2,7] naftyridinylovú skupinu, 6,7-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridylovú skupinu, 1,2-dihydro-1,5naftyridinylovú skupinu, 1,2-dihydro-1,6-naftyridinylovú skupinu, 1,2-dihydro-

1,7-naftyridinylovú skupinu, 1,2-dihydro-1,8-naftyridinylovú skupinu, 1,2dihydro-2,6-naftyridinylovú skupinu a podobne, ktoré sú k základnému reťazcu viazané cez nearomatický atóm uhlíka alebo atóm dusíka.

Pojmom „kondenzovaná heterocyklenylheteroarylová skupina,, sa chápe zvyšok odvodený od kondenzovanej heteroarylheterocyklenylovej skupiny, ktorej definícia bola uvedená vyššie, odštiepením atómu vodíka z heteroarylovej časti molekuly. Ako konkrétny príklad kondenzovanej heterocyklenylheteroarylovej skupiny možno uviesť rovnaké skupiny ako boli uvedené v prípade heteroarylhetero-cyklenylovej skupiny, s tým rozdielom, že uvedené skupiny sú k základnému reťazcu viazané cez aromatický atóm uhlíka alebo atóm dusíka.

Pojmom „kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina,, sa chápe zvyšok odvodený od kondenzovanej heteroarylovej a heterocyklylovej skupiny,

31621/H ·· ·· ·· • · ·· • ·· • · · · •· · ·· ···· ··

ktorých definície sú uvedené v tomto texte, odštiepením atómu vodíka z heterocyklylovej časti molekuly. Vo výhodných kondenzovaných heteroarylheterocyklylových skupinách ako heteroarylová skupina, tak heterocyklylová skupina obsahuje v kruhu od približne 5 do približne 6 atómov. Predponou aza, oxa alebo tia pred názvom heteroarylovej alebo heterocyklylovej skupiny sa vyjadrí, že táto heteroarylová alebo heterocyklylová skupina obsahujú ako súčasť kruhu aspoň jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Uvedená kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými „substituentmi kruhového systému,,, ktorých definícia je uvedená v tomto texte. Atóm dusíka heteroarylovej časti uvedenej heteroarylheterocyklylovej skupiny sa môže oxidovať na zodpovedajúci N-oxid. Atóm dusíka alebo síry heterocyklylovej časti uvedenej heteroarylheterocyklylovej skupiny sa môže oxidovať na zodpovedajúci N-oxid, resp. S-oxid alebo S,S-dioxid. Ako konkrétny príklad kondenzovanej heteroarylheterocyklylovej skupiny možno uviesť 2,3-dihydro1 H-pyrol[3,4-b]chinolín-2-ylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrobenzfb] [1,7]naftyridín-2-ylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrobenz[b] [1,6]naftyridín-2-ylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-ylovú skupinu, 1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-2-ylovú skupinu, 2,3-dihydro-1 H-pyrolo[3,4b]indol-2-ylovú skupinu, 1 H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[3,4-b]indol-2-ylovú skupinu, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,3-b]indol-3-ylovú skupinu, 1 H-2,3,4,5tetrahydroazepino[4,5-b]indol-2-ylovú skupinu, 5,6,7,8-tetrahydro[1,7] naftyridinylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro[2,7]naftyridinylovú skupinu, 2,3dihydro [1,4]dioxino[2,3-b]pyridylovú skupinu, 3,4-dihydro-2H-1-oxa [4,6]diazanaftalenylovú skupinu, 4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridylovú skupinu, 6,7-dihydro[5,8] diazanaftalenylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-[1,5]naftyridinylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]-naftyridinylovú skupinu,

1,2,3,4-tetrahydro-[1,7]-naftyridinylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-[1,8]naftyridinylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-[2,6]-naftyridinylovú skupinu a podobne, ktoré sú k základnému reťazcu viazané cez nearomatický atóm uhlíka alebo atóm dusíka.

31621/H • · ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • · · · · · · ·· • · ··· · · · · · · ·

Pojmom „kondenzovaná heterocyklylheteroarylová skupina,, sa chápe zvyšok odvodený od kondenzovanej heteroarylheterocyklylovej skupiny, ktorej definícia bola uvedená vyššie, odštiepením atómu vodíka z heteroarylovej časti molekuly. Ako konkrétny príklad kondenzovanej heterocyklylheteroarylovej skupiny je možné uviesť rovnaké skupiny ako boli uvedené v prípade heteroarylheterocyklylovej skupiny, s tým rozdielom, že uvedené skupiny sú k základnému reťazcu viazané cez aromatický atóm uhlíka alebo atóm dusíka.

Pojmom „heteroarylsulfonylkarbamoylová skupina,, alebo „heteroarylsulfonyl-karbamoyl,, sa chápe heteroaryl-SO₂-NH-CO-skupina, v ktorej heteroarylová skupina má význam uvedený v tomto texte.

Pojmom „heterocyklenylová skupina,, alebo „heterocyklenyl,, sa chápe nearomatický mono- alebo polycyklický systém obsahujúci v cykle približne 3 až približne atómov, výhodne približne 5 až približne 10 atómov, pričom jeden alebo viacero atómov tvoriacich kruhový systém je iný ako atóm uhlíka, napríklad atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry a ktorý zároveň obsahuje aspoň jednu dvojitú väzbu medzi atómami uhlíka alebo medzi atómom uhlíka a dusíka. Výhodné heterocyklenylové skupiny obsahujú v cykle približne 5 až približne 6 atómov. Predponou aza, oxa alebo tia pred názvom heterocyklenylovej skupiny sa vyjadrí, že táto heterocyklenylová skupina obsahuje ako súčasť kruhu aspoň jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Uvedená heterocyklenylová skupina môže byť pripadne substituovaná jedným alebo viacerými „substituentmi kruhového systému,,, ktorých význam je definovaný v tomto texte. Atóm dusíka alebo síry heterocyklenylovej skupiny sa môže oxidovať na zodpovedajúci N-oxid, resp. S-oxid alebo S,S-dioxid. Ako konkrétny príklad monocyklickej azaheterocyklenylovej skupiny možno uviesť

1,2,3,4-tetrahydropyridínovú skupinu, 1,2-dihydropyridylovú skupinu, 1,4dihydropyridylovú skupinu, 1,2,3,6-tetrahydropyridínovú skupinu, 1,4,5,6tetrahydropyrimidínovú skupinu, 2-pyrolinylovú skupinu, 3-pyrolinylovú skupinu,

2-imidazolinylovú skupinu, 2-pyrazolinylovú skupinu a podobne. Ako konkrétny príklad oxaheterocyklenylovej skupiny možno uviesť 3,4-dihydro-2H-pyránovú skupinu, dihydrofuranylovú skupinu, fluórdihydrofuranylovú skupinu a podobne.

31621/H ·· ·· ·· ·· •· •· •· •· ··

Ako konkrétny príklad polycyklickej oxaheterocyklenylovej skupiny možno uviesť 7-oxabicyklo [2.2.1]heptenylovú skupinu. Ako konkrétny príklad monocyklickej tiaheterocyklenylovej skupiny možno uviesť dihydrotiofenylovú skupinu, dihydrotiopyranylovú skupinu a podobne.

Pojmom „heterocyklylová skupina,, alebo „heterocyklyl,, sa chápe nearomatický nasýtený mono- alebo polycyklický systém obsahujúci v cykle približne 3 až približne 10 atómov, výhodne približne 5 až približne 10 atómov, pričom jeden alebo viacero atómov tvoriacich kruhový systém je iný ako atóm uhlíka, napríklad atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry. Výhodné heterocyklylové skupiny obsahujú v cykle približne 5 až približne 6 atómov. Predponou aza, oxa alebo tia pred názvom heterocyklylovej skupiny sa vyjadrí, že táto heterocyklylová skupina obsahuje ako súčasť kruhu aspoň jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Uvedená heterocyklylová skupina môže byť pripadne substituovaná jedným alebo viacerými „substituentmi kruhového systému,,, ktorých význam je definovaný v tomto texte. Atóm dusíka alebo síry heterocyklylovej skupiny sa môže oxidovať na zodpovedajúci N-oxid, resp. Soxid alebo S.S-dioxid. Ako konkrétny príklad monocyklickej heterocyklylovej skupiny je možné uviesť 1,3-dioxolanylovú skupinu, 1,4-dioxanylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydrotiofenylovú skupinu, tetrahydrotiopyranylovú skupinu a podobne. Ako konkrétny príklad monocyklickej azaheterocyklylovej skupiny možno uviesť piperidylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, tiazolidinylovú skupinu a podobne.

Pojmom „heterocyklylalkylová skupina,, alebo „heterocyklylalkyl sa chápe heterocyklyl-alkylénová skupina, v ktorej heterocyklylová a alkylénová skupina majú význam uvedený v tomto texte. Výhodné heterocyklylalkylové skupiny obsahujú nižšie alkylénové skupiny. Ako konkrétny príklad heteroaralkylovej skupiny je možné uviesť tetrahydropyranylmetylovú skupinu.

Pojmom „heterocyklylalkyloxyalkylová skupina,, alebo „heterocyklylalkyloxyalkyl,, sa chápe heterocyklylalkyl-O-alkylénová skupina, v ktorej heterocyklylalkylová a alkylénová skupina majú význam uvedený v tomto texte.

31621/H ·· ·· ·Β ·· • · B · · B ·· • · B · · ·· • · ··· B · ·· • b · · ·· ·· ·· ·· ···· ··B

B · · •B •· • B B ·· ···

Ako konkrétny príklad heterocyklylalkyloxyalkylovej skupiny možno uviesť tetrahydropyranylmetyloxymetylovú skupinu.

Pojmom „heterocyklyloxylová skupina,, alebo „heterocyklyloxy,, sa chápe heterocyklyl-O-skupina, v ktorej heterocyklylová skupina má význam uvedený v tomto texte. Ako konkrétny príklad heterocyklyloxylovej skupiny možno uviesť chinuklidyloxylovú skupinu, pentametylénsulfidoxylovú skupinu, tetrahydropyranyloxylovú skupinu, tetrahydrotiofenyloxylovú skupinu, pyrolidinyloxylovú skupinu, tetrahydrofuranyloxylovú skupinu, 7oxabicyklo[2.2.1] heptanyloxylovú skupinu, hydroxytetrahydropyranyloxyiovú skupinu a podobne.

Pojmom „hydroxyalkylová skupina,, alebo „hydroxyalkyl,, sa chápe alkylová skupina, ktorej význam je definovaný v tomto texte, ktorá je substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami. Výhodne hydroxyalkylové skupiny obsahujú nižšie alkylové skupiny. Ako konkrétny príklad hydroxyalkylovej skupiny možno uviesť hydroxymetylovú skupinu alebo

2-hydroxyetylovú skupinu.

O'

Pojmom „N-oxid„ sa chápe skupina — N⁺—

Pojmom „fenoxylová skupina,, alebo „fenoxy,, sa chápe fenyl-O-skupina, v ktorej je fenylový kruh prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému, ktorých definícia je obsiahnutá v tomto texte.

Pojmom „fenylénová skupina,, alebo „fenylén,, sa chápe skupina -fenyl-, v ktorej je fenylový kruh prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému, ktorých definícia je obsiahnutá v tomto texte.

Pojmom „fenyltioskupina,, alebo „fenyltio,, sa chápe fenyl-S-skupina, v ktorej je fenylový kruh prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému, ktorých definícia je obsiahnutá v tomto texte.

Pojmom „pyridyloxylová skupina,, alebo „pyridyloxy,, sa chápe pyridyl-Oskupina, v ktorej je pyridylový kruh prípadne substituovaný jedným alebo

31621/H ·· ·· ·· 9· ·· ···· ···· · · · —Λ · · · · ·· · ··

7ο · · ··· · · · · · · · ······ · · ·· ·· ·· ···· ·· · viacerými substituentmi kruhového systému, ktorých definícia je obsiahnutá v tomto texte.

Pojmom „substituent kruhového systému,, sa chápe substituent viazaný k aromatickému alebo nearomatickému kruhovému systému, ktorý je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroaralkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, aralkoxylovú skupinu, acylovú skupinu, aroylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkoxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, nitrilovú skupinu, nitroskupinu (NO2), heteroarylsulfinylovú skupinu, alkyltioskupinu, aryltioskupinu, heteroaryltioskupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, heterocyklenylovú skupinu, aryldiazoskupinu, heteroaryldiazoskupinu, amidínovú skupinu, aminoskupinu, aminoalkylovú skupinu, karbamylovú skupinu a sulfamylovú skupinu. Pokiar je daný kruhový systém nasýtený alebo čiastočne nasýtený, potom hore uvedená skupina ďalej zahrňuje metylénovú skupinu (CH2=), oxoskupinu (0=) a tioxoskupinu (S=). Výhodným substituentom kruhového systému je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina (CF₃), atóm fluóru, alkylová skupina, alkoxylová skupina, nitrilová skupina a nitroskupina (Ν0₂).

Pojmom „sulfamylová skupina,, alebo „sulfamyl,, sa chápe skupina všeobecného vzorca

Y¹Y²NSO₂kde:

Y¹ a Y² majú hore uvedený význam.

Ako konkrétny príklad sulfamylovej skupiny možno uviesť aminosulfamoylovú skupinu (H2NSO2-) a dimetylaminosulfamoylovú skupinu (Me₂NSO₂-).

31621/H • · · · ·· · · · · ···· ···· ·· ···· ·· · · · • ······ · · ·· · ·· ·· ·· ···· ·· ···

Spôsob prípravy fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

A je skupina -YC(O)- a

B je hydroxylová skupina, znázorňuje schéma 1.

Schéma 1

polymér obsahujúce aminoskupiny 1

polymér obsahujúce hydroxyskupiny 4

Ri. R2 a R₃ majú tu uvedený význam

Podľa hore uvedenej schémy 1 polymérny nosič obsahujúci aminoskupiny (1) alebo polymérny nosič obsahujúci hydroxylové skupiny (4) reaguje s derivátom kyseliny 4-hydroxyfluórbenzoovej (2) v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla, ako je dichlórmetán, N,N-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO) alebo tetrahydrofurán (THF), za vzniku 431621/H • B BB B B B B • · · BB • B · BB

B B ··· BB

• B BBBB hydroxyfluórbenzamidovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (3) alebo 4-hydroxyfluórbenzoyloxy zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (5). Doba reakcie sa pohybuje v rozmedzí od približne 2 do približne 24 hodín, podľa povahy polymérneho nosiča obsahujúceho aminoskupiny a derivátu kyseliny 4hydroxyfluórbenzoovej, ktoré spolu majú reagovať, ďalej podľa povahy aktivačného činidla, použitého rozpúšťadla a podľa reakčnej teploty. K uvedenej reakcii dochádza pri teplote od približne -10 °C do približne 50 °C, výhodne pri teplote zodpovedajúcej približne teplote miestnosti. Na aktiváciu karboxylovej skupiny sa používa vhodné aktivačné činidlo (zoznam aktivačných činidiel s konkrétnymi odkazmi je uvedený v publikácii Arrieta a kol., Synn. Commun., 13, 471, 1983), ako je izopropylchlórformiát v prítomnosti Nmetylmorfolínu, diizopropylkarbodiimid (DIC) v prítomnosti 1hydroxybenzotriazolu (HOBT), diizopropylkarbodiimid (DIC) v prítomnosti 4dimetylaminopyridínu (DMAP), chlorid kyseliny bis(2-oxo-3oxazolidinyl)fosfónovej (BOP-CI) v prítomnosti trietylamínu, brómtripyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (PyBroP^R) v prítomnosti trietylamínu (TEA), 2-(1-Hbenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborát (TBTU) v prítomnosti diizopropyletylamínu, N-hydroxysukcínimid v prítomnosti N,N’dicyklohexylkarbodi-imidu (DCC), pyridíniovej soli - Bu₃N, fenyldichlórfosfát (PhOPOCh), 2-chlór-1,3,5-trinitrobenzén vpyridíne, polyfosfátester, chlórsulfonylizokyanát (CISO2NCO), chlórsilán, MeSO2CI-Et3N, Ph3P-CCl₄ a podobne.

Výhodným polymérnym nosičom obsahujúcim aminoskupiny (1) na prípravu 4-hydroxyfluórbenzamidových zlúčenín viazaných k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu je aminometylpolystyrén. V závislosti od veľkosti častíc (200 alebo 400 mesh) obsahuje aminometylpolystyrén od približne 0,5 do približne 1,2 mmólu aminometylových skupín/gram polyméru, resp. od približne 0,1 do približne 0,5 mmólu aminometylových skupín/gram polyméru.

Výhodným polymérnym nosičom obsahujúcim hydroxylové skupiny (4) je hydroxymetylovaný polymérny nosič.

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· • · · · ·· · ·· • · ··· · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ··

Pri výhodnom vyhotovení spôsobu prípravy 4-hydroxyfluórbenzamidovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (3) podľa predmetného vynálezu je zmes uvedeného derivátu kyseliny 4-hydroxyfluórbenzoovej (2), aminometylovaného polystyrénu, diizopropylkarbodiimidu (DIC) a 4dimetylaminopyridínu (DMA) miešaná približne 18 hodín vN,Ndimetylformamide (DMF) pri teplote približne zodpovedajúcej teplote miestnosti. Vzniknutá 4-hydroxyfluórbenzamidová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču (3) sa následne odfiltruje, premyje jedným alebo viacerými rozpúšťadlami a usuší.

Spôsob prípravy fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca kde:

A je skupina

D je skupina CH alebo atóm dusíka a

B je hydroxylová skupina znázorňuje schéma 2.

Schéma 2

azacykloalkylovaný polymér 6

Ako znázorňuje schéma 2, reakciou azacykloalkylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (6) s derivátom kyseliny 4-hydroxyfluórbenzoovej (2)

31621/H ·· · · ·· ·· · · ···· · · · · ·· ···« ·· · · · • · ··· · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ··· vzniká 4-hydroxyfluórbenzoyl-azacykloalkylová ziúčenina viazaná k polymérnemu nosiču (7). K reakcii dochádza v prítomnosti reakčných činidiel a za podmienok popísaných u vyššie uvedenej schémy 1. Výhodnou azacykloalkylovou zlúčeninou viazanou k polymérnemu nosiču je (piperidinometyl)polystyrén znázornený v tomto texte ako ©X (piperidinometyl)polystyrén

Spôsob prípravy fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca kde:

A je skupina

a

B je atóm fluóru, hydroxylová skupina, skupina SO3H alebo skupina

SO₂CI znázorňuje schéma 3.

Schéma 3

31621/H ·» ·· ·· ·· ·· ···· · · · ···· ···· · · ··· · ··· · · · · · ··

Ako je zrejmé zo schémy 3, dochádza pri Friedel - Craftsovej acylácii polystyrénu derivátom 4-fluórfluórbenzoylchloridu (8) v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je chlorid železitý (FeCI₃), chlorid cíničitý (SnCI₄) alebo chlorid hlinitý (AlCh), vo vhodnom organickom rozpúšťadle k vzniku 4fluórfluórbenzoylovej zlúčeniny viazanej k polymémemu nosiču (9). Reakciou zlúčeniny (9) s hydroxidom vzniká 4-hydroxyfluórbenzoylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču (10).

Pri výhodnom vyhotovení tohto aspektu predmetného vynálezu je polystyrén acylovaný derivátom 4-fluórbenzoylchloridu (8) v prítomnosti chloridu hlinitého (AICI3) v nitrobenzéne za vzniku 4-fluórfluórbenzoylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (9). Zmes zlúčeniny (9) v zmesi voda/cyklohexán sa nechá reagovať s hydroxidom sodným a tetrabutylamóniumhydrogénsulfátom, spôsobom popísaným v publikácii Feldman a kol., J. Org. Chem., 56 (26), 7350 - 7354 (1991), za vzniku 4hydroxyfluórbenzoylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (10).

Reakciou uvedenej 4-fluórfluórbenzoylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (9) s ekvivalentom SO₃* iónov ako napríklad s disiričitanom draselným, v prítomnosti zásady, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dichlóretán alebo chloroform, dochádza k vzniku kyseliny fluórbenzoyl-4-sulfónovej viazanej k polymérnemu nosiču (11).

31621/H • · ·· ·· ·· · ·

9 9 9 9 9 9 99

9 999 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 99

999 999 9999

9 9 9 9 9 9

99 9999 99 9

Ako príklad zásady používanej pri tomto postupe možno uviesť diizopropyletylamín, pyridin, trietylamín, N-metylpiperidin a podobne. Reakciou kyseliny fluórbenzoyl-4-sulfónovej viazanej k polymérnemu nosiču (11) s chloridom kyseliny, vybraným zo skupiny zahrňujúcej kyselinu chlórsulfónovú, tionylchlorid, oxalylchlorid a podobne, v inertnom organickom rozpúšťadle dochádza k vzniku 5,6-trifluórbenzoyl-4-sulfonylchloridu viazaného k polymérnemu nosiču (12).

Spôsob prípravy fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca kde:

A je skupina -NR3SO2- a

B je atóm fluóru alebo hydroxylová skupina znázorňuje schéma 4.

Schéma 4 polymér obsahujúci amin

r polymér obsahujúci aminoskupiny

R/ F

F

F

31621/H ·· ·· · ·· ·· e··· ···· ··· • · · · · · · ·· « · ··· · · · 9 · 9 ·

Ako je zrejmé zo schémy 4, reakciou polymérneho nosiča obsahujúceho aminoskupiny (1) so 4-hydroxyfluórfenylsulfonylchloridom viazaným k polymérnemu nosiču (13) v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín, pyridín, kolidín, trietylamín alebo diizopropyletylamín, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dichlóretán, dioxan, tetrahydrofurán (THF) alebo Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), dochádza k vzniku 4hydroxyfluórfenysulfónamidu viazaného k polymérnemu nosiču (14). Uvedená reakcia prebieha výhodne v dichlórmetáne v prítomnosti kolidínu.

Podľa iného postupu reaguje polymérny nosič obsahujúci aminoskupiny (1) so 4-fluórfluórfenylsulfonylchloridom (15) za hore popísaných podmienok, pričom touto reakciou dochádza k vzniku 4-fluórfluórfenylsulfónamidu viazaného k polymérnemu nosiču (16), ktorý je následne premenený na požadovaný 4-hydroxyfluórfenylsulfónamid viazaný k polymérnemu nosiču (14) za podmienok analogických k podmienkam popísaným pri premene zlúčeniny (9) na zlúčeninu (10) u hore uvedenej schémy 3.

Spôsob prípravy fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

A je skupina -C6H4- a

B je atóm fluóru, hydroxylová skupina, skupina SO3H alebo skupina SO₂CI znázorňuje schéma 5.

31621/H ·· · · ·· ··fl · ···· · · · · ·· ···· ·· · · · « · ··· · · · 9 9 99

99 99 999999

Schéma 5

polystyrén

Ako je zrejmé zo schémy 5, bromáciou polystyrénu, napríklad brómom v prítomnosti chloridu železitého (FeCI₃), TI(OAc)₃ alebo fluoridu boritého (BF₃), vzniká brómovaný polystyrén (17). Výmenou halogénu za kov, napríklad reakciou s alkyllítiovým činidlom, ako n-butyllítium v benzéne alebo Ν,Ν,Ν',Ν'tetrametyletyléndiamínu (TMEDA); pridaním trimetylborátu; a kyslým spracovaním vzniká polystyrylborónová kyselina viazaná k polymérnemu nosiču (18). Reakciou zlúčeniny (18) s fluórfenylhalogenidom (19) za podmienok Suzukiho reakcie (t.j. v prítomnosti katalytického množstva paládia v zásaditom prostredí, pozri publikácia Frenette a kol., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9177 a Brown a kol., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 6331) vzniká 4-fluórfluórfenylová zlúčenina viazaná k polystyrénu (20). K premene zlúčeniny (20) na 4hydroxyfluórfenylovú zlúčeninu viazanú k polystyrénu (21), kyselinu fluórfenyl-4sulfónovú viazanú k polystyrénu (22) alebo na fluórfenyl-4-sulfonylchlorid

31621/H • · ·· ·· ··99

9· 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 99 « · ··· · · · · · · · ·· «· ·· ···· ·· viazaný k polystyrénu (23) dochádza za reakčných podmienok popísaných vyššie u schémy 3.

Spôsob prípravy fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca

kde:

A je skupina -C6H4SO2- a

B je atóm fluóru alebo hydroxylová skupina, znázorňuje schéma 6, ktorá popisuje prípravu 4-hydroxypolyfluórfenylsulfonylpolystyrénu. Je zrejmé, že nižšie popísaný postup možno ľahko prispôsobiť na prípravu ďalších 4-hydroxyfluórfenylsulfonylových zlúčenín viazaných k polymérnemu nosiču.

Schéma 6

31621/H • · ·· ·· ···· • · · · ······ ···· · · ·· · « · ··· · · · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·· ······

Ako je znázornené na hore uvedenej schéme 6, reakcia tiopolystyrénu s hexafluórbenzénom vedie k vytvoreniu polyfluórfenyltio-polystyrénu (24). Uvedená reakcia sa výhodne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, dioxan, Ν,Ν-dimetylformamid (DMF) alebo dimetylsulfoxid (DMSO), v prítomnosti zásady, výhodne katalytického množstva pyridínu alebo Nmetylmorfolínu. Ku konverzii zlúčeniny (24) na 4-hydroxy-polyfluórfenyltiopolystyrén (25) dochádza postupom znázorneným na vyššie uvedenej schéme

3. Oxidáciou zlúčeniny (25), napríklad pomocou kyseliny mchlórperoxybenzoovej (MCPBA), dochádza k vzniku 4-hydroxypolyfluórfenylsulfonyl-polystyrénu (26).

Výhodnými fluórfenylovými zlúčeninami viazanými k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde:

Ro, Ri a R₂ sú nezávisle od seba nitroskupiny, monohaloalkylové skupiny, dihaloalkylové skupiny, trihaloalkylové skupiny (napr. trifluórmetylové skupiny), atómy brómu, atómy chlóru, atómy fluóru, kyanoskupiny, alkoxylové skupiny, formylové skupiny, nižšie alkanoylové skupiny, nižšie alkylsulfonylové skupiny, nižšie alkylsulfinylové skupiny a podobne. Výhodne potom atómy fluóru.

Výhodnými fluórfenylovými zlúčeninami viazanými k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde:

Ro, Ri a R₂ sú atómy fluóru,

R4, Rs, Re a R7 sú atómy vodíka,

B je hydroxylová skupina, skupina SO3H alebo skupina SO₂CI.

Konkrétnym príkladom výhodnej fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu je 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-polystyrén, ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

31621/H ·· ·· 88 88 88

8 8 8 88 8 88 « 8 8·8 888 8888 ·· ·· 88 8888 88 888

4-(N,N'-diclizopropylizomočovina)-2,3,5,6-tetrafluórtetrafluórbenzamidometylkopoly(styrén-1 % divinylbenzén), ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

4-(tripyrolidínium-O-fosfónium)-2_I3₁5,6-tetrafluórtetrafluórbenzamidometylkopoly(styrén-1 % divinylbenzén), ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

kyselina 2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-4-sulfónová viazaná k polystyrénu, ktorá je v tomto texte znázorňovaná vzorcom

F

O F

2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-4-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu, ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

31621/H ·· ···· ···· ·· ···· ·· · ·· « · ··♦ 9 9 9 · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ···· ··

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzoyloxymetyl-polystyrén, ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

kyselina 2,3,5,6-tetrafluórbenzoyloxymetyl-4-sulfónová viazaná k polystyrénu, ktorá je v tomto texte znázornená vzorcom

2,3,5,6-tetrafluórbenzoyloxymetyl-4-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu, ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

4-hydroxy-2,3,5,6-pentafluórbenzoyl-polystyrén, ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· ···· ·· · ·· • · ··· · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 99 9999 99

9 kyselina 2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfónová viazaná k polystyrénu, ktorá je v tomto texte znázornená vzorcom

F

2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfonylchloricl viazaný k polystyrénu, ktorý je

v tomto texte znázornený vzorcom
	F Jx^SO2CI
(s/[- !	i Ii
x—'
T	F
0	F

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrapolyfluórfenylsulfónamidometyl-polystyrén, ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

F

kyselina 2,3,5,6-tetrapolyfluórfenylsulfónamidometyl-4-sulfónová viazaná k polystyrénu, ktorá je v tomto texte znázornená vzorcom

2,3,5,6-tetrapolyfluórfenylsulfónamidometyl-4-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu, ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· ···· ·· · · · « · ··· · · · 9 9 9 9

N-(4-hydroxy-2,3₁5,6-tetrafluórbenzoyl)-piperidinometylpolystyrén₁ ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

N-(2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfónová kyselinaj-piperidinometyl-polystyrén, ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

N-(2,3,5_I6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfonylchlorid)-piperidinometyl-4-polystyrén, ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

N-(4-hydroxy-2₁3₁5,6-tetrapolyfluórfenylsulfonyl)-piperidinometyl-polystyrén, ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

N-((2₁3₁5,6-tetrapolyfluórfenyl-4-sulfónová kyselina)sulfonyl)-piperidinometylpolystyrén, ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· · · • · · · e · · · · « · ··· · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ···· ··

N-((2,3₁5,6-tetrapolyfluórfenyl-4-sulfonylchlorid)sulfonyl)-)-piperidinometylpolystyrén, ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom ···

F

SO₂CI

4-hydroxy-2₁3,5,6-tetrapolyfluórfenyl-polystyrén, ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

kyselina 2,3,5,6-tetrapolyfluórfenyl-4-sulfónová viazaná k polystyrénu, ktorá je v tomto texte znázornená vzorcom

so₃h

2,3,5,6-tetrapolyfluórfenyl-4-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu, ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

F F

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrapolyfluórfenylsulfonyl-polystyrén, ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

31621/H ·· ···· ···· ·· ···· · · · ·· • · ··· · · · · · · · • · ···· ·· ·· ·· ·· ···· ·· kyselina 2,3,5,6-tetrapolyfluórfenylsulfonyl-4-sulfónová viazaná k polystyrénu, ktorá je v tomto texte znázornená vzorcom

2,3,5,6-tetrapolyfluórfenylsulfonyl-4-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu, ktorý je v tomto texte znázornený vzorcom

F bez akéhokoľvek obmedzenia na uvedené príklady.

Ešte výhodnejšie polyfluórfenylové zlúčeniny viazané k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu je možné znázorniť všeobecným vzorcom (I) kde:

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -Ľ-SO₂-, skupinu -LNR3SO₂-, skupinu

skupinu

skupinu

skupinu

o II

a skupinu

31621/H ·· ·· ··

L je chemická väzba,

skupina

R.

skupina

Rt

alebo skupina

m je číslo 1 až 5,

Y je skupina NR3 alebo skupina NR₃SO₂,

B je hydroxylová skupina, skupina -SO3H alebo skupina SO₂CI, a

R₃ je atóm vodíka.

Konkrétnym príkladom ešte výhodnejšej fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu je

4-hyd roxy-2,3,5,6-tetraf luórbenzam idometyl-polysty rén, kyselina 2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-4-sulfónová viazaná k polystyrénu,

2,3,5₁6-tetrafluórbenzamidometyl-4-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu,

4-hydroxy-2,3,5,6-pentafluórbenzoyl-polystyrén, kyselina 2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfónová viazaná k polystyrénu,

2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu,

4-hyd roxy-2,3,5,6-tetrapolyfluórfenylsulfónamidometyl-polystyrén, 4-(tripyrolidínium-O-fosfónium)-2,3,5,6-tetrafluórtetrafluórbenzamidometylkopoly(styrén-1 % divinylbenzén),

4-(N,N'-diizopropylizomočovina)-2,3_I5,6-tetrafluórtetrafluórbenzamidometylkopoly(styrén-1 % divinylbenzén),

31621/H

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ Φ φ φ φ

• · φ ··

ΦΦΦ· 9 • Φ ··· ·· • · ΦΦ

ΦΦ ΦΦ φ φ φ φ φφ φφφφ

ΦΦ kyselina 2,3,5,6-tetrapolyfluórfenylsulfónamidometyl-4-sulfónová viazaná k polystyrénu,

2,3,5,6-tetrapolyfluórfenylsulfónamidometyl-4-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu, bez akéhokoľvek obmedzenia na uvedené príklady.

Príprava aktivovaných fluórfenylesterov viazaných k polymérnemu nosiču z fluórfenylových zlúčenín viazaných k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu je znázornená na schéme 7. Na schéme 7 skupina R_a predstavuje akúkoľvek alifatickú alebo aromatickú kyselinu nebrániacu reakcii karboxylovej kyseliny (27) s fluórfenylovou zlúčeninou viazanou k polymérnemu nosiču (IA) za tu popísaných reakčných podmienok. Uvedená skupina R_a môže byť ďalej substituovaná a môže obsahovať funkčné skupiny vhodné na ich ďalšie chemické premeny i po ich nadviazaní k polymérnemu nosiču. Je zrejmé, že tieto funkčné skupiny môžu byť vhodne chránené, aby sa predišlo ich nežiaducej reakcii v priebehu uvedenej reakcie a v priebehu nižšie popísanej uvoľňovacej reakcie. Súhrnné pojednanie o spôsoboch chránenia a odchránenia bežných funkčných skupín je v publikácii: T. H. Greene a P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., John Wiley and Sons, New York (1991), ktorá je tu zahrnutá ako odkazový materiál.

Schéma 7

IA

Podľa hore uvedenej schémy 7 reaguje karboxylová kyselina (27) s fluórfenylovou zlúčeninou viazanou k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu (IA) za podmienok analogických k podmienkam popísaným u hore uvedenej schémy 1, pričom dochádza k vzniku aktivovaného

31621/H • · · · · · · · ·· ···· ·· · ·· • · ··· · · · · · · · • · ···· · · ·· ·· ·· ··«· ·· ··· fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču (II). Doba reakcie sa pohybuje od približne 2 do približne 24 hodín a je závislá od povahy uvedenej fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (I), karboxylovej kyseliny (27), rozpúšťadla, reakčnej teploty a druhu aktivačného činidla. K uvedenej reakcii výhodne dochádza za pomoci diizopropylkarbodiimidu (DIC), prípadne v prítomnosti katalytického množstva 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) alebo pomocou brómtripyrolidinofosfóniumhexa-fluórfosfátu (PyBroP^R) v prítomnosti trietylamínu (TEA). K uvedenej reakcii dochádza vo vhodnom rozpúšťadle, ako je benzén, dichlórmetán, dichlóretán, dioxan, tetrahydrofurán (THF) alebo Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), pri približne teplote miestnosti v priebehu približne 18 hodín. Výhodne používaným rozpúšťadlom je Ν,Νdimetylformamid (DMF). Vzniknutý aktivovaný fluórfenylester viazaný k polymérnemu nosiču (II) je následne premytý vhodným organickým rozpúšťadlom alebo zmesou rozpúšťadiel, čim dôjde k odstráneniu prebytku reakčných činidiel. Získaný aktivovaný fluórfenylester viazaný k polymérnemu nosiču (II) je možné vysušiť a uchovať na ďalšie použitie alebo sa môže priamo použiť v nasledujúcich reakciách.

Uvedený aktivovaný fluórfenylester viazaný k polymérnemu nosiču (II) je bez zápachu, stabilný na vzduchu a voľne sypký. Je natoľko stabilný, že je možné ho skladovať pri teplote miestnosti a je možné s ním manipulovať bez akýchkoľvek zvláštnych opatrení. Suspenziu tohto aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču (II) v zmesi rozpúšťadiel, ako je zmes Ν,Ν-dimetylformamid (DMF)/dichlórmetán, možno používať na distribúciu uvedeného polyméru pomocou pipety, čim sa uľahči automatizácia. Na druhej strane za podobných podmienok dochádza k rozkladu chloridov kyselín a sulfonylchloridov, ktoré sú zároveň zvyčajne citlivé na vzdušnú vlhkosť.

Spôsob uvoľnenia uvedeného aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču (II) pomocou amínu je znázornený na schéme 8. Na tejto schéme skupiny R_b a R_c predstavujú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické skupiny alebo aromatické skupiny, alebo skupiny R_b a R_c spolu s atómom

31621/H

··	··	··	··	··
•	•	• ·	• ·	• ·	• ·
9	•	• ·	• ·	•	• ·
«	•	···	• · ·	•	• · ·
• ··	•	• ··	• · ··	• ····	• · ··

dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovaný azacykloalkylový kruh alebo azacykloalkenylový kruh, v ktorom skupiny R_b a R_c nebránia reakcii amínu (28) s karbonylovou skupinou uvedeného aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču (II), ktorou sa dosiahne nižšie popísaná uvoľňovacia reakcia za podmienok uvedených v nasledujúcom texte.

Schéma 8

Ako je znázornené na schéme 8, dochádza k uvoľneniu uvedeného aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču (II) reakciou samínom všeobecného vzorca HNRbRc v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dichlóretán, dioxan, tetrahydrofurán (THF) alebo N,Ndimetylformamid (DMF) pri teplote v rozmedzí od približne 20 °C do približne 60 °C za vzniku amidu (29). Reakčná teplota a doba potrebná na prebehnutie tejto uvoľňovacej reakcie závisí od povahy substituentov R_b a R_c. K uvoľneniu zvyčajne dochádza pri približne teplote miestnosti v priebehu približne 2 až približne 48 hodín. Kvôli urýchleniu uvedenej uvoľňovacej reakcie sa do zmesi môže prípadne pridávať katalyzátor, ako je 4-dimetylaminopyridín.

Podobným spôsobom je aktivovaný fluórfenylester viazaný k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu (II) uvoľňovaný reakciou s hydroxylamínom všeobecného vzorca H₂NOP, kde P je skupina chrániaca hydroxyskupinu, výhodne tetrahydropyranylová (THP) skupina. Odštiepením tejto skupiny chrániacej skupiny hydroxyskupinu, napríklad zmesou kyseliny

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· «··· · · · · · « ······ · · ·· · trifluóroctovej v dichlórmetáne v prípade, že P je tetrahydropyranylová skupina (THP), dochádza k vzniku hydroxamovej kyseliny (31).

Reaktivita aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu (II) pri uvoľňovacej reakcii vykonávanej pomocou amínov je porovnateľná s reaktivitou zodpovedajúceho acylačného činidla, ktoré nie je viazané k nosiču. Veľa amínov s rôznou reaktivitou, vrátane deaktivovaných anilínov, ako je 4-nitroanilín reagujú s aktivovaným fluórfenylesterom viazaným k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu (II) za vzniku amidov. Pre kvantitatívnu acyláciu nukleofilu je zvyčajne treba menej ako jeden ekvivalent uvedeného nukleofilu.

Ďalšou výhodou aktivovaných polyfluórfenylesterov viazaných k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu oproti bežným aktivovaným esterom, ktoré nie sú viazané k nosiču (t.j. pentafluórfenol, 4nitrofenol) i oproti acylačným činidlám, ako sú chloridy kyselín alebo anhydridy kyselín, je okrem iného i spôsob izolácie vzniknutého produktu, ktorý zahrňuje jednoduchú filtráciu a odparenie použitého rozpúšťadla. Pri reakcii nedochádza k vzniku soli alebo fenolov, ako vedľajších produktov. Protón uvoľnený v priebehu uvoľňovacej reakcie je pohlcovaný fluórfenolátovým aniónom viazaným k polymérnemu nosiču, takže pri reakcii nie je treba používať prebytok zásady.

Fluórfenylové zlúčeniny viazané k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu je rovnako možné použiť pri príprave peptidov. Táto metóda zvyčajne zahrňuje reakciu karboxylovej skupiny vhodne N-chránenej aminokyseliny s uvedeným polymérnym nosičom za vzniku aktivovaného fluórfenylesteru N-chránenej aminokyseliny viazaného k polymérnemu nosiču, následné uvoľnenie uvedeného aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču pomocou druhej aminokyseliny s ochránenou karboxylovou skupinou, čím dochádza k vzniku dipeptidu, ktorý je chránený na karboxylovom konci i N-konci.

V prípade potreby je možné pridať k vzniknutému produktu tretiu aminokyselinu, čo sa dosiahne odštiepením uvedenej N-chrániacej skupiny

31621/H z dipeptidu pripraveného hore popísaným spôsobom za vzniku dipeptidu s ochránenou karboxylovou skupinou a následným uvoľnením aktivovaného fluórfenylesteru tretej aminokyseliny (vhodne N-chránenou) viazaného k polymérnemu nosiču za vzniku tripeptidu, ktorý je chránený na karboxylovom konci i N-konci. Uvedený postup možno opakovať, kým nedôjde k pridaniu všetkých požadovaných aminokyselinových zvyškov do štruktúry peptidu.

Iný spôsob prípravy peptidov obsahujúcich veľké množstvo aminokyselín zahrňuje reakciu vhodne N-chránenej peptidovej podjednotky, obsahujúcej dve alebo viacero aminokyselín, s fluórfenylovou zlúčeninou viazanou k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu za vzniku aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču a uvoľnenie tohto aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču pomocou aminokyseliny s ochránenou karboxylovou skupinou alebo pomocou ďalej peptidovej podjednotky s ochránenou karboxylovou skupinou. Tak je možné polypeptidy pripravovať nielen hore popísaným postupným pridávaním jednotlivých aminokyselín, ale rovnako pomocou fluórfenylových zlúčenín viazaných k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu N-chráneného peptidu s polymérnym nosičom a uvoľnenie vzniknutého aktivovaného fluórfenylesteru N-chráneného peptidu viazaného k polymérnemu nosiču pomocou aminokyseliny alebo peptidu s ochránenou karboxylovou skupinou, alebo reakciou N-chránenej aminokyseliny s polymérnym nosičom a uvoľnenie vzniknutého aktivovaného fluórfenylesteru N-chránenej aminokyseliny viazaného k polymérnemu nosiču peptidom s ochránenou karboxylovou skupinou.

N-chrániace skupiny vhodné na použitie pri syntéze peptidov pomocou fluórfenylových zlúčenín viazaných k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu by mali byť stabilné za podmienok reakcie s danou aminokyselinou alebo fluórfenylovou zlúčeninou viazanou k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu a za podmienok uvoľňovania tejto fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču, pričom by sa mali ľahko odštiepiť bez toho, aby došlo k zničeniu rastúceho peptidového reťazca alebo

31621/H ·· racemizácii ktoréhokoľvek chirálneho centra obsiahnutého v tomto reťazci Skupina vhodných chrániacich skupín zahrňuje 9-fluorenylmetyloxykarbonylovú skupinu (Fmoc), terc.butyloxykarbonylovú skupinu (Boe), benzyloxykarbonylovú skupinu (Cbz), bifenylizopropyloxykarbonylovú skupinu, terc.amyloxykarbonylovú skupinu, izobornyloxykarbonylovú skupinu, (alfa,alfa)dimetyl-3,5-dimetoxybenzyloxy-karbonylovú skupinu, onitrofenylsulfenylovú skupinu, 2-kyano-terc.butyloxy-karbonylovú skupinu a podobne.

Skupiny používané na chránenie karboxylovej skupiny vhodnej na použitie pri syntéze peptidov pomocou fluórfenylových zlúčenín viazaných k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu by mali byť stabilné za podmienok uvoľňovania vzniknutého aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču, pričom by sa mali ľahko odštiepiť bez toho, aby došlo k zničeniu rastúceho peptidového reťazca alebo racemizácii ktoréhokoľvek chirálneho centra obsiahnutého v tomto reťazci. Ako príklad vhodnej skupiny na chránenie karboxylovej skupiny je možné uviesť esterovú skupinu ako je metoxymetylová skupina, metyltiometylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, benzyloxymetylová skupina, substituovaná a nesubstituovaná fenacylová skupina, 2,2,2-trichlóretylová skupina, terc.butylová skupina, cínnamylová skupina, substituovaná a nesubstituovaná benzylová skupina, trimetylsilylová skupina, allylová skupina a podobne, a amidové a hydrazidové skupiny, ktorých skupina zahrňuje Ν,Ν-dimetylovú skupinu, 7-nitroindolylovú skupinu, hydrazidovú skupinu, N-fenylhydrazidovú skupinu a podobne. Obzvlášť výhodnou skupinou používanou na chránenie karboxylových skupín je terc, butylová skupina a benzylová skupina.

Fluórfenylové zlúčeniny viazané k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu sú rovnako užitočné na prípravu amínov spôsobmi znázornenými na schémach 9a a 9b. V schéme 9a majú skupiny A, R_o, Ri, R2, R_a, Rb a R_c hore uvedený význam.

Schéma 9a

31621/H

100

··		• v	··	··		e ·
*	•	• · ·	•	• ·	•	•	• ·
<1	•	• · ·	•	•	•	•
•	•	··· · 9	•	• ·	•	•
··		• ·	• ·	····		··	• ·

HNR_bR_c

Ako je znázornené na schéme 9a, je možné pripraviť 4-(oxysulfonyl) fluórfenylovú zlúčeninu viazanú k polymérnemu nosiču (33) reakciou fluórfenyl4-sulfonylchlorid viazaného k polymérnemu nosiču (III) s hydroxyzlúčeninou (32) všeobecného vzorca R_aOH. Uvedená reakcia výhodne prebieha pri teplote miestnosti vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dichlóretán, dioxan, tetrahydrofurán (THF), alebo Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín, pyridin, kolidín, trietylamín alebo diizopropyletylamín. Reakciou uvedenej 4-(oxysulfonyl)fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (33) s aminom (28) vzniká amín (34),

Alternatívny spôsob prípravy amínov pomocou fluórfenylových zlúčenín viazaných k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu je znázornený na schéme 9b, v ktorom majú skupiny A, Ro, Ri, R2 a R_a hore uvedený význam a skupina R, predstavuje skupinu -CH₂Rf, v ktorej R_f je alifatická alebo aromatická skupina nebrániaca reakcii s N-substituovaným fluórfenyl-4sulfónamidom viazaným k polymérnemu nosiču (36), pričom touto reakciou dochádza k vzniku N,N-disubstituovaného fluórfenyl-4-sulfónamidu viazaného k polymérnemu nosiču (39) a reakcii zlúčeniny (39) s tiolom za nižšie popísaných reakčných podmienok.

31621/H

101 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· · · e··· · · e ·· • « ··· · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ···

Schéma 9b

Ako je znázornené na schéme 9b, reakciou fluórfenyl-4-sulfonylchloridu viazaného k polymérnemu nosiču (lll) s primárnym amínom (35) vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dichlóretán, dioxan, tetrahydrofurán (THF) alebo Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín, pyridín, kolidín, trietylamín alebo diizopropyletylamín, vzniká N-substituovaný fluórfenyl-4-sulfónamid viazaný k polymérnemu nosiču (36). Reakciou zlúčeniny (36) s alkylačným činidlom vzorca RjX, kde X je atóm brómu alebo atóm chlóru, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF) alebo Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), v prítomnosti zásady, ako je trietylamín alebo uhličitan cézny; alebo s alkoholom všeobecného vzorca RiOH za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. v prítomnosti dietylazodikarboxylátu alebo diizopropylazodikarboxylátu a trifenylfosfínu alebo tributylfosfínu) je možné pripraviť N,N-disubstituovaný fluórfenyl-4-sulfónamid viazaný k polymérnemu nosiču (39). Sekundárny amín (40) sa následne získava reakciou uvedeného N,N-disubstituovaného fluórfenyl-4-sulfónamidu viazaného k polymérnemu nosiču (39) s tiolom, ako je tiofenol alebo etántiol.

31621/H

Φ·

102

Fluórfenylové zlúčeniny viazané k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu sú rovnako užitočné na prípravu sulfónamidov spôsobom znázorneným na schéme 10. V schéme 10 majú skupiny R_a, Rb a R_c hore uvedený význam.

Schéma 10

Ri Ro

R_aSO₂CI (£1), ^aleb° \=/° O_/O ^r (^s)—A—λ V- O-S' R_a(SO₂)₂O (£2), alebo O

R_aSO₃H (£3), DIC 4£/

HNR_bR_c

O Bb II /

R— S-N 45 A \

Ako je znázornené na schéme 10, reakcia fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (IA) so sulfonylchloridom (41) alebo anhydridom sulfónovej kyseliny (42) vedie k vzniku 4-(sulfonyloxy)fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (44). Uvedená reakcia výhodne prebieha pri teplote zodpovedajúcej približne teplote miestnosti, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dichlóretán, dioxan, tetrahydrofurán (THF) alebo Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín, pyridin, kolidín, trietylamín alebo diizopropyletylamín. 4(sulfonyloxy)fluórfenylovú zlúčeninu viazanú k polymérnemu nosiču (44) je rovnako možné pripraviť reakciou zlúčeniny (IA) so sulfónovou kyselinou (43) za podmienok analogických k podmienkam popísaným hore u schémy 7. Výhodne používaným aktivačným činidlom je diizopropylkarbodiimid (DIC). Reakciou 4-(sulfonyloxy)-fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (44) s amínom (28) vo vhodnom, hore uvedenom, organickom rozpúšťadle, výhodne v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je Ν,Νdimetylformamid, vzniká sulfónamid (45).

31621/H ·· 99 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999999 9 · * · ·

103

Spôsob prípravy karbamátov (47) a uretánov (48) z fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu je znázornený na schéme 11. V schéme 11 majú skupiny R_a, R_b a R_c hore uvedený význam a skupiny Ra a R_e sú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické skupiny alebo aromatické skupiny alebo skupiny R_d a R_e spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovanú azacykloalkylovú skupinu alebo azacykloalkenylovú skupinu, pričom vo všetkých prípadoch skupiny R_d a R_e nebránia reakcii za podmienok používaných pri tu popísanom spôsobe uvoľnenia uvedenej 4(aminokarbonyloxy) fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (46).

V = CI alebo \^N

£7 R_c

Rd\ O _zRb Ν-^-Ν ^Re^/ 48 R₅

31621/H

104 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· · · ···· · · ·· « · ··· · · · · φ · ·

Ako je znázornené na schéme 11, reakciou 4-(aminokarbonyloxy) fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (46) s hydroxylovou zlúčeninou všeobecného vzorca R_aOH vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dichlóretán, dioxán, tetrahydrofurán (THF) alebo N,Ndimetylformamid (DMF) v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín, pyridín, kolidin, trietylamín alebo diizopropyletylamín, dochádza k vzniku karbamátu (47).

Podobne reakciou zlúčeniny (46) s amínom všeobecného vzorca HNR_dR_e vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dichlóretán, dioxán, tetrahydrofurán (THF) alebo Ν,Ν-dimetylformamid (DMF) v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín, pyridín, kolidin, trietylamín alebo diizopropyletylamín, dochádza k vzniku uretánu (48).

Uvedenú 4-(aminokarbonyloxy)fluórfenylovú zlúčeninu viazanú k polymérnemu nosiču (46) je možné pripraviť reakciou fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (IA) s fosgénom alebo 1,1'karbonyldiimidazolom vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dichlóretán, dioxán, tetrahydrofurán (THF) alebo Ν,Νdimetylformamid (DMF), prípadne v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín, pyridín, kolidin, trietylamín alebo diizopropyletylamín, pri ktorej vzniká (4karbonyloxy)fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču (49), ktorej následnou reakciou s amínom všeobecného vzorca HNR_dR_e vo vhodnom, hore uvedenom, organickom rozpúšťadle a v prítomnosti hore uvedenej zásady dochádza k vzniku zlúčeniny (46).

Uvedenú 4-(aminokarbonyloxy)fluórfenylovú zlúčeninu viazanú k polymérnemu nosiču (46) je rovnako možné pripraviť jednostupňovou reakciou fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (IA) s karbamoylchloridom všeobecného vzorca CIC(O)NR_bR_c. Táto reakcia prebieha vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dichlóretán, dioxán, tetrahydrofurán (THF) alebo Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), pripadne v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín, pyridín, kolidin, trietylamín alebo diizopropyletylamín. V prípade, kedy jednou zo skupín R_b

31621/H

105 ·· ·· ·· ·· ·· *··· ···· ·« «··· · · · ·· • · ··· · · · · · · · alebo R_c je atóm vodíka a druhou z týchto skupín je alifatická alebo aromatická skupina, je možné 4-(aminokarbonyloxy) fluórfenylovú zlúčeninu viazanú k polymérnemu nosiču (46) pripraviť reakciou zlúčeniny (I) s izokyanátom všeobecného vzorca O=C=N-R_b alebo O=C=N-R_c vo vhodnom, hore uvedenom, organickom rozpúšťadle a prípade v prítomnosti hore uvedenej zásady.

Použitie fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu pri príprave karbonátov a pri alternatívnom spôsobe prípravy karbamátov je znázornené na schéme 12, kde skupiny R_a, R_b, R_c a R_f majú hore uvedený význam.

Schéma 12

Ako je znázornené na schéme 12, reakcia fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (IA) s chlórformiátom všeobecného vzorca CIC(O)OR_a vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dichlóretán, dioxan, tetrahydrofurán (THF) alebo Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), prípadne v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín, pyridín, kolidín, trietylamín alebo diizopropyletylamín, vedie k vzniku 4(oxykarbonyloxy)fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču (49),

31621/H

106 ·· ·· ·· ···· ···· ···· ·· ···· · · · · • ······ · · ··· • β ······ «· β· ·· ······ ktorej následnou reakciou s amínom všeobecného vzorca HNR_bRc, za podmienok popísaných u schémy 11, vzniká karbamát (47).

Podobne reakciou zlúčeniny (49) s alkoholom všeobecného vzorca RfOH vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dichlóretán, dioxan, tetrahydrofurán (THF) alebo Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), pripadne v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín, pyridín, kolidín, trietylamin alebo diizopropyletylamín, vzniká karbonát (50).

Ďalej je možné fluórfenylové zlúčeniny viazané k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu použiť pri vytváraní štruktúr kombinatorických knižníc amidov, peptidov, hydroxamových kyselín, amínov alebo sulfónamidov alebo pri vytváraní štruktúr amidov, peptidov, hydroxamových kyselín, amínov alebo sulfónamidov používaných ako reakčné činidlá pri syntéze kombinatorickej knižnice, napríklad pri štvorzložkovej Ugiho kondenzácii (pozri článok: Ivar Ugi, v Isonitrile Chemistry, 1971, str. 145, Academic Press). Fluórfenylové zlúčeniny viazané k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu možno použiť pri transformáciách jedinej funkčnej skupiny a pri niekoľkostupňovej syntéze na pevnej fáze používanej pri vytváraní kombinatorických knižníc.

Priebeh uvoľnenia aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču (II) reakciou s uhlíkovými nukleofilmi je znázornený na schéme 13, v ktorom skupina R_a má hore uvedený význam a skupiny R_g a R_h sú nezávisle od seba atómy vodíka alebo akejkoľvek alifatickej alebo aromatickej skupiny, ktoré samotné alebo v kombinácii s ostatnými skupinami R_g a Rh obsahujú alfa-vodíky, ktoré sú natoľko kyslé, aby umožňovali prípravu uhlíkového nukleofilu -CHR_gR_h v zásaditom prostredí, za podmienok popísaných v tomto texte, pričom skupiny R_g a R_h môžu obsahovať ďalšie funkčné skupiny. Je zrejmé, že tieto funkčné skupiny môžu byť vhodne chránené, aby sa predišlo ich nežiaducej reakcii počas deprotonácie a počas nižšie popísanej uvoľňovacej reakcie. Súhrnné pojednanie o spôsoboch chránenia a odchránenia bežných funkčných skupín je v publikácii: T. H.

31621/H

107 • e ·· ·· ·· ·· v··· · · · · · ·

4 4 4 4 4 444

B · ··· 4 4 4 · · ·· • 4 444444 ·· 44 ·· 444444

Greene a P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., John

Wiley and Sons, New York (1991), ktorá je tu zahrnutá ako odkazový materiál.

Schéma 13

Ako je naznačené na schéme 13, reakciou uvedenej uhľovodíkovej zlúčeniny obsahujúcej alfa-kyslé atómy všeobecného vzorca hhCRgRn (51) alebo halogenované uhľovodíkové zlúčeniny obsahujúce alfa-kyslé atómy uhlíka všeobecného vzorca HXCR,R_m (52, X = atóm halogénu) so zásadou, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, uhličitan draselný (K₂CO₃), hydrid sodný (NaH), hydrid lítny (LiH), hydrid draselný (KH), lítiumdiizopropylamid, lítiumhexametyldisilazid a podobne, vzniká uhlíkový nukleofil všeobecného vzorca

RgRhCH'M* (53) kde:

M⁺ je kovový katión, ako K⁺, Na* alebo Li⁺ alebo kvartérna dusíková skupina vzniknutá odštiepením atómu vodíka amínovou zásadou, ako je trietylamín alebo diizopropyletylamín.

Uvedený uhlíkový nukleofil (53) možno pripraviť tiež výmenou kov halogén, napríklad pomocou horčíka za vzniku Grignardovho činidla, kedy v tomto prípade skupinou M* je skupina MgBr. Táto reakcia sa vykonáva v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dietyléter, dioxan alebo dimetoxyetán, pri teplote od približne -78 °C do približne teploty

31621/H ·· ·· ·· ·· · • · · · ···· ··· .· · · · ·· · ··

108 · · ··· · · · · · · · ¹ ·· ···· ·· ·· ·· ·· ···· ·· · miestnosti. Reakciou zlúčeniny (53) s aktivovaným fluórfenylesterom viazaným k polymérnemu nosiču (II) dochádza k vzniku alfa-substituovanej karbonylovej zlúčeniny (54).

Iným spôsobom vytvorenia uhlíkového nukleofilu (53) je postup založený na použití polymerizačnej zásady, ako je polymerizačné trityllítiové činidlo popísané v publikácii Cohen a kol., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99,4165.

Skupina výhodných uhľovodíkových zlúčenín obsahujúcich alfa-kyslé atómy, ktoré sú vhodné na použitie ako uhlíkové nukleofily, zahrňuje Meldrumovu kyselinu, benzylkyanid, acetofenón, etylfenylacetát, etylacetoacetát, trietylfosfonoacetát a (karbetoxymetylén)trifenylfosforan. Najvýhodnejším uhlíkovým nukleofilom je lítiový enolát ketónu, napr. lítiový enolát acetofenónu, ktorého použitie je popísané nižšie v príklade 7.

Použitie fluórfenylových zlúčenín viazaných k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu pri paralelnej syntéze niekoľkých rôznych amidov, peptidov, hydroxamových kyselín, amínov, karbamátov, uretánov alebo sulfónamidov je znázornené na príklade syntézy rôznych druhov amidov znázornenom na schémach 14a a 14b, v ktorých skupiny R_a, R_b a R_c majú hore uvedený význam a n je celé číslo, ktoré predstavuje celkový počet pripravených rôznych amidových produktov.

31621/H

109 ·· 44 44 ·· 44 • ••4 · · · · ···

4*44 4* 4*4 ····· · · · · ·

44*444 ·· ·· ·· ···· ··4

Na schéme 14a je znázornený postup paralelnej syntézy niekoľkých amidov pomocou niekoľkých karboxylových kyselín všeobecných vzorcov R_aiCO₂H až R_anCO₂H a jedného amínu všeobecného vzorca HNR_bR_c. Pri postupe znázornenom na schéme 14a je uvedená fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu rozdelená na n podielov a každý z týchto podielov následne reaguje s inou karboxylovou kyselinou za vzniku n podielov aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču. Každý z takto získaných podielov aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču je následne uvoľnený reakciou s amínom všeobecného vzorca HNR_bR_c za vzniku n podielov amidu odvodeného od jediného amínu, ale s rôznymi substituentmi karbonylovej skupiny.

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· · ···· · e · · · · ··

4··· 44 4 44 4 • · ··· · · · · · · · ·

4 · 4 · 444 ·· 44 44 ·44· 4· ···

110

Schéma 14b

Paralelná syntéza n amidov obsahujúcich rôznych substituentov R_c1 až R_cn je znázornená na schéme 14b. Podľa uvedenej schémy reaguje fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca RgCC^H. Vzniknutý aktivovaný fluórfenylester viazaný k polymérnemu nosiču je následne rozdelený na n podielov a každý takto získaný podiel aktivovaného fluórfenylesteru viazaný k polymérnemu nosiču sa uvoľňuje iným amínom všeobecného vzorca HNRbRci až HNRbRcn za vzniku n rôznych amidov odvodených od rovnakej kyseliny.

Fluórfenylové zlúčeniny viazané k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu rovnako možno využiť pri vytváraní kombinatorických knižníc amidov, peptidov, hydroxamových kyselín, amínov, karbamátov, uretánov alebo sulfónamidov, pričom sa používa postup, ktorého podstata je ilustrovaná na schéme 15, ktorá znázorňuje príklad vyhotovenia jednoduchej

31621/H

111

• B	BB	BB	BB	BB B
• ·	• B	• B	• B	• B ·Β
B ·	• ·	• B	e	• B B
B B	···	B · B	B	B B B B
B ·	•	B B	B	B · ·
··	B B	BB	BBBB	BB BBB

amidovej knižnice vytvorenej zo štyroch karboxylových kyselín a štyroch amínov.

Schéma 15

	spojenie
0	0
0	0
	(TJ-cAr.,
	rozdelenie

31621/H

Schéma 15 - pokračovanie

Schéma 15-pokračováni

O

112

HNR_bR_c1

·· •	·· • · · ·	··	•	·· • ·	··	• • ·
•	•
•
•	• ··· · ·		•	• ·	•	•	•
•	• · ·		•	•	•	•	•
··	··	··		····	··		···

	r-n Ap ,	r%ap . | r's2
HNRkR-2	Rc2	Rj2
	0	0 Rb^ A i Ka4
	RC2	Rq2

HNRbRca

F-N A , I Kg!	| r,a2
Rc4	Rc4
0 R-Ä Ra3	I “a4
Rc4	Rc4

31621/H • · • · · ·· ··

113 • · · ·· • · · ·· • · ··· · · • · ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ···· ··

Ako je zrejmé zo schémy 15, je pri uvedenom postupe fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa predmetného vynálezu rozdelená na štyri podiely a každý z týchto štyroch podielov reaguje s inou karboxylovou kyselinou za vzniku štyroch rôznych aktivovaných fluórfenylesterov viazaných k polymérnemu nosiču. Tieto aktivované fluórfenylestery viazané k polymérnemu nosiču sú spolu následne zmiešané za vzniku jediného podielu, ktorý je rozdelený na štyri podiely aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču, z ktorých každý obsahuje približne rovnaké množstvo jednotlivých aktivovaných fluórfenylesterov viazaných k polymérnemu nosiču. Každý z takto vytvorených štyroch podielov aktivovaného fluórfenylesteru viazaného k polymérnemu nosiču je následne uvoľnený reakciou s rôznymi aminmi za vzniku štyroch podielov amidu, z ktorých každý obsahuje štyri zlúčeniny predstavujúce produkty uvoľnenia štyroch rôznych aktivovaných fluórfenylesterov viazaných k polymérnemu nosiču s jediným amínom. Týmto spôsobom je možné rýchle vytvoriť kombinatorickú knižnicu obsahujúcu niekoľko amidov. Podobným spôsobom je možné vytvoriť peptidovú knižnicu, pričom dochádza k opakovaniu hore popísanej sekvencie rozdeľovania a spájania pre každú aminokyselinu alebo peptidový stavebný fragment.

Hore popísanú metodiku syntézy na pevnej fáze, ktorou je polymérny nosič možné ľahko rozšíriť na syntézu na tzv. pinoch, pričom pojmom pin sa chápe častica, ktorá obsahuje oddeliteľnú vrstvu na báze polyetylénu alebo polypropylénu a inertné jadro. Uvedené vrstvy sú štepené funkcionalizovaným metakrylátovým kopolymérom, na ktorom dochádza k vlastnej syntéze. Syntéza na pinoch má oproti syntéze na polymérnom nosiči niekoľko výhod, pretože je ľahké ju zautomatizovať, čím dochádza k zníženiu ťažkostí pri manipulácii, ktoré sa spájajú s konvenčnou syntézou na polymérnom nosiči. Syntéza na pinoch je obzvlášť užitočná pri rýchlom vytváraní kombinatorických knižníc amidov a peptidov. Syntéza na pevnej fáze založená na použití pinov je popísaná v publikácii Technical Manual, Multipin® SPOC, Chiron Technologies (1995) a v odkazových materiáloch uvedených v tejto publikácii.

31621/H ··

114 ···· ···· ·· ···· ·· · ·· • · ··· · · e · · · · • · ···· ·· ·· ·· ·· ···· ·· ···

Spôsob prípravy amidov na amino-funkcionalizovaných pinoch je znázornený na schéme 16, kde

je hore popísaná polyetylénová alebo polypropylénová vrstva, na ktorú je naštepený kopolymér kyseliny metakrylovej a dimetylakrylamidu, ktorý je substituovaný mnohými aminoskupinami.

Pin chránený 9-fluorenylmetyloxykarbonylovými skupinami (Fmoc) (55) je komerčne dostupný od firmy Chiron Mimitopes, San Diego, CA. Je zrejmé, že i keď nižšie popísaný príklad sa týka syntézy amidov, je analogicky možné použiť spôsoby popísané u schém 1 až 14 i pri syntéze na pinoch.

Schéma 16

31621/H ·· ··

115

Pri postupe znázornenom na schéme 16 je polymér obsahujúci aminoskupiny chránené 9-fluorenylmetyloxykarbonylovou skupinou (Fmoc) (55) odchránený reakciou so zásaditým aminom, výhodne reakciou v N,Ndimetylformamide s obsahom 20 % piperidínu alebo reakciou v N,Ndimetylformamide (DMF) s obsahom 2 % 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu (DBU). Vzniknutý polymér obsahujúci voľné aminoskupiny (56) je funkcionalizovaný reakciou s derivátom kyseliny 4-hydroxyfluórkarboxylovej (2), s použitím napríklad 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) v prítomnosti Nmetylmorfolínu (NMM), diizopropylkarbodiimidu (DIC) v prítomnosti 1hydroxybenzotriazolu (HOBT) alebo dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT), pričom táto reakcia prebieha vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), Nmetylpyrolidón (NMP) alebo zmesi dichlórmetán/DMF, za vzniku funkcionalizovaných pinov (57). Reakciou zlúčeniny (57) s derivátom karboxylovej kyseliny (27) vzniká aktivovaný polyfluórfenylester viazaný k polyméru (58), ktorý je následne uvoľnený reakciou s aminom (28) za vzniku amidu (29), pričom táto reakcia prebieha za podmienok analogických k podmienkam popísaným u schém 7 a 8 vyššie.

Pokladá sa za samozrejmé, že predmetný vynález sa týka všetkých vhodných kombinácií tu uvedených konkrétnych a výhodných zoskupení.

Predchádzajúci popis je možné lepšie pochopiť pomocou ďalej uvedených príkladov, ktoré sú tu uvedené iba na ilustráciu predmetného vynálezu a nijako neobmedzujú jeho rozsah.

Príklady uskutočnenia vynálezu ¹⁹F NMR ¹⁹F NMR spektrá sa získali meraním na spektrometri Varian unityplus, ktorého pracovná frekvencia pri meraní ¹H spektier bola 500 MHz. ¹H nanosonda sa naladila na frekvenciu ¹⁹F. Spektrá sa zvyčajne získavali tzv. sekvenciou (delay-pulse-acquire), pričom počet opakovaní tejto sekvencie bol

31621/H

116

Φ· ·· ·· φφ ·· φ · φ φ · φ φ · φφ ···· · · * φ φ * · φφφ · · · φ φ φ φ označený ako počet prechodov (nt). Bežnou spektrálnou šírkou bolo pásmo 100 000 hertzov a chemický posun sa vzťahoval k signálu CFCI3 pri frekvencii vysielača. Spektrá sa merali pomocou nanosondy, v ktorej bola vzorka orientovaná v uhle 57,7° vzhľadom k magnetickému poľu, pričom vzorka rotovala rýchlosťou 1000 - 1500 Hz. Jednotlivé vzorky sa pripravovali napučiavaním 1 až 2 mg polyméru v približne 40 μΙ deuterovaného N,Ndimetylformamidu (DMF).

Príklad 1

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzén)

2,0 g aminometylovaného polystyrénu (0,39 mmólov aminometylových skupín/ g polyméru; 0,78 mmólu) sa päť minút napučiavalo v 15 ml N,Ndimetylformamidu, pričom tento stupeň prebiehal v polypropylénovej patróne injekčnej striekačky, ktorá bola na hornom i dolnom konci zatvorená. K suspenzii polyméru sa pridalo 492 mg (3,9 mmólov) diizopropylkarbodiimidu, 819,35 mg (3,9 mmólov) kyseliny 2,3,5,6-tetrafluór-4-hydroxybenzoovej a 50 mg 4-dimetylaminopyridínu. Výsledná zmes sa mierne trepala cez noc pri teplote miestnosti. Potom bola reakčná zmes prefiltrovaná a dôkladne premytá Ν,Ν-dimetylformamidom (DMF) (3 x 20 ml), tetrahydrofuránom (THF) (3 x 20 ml) a dichlórmetánom (3 x 20 ml). Polymér sa cez noc sušil vo vákuu pri teplote 40 °C.

IČ 1764, 1691, 1653 cm·¹.

Elementárna analýza.

Vypočítané: N 0,46 F 2,51

Nájdené: N 0,57, 0,56 F 3,65, 3,68.

Následne sa polymér umiestnil do polypropylénovej patróny, pridali sa k nemu 3 ml 10 %-ného roztoku piperidínu v Ν,Ν-dimetylformamide (DMF) a

31621/H

117 zmes sa mierne trepala cez noc. Potom sa reakčná zmes prefiltrovala a dôkladne premyla Ν,Ν-dimetylformamidom (DMF) (3 x 20 ml), tetrahydrofuránom (THF) (3 x 20 ml) a dichlórmetánom (3 x 20 ml). Polymér sa cez noc sušil vo vákuu pri teplote 40 °C. V IČ spektre získaného produktu sa pozorovalo zmiznutie signálu karbonylovej skupiny pri 1764 cm’¹, ktoré bolo spôsobené vznikom fenolového esteru.

Príklad 2

4-hydroxy-2_l3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzén)

K miešanej suspenzii 800 g aminometylovaného polystyrénu (0,82 mmólu aminometylových skupín/g polyméru; 656 mmólov) v 8 I Ν,Νdimetylformamid u (DMF) sa pridalo 234 g (984 mmólov) kyseliny 2,3,5,6tetrafluór-4-hydroxybenzoovej rozpustenej v 1 I Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), roztok 133 g (984 mmólov) 1-hydroxybenzotriazolu v 250 ml Ν,Νdimetylformamidu (DMF) a 124 g (984 mmólov) diizopropylkarbodiimidu a výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom bola reakčná zmes prefiltrovaná a polymér bol premytý Ν,Ν-dimetylformamidom (DMF) (1 x 1 I, 5 x 2 I), tetrahydrofuránom (THF) (3 x 2 I, 2 x 3 I) a dichlórmetánom (3x3 I). Polymér sa dva dni sušil na vzduchu v miskách.

Následne sa 995 g polyméru pridalo do zmesi obsahujúcej 125 ml piperidínu a 6 I Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF). Kvôli uľahčeniu miešania sa k zmesi pridali 2 I Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF). Výsledná zmes sa miešala 1 hodinu, prefiltrovala, polymér sa premyl Ν,Ν-dimetylformamidom (DMF) (10 x 500 ml) a sušil vo vákuu.

Získaný polymér sa následne suspendoval v 4 I Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), k suspenzii sa pridal roztok 750 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej v 2 I

31621/H

118 ·· ·· ·· ··

9 9 9 ···· • 999 9 9 9

9 999 9 9 9 9 9 • Ο 9 9 9 9

99 99 9999

999

Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) a vzniknutá zmes sa miešala 0,5 hodiny. Zo zmesi sa odfiltroval polymér, ktorý bol premytý 10 I Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) a 10 I tetrahydrofuránu (THF) a sušil sa cez noc vo vákuu pri teplote miestnosti.

Príklad 3

4-(tripyrolidínium-0-fosfónium)-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-

1,0 g (0,97 mmólov) 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopoly (styrén-1 % divinylbenzénu), pripraveného v príklade 1, sa päť minút napučiavalo v 40 ml dichlórmetánu. Potom sa k zmesi pridalo 0,904 g (1,94 mmólov) brómtripyrolidinofosfóniumhexafluórfosfátu (PyBroP^R) a 0,272 ml (1,94 mmólu) trietylamínu (TEA) a zmes sa miešala 15 hodín pri teplote miestnosti a prefiltrovala. Polymér bol premytý dichlórmetánom (10 x 10 ml) a sušil sa cez noc vo vákuu pri teplote 20 °C, čím sa získal 4-(tripyrolidínium-O-fosfónium)2,3,5_I6-tetrafluór-benzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzén).

¹H NMR δ: 2,00 (s, CH₂, 12H), 3,30 (s, NCH₂, 12H), 4,50 (NCH₂Ar). IČ: 3082, 2977,1651,1452,1317,1220,1108, 991, 847, 758 cm'¹. ¹⁹F NMR δ: -75 (3F); -78 (3F); -141 (2F); -156 (2F).

Príklad 4

Nadviazanie karboxylovej kyseliny na polymémy nosič s použitím 4-(tripyrolidínium-O-fosfónium)-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén1 % divinylbenzénu) 4-(benzoyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzén)

31621/H ·· ·· ·· ·· ··

119 ···· ·· · · · • ······ · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ···

K zmesi 71,5 mg (50 μίτιόίον) 4-(tripyrolidinium-O-fosfónium)-2,3,5,6tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu) v 1 ml N,Ndimetylformamidu (DMF) sa pridalo 6,1 mg (50 pmólov) kyseliny benzoovej a

43,5 μΙ (250 pmólov) diizopropyletylamínu (DIEA). Zmes sa miešala 15 hodín pri teplote 20 °C a prefiltrovala. Polymér sa premyl N,N-dimetylformamidom (5 x 1 ml) a dichlórmetánom (5 x 1 ml) a sušil cez noc vo vákuu pri teplote 20 °C, čím sa získalo 52 mg (90 %) produktu 3.

¹H NMR δ: 4,50 (NCH₂Ar), 7,50 (ArH, 2H), 7,60 (ArH, 1H), 8,20 (ArH, 2H).

IČ: 3318, 1944, 1874, 1764, 1601, 1584, 1420, 1348, 1320, 1180, 1108, 993, 889, 795, 615 cm'¹.

Príklad 5

4-(3-metoxy-benzoyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1% divinylbenzén)

740 mg (0,28 mmólov) 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometylkopoly (styrén-1 % divinylbenzénu), pripraveného v príklade 1, sa päť minút napučiavalo v Ν,Ν-dimetylformamide (DMF). Potom sa k zmesi pridalo 181 mg (1,4 mmólov) diizopropylkarbodiimidu, 109 mg (1,4 mmólov) kyseliny 3metoxybenzoovej a 50 mg 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) a výsledná suspenzia sa trepala pri teplote miestnosti v polypropylénovej rúrke po dobu 8 hodín. Polymér sa odfiltroval a dôkladne premyl Ν,Ν-dimetylformamidom (DMF)

31621/H ·· · · ·· · · ··

120 ···· · · · · · • ······ · · ·· · • · ···· ·· ·· ·· ······ ·· · (3 x 20 ml), tetrahydrofuránom (THF) (3 x 20 ml) a dichlórmetánom (3 x 20 ml) a sušil cez noc vo vákuu pri teplote 40 °C.

IČ: 1766, 1682 cm’¹.

Príklad 6

Uvoľnenie 4-(benzoyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu) pomocou anilínu

H

K zmesi 71,5 mg (50 pmólov) 4-(tripyrolidínium-O-fosfónium)-2,3,5,6tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu) v 1 ml N,Ndimetylformamidu (DMF) sa pridalo 6,1 mg (50 pmólov) kyseliny benzoovej a

43,5 μΙ (250 μΓηόΙον) diizopropyletylamínu (DIEA). Zmes sa miešala 15 hodín pri teplote 20 °C a prefiltrovala. Polymér sa premyl N.N-dimetylformamidom (DMF) (5x1 ml) a pridal sa k nemu roztok anilínu v 1 ml N,N-dimetylformamidu (DMF) a 21 μΙ (150 mmólov) trietylamínu (TEA). Výsledná zmes sa miešala 15 hodín cez noc pri teplote miestnosti. Po filtrácii sa získal amid charakterizovaný kvapalinovou chromatografiou spriahnutou s hmotnostnou spektroskopiou (LCMS), pričom sa zistili nasledujúce údaje: retenčný čas bol 4,25 minúty, [M+H⁺] = 198, čistota viac ako 80 %.

Príklad 7

Uvoľnenie 4-(3-metoxy-benzoyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu) pomocou litneho enolátu acetofenónu

31621/H

121 ·· ·· ·· ···· ·· ·

Príprava 1-(3-metoxyfenyl)-3-fenyl-1,3-diónu

K suspenzii 2 mg (0,50 mmólov) polyméru v 0,75 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) sa pridal roztok enolátu acetofenónu (ktorého príprava je popísaná nižšie) v 0,45 ml tetrahydrofuránu (THF). Polymér sa trepal jednu hodinu pri teplote miestnosti. Roztok sa prefiltroval do vytarovanej liekovky a rozpúšťadlo sa odstránilo na zariadení turbovap. Zvyšky rozpúšťadla boli odstránené vo vákuu. MS m/z = 255 [M⁺J. Následne sa polymér postupne premyl trikrát tetrahydrofuránom (THF), trikrát zmesou tetrahydrofurán (THF)/voda (3 : 1), trikrát tetrahydrofuránom (THF) a trikrát DCM a sušil vo vákuu cez noc pri teplote 40 °C. VIČ spektre sa pozorovalo vymiznutie karbonylového signálu pri 1766 cm'¹.

Príprava roztoku enolátu

K roztoku 60 mg (2 mmóly) acetofenónu v 2 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote 0 ⁰ prikvapkal 1 ml 2,0 molárneho roztoku litiumdiizopropylamidu (LDA) v zmesi heptán/tetrahydrofurán/etylbenzén. Vzniknutý roztok sa 30 minút miešal pri teplote 0 ’C a bez charakterizácie použil priamo ako 0,67 molárny roztok.

Nadväzovanie acylových skupín zvyčajne zahrňuje použitie aktivovaného diizopropylesteru a následné naočkovanie reakčnej zmesi 4-hydroxy-2,3,5,6tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzénom). Rovnako možno použiť alternatívny spôsob aktivácie polyméru pomocou fosfóniovej soli pyrolidínu, pričom tento spôsob je v niektorých prípadoch výhodnejší.

Príklad 8

4-(3-brómbenzoyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzén)

Br

31621/H ·· ··

122 • · • · ·· ····

740 mg (0,28 mmólov) 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometylkopoly (styrén-1 % divinylbenzénu), pripraveného v príklade 1, sa päť minút napučiavalo v N,N-dimetylformamide (DMF). Potom sa k zmesi pridalo 181 mg (1,4 mmólov) diizopropylkarbodiimidu, 290 mg (1,4 mmólov) kyseliny 3brómbenzoovej a 50 mg 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) a výsledná suspenzia sa trepala pri teplote miestnosti v polypropylénovej rúrke po dobu 18 hodín. Polymér sa odfiltroval a dôkladne premyl Ν,Ν-dimetylformamidom (DMF) (3 x 20 ml), tetrahydrofuránom (THF) (3 x 20 ml) a dichlórmetánom (3 x 20 ml) a sušil cez noc vo vákuu pri teplote 40 °C.

IČ: 1765, 1692, 1649 cm'¹.

Príklad 9

Uvoľnenie 4-(3-brómbenzoyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu) pomocou derivátov anilínu

Br mg (0,015 mmólov) 4-(3-brómbenzoyl)oxy-2₁3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu), pripraveného v príklade 8, sa napučiavalo 5 minút v dichlórmetáne a následne sa k zmesi pridalo 1,4 mg (0,015 mmólov; 1 ekvivalent) anilínu alebo 2,07 mg (0,015 mmólov; 1 ekvivalent) 4-nitroanilínu. Reakčná zmes sa miešala 2 dni pri teplote miestnosti a následne prefiltrovala. Získaný filtrát sa zahustil vo vákuu, čím sa získal Nfenyl-3-brómbenzamid alebo N-(4-nitrofenyl)-3-brómbenzamid.

Príklad 10

Deriváty aktivovaného 4-karboxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometylesteru viazaného ku kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu)

31621/H

123

Štyridsať 20 ml polypropylénových patrón sa umiestnilo do stojana a do každej z nich sa pridalo 0,5 g 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometylkopoly(styrén-1 % divinylbenzénu) (0,47 mmólov/g polyméru) a 4 ml Ν,Νdimetylformamidu (DMF). Potom sa do každej patróny pridalo pomocou Eppendorfovej pipety 0,186 ml diizopropylkarbodiimidu a 1,0 ml zásobného roztoku pripraveného rozpúšťaním 1,72 g dimetylaminopyridínu v 40 ml Ν,Νdimetylformamidu (DMF). Do každej patróny sa následne pridalo 0,24 mmólov (5 ekvivalentov) karboxylovej kyseliny a stojan s patrónami sa trepal cez noc pri teplote miestnosti. Polymér obsiahnutý v jednotlivých patrónach sa odfiltroval, premyl 5 x 5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), 5 x 5 ml tetrahydrofuránu (THF) a 5 x 5 ml dichlórmetánu a sušil vo vákuovej sušiarni cez noc pri teplote 35 °C.

Príklad 11

2,3,4,5,6-pentafluórbenzoyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzén)

F

O F

K zmesi 10 g kopoly (styrén-1 % divinylbenzénu) (100 - 200 mesh) a 25 g pentafluórbenzoylchloridu v 250 ml nitrobenzénu sa pridalo 38 ml 1 molárneho roztoku chloridu hlinitého (AlCfe) v nitrobenzéne a reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri teplote 60 °C. Potom sa reakčná zmes vyliala do zmesi obsahujúcej 30 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), 20 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (HCI) a 80 g ľadu. Výsledná zmes sa 30 minút miešala, prefiltrovala a premývala zmesou Ν,Ν-dimetylformamid (DMF)/voda (3:1) tak dlho, kým nezostal premývací roztok bezfarebný. Následne sa polymér premyl

31621/H • · · ·

4 4 4 • · · · · • e · <·· ··

124 teplým Ν,Ν-dimetylformamidom (DMF) dichlórmetán/metanol (2 :1) a sušil vo vákuu.

¹⁹F NMR δ: -146,5 (2F), -157 (1F), -165,5 (2F).

Príklad 12

4-hydroxy-2,3,5,6-pentafluórbenzoyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzén) šesťkrát ·· ·· ·· • · · · · ··

4 · ·· • · · · · ·

4 4 4· • 4 ···· 4·4 zmesou

Požadovaný produkt sa pripravil reakciou zmesi 2,3,4,5,6pentafluórbenzoyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu) v zmesi voda/cyklohexán s hydroxidom sodným a tetrabutylamóniumhydrogénsulfátom, postupom popísaným v publikácii: Feldman a kol., J. Org. Chem., 1991, 56, 26, 7350 7354.

Príklad 13

Kyselina 2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfónová viazaná ku kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu)

F

Zmes obsahujúca 325 mg 2,3,4,5,6-pentafluórbenzoyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu) pripraveného v príklade 11, 3 ml dichlórmetánu, 1 ml vody, 1,2 ml trietylaminu a 560 mg disiričitanu draselného sa miešala 3 dni. Polymér bol premytý šesťkrát dichlórmetánom a usušil sa vo vákuu pri teplote 40 °C.

¹⁹F NMR δ: -142 (2F), -147 (2F).

Príklad 14

2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfonylchlorid viazaný ku kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu)

31621/H

125

300 mg kyseliny 2,3₁5,6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfónovej viazanej ku kopoly (styrén-1 % divinylbenzénu), pripravenej v príklade 13, sa napučiavalo v 3 ml tetrachlórmetánu a k zmesi sa pridal 1 ml kyseliny chlórsulfónovej. Reakčná zmes sa miešala 24 hodín a následne rozložila kyselinou octovou. Polymér sa odfiltroval, premyl šesťkrát dichlórmetánom, štyrikrát éterom a usušil vo vákuu pri teplote 40 °C.

¹⁹F NMR δ -142 (2F), -146,5 (2F).

Príklad 15

2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-(4-fluórbenzyloxy)sulfonylkopoly(styrén-1 % divinylbenzén)

100 mg 2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfonylchloridu viazaného ku kopoly (styrén-1 % divinylbenzénu), pripraveného v príklade 13, sa napučiavalo v dichlórmetáne a k zmesi sa pridalo 0,1 ml trietylamínu a 0,087 ml 4fluórbenzylalkoholu. Reakčná zmes sa miešala 18 hodín. Polymér sa odfiltroval, premyl šesťkrát dichlórmetánom a usušil vo vákuu.

¹⁹F NMR δ -115 (1F), -142,5 (2F), -146 (2F).

Príklad 16

Uvoľnenie 2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-(4-fluórbenzyloxy)-sulfonylkopoly(styrén-1 % divinylbenzénu)

31621/H

126

2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-(4-fluórbenzyloxy)sulfonyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzén), pripravený spôsobom popísaným v príklade 15, sa napučiaval v dichlórmetáne a k zmesi sa pridal 1 ekvivalent anilínu alebo 1 ekvivalent 4nitroanilínu. Reakčná zmes sa miešala 2 dni pri teplote miestnosti, prefiltrovala a získaný filtrát sa zahustil vo vákuu, čím sa získal N-(4-fluórbenzyl)-Nfenylamín alebo N-(4-fluórbenzyl)-N-(4-nitrofenyl))amín.

Príklad 17

4-(naft-1-ylsulfonyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometylkopoly(styrén-1 % divinylbenzén)

Spôsob A

500 mg (2,4 mmólov) kyseliny 1-naftylsulfónovej sa rozpustilo v 3 ml dichlórmetánu. Do reakčnej nádoby sa pridalo 151,2 mg (1,2 mmólov) diizopropylkarbodiimidu a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Do reakčnej nádoby sa pridalo 500 mg 4-hydroxy-2,3,5,6tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu) (0,47 mmólov/g polyméru; 0,24 mmólov) a výsledná zmes sa trepala cez noc pri teplote miestnosti, prefiltrovala a získaný polymér sa postupne premyl 5 x 2 ml 20 %ného vodného Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), 5 x 2 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), 5 x 2 ml tetrahydrofuránu (THF) a 5 x 2 ml dichlórmetánu a následne sušil cez noc vo vákuu pri teplote miestnosti.

31621/H

127

Spôsob B g 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl kopoly(styrén-1 % divinyl-benzénu) (0,76 mmólov/g polyméru; 0,76 mmólu) sa napučiaval v 10 ml dichlórmetánu. Do reakčnej nádoby sa postupne pridalo 0,523 ml (3,04 mmólov) diizopropyletylamínu a 0,510 g (2,28 mmólov) 1naftalénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa trepala 2 hodiny pri teplote miestnosti, prefiltrovala a získaný polymér sa postupne premyl 5 x 2 ml 20 %ného vodného Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), 5 x 2 ml N,N-dimetylformamidu (DMF), 5 x 2 ml tetrahydrofuránu (THF) a 5 x 2 ml dichlórmetánu a následne sušil cez noc vo vákuu pri teplote miestnosti.

IČ (cm‘¹): 1675 (vibrácia amidokarbonylovej skupiny), 1389, 1185 (vibrácia SO2 skupiny).

¹⁹F NMR δ-155,2, -145,5.

Nesubstituovaný TFP polymér ¹⁹F NMR δ -164,5, -146,5.

Príklad 18

2-(piperidinylsulfonyl)naftalén

100 mg (približne 0,047 mmólov) 4-(naft-1-ylsulfonyl)oxy-2,3,5,6tetrafluór-benzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu), pripraveného spôsobom popísaným v príklade 17, sa napučiavalo 5 minút v N.Ndimetylformamide (DMF). Do reakčnej nádoby sa pridalo 3,1 mg (0,037 mmólov) piperidínu a reakčná zmes sa trepala 12 hodín pri teplote miestnosti, prefiltrovala a spojené filtráty sa zahustili, čím sa získal 2(piperidinylsulfonyl)naftalén. MS m/z 276 ([M+H]*.

31621/H

128

Príklad 19

4-(toluén-4-ylsulfonyl)oxy-2,3,5_l6-tetrafluórbenzamidometylkopoly(styrén-1 % divinylbenzén)

200 mg 4-hydroxy-2,3_I5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu) (0,47 mmól/g polyméru; 0,094 mmólu) sa napučiavalo v 3 ml dichlórmetánu. Do reakčnej nádoby sa postupne pridalo 0,122 ml (0,705 mmólu) diizopropyletylamínu a 89 mg (0,47 mmólu) tozylchloridu. Reakčná zmes sa trepala 2 hodiny pri teplote miestnosti, prefiltrovala a získaný polymér sa postupne premyl 5 x 2 ml 20 %-ného vodného N,N-dimetylformamidu (DMF), 5 x 2 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), 5 x 2 ml tetrahydrofuránu (THF) a 5 x 2 ml dichlórmetánu a následne sušil cez noc vo vákuu pri teplote miestnosti.

IČ (cm'¹): 1693 (vibrácia amidokarbonylovej skupiny), 1397, 1195 (vibrácia SO₂ skupiny).

Príklad 20

4-(piperidinylsulfonyl)toluén

100 mg (približne 0,047 mmólu) 4-(toluén-4-ylsulfonyl)oxy-2,3,5,6tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu), pripraveného spôsobom popísaným v príklade 19, sa napučiavalo 5 minút v N,Ndimetylformamide (DMF). Do reakčnej nádoby sa pridalo 3,1 mg (0,037 mmólu) piperidinu a reakčná zmes sa trepala 12 hodín pri teplote miestnosti,

31621/H ·· ·· ·· ·· • · · · · · • ·

129 ······ · · • · · · ο • ο ·· ···· prefiltrovala a spojené filtráty sa zahustili, čím sa získal 4(piperidinylsulfonyl)toluén. MS m/z 240 [M+H]⁺.

Príklad 21

4-(4-fluórfenylsulfonyl)oxy-2_l3,5,6-tetrafluórbenzamidometylkopoly(styrén-1 % divinylbenzén)

Požadovaný produkt sa pripravil postupom popísaným v spôsobe B, príkladu 17 stým rozdielom, že 1-naftalén-sulfonylchlorid sa nahradil 4fluórbenzénsulfonyl-chloridom.

IČ (cm'¹): 1675 (vibrácia amidokarbonylovej skupiny), 1394, 1194 (vibrácie SO2 skupiny).

¹⁹F NMR δ: -155 (2F), -145,5 (2F), -104,5 (1F).

Nesubstituovaný TFP polymér ¹⁹F NMR δ: -164,5,-146,5.

Príklad 22

2,3,4,5_I6-pentafluórfenylsulfónamidometylkopoly(styrén-1 % divinylbenzén) g (1,2 mmólu) aminometylovaného polystyrénu sa napučiavalo v dichlórmetáne a k zmesi sa postupne pridalo 0,475 ml (3,6 mmólov) 2,4,6kolidínu a 1,44 mmólu 2,3,4,5,6-pentafluórfenylsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa miešala 5 hodín a polymér sa po odfiltrovaní šesťkrát premyl dichlórmetánom a usušil vo vákuu pri teplote 40 °C.

31621/H ·· ·· ·· ·· ··

130 ···· ·· · ·· • · ··· · · · · · · ·

Príklad 23

4-hydroxy-2,3,5,6-pentafluórfenylsulfónamidometylkopoly(styrén-1 % divinylbenzén)

Požadovaný produkt sa pripravil postupom popísaným v príklade 12 stým rozdielom, že namiesto 2,3,4,5,6-pentafluórbenzoyl-kopoly(styrén-1 % divinyl-benzénu) sa použil 2,3,4,5,6-pentafluórfenylsulfónamidometylkopoly(styrén-1 % divinylbenzén), ktorého príprava bola popísaná v príklade 22.

Príklad 24

Paralelná syntéza trifluóracetátov [2-oxo-1-(1H-pyrolo-[3,2-b]pyridín-2-ylmetyl)pyrolidín-3-(S)-yl]-amidu kyseliny (aryl alebo heteroaryl)sulfónovej

Do reakčných nádob sa pridalo 0,20 g (0,15 mmólu) 4-hydroxy-2,3,5,6tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu). Obsah každej reakčnej nádoby sa nechal 10 minút reagovať s 2 ml dichlórmetánu a po uplynutí tejto doby sa do každej nádoby postupne pridalo 0,45 mmólu aromatického sulfonylchloridu a 0,104 ml (0,60 mmólu) diizopropyletylamínu. Reakčné nádoby sa tesne uzatvorili a trepali 16 hodín. Jednotlivé reakčné zmesi sa prefiltrovali a postupne premyli desaťkrát 20 %-ným vodným N,Ndimetylformamidom (DMF), päťkrát tetrahydrofuránom (THF) a päťkrát dichlórmetánom a následne sušili cez noc vo vákuu pri teplote miestnosti.

31621/H ·· ·· ·· ·· ··

131 ···· · · · · · • · ··· 9 9 9 9999

Týmto spôsobom sa pripravil napríklad 6-(chlórbenzotiofén-2-sulfonyl)oxy-

2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzén).

¹⁹F NMR δ: -144,572, -145,608.

IČ (cm'¹): 1684 (vibrácia skupiny C=O), 1391 (asymetrická vibrácia skupiny

SO₂).

Do reakčných nádob sa pridalo 0,024 g (0,012 mmólu) arylsulfonyloxy-

2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu), ktorého príprava bola popísaná vyššie. Polyméry sa napučiavali v N,Ndimetylformamide (DMF) a následne nechali reagovať s 1 ml 0,01 molárneho roztoku amínu (0,01 mmólu) v Ν,Ν-dimetylformamide (DMF). Nádoby sa uzatvorili hliníkovou fóliou a trepali 72 hodín. Priebeh reakcie sa sledoval pomocou chromatografie na tenkej vrstve (TLC); v prípade veľmi pomaly prebiehajúcej reakcie sa do zmesi pridali 1,5,7-triazabicyklo[4.4.0]dec-5-én viazaný k polymérnemu nosiču. Jednotlivé reakčné zmesi sa prefiltrovali a získané polyméry sa premyli metanolom. Filtráty boli zahustené v prúde dusíka a získané zvyšky sa ešte dvakrát znova rozpustili vmetanole a zahustili. K získaným zvyškom sa pridal 1 ml 20 %-ného roztoku kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne a výsledné zmesi sa miešali cez noc. Potom sa jednotlivé reakčné zmesi zahustili v prúde dusíka. K zvyšku sa pridal 1 ml dichlórmetánu a vzniknutá zmes sa zahustila v prúde dusíka. K takto získanému zvyšku sa pridal 1 ml metanolu a zmes sa opäť zahustila v prúde dusíka, čim sa získal výsledný zvyšok, ktorý sa analyzoval kvapalinovou chromatografiou spriahnutou

31621/H ··

132 ···· · · · ·· • · ··· · · · · · · · • · ···· · · ·· ·· ·· ···· ·· s hmotnostnou spektroskopiou (LC/MS), pričom v každom prípade sa získal dôkaz, že sa pripravil požadovaný produkt. Týmto spôsobom sa napríklad reakciou 6-(chlórbenzotiofén-2-sulfonyl)oxy-2,3₁5,6-tetrafluórbenzamidometylkopoly (styrén-1 % divinylbenzénu) s terc, butylesterom kyseliny 2-(3-(S)amino-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl)-pyrolo[3,2-b]pyridín-1-karboxylovej a následným odchránením 20 %-ným roztokom kyseliny trifluóroctovej (TFA) v dichlórmetáne produkt, ktorého M+H = 461. Tento produkt vykazoval proti faktoru Xa hodnotu IC50 menšiu ako 500 nanomólov/liter.

Hore popísaným spôsobom sa terc, butylester kyseliny 2-(3-(S)-amino-2oxopyrolidín-1-ylmetyl)-pyrolo[3,2-b]pyridín-1 -karboxylovej, terc, butylester kyseliny 2-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl)-pyrolo[3,2-c]pyridín-1karboxylovej a terc, butylester kyseliny 2-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl)pyrolo[3,2-c]pyridín-1-karboxylovej nechal reagovať so 14 rôznymi arylsulfonyloxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopoly(styrén-1 % divinylbenzénu) za vzniku produktov, ktorých odchránením sa získali zlúčeniny, ktoré je možné znázorniť všeobecným vzorcom:

31621/H ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· · · • · · · ·· · · · φ · ··· · · · · · · · • · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ··

133

LCMS: M + H = 428

LCMS: M + H = 461 >

LCMS: M -í- H = 454 .

N-0

LCMS:M + H-462 r

LCMS: M + H = 428

LCMS: M + K = 444 ,

LCMS: M + H = 493 ,

LCMS: M + H = 462 .

LCMS: M + H = 427 ’

LCMS: M + H = 454

LCMS: M + H - 462 r

LCMS: M + H = 475 ,

Cl

Cl

LCMS: M + H = 462 ,

LCMS: M + H = 445 .

31621/H

134 ·· ·* ·· ·· ·· • · · · · · · · ··· • · · · ·· · ·· • · ··· · · · · · · ·

Príklad 25

Paralelná syntéza trifluóracetátov [2-oxo-1-(1H-pyrolo-[3,2-c]pyridín-2ylmetyl)pyrolidín-3-(S)-yl]-amidu kyseliny (aryl alebo heteroaryl)-sulfónovej

Uvedené zlúčeniny boli pripravené z terc, butylesteru kyseliny 2-(3-(S)amino-2-oxopyrolidín-1 -ylmety l)-pyrolo[3,2-c] pyrid ín-1 -karboxylovej spôsobom popísaným v príklade 24.

R_a je

LCMS: M + H = 454

LCMS: M+ H“ 461 >

LCMS: M + H = 428

LCMS: M ť H = 428

LCMS: M + H = 444

LCMS: M + H “ 462 .

LCMS: M + H = 462 _r

LCMS: M + H-493 ,

LCMS: M + H = 427

LCMS: M + H = 454

LCMS: M + H = 462

LCMS: M + H = 475 »

LCMS: M + H = 462 ,

LCMS: M + H = 445

31621/H

135

Príklad 26

Paralelná syntéza trifluóracetátov [2-oxo-1-(1H-pyrolo-[2,3-c]pyridín-2ylmetyl)pyrolidín-3-(S)-yl]-amidu kyseliny (aryi alebo heteroaryl)-sulfónovej

Uvedené zlúčeniny boli pripravené z terc, butylesteru kyseliny 2-(3-(S)amino-2-oxopyrolidín-1 -ylmetyl)-pyrolo[2,3-c]pyridín-1 -karboxylovej spôsobom popísaným v príklade 24.

LCMS: M + H = 461 »

LCMS:M + H = 428

LCMS: M + H - 454 >

LCMS: M + H = 462 ,

N—O

LCMS: M + H = 444

Cl

LCMS: M + H = 462 ,

LCMS: M + H = 493 ,

LCMS: M + H = 427 ’

LCMS: M + H = 462 ?

LCMS: M + H = 454

LCMS:M + H = 475 ,

ci

LCMS: M + H = 462

LCMS: M + H = 445 .

31621/H ··

136

Príklad 27

Funkcionalizácia pinov s trikrát nadväzovaným lyzínom 4-hydroxy-2,3,5,6tetrafluórbenzoylovými skupinami

Stupeň 1

Uvoľnenie piperidínu

K 360 g Ν,Ν-dimetylformamidového roztoku obsahujúceho 20 hmotnostných % piperidínu sa pridalo 689 nefunkcionalizovaných koruniek Multipin® dostupných od firmy Chiron Technologies, na ktorých sa viazalo približne 6,0 mmólov kopolyméru kyseliny metakrylovej a dimetylakrylamidu/g koruniek. Táto zmes sa mierne miešala orbitálnym trepaním po dobu 75 minút a prefiltrovala. Korunky sa macerovali 30 minút v 350 ml N,N-dimetylformamidu (DMF) a odfiltrovali. Po opakovaní tejto macerácie v 350 ml N,Ndimetylformamidu (DMF) po dobu 30 minút sa korunky dvakrát macerovali v 350 ml metanolu, vždy po dobu 30 minút. Takto premyté korunky sa 2 hodiny sušili vo vákuu.

Stupeň 2

Nadviazanie FMOC-Lys-(FMOC)

Zmes 11,8 g (20 mmólov) FMOC-Lys-(FMOC) a 4,0 g (30 mmólov) 1hydroxybenzotriazolu (HOBT) bola rozpustená v 450 ml zmesi N,Ndimetylformamid (DMF)/dichlóretán (1 : 3 objemovým dielom). K roztoku sa v priebehu 20 minút za neustáleho miešania pridalo 2,45 g (19,5 mmólov) 1,3diizopropylkarbodiimidu (DIC). Vzniknutá zmes sa nechala 10 minút miešať a následne sa k nej v priebehu 1 minúty pridali po častiach korunky zo stupňa 1. Výsledná reakčná zmes sa nechala 14 hodín mierne orbitálne miešať. Potom sa korunky odfiltrovali, macerovali 2 x 30 minút v 350 ml N,N-dimetylformamidu (DMF), 2 x 30 minút v 350 ml metanolu a 2 hodiny sušili vo vákuu.

Stupeň 3

Uvoľnenie piperidínu

31621/H • ·

137

K 360 g Ν,Ν-dimetylformamidového roztoku obsahujúceho 20 hmotnostných % piperidínu sa pridali korunky zo stupňa 2. Reakčná zmes sa nechala 1 hodinu mierne orbitálne miešať. Následne sa korunky odfiltrovali, macerovali 2 x 30 minút v 350 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), 2 x 30 minút v

350 ml metanolu a 2 hodiny sušili vo vákuu.

Stupeň 4

Nadviazanie FMOC-Lys-(FMOC)

Zmes 8,16 g (13,8 mmólov) FMOC-Lys-(FMOC) a 2,8 g (21 mmólov) 1hydroxybenzotriazolu (HOBT) sa rozpustila v 400 ml zmesi N,Ndimetylformamid (DMF)/dichlóretán (1 : 2 objemovým dielom). K roztoku sa pridalo 1,70 g (13,5 mmólov) 1,3-diizopropylkarbodiimidu (DIC). Vzniknutá zmes sa nechala 10 minút miešať a následne sa k nej v priebehu 2 minút pridali po častiach korunky zo stupňa 3. Výsledná reakčná zmes sa nechala 14 hodín mierne orbitálne miešať. Potom sa korunky odfiltrovali, macerovali 2 x 30 minút v 350 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), 2 x 30 minút v 350 ml metanolu a 2 hodiny sušili vo vákuu.

Stupeň 5

Uvoľnenie piperidínu

K 360 g N.N-dimetylformamidového roztoku obsahujúceho 20 hmotnostných % piperidínu sa pridali korunky zo stupňa 4. Reakčná zmes sa nechala 1 hodinu mierne orbitálne miešať. Následne sa korunky odfiltrovali, macerovali 2 x 30 minút v 350 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), 2 x 20 minút v 350 ml metanolu a 2 hodiny sušili vo vákuu.

Stupeň 6

Nadviazanie FMOC-Lys-(FMOC)

Zmes 13,0 g (22 mmólov) FMOC-Lys-(FMOC) a 4,4 g (33 mmólov) 1hydroxybenzotriazolu (HOBT) sa rozpustila v 400 ml zmesi N,Ndimetylformamid (DMF)/dichlóretán (1 : 2 objemovým dielom). K roztoku sa pridalo 2,77 g (22 mmólov) 1,3-diizopropylkarbodiimidu (DIC). Vzniknutá zmes

31621/H

138 ·· ·· ·· • · · B ·

BBBB BB B B B • · ··· B · · · · · B

BB BBBB BB

BB BB B· BBB· BB sa nechala 12 minút miešať a následne sa k nej v priebehu 1 minúty pridali po častiach korunky zo stupňa 5. Výsledná reakčná zmes sa nechala 14 hodín mierne orbitálne miešať. Potom sa korunky odfiltrovali, macerovali 2 x 30 minút v 350 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), 2 x 30 minút v 350 ml metanolu a 2 hodiny sušili vo vákuu.

Stupeň 7

Uvoľnenie piperidínu

K 360 g Ν,Ν-dimetylformamidového roztoku obsahujúceho 20 hmotnostných % piperidínu sa pridali korunky zo stupňa 6. Reakčná zmes sa nechala 1,5 hodiny mierne orbitálne miešať. Následne sa korunky odfiltrovali, macerovali 2 x 30 minút v 350 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), 2 x 20 minút v 350 ml metanolu a 2 hodiny sušili vo vákuu.

Stupeň 8

Funkcionalizácia koruniek s trikrát nadväzovaným lyzinom

K roztoku 10,0 g (47,6 mmólov) kyseliny 4-hydroxytetrafluórbenzoovej v 400 ml zmesi Ν,Ν-dimetylformamid (DMF)/dichlóretán (1 : 2 objemovým dielom) sa za neustáleho miešania pridalo 15,2 g (47,6 mmólov) 2-(1-H-benzotriazol-1yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborátu (TBTU). Po dvoch minútach sa do zmesi pridalo 7,2 g (71 mmólov) N-metylmorfolínu a po 1 minúte miešania sa k zmesi v priebehu jednej minúty pridali korunky s trikrát nadväzovaným lyzinom (pripravené v stupni 7). Výsledná reakčná zmes sa nechala 14 hodín mierne orbitálne miešať. Potom sa korunky odfiltrovali, macerovali 10 minút v 350 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF). Potom sa korunky postupne macerovali 1 hodinu v 400 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), ktorý obsahoval 10 % piperidínu, 20 minút v 350 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), 20 minút v 400 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), ktorý obsahoval 20 % 2 N kyseliny chlorovodíkovej, 2 x 30 minút v 350 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) a 2 x 30 minút v 350 ml metanolu a 2 hodiny sušili vo vákuu.

31621/H

139 • · ·· ·· ·· · · · • ·· · · ·· · · · · · ···· · · · ··· • ······ · · · · · · ·· · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ···

Príklad 28

Nadväzovanie karboxylovej kyseliny za vzniku aktivovaného 4-hydroxy-2,3,5,6tetrafluórbenzoyl-polyfluórfenylesteru viazaného ku korunkám s trikrát nadväzovaným lyzínom

K zmesi 0,040 mmólov karboxylovej kyseliny (RCO₂H) a 0,35 ml Ν,Νdimetylformamidu (DMF) sa postupne pridal roztok 0,04 mmólov diizopropylkarbodiimidu (DIC) a 0,004 mmólov 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) v 0,05 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) a korunky s trikrát nadväzovaným lyzínom, ktorých príprava bola popísaná v príklade 24. Po 5 hodinách sa korunky postupne macerovali 3x2 minúty v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a 2 minúty v 10 ml tetrahydrofuránu (THF) a následne sušili na vzduchu.

Príklad 29

Uvoľnenie aktivovaného 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-polyfluórfenylesteru viazaného ku korunkám s trikrát nadväzovaným lyzínom reakciou s amínmi

Aktivovaný 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-polyfluórfenylester viazaný ku korunkám s trikrát nadväzovaným lyzínom, ktorého príprava bola popísaná v príklade 28, sa 12 hodín nechal macerovať v 0,5 ml 0,01 molárneho roztoku amínu v Ν,Ν-dimetylformamide (DMF). Z reakčnej zmesi sa odstránili korunky a zvyšný roztok sa zahustil, čím sa získal požadovaný amidový produkt.

Príklad 30

Kvantifikácia množstva aktivovaného polyfluórfenylesteru nadviazaného k TFPkorunkám

Odmeralo sa 1,5 - 2,5 ml 0,05 molárneho roztoku N-(2,4-dinitrofenyl)etyléndiamínu (DNP-NH₂) v Ν,Ν-dimetylformamide (DMF) presne a k takto presne odmeranému objemu uvedeného roztoku sa pridal aktivovaný polyfluórfenylester viazaný k TFP-korunkám. Vzniknutá zmes sa 2 hodiny nechala reagovať. Následne sa zo zmesi odobrala vzorka, ktorá sa testovala

31621/H

140

9 vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (RP-HPLC), ktorou sa pri vlnovej dĺžke 350 nanometrov stanovila plocha pod krivkou (označená skratkou AUC z anglického „area under the curve,,) zodpovedajúca vzniknutému amidovému produktu. Porovnaním so štandardnou krivkou získanou pre 0,05 molárny zásobný roztok N-(2,4-dinitrofenyl)-etyléndiamínu (DNP-NH₂) umožnilo stanovenie presného obsahu vzniknutého amidu.

Claims (9)

1, v ktorej:

B je hydroxylová skupina, skupina SO3H alebo skupina SO2CI.

31621/H

158

61. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku 1, v ktorej:

B je -OC(O)-arylová skupina.

62. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku 1, v ktorej:

B je -S(O)2O-aralkenylová skupina.

63. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku 1, v ktorej:

B je -OS(O)2-arylová alebo -OS(O)₂-heteroarylová skupina.

64. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku 1, v ktorej:

B je -OS(O)2-(fenylovou skupinou substituovaná heteroarylová) skupina, -OS(O)2-(fenylovou skupinou substituovaná fenylová) skupina, -OS(O)₂ (heteroarylovou skupinou substituovaná heteroarylová) skupina alebo -OS(O)2(heteroarylovou skupinou substituovaná fenylová) skupina.

65. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku 1, v ktorej:

R4, R5, Re a R7 sú nezávisle od seba atómy vodíka, alkylové skupiny, alkoxylové skupiny, atómy halogénu, kyanoskupiny alebo nitroskupiny.

66. Spôsob výroby podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že uvedeným aktivačným činidlom je diizopropylkarbodiimid, prípadne v prítomnosti 4dimetylaminopyridínu alebo brómtripyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (PyBroP®) v prítomnosti trietylamínu (TEA).

67. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca

31621/H

159 ·· ·9 • ·· ·

9 9 99 • ····

9··

9·99 • ·9

1, vybraná zo skupiny zahrňujúcej:

1, vybraná zo skupiny zahrňujúcej:

1.

kde:

Ro, Ri a R₂ sú atómy fluóru, a

R3, R4, Rs. Re a R7 sú atómy vodíka.

1. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču všeobecného vzorca kde:

S je pevný nosič,

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -L-SO2-, skupinu

-L-NR₃SO2-, skupinu

O skupinu ^{— L}'_Y ^x^\ /—\ 2 skupinu ^{L D}\ _r/N ^c ' 'P /~~\ 9 skupinu ^—L— \ )p O a skupinu r₄ « nkf L je chemická väzba, skupina f⁴ r₅

Re^/ *7 skupina alebo skupina

31621/H

142 m je číslo 1 až 5, p je číslo 0, 1 alebo 2,

B je atóm fluóru, skupina OW alebo skupina SO₂Z,

D je skupina CH alebo atóm dusíka,

W je atóm vodíka, tripyrolidínofosfóniová skupina, skupina C(O)V, skupina C(O)R_a, skupina C(O)NR_bR_c, skupina C(O)OR_a, skupina SO₂R_a alebo skupina ____n

V je atóm chlóru alebo imidazol-1-ylová skupina,

Y je atóm kyslíka alebo skupina NR₃₁

Zje atóm chlóru, hydroxylová skupina, skupina OR_a alebo skupina NR_aR„

R_a a Rf sú nezávisle od seba alifatické alebo aromatické skupiny,

R_b a R_c sú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické alebo aromatické skupiny, alebo R_b a R_c spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu,

Ri je skupina CH₂Rf,

Ro, Ri a R₂ sú substituenti kruhového systému alebo Ro a Ri spolu so susednými atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu,

R₃ je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina,

R₄, R5, Rô a R7 sú nezávisle od seba substituenti kruhového systému alebo R4 a R5 spolu s atómami uhlíka, ktorými sú vzájomne spojené, tvoria šesťčlennú arylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, a

R11 a R12 sú nezávisle od seba alkylové skupiny, heteroarylové skupiny alebo arylové skupiny.

31621/H

143 • ·

2,3,5,6-tetrafluórfenylsulfónamidometyl-4-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu.

9. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku

2,3_I5₁6-tetrafluórbenzamidometyl-4-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu,

31621/H • · ·· ·· ··

9 9

146 ·· • · · ······ · · • 9 9 9 9

2.3.5.6- tetrafluórfenylsulfonyl-4-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu.

2.3.5.6- tetrafluórfenyl-4-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu,

2.3.5.6- tetrafluórfenylsulfónamidometyl-4-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu,

N-(4-hydroxy-2,3₁5₁6-tetrafluórbenzoyl)-piperidinometylpolystyrén,

N-(2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfónová kyselina)-piperidinometyl-polystyrén,

N-(2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfonylchlorid)-piperidinometyl-4-polystyrén,

N-(4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórfenylsulfonyl)-piperidinometyl-polystyrén,

N-((2,3,5,6-tetrafluórfenyl-4-sulfónová kyselina)sulfonyl)-piperidinometyl-polystyrén,

N-((2,3,5,6-tetrafluórfenyl-4-sulfonylchlorid)sulfonyl)-)-piperidinometylpolystyrén,

2.3.5.6- tetrafluórbenzoyl-4-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu, 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórfenylsulfónamidometyl-polystyrén,

31621/H

145 ··♦ · • · ·· • · ·· •· ··· • ·· ··· · ···9 •· · · •· · • ·· · • ·· ·· ···· ·· •· •· • ·· •· ·· kyselinu 2,3,5,6-tetrafluórfenylsulfónamidometyl-4-sulfónovú viazanú k polystyrénu,

2.3.5.6- tetrafluórbenzoyloxymetyl-4-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu,

2.3.5.6- tetrafluórbenzamidometyl-4-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu, 4-hyd roxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzoyloxy metyl-polysty rén, kyselinu 2,3,5,6-tetrafluórbenzoyloxymetyl-4-sulfónovú viazanú k polystyrénu,

2, kde:

A je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu a skupinu

L je chemická väzba, skupina skupina alebo skupina m je číslo 1, alebo skupina NR3SO_2l kde:

Y je atóm kyslíka alebo skupina NR₃.

31621/H

144 ·· ·· ·· • · · · · · · · • · e · · · · • ····· · · • · · · · · ·· ·· ·· ····

2. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku

3. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku

4-fluórbenzoylchloridom všeobecného vzorca ó

^c' /Γ~ r~\

F F

42. Spôsob výroby podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že uvedeným polymérom všeobecného vzorca je polystyrén.

43. Spôsob výroby podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že uvedená acylácia prebieha v prítomnosti Lewisovej kyseliny.

44. Spôsob výroby podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že uvedenou Lewisovou kyselinou je chlorid hlinitý (AICI₃),

45. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku 37, v ktorej:

A je skupina -NR₃SO₂, v ktorej:

R₃ je atóm vodíka.

46. Spôsob výroby fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 45, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu polyméru obsahujúceho aminoskupiny všeobecného vzorca (s) -nh₂

K__✓ so 4-fluórfenylsulfonylchloridom všeobecného vzorca o /—\ F F v prítomnosti zásady.

47. Spôsob výroby podľa nároku 46, vyznačujúci sa tým, že uvedeným polymérom obsahujúcim aminoskupiny je aminometylovaný polystyrén.

31621/H

156 ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ···· ······ · · · · • · ··· ··· · · · · · ·· · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ···

48. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku

4, v ktorej:

B je skupina SO2NHR_a.

32. Spôsob výroby disubstituovaného amínu všeobecného vzorca

31621/H

153 • · ·· ·· ···· • · · · ·· • * · 9 ·· • · ··· · · · · · ·· ·· · · · · ·· ·· ·· ·· ······ kde:

R_h je alifatická alebo aromatická skupina,

R! je skupina CH₂Rf a

Rf je alifatická alebo aromatická skupina, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 30 s tiolom.

33. Spôsob výroby podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že uvedeným tiolom je tiofenol alebo etántiol.

34. Spôsob výroby fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 6, v ktorej:

B je skupina SO₂CI, so zlúčeninou všeobecného vzorca

H₂NR_a kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina.

35. Spôsob výroby fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 31 s alkylačným činidlom všeobecného vzorca

RjX kde:

X je atóm brómu, atóm chlóru alebo atóm jódu, v prítomnosti zásady.

36. Spôsob výroby fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu

31621/H • ·

154 • ···· •· ···· ·· • · ···· ·· · fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 31 s alkoholom všeobecného vzorca

R,OH v prítomnosti trifenylfosfínu alebo tributylfosfínu a dietylazodikarboxylátu alebo diizopropylazodikarboxylátu.

37. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku 4, v ktorej:

B je atóm fluóru.

38. Spôsob výroby fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 37 s hydroxidom.

39. Spôsob výroby podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu za podmienok fázového prenosu v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu.

40. Spôsob výroby podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že uvedeným katalyzátorom fázového prenosu je tetrabutylamóniumhydrogénsulfát.

41. Spôsob výroby fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 2, v ktorej:

B je atóm fluóru a

EU e

A je skupina ^{1 n} pričom:

R_4i Rs, R6 a R7 sú atómy vodíka, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje acyláciu polyméru všeobecného vzorca

31621/H • ·

155

4, v ktorej:

B je skupina OSO2R_a.

16. Spôsob výroby sulfónamidu všeobecného vzorca o R_b

II / kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina, a

R_b a R_c sú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické alebo aromatické skupiny, alebo R_b a R_c spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 15 so zlúčeninou všeobecného vzorca:

HNR_bR_c, v ktorej R_b a R_c majú hore uvedený význam.

17. Spôsob výroby fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 5 s anhydridom sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca (R_aSO₂)₂O alebo so sulfonylchloridom všeobecného vzorca

31621/H

149 ·· ·· ·· ···· • · ·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · • · · · · · · • · ··· · · · ·

RaSOsCI, v ktorých:

Raje alifatická alebo aromatická skupina, v prítomnosti zásady.

18. Spôsob výroby fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 5 so sulfónovou kyselinou všeobecného vzorca

R_aSO₃H, v ktorom:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina.

19. Spôsob výroby podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že reakcia prebieha v prítomnosti aktivačného činidla.

20. Spôsob výroby podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že uvedeným aktivačným činidlom je diizopropylkarbodiimid, prípadne v prítomnosti 4dimetylaminopyridínu alebo brómtripyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (PyBroP®) v prítomnosti trietylamínu (TEA).

21. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku 4, v ktorej:

B je skupina OC(O)NRbR_c·

22. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca kde:

T je skupina R_aO- alebo skupina RdR_eN-,

R_a je alifatická alebo aromatická skupina, a

31621/H • e • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · ·· ···· ·· ·· ··

150 ···

Rb, Rc, Ra a R_e sú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické alebo aromatické skupiny, alebo Rb a R_c spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 21 s alkoholom všeobecného vzorca:

R_aOH, v ktorom R_a má hore uvedený význam, v prítomnosti zásady, alebo reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 21 so zlúčeninou všeobecného vzorca

RdReNH, v ktorej Ra a R_e majú hore uvedený význam, pričom uvedená reakcia môže prípadne prebiehať v prítomnosti zásady.

23. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku 4, v ktorej:

B je skupina OC(O)OR_a.

24. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca o LiJLoRg kde:

U je skupina RfO- alebo skupina RbR_cNRf je alifatická alebo aromatická skupina, a

R_b a R_c sú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické alebo aromatické skupiny, alebo Rb a R_c spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 23 s alkoholom všeobecného vzorca:

31621/H ·· ·· ··

151 ·· • · ♦·

Μ· · • ··· ·· • ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· •· · •· • ·· •· ·· ·

RfOH v ktorom Rf má hore uvedený význam, alebo reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 23 so zlúčeninou všeobecného vzorca

R_bRcNH v ktorej R_b a R_c majú hore uvedený význam, v prítomnosti zásady.

25. Spôsob výroby fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje acyláciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 5 s acylačným činidlom všeobecného vzorca

C(O)V₂ kde

V je atóm chlóru alebo imidazol-1-ylová skupina, za vzniku acylovanej fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču, v ktorej:

B je skupina OC(O)V, a

reakciu uvedenej acylovanej fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču so zlúčeninou všeobecného vzorca

RbRcNH v ktorej R_b a R_c majú hore uvedený význam, pričom uvedená reakcia môže prípadne prebiehať v prítomnosti zásady.

26. Spôsob výroby podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že uvedená acylácia prebieha prípadne v prítomnosti zásady.

27. Spôsob výroby fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu

31621/H • ·

152 • ··· · · ·· ·· ·· ·· ·· ···· ·· fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 5 s karbamoylchloridom všeobecného vzorca

Cl kde

R_b a R_c sú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické alebo aromatické skupiny, alebo R_b a R_c spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu, pričom uvedená reakcia môže prípadne prebiehať v prítomnosti zásady.

28. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku 4, v ktorej:

B je skupina OC(O)NHR_a.

29. Spôsob výroby fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 5 s izokyanátom všeobecného vzorca

O=C=N-R_a, pričom uvedená reakcia môže prípadne prebiehať v prítomnosti zásady.

30. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku 4, v ktorej:

B je skupina SO2NR_aRj.

31. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku

4, v ktorej:

B je skupina OC(O)R_a.

10. Spôsob výroby amidu všeobecného vzorca

O

R.

kde

R_a je alifatická alebo aromatická skupina, a

R_b a R_c sú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické alebo aromatické skupiny, alebo R_b a R_c spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 9 so zlúčeninou všeobecného vzorca:

HNR_bRc,

31621/H

147 φφ ·· ·· • · · · • · · • · φ · • · · φφ ···· v ktorej Rb a R_c majú hore uvedený význam.

11. Spôsob výroby fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 5 s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca

R_aCO₂H, kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina, pričom táto reakcia môže prípadne prebiehať v prítomnosti aktivačného činidla.

12. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku 4, v ktorej:

B je skupina SOsRa-

13. Spôsob výroby amínu všeobecného vzorca kde:

R_aje alifatická alebo aromatická skupina, a

R_b a R_c sú nezávisle od seba atómy vodíka, alifatické alebo aromatické skupiny, alebo R_b a R_c spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azaheterocyklylovú skupinu alebo azaheterocyklenylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 12 so zlúčeninou všeobecného vzorca:

HNRbRc, v ktorej R_b a R_c majú hore uvedený význam.

14. Spôsob výroby fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 6, v ktorej

31621/H

148

·· ·· ·· ·· ·· • • · • · • · • · • · • · • · • · • · • • · • • · ··· • · · • • · · • • · • • · • • · • ·· • · ·· ···· ·· ···

B je skupina SO2CI, s hydroxyzlúčeninou všeobecného vzorca

R_aOH, kde:

R_aje alifatická alebo aromatická skupina.

15. Fluórfenylové zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku

4-(N,N'-diizopropylizomočovina)-2,3,5,6-tetrafluórtetrafluórbenzamidometylkopoly(styrén-1 % divinylbenzén), kyselinu 2,3,5,6-tetrafluórfenylsulfónamidometyl-4-sulfónovú viazanú k polystyrénu, a

4-(tripyrolidínium-O-fosfónium)-2,3,5,6-tetrafluórtetrafluórbenzamidometylkopoly(styrén-1 % divinylbenzén),

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórfenylsulfónamidometyl-polystyrén,

4-hydroxy-2,3,5,6-pentafluórbenzoyl-polystyrén, kyselinu 2,3,5_l6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfónovú viazanú k polystyrénu,

Ž.S.S.ô-tetrafluórbenzoyM-sulfonylchlorid viazaný k polystyrénu,

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-polystyrén, kyselinu 2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-4-sulfónovú viazanú k polystyrénu,

4-(N,N’-didizopropylizomočovina)-2,3,5,6-tetrafluórtetrafluórbenzamidometylkopoly(styrén-1 % divinylbenzén), kyselinu 2,3,5,6-tetrafluórfenylsulfonyl-4-sulfónovú viazanú k polystyrénu a

4-hyd roxy-2,3,5,6-tetrafl uórfenylsu Ifonyl-polystyrén, 4-(tripyrolidínium-O-fosfónium-2,3,5,6-tetrafluórtetrafluórbenzamidometylkopoly(styrén-1 % divinylbenzén),

4-hyd roxy-2,3,5,6-tetrafluórfenyl-polystyrén, kyselinu 2,3,5,6-tetrafluórfenyl-4-sulfónovú viazanú k polystyrénu,

4-hyd roxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-polystyrén, kyselinu 2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfónovú viazanú k polystyrénu,

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-polystyrén, kyselinu 2,3,5₁6-tetrafluórbenzamidometyl-4-sulfónovú viazanú k polystyrénu,

4,

kde: B je skupina -SO₃H alebo skupina -SO2CI.

4,

kde: B je hydroxylová skupina. 6. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku

4. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku

kde: Y je skupina NR₃, a R₃ je atóm vodíka. 5. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku

5, v ktorej:

A je skupina -NR₃C(O)-, v ktorej:

R3 je atóm vodíka.

49. Spôsob výroby fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 48, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu polyméru obsahujúceho aminoskupiny všeobecného vzorca

Š -NH₂ so 4-hydroxyfluórfenylkarboxylovou kyselinou všeobecného vzorca

F. Ro o V-/ II / — \ , nU SX Λ/^-U11

F V

50. Spôsob výroby podľa nároku 49, vyznačujúci sa tým, že uvedená reakcia prebieha v prítomnosti aktivačného činidla.

51. Spôsob výroby podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že uvedeným aktivačným činidlom je diizopropylkarbodiimid, prípadne v prítomnosti 4dimetylaminopyridínu alebo brómtripyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (PyBroP®) v prítomnosti trietylamínu (TEA).

52. Spôsob výroby podľa nároku 51, vyznačujúci sa tým, že uvedeným polymérom obsahujúcim aminoskupiny je aminometylovaný polystyrén.

53. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku

6, v ktorej:

B je skupina -SO3H.

54. Spôsob výroby fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 53, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 37 s ekvivalentom SO3·.

31621/H

157 ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ···· ·*···· · · · · • ······ · · · · · · ·· ···· ··· ·· ·· ·· ···· ·· ···

55. Spôsob výroby podľa nároku 54, vyznačujúci sa tým, že uvedeným ekvivalentom SO3· je disiričitan draselný.

56. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku 6, v ktorej:

B je skupina SO2CI.

57. Spôsob výroby fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 56, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 54 s chloridom anorganickej kyseliny.

58. Spôsob výroby podľa nároku 57, vyznačujúci sa tým, že uvedeným chloridom anorganickej kyseliny je kyselina chlórsulfónová.

59. Spôsob prípravy α-substituovanej karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca o

kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina,

R_g je atóm vodíka, alifatická alebo aromatická skupina, a

Rh je alifatická alebo aromatická skupina, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 9 s uhlíkovým nukleofilom všeobecného vzorca

RgR_hCH’.

60. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku

7. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku

8. Fluórfenylová zlúčenina viazaná k polymérnemu nosiču podľa nároku

9 9 kde:

R_a je alifatická alebo aromatická skupina, a je skupina skupina alebo skupina vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu fluórfenylovej zlúčeniny viazanej k polymérnemu nosiču podľa nároku 15 so zlúčeninou všeobecného vzorca: